Способ определения прогрессии рака органов брюшной полости

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для определения прогрессии рака органов брюшной полости. Для этого осуществляют динамическое обследование больного после хирургического лечения. На фоне нутритивно-метаболической терапии 1 раз не менее чем в 28-30 дней определяют изменение состава тела больного с помощью биоимпедансного анализа. При этом оценивают массу тела, индекс массы тела, жировую массу, а также массу внеклеточной жидкости. При уменьшении массы тела, индекса массы тела и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами биоимпедансного анализа у больного определяют прогрессию рака органов брюшной полости. Способ обеспечивает 100% точность раннего определения прогрессии опухоли у пациентов до рентгенологической манифестации, что дает возможность раньше начать химиолучевую терапию и продлить срок жизни пациента. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно, онкологии, и может использоваться при динамическом наблюдении больных после хирургического лечения по поводу рака органов брюшной полости с целью раннего определения прогрессии рака органов брюшной полости у данной категории больных.

В настоящее время для определения прогрессии рака органов брюшной полости используются: 1. Онкомаркеры, в частности, раковый эмбриональный антиген (РЭА) и СА19-9. 2. Компьютерная томография. (Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица, Дж.Н. Фрейма, Т. Фоджо; пер. с англ. Под ред. С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной. - М.: Практическая медицина, 2009. - 984 с).

Онкомаркеры - это ассоциированные с опухолью антигены, гормоны, продукты обмена, но в первую очередь - белки, ферменты и белковые же продукты распада опухоли.

РЭА - онкомаркер рака толстой кишки (Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица, Дж.Н. Фрейма, Т. Фоджо; пер. с англ. Под ред. С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной. - М. Практическая медицина, 2009.-984 с). РЭА - это онкофетальный белок, который обнаруживается в эпителиальных клетках пищеварительного тракта и бронхов. В первом триместре беременности он присутствует в клеточной цитоплазме, а затем становится составной частью поверхностных клеточных мембран. У взрослых людей РЭА продуцируется в очень ограниченном количестве эпителиальными клетками бронхов, молочной железы и кишечного тракта. В минимальных количествах РЭА обнаруживается в крови, плевральном экссудате, асцитической жидкости и спинномозговой жидкости. Наиболее высокое содержание этого белка обнаружено в слюнных железах и их протоках. РЭА метаболизируется в печени. У больных с локализованным процессом РАЭ увеличивается в 25% случаев, у пациентов с метастазами - в 60-80% случаев (в зависимости от опухоли). Очень высокие начальные концентрации РАЭ до оперативного лечения могут указывать на метастазирование в регионарные лимфатические узлы.

СА 19-9 - онкомаркер злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта (1. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица, Дж.Н. Фрейма, Т. Фоджо; пер. с англ. Под ред. С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной. - М.: Практическая медицина, 2009. - 984 с; 2. Онкология Под ред. Д. Касчиато. Пер. с англ. - М., Практика, 2008. - 1039 с). Наибольшая чувствительность его наблюдается при раке поджелудочной железы (82%), злокачественных опухолях печени и желчевыводящих путей (до 76%). Кроме того, содержание данного онкомаркера часто значительно повышается при раке желудка и толстого кишечника. В связи с этим определение СА 19-9, особенно в комплексе с РЭА, является ценным лабораторным тестом для диагностики этих заболеваний и оценки эффективности проводимого противоопухолевого лечения. Умеренное увеличение данного онкомаркера возможно при таких воспалительных заболеваниях, как острый панкреатит и холецистит, однако на фоне антибактериальной терапии наблюдается четкое снижение его уровня до нормальных значений.

Рост содержания онкомаркеров также может свидетельствовать и об обратном процессе в случае, если онкозаболевание однозначно диагностировано и проводится успешное лечение, приводящее к редукции размеров опухоли. В ходе данного процесса продукты распада опухоли находятся в крови в повышенной концентрации, и, соответственно, частью продуктов распада являются онкомаркеры.

В то же время, уровень значений РЭА и СА 19-9 повышается не только при злокачественных опухолевых заболеваниях (рак желудка, толстой кишки, прямой кишки; рак молочных желез и т.д.), но и при заболеваниях доброкачественной природы: хроническая почечная недостаточность; хронический гепатит, цирроз печени; колоректальные полипы; хронический панкреатит; язвенный колит; болезнь Крона; хронический бронхит, пневмония, эмфизема легких; туберкулез; муковисцидоз; аутоиммунные заболевания; курение; алкоголизм. Таким образом, достоверность онкомаркеров крайне низкая.

В качестве прототипа нами выбрана мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) грудной, брюшной полостей и органов малого таза. (1. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица, Дж.Н. Фрейма, Т. Фоджо; пер. с англ. Под ред. С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной. - М.: Практическая медицина, 2009. - 984 с; 2. NCCN Clinical Practice Guidelines, In Oncology. V. 1. 2006; 3. Онкология Под ред. Д. Касчиато. Пер. с англ. - М., Практика, 2008. - 1039 с). Рентгеновская компьютерная томография основана на сканировании человеческого тела коллимированным веерным пучком рентгеновских лучей при разнонаправленном движении источника и приемника рентгеновского излучения с дальнейшим его преобразованием в электрические сигналы, компьютерной обработкой полученных данных и синтезом изображений. МСКТ с внутривенным контрастированием является основным методом дифференциальной диагностики очаговых поражений органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Применяется для обследования всех прооперированных пациентов по поводу рака органов брюшной полости, проводимого на фоне нутритивно-метаболической терапии пациентов с онкологическими заболеваниями органов пищеварения для оценки местной, регионарной и отдаленной распространенности онкологического процесса.

К недостаткам способа, выбранного нами в качестве прототипа, следует отнести:

- МСКТ с двойным контрастированием не позволяет диагностировать как распространение диффузных форм рака и его рецидивов, так и метастазов меньшего размера, чем установленная стандартно толщина среза, что затрудняет раннюю диагностику, например, канцероматоза или гепатоцеллюлярного рака, а также метастазов рака органов брюшной полости, что, в свою очередь, имеет принципиальное значение при определении дальнейшей тактики лечения.

- Противопоказания для МСКТ-исследования с контрастированием - общие относительные противопоказания для внутривенного введения йод-содержащих контрастных препаратов:

- Креатинин сыворотки >1,5 мг/дл (>130 мкМ/л).

- Тяжелые реакции на йод-содержащие контрастные препараты в анамнезе (шок, остановка дыхания или сердечной деятельности, судороги).

- Бронхиальная астма тяжелого течения.

- Гипертироз.

- При проведении МСКТ пациент получает неоднократную лучевую нагрузку, контрастный препарат может спровоцировать развитие аллергических реакций, тромбофлебитов и других осложнений.

- МСКТ является крайне дорогостоящим методом, зачастую малодоступен для многих регионов, зависит от качества оборудования и квалификации специалистов.

Техническим результатом изобретения является:

- определение рецидива опухоли на более ранней стадии у прооперированных пациентов по поводу рака органов брюшной полости, а также определения метастазирования у данной категории больных до рентгенологической манифестации;

- расширение контингента обследуемых пациентов;

- снижение стоимости исследования;

- упрощение проведения способа.

Технический результат изобретения достигается тем, что у больного после хирургического лечения по поводу рака органов брюшной полости определяют на фоне нутритивно-метаболической терапии изменение состава тела в динамике путем биоимпедансного анализа (БИА), проводимого с периодичностью 1 раз не менее чем в 28-30 дней и заключающегося в определении массы тела, индекса массы тела, жировой массы, а также массы внеклеточной жидкости, и при уменьшении массы тела, индекса массы тела, и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости, по сравнению с предыдущими результатами БИА, у больного определяют прогрессию рака органов брюшной полости.

Способ осуществляется следующим образом:

Противопоказания к проведению способа: беременность, наличие кардиостимулятора.

Все исследования выполняют с помощью анализатора импедансного состава тела "Диамант-АИСТ", а также компьютеризированного аппаратно-программного комплекса, включающего в себя электронный блок, комплект кабелей, электродов и пакет программных средств «Диамант-Аист» - Биоимпедансметр предназначен для анализа внутренних сред организма (процентное соотношение воды, мышечной и жировой ткани). Комплекс КМ-АР-01, комплектация "ДИАМАНТ-АСТ". Сертификат соответствия Госстандарта РФ №РОСС RU.ME01.B05934.

Пациентам, оперированным по поводу рака органов брюшной полости и получающим нутритивно-метаболическую терапию, проводят биоимпедансометрию, предварительно взвесив пациента и измерив его рост, а также окружность запястья, после чего полученные данные вводят в программу. Биоимпедансометрию проводят в положении пациента лежа на спине, на кушетке, с наложением электродов на верхние и нижние конечности.

Из измеряемых и рассчитываемых биоимпедансметром показателей учитывают массу тела, индекс массы тела, жировую массу тела, а также массу внеклеточной жидкости.

Технические данные:

Метод исследования - импедансометрия.

Способ измерения - тетраполярный.

Измерение импеданса: 10-500 Ом.

Частоты зондирующего тока: 28 кГц, 115 кГц, 230 кГц.

Результаты измерений автоматически выводятся программой на экран монитора. Обработка данных: IBM-совместимый ПК.

БИА проводят 1 раз не менее чем в 28-30 дней. При уменьшении массы тела, индекса массы тела, и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами БИА у больного определяют прогрессию рака органов брюшной полости.

Все результаты сохраняются в архиве программы и могут быть распечатаны с выдачей результатов пациенту.

Отличительные существенные признаки и причинно-следственная связь между ними и достигаемым техническим результатом:

- У больных, оперированных по поводу рака органов брюшной полости, определяют изменение состава тела в динамике путем БИА, и заключающегося в определении массы тела, индекса массы тела, жировой массы, а также внеклеточной жидкости. При уменьшении массы тела, индекса массы тела, и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости, по сравнению с предыдущими результатами БИА, у больных диагностируют прогрессию рака органов брюшной полости.

Биоимпедансное исследование состава сред организма первоначально использовалось нами как метод контроля эффективности проводимой нутритивно-метаболической терапии. В ходе исследования первых 10 больных нами было установлено, что при уменьшении массы тела, индекса массы тела и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами биоимпедансного анализа у больных, несмотря на проводимую нутритивно-метаболической терапию, отмечалась общая отрицательная динамика. Мы предположили, что данные показатели могут являться оценочными критериями прогрессии опухоли. Проведение МСКТ у данных больных определило прогрессию заболевания только у 7 из 10 обследованных больных. Следует отметить, что МСКТ с двойным контрастированием не позволяет диагностировать как распространение диффузных форм рака и его рецидивов, так и метастазов меньшего размера, чем установленная стандартно толщина среза. В ходе дальнейших исследований, оценивая изменения состава тела по указанным показателям, нами предположительно была определена прогрессия заболевания у 33 обследованных больных, у 18 из которых было проведено МСКТ. У 14 из 18 больных подтвердились наши предположения, то есть была выявлена прогрессия рака. 15 больным в тот период времени не было проведено МСКТ, так как еще не закончился рекомендуемый временной интервал после проведения последнего МСКТ. В дальнейшем у всех 15 больных при проведении МСКТ была выявлена прогрессия заболевания.

В результате собственных наблюдений, нами был сделан вывод о том, что в некоторых случаях отмечается изменение всех 4 показателей (массы тела, индекса массы тела, жировой ткани и внеклеточной жидкости), но иногда в течение некоторого времени общая масса тела и индекс массы тела остаются сохранными за счет значимого увеличения внеклеточной жидкости и нарастания отечного синдрома. При этом всегда наблюдалось снижение в динамике жировой массы.

Нами впервые выявлена корреляция между уменьшением массы тела, индексом массы тела, и/или уменьшением жировой массы тела, с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости на фоне нутритивно-метаболической терапии и прогрессией рака органов брюшной полости у больных после хирургического лечения.

- Определение изменения состава тела в динамике проводят на фоне нутритивно-метаболической терапии.

Все пациенты, проходящие через исследование, имели один или несколько признаков недостаточности питания (потерю массы тела, снижение уровня альбумина, общего белка, лимфоцитов). Соответственно, имелись показания для назначения нутритивно-метаболической терапии. Биоимпедансное исследование состава сред организма, как уже было нами отмечено, первоначально использовалось нами, как метод контроля эффективности проводимой нутритивно-метаболической терапии.

- Биоимпедансный анализ проводят с периодичностью 1 раз не менее чем в 28-30 дней.

Нами был выбран именно такой временной интервал, потому что цикл синтеза альбумина составляет 21 день, а также, согласно нашим наблюдениям, минимальный курс нутриционной поддержки для пациентов данного профиля, после которого наблюдаются изменения трофологического статуса, составляет 28-30 дней.

В доступной литературе нами не обнаружено сведений об определении изменения состава тела в динамике с помощью биоимпедансного анализа на фоне проводимой нутритивно-метаболической терапии с целью определения прогрессии рака органов брюшной полости у больных после хирургического лечения.

Совокупность отличительных существенных признаков является новой и позволяет:

- определять рецидив опухоли у прооперированных больных по поводу рака органов брюшной полости на более ранней стадии по сравнению с прототипом, а также определять метастазирование у данной категории больных до рентгенологической манифестации;

- расширить контингент обследуемых пациентов;

- снизить стоимость исследования;

- упростить проведение способа.

Приводим примеры из клинической практики:

Пример 1. Пациентка К., 45 лет.

Диагноз: Аденокарцинома тела желудка pIIIN1Mo.

Субтотальная резецкия желудка от 2008 года. (СПбГУЗ «Городской онкологический диспансер») Гистология №45043-78 - низко-дифференцированная аденокарцинома. С 2009 по 2010 год находилась на амбулаторном наблюдении у онколога по месту жительства.

Потеря массы тела за 2 года более 27 кг. Первичный осмотр 12.11.2010. При осмотре жалобы на сниженный вес, изжогу, признаки демпинг-синдрома, боли после приема в эпигастральной области после приема пищи. По данным МСКТ от 02.09.2010 - данных за рецидив нет.

Пациентке назначена нутритивно-метаболическая терапия (заместительная ферментативная терапия, регуляторы метаболизма, пре- и пробиотики). Несмотря на проводимую терапию, у пациентки сохранялась потеря массы тела, отмечалась общая отрицательная динамика (Табл. 1).

Таблица 1
Динамика показателей состава тела у пациентки К., 45 лет
Показатели	12.11.2010	14.12.2010	16.01.2011
Вес	46.00	45.60	44.00
ИМТ	19.15	18.98	18.31
Жировая масса	12.27	9.03	7.81
Внеклеточная жидкость	6.57	8.36	8.41

Как видно из таблицы, у пациентки К. наблюдалось динамическое снижение веса, индекса массы тела, жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости. Нами был заподозрен рецидив заболевания, что полностью подтверждено результатами МСКТ.

Данные МСКТ от 18.01.2011 №1451

Заключение: КГ признаки наиболее характерны для рецидива в области анастомоза с увеличением внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, асцитом, инфильтрацией жировой клетчатки. Гепатомегалия. Легкие без очаговых инфильтративных изменений.

Пример 2. Пациентка А., 59 лет.

Диагноз: рак верхней трети тела желудка (скиррозный рак). pTIIIN2Mo IIIbст. Состояние после гастрэктомии от 17.10.08.

Гистологическое заключение №55646-71: скиррозный рак всех слоев стенки желудка. Мтс в 11 регионарных лимфатических узлах.

Находилась на амбулаторном наблюдении у врача-нутрициолога с 2010 года. Первичный осмотр от 15.11.2010. При осмотре жалобы на слабость, отеки в области нижних конечностей, признаки демпинг-синдрома, общая потеря массы тела за последние 2 года - 10 кг. Пациентка осмотрена онкологом. Данных по МСКТ за рецидив не получено. Начата нутритивно-метаболическая терапия. У пациентки длительное время отмечалась стойкая положительная динамика, характеризующаяся увеличением массы тела, стабилизацией клинико-лабораторных показателей. Однако, с апреля 2011 года, несмотря на проводимую заместительную терапию, отмечается снижение жировой массы, увеличение массы внеклеточной жидкости (Таблица 2).

Таблица 2
Динамика показателей состава тела у пациентки А., 59 лет
Показатели	15.11	15.12	25.01	28.02	25.04	23.06	22.09
Вес	50.00	51.80	52.80	53.80	54.60	53.40	51.00
ИМТ	18.82	19.50	19.87	20.25	20.55	20.10	19.20
Жировая масса	8.21	9.01	10.40	11.47	9.30	8.04	7.60
Внеклет. ж	10.09	10.31	9.81	9.51	11.37	11.60	10.98

Признаки рецидива заболевания по данным биоимпедансного анализа появились уже в конце апреля 2011 года (уменьшение жировой массы и увеличение массы внеклеточной жидкости). По данным МСКТ - признаков рецидива заболевания нет. Несмотря на проводимую нутритивно-метаболическую терапию, у пациентки сохранялась отрицательная динамика, и в связи с этим принято решение сделать повторное МСКТ исследование в конце июня 2011 года. По данным МСКТ - признаки прогрессии заболевания.

Общее кол-во обследованных больных по заявляемому способу составило 43 человека, из них - 20 мужчин, 23 женщин в возрасте от 47 до 83 лет. Локализации: рак желудка - 19 пациентов, рак поджелудочной железы - 11, рак толстой кишки - 13. 22 пациента из всех обследованных получали полихимиотерапию (ПХТ). Всем пациентам выполнялась МСКТ с различной периодичностью (в период наблюдения 1 раз в 3-6 месяцев, при ПХТ - 1 раз в 6-7 недель). Выполнялись онкомаркеры РЭА и СА19-9, проводилась нутритивная поддержка и оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ).

Пациенты были распределены на 2 группы. 1-ая группа включала 21 пациент, не получающих ПХТ, а 2-ая группа - 22 пациента, получающих ПХТ.

У 21 пациента 1-ой группы, наблюдавшихся онкологом и направленных к нутрициологу в связи с необходимостью коррекции трофологического статуса, впоследствии диагностирована прогрессия рака органов брюшной полости по данным МСКТ и в дальнейшем часть из них (16 пациентов) получили следующую линию ПХТ. В данной группе при проведении БИА отмечалось прогрессивное снижение массы тела, индекса массы тела и/или снижение жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами биоимпедансного анализа, несмотря на проводимую сопроводительную нутритивно-метаболическую терапию. На 3-5-ом исследованиях можно было определить прогрессию заболевания. Результаты БИА показали начало прогрессии онкологического процесса на 4-8 недель раньше подтвержденной прогрессии по МСКТ.

У 22 пациентов 2-ой группы, получавших ПХТ, и наблюдавшихся нутрициологом в связи с необходимостью коррекции трофологического статуса в рамках проведения ОПТ, также впоследствии диагностирована прогрессия рака органов брюшной полости по данным МСКТ. В данной группе при проведении БИА отмечалось снижение массы тела, индекса массы тела, и/или снижение жировой массы и нарастание массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами биоимпедансного анализа в динамике со второго исследования, на 3-ем исследовании можно было определить прогрессию заболевания, что раньше диагностированной прогрессии по данным МСКТ на 4-8 недель.

Результаты подтверждают 100% точность заявляемого способа. Это дает возможность определения прогрессии рака органов брюшной полости у оперированных ранее пациентов на более раннем этапе, еще до их рентгенологической манифестации. В свою очередь, это даст возможность раньше начать терапию (химио-лучевую), по сравнению с использованием способа прототипа. Своевременная и адекватно начатая терапия не только позволит улучшить качество жизни больного, но и продлить срок его жизни.

Кроме того, заявляемый способ позволит:

- расширить контингент обследуемых пациентов за счет неинвазивности процедуры, отсутствия возможных аллергических реакций на введение контраста, отсутствия риска тромбофлебита;

- снизить стоимость исследования - стоимость МСКТ составляет от 2,5 тысяч руб. за одну исследуемую зону; стоимость биоимпедансного анализа составляет в среднем 700 руб.;

- упростить проведение способа, так как не требуется специальной длительной подготовки специалиста, четкости визуализации (в отличие от МСКТ), дополнительного описания, напрямую зависящего от уровня квалификации исполнителя. Программа самостоятельно рассчитывает и выводит на экран монитора необходимые для исследования параметры.

Способ определения прогрессии рака органов брюшной полости, заключающийся в динамическом обследовании больного после хирургического лечения, отличающийся тем, что на фоне нутритивно-метаболической терапии 1 раз не менее чем в 28-30 дней определяют изменение состава тела больного с помощью биоимпедансного анализа, оценивая массу тела, индекс массы тела, жировую массу, а также массу внеклеточной жидкости, и при уменьшении массы тела, индекса массы тела и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости, по сравнению с предыдущими результатами биоимпедансного анализа, у больного определяют прогрессию рака органов брюшной полости.