2,6-диизоборнилфенолы

Изобретение относится к диастереомерам изоборнильных соединений структурной формулы (I), где R₁=H и изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (IS, 2R, 4R, 1'S, 2'R, 4'R) и (1R, 2S, 4S, 1'R, 2'S, 4'S), где R₁=CH₃ и изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (IS, 2R, 4R, 1'R, 2'S, 4'S) или изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (IS, 2R, 4R, 1'S, 2'R, 4'R) и (1R, 2S, 4S, 1'R, 2'S, 4'S). Указанные соединения обладают повышенной антиоксидантной активностью. 1 пр.

 

Изобретение относится к пространственно-затрудненным фенолам, а именно к терпенофенолам, и более точно, к изоборнилфенолам. Группа соединений, представлена формулой (I):

где R₁=H, изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S,2R,4R,1'S,2'R,4'R) и (1R,2S,4S,1'R,2'S,4'S).

где R₁=СН₃, изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S,2R,4R,1'R,2'S,4'S) или изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S,2R,4R,1'S,2'R,4'R) и (1R,2S,4S,1'R,2'S,4'S).

В настоящее время фенольные соединения широко применяются как антиоксиданты и стабилизаторы в различных отраслях промышленности (полимерной, резинотехнической, фармацевтической, косметической), а также используются в лечебной практике. Терпенофенольные соединения являются физиологически активными веществами широкого спектра действия с низкой токсичностью [Кузаков Е.В., Шмидт Э.Н. ХПС.2000 (3), 198; Cirri M., Mura P., Corvi Mora P. Int. J. Pharm. 2007, 30, 84].

Показано, что 2,6-диизоборнил-4-метилфенол обладает комплексным влиянием на гемореологию, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и антиоксидантной, нейропротекторной и ретинопротекторной активностью, поэтому данное соединение перспективно при создании лекарственных средств для профилактики и терапии тромбофилических состояний, синдрома повышенной вязкости крови и эндотелиальной дисфункции при сердечнососудистых заболеваниях и сахарном диабете (RU №2347561. опубл. 27.02.2009 Бюл. №6; №2351321. опубл. 10.042009. Бюл. №10; №2406488, 20.12.2010; №2406487, 20.12.2010). В работах по исследованию фармакологической активности 2,6-диизоборнил-4-метилфенола не указывается конфигурация изоборнильных заместителей.

Однако установлено, что биологическая активность хиральных фенолов (например, α-токоферола, пара-нонилфенолов, Δ⁸-тетрагидроканнабинолов) определяется конфигурацией хиральных центров. Именно поэтому большое значение для медицины имеют исследования по получению различных изомеров хиральных соединений и изучению их свойств.

Задачей изобретения является получение 2,6-диизоборнилфенолов, отличающихся конфигурацией хиральных центров.

Известно о получении диизоборнилфенола (Т кип. 213-256°С/5 мм) в качества продукта перегруппировки фенилизоборнилового эфира в присутствии эфирата трехфтористого бора. При этом авторы не уточняют, какой именно диизоборнилфенол получили: 2,6- или 2,4-замещенный, так как в исходном феноле свободны орто- и пара-положения, а использование кислотных катализаторов способствует алкилированию по обоим положениям ароматического кольца. Также известно о получении 2,6-диизоборнил-4-метилфенола (светло-желтая смола с Т кип. 254-276°С/10 мм) при перегруппировке изоборнилового эфира пара-крезола [Leiand J. Kitchen, Akron, Ohio, Rearrangement of terpenyl aryl ethers, US patent office, 9, 1951 г., 2,537,647]. Более полных характеристик в работе не приведено. Однако известно, что в присутствии кислотных катализаторов возможны различные перегруппировки терпеновых заместителей.

Известно о получении 2,6-диизоборнил-4-метилфенола путем алкилирования пара-крезола камфеном с использованием раствора BF₃ в уксусной кислоте [Хейфиц Л.А., Шулов Л.М., Белов В.Н. Исследование в области терпенофенолов. VI. Конденсация камфена с п-крезолом и дальнейшие превращения продукта конденсации // ЖОХ. 1962. Т. 32. №5. С.1474]. Указанный фенол получен в виде очень вязкой жидкости, быстро застывающей при комнатной температуре, Т кип. 220-226°С/0.5 мм рт.ст. В качестве доказательства получения данного соединения приведены результаты элементного анализа. Описание конфигурации изоборнильных заместителей и соответственно изомеров 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в работе не приводится.

Известно о получении мезо-формы 2,6-диизоборнилфенола, где изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S,2R,4R,1'R,2'S,4'S) [Чукичева И.Ю., Кучин А.В., Спирихин Л.В., Борбулевич О.Я., Чураков А.В., Белоконь А.И. Алкилирование фенола камфеном в присутствии фенолята алюминия // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. №1. С.9]. Однако в этом случае выделить и охарактеризовать второй изомер не удалось.

Заявляемые соединения синтезированы по типовым методикам алкилирования. Структура полученных соединений подтверждена методами ИК и ЯМР спектроскопии. ИК спектры записывали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в таблетках с KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на приборе «Bruker Avance II 300» (рабочая частота 300 и 75 МГц) в CDCl₃.

Проведено сравнительное исследование in vitro антирадикальной активности диастереоизомеров 2,6-диизоборнил-4-метилфенола. Показано различное взаимодействие мезо-формы и рацемической формы со стабильным радикалом 2,2-дифеиил-1-пикрилгидразилом. Проведена оценка фармакологической активности полученных нами диастереомеров 2,6-диизоборнилфенола и 2,6-диизоборнил-4-мстилфенола.

Изоборнилфенолы общей формулы представляют интерес в качестве фармакологически активных соединений, а также как промежуточные соединения для получения новых биологически активных производных, в том числе галогенсодержащих, аминов, амидов, сложных эфиров, фенолокислот и так далее.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Соединение 2,6-диизоборнилфенол получено известным способом [Чукичсва И.10., Кучин А.В.. Снирихип Л.В., Борбулевич О.Я.. Чураков Л.В., Белоконь А.И. Алкилирование фенола камфеном в присутствии фенолята алюминия // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. №1. С.9]. Разделение изомеров проводили при многократной нерекристаллизации смеси изомеров из водно-спиртового раствора.

Отличие от известных выделенных фенолов заключается в том, что для 2,6-динзоборнилфенола выделен второй диастереоизомер, где изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S,2R,4R,1'S,2'R,4'R) и (1R,2S,4S,1'R,2'S,4'S).

2,6-ди{(1S,2R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гент-2-ил}фенол и 2,6-ди{(1R,2S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гент-2-ил)фенол - рацемическая форма, светло-желтый порошок, т.нл. 209-212. ИК (см^-1, KBr): 3593 узкая полоса (νон), 2949 (νCH₃, CH₂). 1593 (бенз. кольцо), 1182 (ν c-o), 764 (δсн орто-замещенного бензольного кольца). Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.79 с (6H, СН₃-10, СН₃-10'), 0.90 с и 0.93 с (оба по 6H, CH₃-8, СН₃-9, CH₃-8', CH₃-9'), 1.41-1.51 м и 1.58-1.74 м (81-1, 1Н-3, 11-1-3', 1Н-5, 1H-5', CH₂-6, СН₂-6'), 1.91-1.97 м (411, 1Н-4, 1H-4', 1H-5, 1H-5'), 2.25-2.33 м (2H, 1Н-3, 1Н-3'), 3.11 уш.т (2H, 1H-2, 1H-2'), 4.82 (1H, OH), 6.88 дд (1H-15, 3.1 и 4.7), 7.19 с и 7.21 с (2H, H-14, H-16).

По данным модельного ДФПГ-теста антиоксидантной активности рац-форма 2.6-диизоборнилфенола имеет значение EC₅₀=64.4±6.0 µM, что в сопоставлении с ионолом (ЕС₅₀=102.1±1.5) демонстриррует перепективность данного соединения.

Соединение 2,6-диизоборнил-4-метилфенол получено известным способом [Патент РФ №2394807. Опубл. 20.07.2010. Бюл. №20]. Способ заключается в алкилировании n-крезола камфеном при нагревании в присутствии катализатора. При этом алкилирование осуществляют при молярном соотношении n-крезол: камфен 1:2, а в качестве катализатора используют алюминийсодержащие соединения в количестве 0.5-100 масс.% алюминия к массе исходного фенола. Разделение изомеров проводили кристаллизацией из этанола.

2,6-ди{(1S,2R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гент-2-ил}-4-метилфенол и 2,6-ди{(1R,2S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гент-2-ил}-4-метилфенол - рацемическая форма - бесцветный порошок, т.пл. 166-169°С. ИК (см^-1. KBr): 3606 узкая полоса (νон), 2947 (νCH₃ CH₂), 1608 (беиз. кольцо), 1179 (ν c-o). 868 и 787 (δсн бензольного кольца). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц. CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.78 (с, 6H, СН₃-10, СН₃-10'); 0.88 (с, 6H, СН₃-9, СН₃-9'); 0.93 (с, 6H, СН₃-10, СН₃-10'); 1.40-1.50 (м, 4H, 1H-5, 1H-5', 1H-6, 1Н-6'); 1.58-1.71 (м, 4Н, 1Н-3, 1H-3', 1Н-6, 1H-6'); 1.89-1.90 (м, 41-1., 1H-5, 1H-5'. 1H-4, 1Н-4'); 2.22-2.31 (м, 2Н, 1H-3, 1H-3'); 2.31 (с, 3H, СН₃-17); 3.08 (т, 2H, J=9 Гц, 1Н-2, 1H-2'); 4.64 (с, 1H, OH); 6.99 (с, 2H, 1H-14, 1H-16).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 75 МГц, δ, м.д.): 12.44 (С-10, С-10'); 20.32 (С-8, С-8'); 21.46 (С-17); 21.46 (С-10, С-10'); 27.60 (С-5, С-5'); 34.40 (С-3, С-3'); 40.14 (С-6, С-6'); 45.56 (С-2, С-2'); 46.16 (С-4, С-4'); 48.17 (С-1, С-1'); 49.61 (С-7, С-7'); 125.95 (С-14, С-16); 127.39 и 128.23 (С-11, С-13); 151.60 (С-12).

2-{(1S,2R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гент-2-ил}-6-{(1R,2S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гент-2-ил}-4-метилфенол - мезо-форма - бесцветный порошок, т.пл. 201-206°С. ИК (см^-2. KBr): 3583 узкая полоса (νон) и 3525 шир. (νон), 2949 (νCH₃, CH₂), 1606 (бепз. кольцо), 1190 (ν c-o), 866 и 788 (δсн бензолыюго кольца). Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.85 (с, 6H, СН₃-10, СН₃-10'); 0.89 (с, 6H, CH₃-9, СН₃-9'): 0.95 (с, 6Н, СН₃-10, СН₃-10'); 1.40-1.51 (м, 4H, 1H-5, 1H-5', 1H-6, 1H-6'): 1.58-1.73 (м, 4Н, 1H-3, 1H-3', 1Н-6, 1H-6'); 1.90-1.93 (м, 4H,, 1H-5, 1H-5', 1H-4, 1H-4'); 2.30-2.33 (м, 2Н, 1H-3, 1H-3'); 2.33 (с, 3H, СН₃-17); 3.03 (т, 2H, J=9 Гц, 1Н-2, 1H-2'): 4.70 (с, 1Н, ОН): 7.00 (с, 2Н, 1H-14, 1H-16).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 75 МГц, δ, м.д.): 12.49 (С-10, С-10'); 20.24 (С-8, С-8'): 21.44 (С-17); 21.44 (С-10, С-10'); 27.57 (С-5, С-5'): 33.91 (С-3, С-3'); 40,02 (С-6, С-6'): 45.47 (С-2, С-2'); 46.10 (С-4, С-4'); 48.18 (С-1, С-1'); 49.91 (С-7, С-7'); 125.94 (С-14, С-16); 127.37 и 128.25 (С-11, С-13); 151.62 (C-12).

Изучена in vitro антирадикальная активность 2,6-диизоборнил-4-метилфенолов в модельной реакции с 2.2-дифенил-1-пикрилгидразилом. Установлено, что показатели ЕТ_50% мезо-формы и рац-формы 2,6-диизоборнил-4-метилфенола отличаются в 1,5 раза (5.88±0.46 и 9.42±0.54).

В результате фармакологических исследований полученных нами диастереомеров 2,6-диизоборнилфенола и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола установлено, что описываемые соединения обладают активностью в 2 раза выше, чем фармакологическая активность известных аналогов.

Полученные новые химические соединения класса терпенофенолов 2.6-диизобориилфенолы проявляют антирадикльную активность. Заявляемые соединения перспективны как фармакологически активные соединения, а также в качестве промежуточных соединений для получения функционально-замешенных производных (галогенсо-держащих, аминных, амидных, сложноэфирных, фенолокислот и так далее).

Группа соединений представлена формулой (I)

где R₁=H, изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S, 2R, 4R, 1'S, 2'R, 4'R) и (1R, 2S, 4S, 1'R, 2'S, 4'S),
где R₁=CH₃, изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S, 2R, 4R, 1'R, 2'S, 4'S) или изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (1S, 2R, 4R, 1'S, 2'R, 4'R) и (1R, 2S, 4S, 1'R, 2'S, 4'S).