Способ получения (-)-3s,16r,14r-14,15-дигидро-14- гидроксиметилэбурнаменина

 

Изобретение касается производных винкаминовых алкалоидов, в частности получения (-)-3S,16R,14R-14,15-дигвдро-14-гидроксиметилэбурнаменина (ЗДГ), обладающего сосудорасширяющим действием на периферические кровеносные сосуды, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новьк более активных веществ указанного класса. Синтез ЭДГ ведут: а) восстановлением (-)-ЗЗ,16Н-14-метоксикарбонилэбурнаменина LiAlH4 в среде инертного органического растворителя (тетрагидрофурана) при -50 - (30 мин) J б) каталитическим восстановлением образовавшегося 14-оксиметильного производного водородом в присутствии катализатора - окиси платины (+4) в среде метанола и ледяной уксусной кислоты при 5- 6 атм и комнатной температуре с пост ледующим выделением целевого продукта . Выход 80%, т.пл. 208-209°C, -133(с 1, хлороформ). При сравнении с пентоксифиллином ЭДГ имеет в 10 раз более длительное действие и кроме того, увеличивает кровоток на 154% при меньшей (в 10 раз) дозе. 1 табл. СО t 09 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н йАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027294/23-04 (22) 18.04.86 (31) 1516/85 (32) 19.64.85 (33) HU (46) Î7.12.88. Бюл. М 45 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр

PT (HU) (72) Янош Крайдль, Дьердь Вишки, Ласло Цнбула, Бела Штефко, Мария

Фаркаш, )1олт Сомбательи, Эгон

Карпатн, Бела Кишш, Каталин Чомор, Ласло Спорни, Лилла Форгач, Чаба Кути и Анико Гере (HU) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) Патент Франции У 2035784, кл. С 07 П 461/00, 1983.

Патент Венгрии N- 171163, кл. С 07 D 461/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-) -3S 16R, 14R-14, 15-ДИГИДРО-1 4-ГИДРОКСИМЕТИЛЭБУРНАМЕНИНА (57) Изобретение касается производных винкаминовых алкалоидов, в частности получения (-)-3S, 16К,14R-14, 15, SU „„3443801 A 3

-дигидро-14-гидроксиметилзбурнаменина (ЭДГ), обладающего сосудорасширяющим действием на периферические кровеносные сосуды, что может быть использовано в медицине. Цель — cosдание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ЭДГ ведут: а) восстановлением (-)-3S 16R-14-метоксикарбонилэбурнаменина Ь А1Н в среде инертного органического растворителя (тетрагидрофурана) при

-50 - 0 С (30 мин); б) каталитическим восстановлением образовавшегося

14-оксиметильного производного водородом в присутствии катализатора— окиси платины (+4) в среде метанола и ледяной уксусной кислоты при 56 атм и комнатной температуре с пост ледующим выделением целевого продукта. Выход 80Х, т.пл. 208-209 С,(оЦ ;

= -133 (с = 1, хлороФорм). При сравнении с пентоксифиллином ЭДГ имеет в

10 раз более длительное действие и кроме того, увеличивает кровоток- на

154Х при меньшей (в 10 раз) дозе.

1 табл.

1443801

Изобретение относится к способу получения нового проиеводного винкаминовых алкалоидов (-)-3S,16R,14R-14,15-дигидро-14-гидроксиметилэбурнаменина формулы

i0

Цель изобретения — способ получения нового вещества (-)-3$,16R, 1 4Б.-14,15-днгидро-14-гидроксиметилэбурнаменина, обладающего сосудорасширяюшим действием на периферические 20 кровеносные сосуды.

Пример 1. (-)-3S, 16R-14-Гидроксиметилэбурнаменин, Раствор 18 г (+)-3S, 16R-.14-метоксикарбонилэбурнаменина в 500 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -50 С и под атмосферой азота прибавляют 5 г алюмогидрата лития.

Повышают в течение получаса температуру реакционной смеси до 0 С, При 30

20 С к реакционной смеси добавляют

10 мл метанола и 10 мл воды. Выпавший о осадок отфильтровывают при 30 С и промывают посредством 100 мл кипящего тетрагидрофурана. Объединенный с промывной жидкостью фильтрат экстрагируют путем встряхивания посредством 100 мл насыщенного раствора поваренной соли, выпавший в осадок хлористый натрий отфильтровывают, ор- gg ганическую фазу отделяют и выпаривают в вакууме досуха. Остаток кипятят в 20 мл этанола, Фильтруют при

ООС и кристаллическое вещество промывают с помощью 5 мл холодного эта- 5 иола. Получают 14,85 г (90%) указанного в заглавии соединения, которое плавится при 156-157 С.

3d1= -108,3 (с = 1, хлороФорм).

Пример 2. (-)-3S 16R, 14$-14,15-Дигидро-14-гидроксиметилэбурнаменин.

0,5 r (-)-38, 16R-14-гидроксиметилэбурнаменина, полученного согласно примеру 1, растворяют в смеси из

20 мл метанола.и 5 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору прибавляют 0,05 г 80%-ного катализатора из окиси платины (IV) и перемешивают в автоклаве при комнатной температуре и давлении 5-6 атм до поглощения соответствующего количества водорода. Затем промывают азотом и катализатор отфильтровывают. Раствор выпаривают досуха, остаток от выпаривания растворяют в 50 мл воды и раствор при перемешивании с концентрированным аммиаком подщелачивают до рН 9. Выпавшее в осадок аморфное вещество отфильтровывают, сушат и кипятят с 2 мл этанола. При

0 С кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного этанола. Получают 0,4 г (80%) указанного в заглавии соединения, которое плавится при 208209 С.

У р = -133 0 (с = 1, хлороформ) .

HS м/е: 310, 309, 281, 279, 249.

ЯМР-Н (CDCl) /TNS) О, 84t (ЗН)

СН„Е ; 2 9S (1Н) Ч-3: 3 55t (1Н)

Ь вЂ” 14 ах.; 4,42 м (2Н) СН -ОН;

7,05 м (2Н) Н-10,11; 7,35 (1Н) Н-12;

7, 45 ррм (1Н) Н-9.

ЯИР-С " (CDC1;/ÒÌS); С-2 133,0;

68,2; C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 I05,1;i С-8 128,4; С-9 119,0; С-10

120,0; С-11 118,1; С-12 110,8; С-13

136,0; С-14 53,6; С-15 32,8; С-16

35,3; С-1? 21,0: С-18 21,0; С-19

56,2; С-20 20 0; С-21 7,0 СН 0Н 63,2, Целевое соединение (I) проявляет ценные фармакологические эффекты; в особенности оно воздействует на расширение периферических кровеносных сосудов. Сосудорасширяющее действие исследовалось на наркотизируемых собаках. I(Arteria femaralis u Arteria carotis interna животных подсоединяли электромагнитные измерительные головки для измерения количества протекающей жидкости (изготовитель; Хеллиге) и замеряли массу крови, протекающей по жилам. С помощью датчика давления Стэтхема, подсоединенного через введенную в артерию полиэтиленовую канюлю, измеряли среднее артериальное давление. На основании пульсаторных компонентов кровяного давления с помощью счетчика-частотомера определяли число ударов пульса в минуту. Все результаты измерения непрерывно регистрировались многоканальным самопишущим прибором "Полиграфон", Действие соединений исследовали соответственно на нескольких живот14

43801

Число Кровоток, мл/мин

Доза, мг/кг

Соединение

Продолжительность действия, мин живот до после ных, шт. (-)-ЗК,16S,14$-14,15-Дигидро" оксиметилэбурнаменин

0,25

1,0 4 50,5 53,7 +6,3 (+) -ЗВ., 16 S, 14R-14, 15-Лигидро-14-оксиметилэбурнаменин

1,0

53,2 +12

1,0 4 4?,5 (+) -3S, 16R, 14S-14, 15-.Дигидро-1 4-ок симе тилэбурнаменин (-)-38,16R 14К-14, 15 "Дигидро-14-ок симе тилэбурнаменин

2,0

52,5 +75

10 2 300

104 +104

1,5

01 8 41

Целевое соединение (I}

116 +176 1! 0

10 8 42

10. 5 324

1,8

33,4 +3,1

П е н ток сифиллин

* Максимальное изменение после применения. ных. При внутривенном применении оценивали исходные значения и максималь-. ное изменение.

Целевое соединение в примененной дозе не оказывает влияния на такие параметры кровообращения, как частота пульса и (центральный) кровоток сонной артерии. Особо сильный эффект проявился в усилении кровотока в

Arteria femoralis (артерия конечностей). Для сравнения было исследовано также действие пентоксифиллина (трентал), имеющего иную химическую структуру, но с успехом применяющегося в медицине для расширения сосудов конечностей. Полученные значения приведены в таблице.

Данные воздействия исследованных соединений на кровоток в Arteria femoralis и применения i V представлены в таблице.

Из таблицы видно, что периферическое сосудорасширяющее действие соединения (I) полученного предлагаемым способом, существенно превос4 л ходит действие периферически сосудорасширяющего пентоксифиллина.

Приведенные в таблице данные про5 должительности действия являются весьма важными: целевое соединение действует при идентичной дозе в десять раз длительнее, чем пеитоксифиллин. В сравнении с пентоксифиллином

1р это соединение, применяемое и в де-, сять раз меньшей дозе, влияет на увеличение кровотока на 154Х при той же продолжительности действия. формула изобретения

Способ получения (-)-ÇS,16R,14R-14,15-дигидро-14-гидроксиметилэбурнаменина, отличающийся тем, что (-)-38,16R-14-метоксикарбонил-эбурнаменин подвергают восстановлению литийалюминийгидрндом в среде инертного органического растворителя и образовавшееся 14-оксиметильное пооизводное подвергают каталитичес25 кому восстановлению водородом на окиси платины с последующим выделением целевого продукта.