Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита и способ ее получения
Владельцы патента RU 2538680:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения кожных заболеваний. Композиция включает в качестве действующего вещества такролимус в терапевтически эффективном количестве, гидрофобный компонент, гидрофильный компонент, эмульгатор и стабилизатор - динатрий эдетат и феноксиэтанол. В качестве такролимуса композиция содержит такролимуса моногидрат. Композиция содержит феноксиэтанол в виде комбинации с этилгексилглицерином в соотношении 9:1. Композиция выполнена в виде мягкой лекарственной формы. Новый фармацевтический состав характеризуется стабильностью, однородным распределением действующего вещества, удобством применения и хорошей экструзией из упаковки. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно, касается композиции в виде мягкой лекарственной формы для наружного применения, содержащей в качестве действующего вещества такролимус. Предлагаемую композицию применяют для лечения кожных заболеваний, в частности атопического дерматита средней и тяжелой степени тяжести в случае резистентности к иным средствам наружной терапии или наличии противопоказаний к таковым.
Местная противовоспалительная терапия включает две группы лекарств - топические глюкокортикостероды (ТГКС) и топические ингибиторы кальциневрина (ТИК). При осложнениях атопического дерматита бактериальной/грибковой/вирусной инфекциями лечение следует продолжить наружными комбинированными или системными препаратами.
Наружная терапия является патогенетически обоснованной и необходимой для каждого пациента с атопическим дерматитом. Важность топической терапии при атопическом дерматите объясняется несколькими факторами. Во-первых, атопический дерматит - это хронический воспалительный процесс, который протекает в дерме, поэтому главное место в лечении заболевания должна занимать наружная терапия. Во-вторых, при атопическом дерматите крайне важно достичь восстановления и поддержания целостности кожного барьера, нарушение которого является признаком атопического дерматита, влекущего за собой усиление трансэпидермальной потери воды, а также повышение чувствительности кожи к различным ирритантам и аллергенам.
ТГКС - хорошо изученная группа лекарственных средств. При атопическом дерматите подход к назначению ТГКС связан с высоким потенциальным риском развития местных нежелательных реакций. При назначении ТГКС следует учитывать тяжесть заболевания, место локализации и возраст больного.
В 80-е годы в Японии впервые из почвенных бактерий Streptomyces tsukubaensis была изолирована субстанция FK506 (такролимус), у которой было выявлено иммуномодулирующее свойство, подобное циклоспорину А. Огромным преимуществом этого вещества явилась возможность его применения местно при воспалительных заболеваниях кожи. Избирательное действие FK506 в коже было основано на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина, торможении транскрипции и связанной с ними продукции провоспалительных цитокинов, что выражалось в терапевтическом эффекте самого препарата, получившего впоследствии название такролимус. Различие в молекулярном весе (у такролимуса он на 30% меньше, чем у циклоспорина A, и составляет 804 Д) обусловливает способность препарата проникать через неповрежденную кожу при атопическом дерматите.
В результате проведения строгих клинических испытаний было показано, что уменьшение частоты обострений атопического дерматита и потребности в ТГКС при использовании ТИК свидетельствуют о стероидосберегающем эффекте ТИК. Абсорбция ТИК через кожу снижается с продолжением их применения и улучшением кожного процесса. Обнаружено, что ТИК достоверно снижают степень колонизации Staphylococcus aureus (S. aureus) у больных атопическим дерматитом, причем тормозящий эффект отмечен в первую неделю от начала терапии (известно, что ТГКС снижают уровень S. aureus лишь через 2 недели от начала их применения). На фоне применения ТИК документировано также снижение частоты инфекций кожи. В настоящее время ТИК показаны для лечения всех степеней тяжести лечения атопического дерматита детям старше 2 лет и взрослым.
Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP 12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK 506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP 12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных T-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для T-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Такролимус не подвергается метаболизму в коже, не влияет на содержание церамидов в роговом слое эпидермиса. Мазь, содержащая такролимус, не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофию кожи. Одним из важных свойств такролимуса является противозудный эффект, позволяющий предотвратить расчесы кожи (или минимизировать этот процесс), который, в свою очередь, приводит к усилению воспаления, вторичным инфекциям кожи и прогрессированию тяжести течения АД.
Учитывая положительные фармакологические свойства такролимуса, выгодно отличающиеся от других лекарственных веществ этой группы, актуальной является потребность создания фармацевтической композиции для наружного применения. Эмульсии ввиду того, что они содержат водную фазу, гораздо менее окклюзивны по сравнению с составами на основе масла и вследствие этого лучше переносятся во многих случаях.
В патенте RU 2140291 описан фармацевтический состав плохо растворимых активных агентов, в частности такролимуса. В составе присутствуют также солюбилизирующие агенты, которыми являются полиглицериновые эфиры жирных кислот или сорбитановых эфиров жирных кислот в сочетании с липофильным (гидрофобным) эксципиентом и неионными сурфактантами. Состав получают смешиванием компонентов носителя с последующим диспергированием плохо растворимого агента. Полученный состав обладает более высокой биологической доступностью при пероральном введении, однако малопригоден для наружного применения.
В патенте RU 2079303 описана фармацевтическая композиция в виде мази для лечения и/или профилактики кожных болезней и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, в которой в качестве растворителя/пенетранта такролимуса выступает низший алкандиол, низший алкиленкарбонат, сложный эфир алкандикарбоновой кислоты, сложный глицериновый эфир высшей алканкарбоновой кислоты, сложный глицериновый эфир высшей алкенкарбоновой кислоты, алкиловый эфир высшей алканкарбоновой кислоты, высший ненасыщенный спирт и азациклоалкан, предпочтительно пропиленкарбонат, известное лекарственное средство выполнено на мазевой основе, которая включает масляные и жирные основы, в частности натуральные масла, нефтяной воск, эфиры глицерина и высших алифатических кислот, предпочтительно эфиры глицерина высшей моноалифатической кислоты (например, моностеарин и др.) или углеводороды (жидкий парафин, белый вазелин, желтый вазелин и т.д.). Однако мазевые основы не всегда приемлемы, а введение в известный состав гидрофильного компонента резко снижает стабильность препарата.
В патенте RU 2084222 описана фармацевтическая композиция иммуносупрессивного действия в виде эмульсии или раствора, которая применяется при пересадке органов (сердца, печени, почек, костного мозга, легких и др.). Известная композиция содержит в качестве вспомогательных ингредиентов гидрофобный компонент (растительные масла, триглицериды жирных кислот с цепочкой средней длины, жидкие углеводроды), эмульгатор и в предпочтительном варианте -органический растворитель, предпочтительно этиловый спирт. Известная композиция характеризуется отсутствием кристаллизации активного ингредиента при применении, однако недостаточно эффективно ингибирует химическую деструкцию такролимуса.
Задача данного изобретения заключается в создании фармацевтической композиции для лечения атопического дерматита на основе такролимуса, при этом новая композиция должна быть выполнена как эмульсия и обладать не только хорошей физической (структурной), но и химической стабильностью, обусловленной ингибированием деструкции действующего ингредиента.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая такролимус в качестве действующего вещества в терапевтически эффективном количестве, гидрофобный компонент, гидрофильный компонент, эмульгатор и стабилизатор, отличающаяся тем, что содержит в качестве стабилизатора трилон Б (динатрий эдетата) и феноксиэтанол. Предпочтительно в качестве такролимуса применяется моногидрат такролимуса, и феноксиэтанол применяется как комбинированный продукт с этилгексилглицерином. Предпочтительно ингредиенты содержатся в следующем соотношении, г/100 г композиции:
Такролимуса моногидрат 0,024 - 0,12
Гидрофобный компонент 5,0 - 32,8
Гидрофильный компонент - 50,0 - 90,0
Эмульгатор - 3,0 - 15,0
Стабилизатор 0,02 - 2,0
В качестве гидрофобной фазы (гидрофобного компонента) могут применяться вазелин, вазелиновое масло, жидкий парафин, скваланы, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетостеарил изонаноат, допускается использование вместо или в сочетании с ними также октил додеканола, этилгексил октаноата, кокоил каприлокапрата, олеил олеата. Предпочтительно используют вазелин, который придает мазеобразную консистенцию композиции, и вазелиновое масло/жидкий парафин, которые оказывает смягчающее действие на кожу.
Предпочтительное соотношение веществ гидрофобной фазы, г/100 г композиции:
Вазелин 1,5 - 8,5
Вазелиновое масло/Жидкий парафин 3,5 - 24,2
В качестве гидрофильной фазы (гидрофильного компонента) используют полиэтиленоксид (макрогол), который является растворителем такролимуса, и вода очищенная - основной компонент дисперсионной среды. Другими примерами растворителя такролимуса являются диметилизосорбит, диметилсульфоксид, гексиленгликоль, N-метилпирролидон. Наиболее предпочтительно применять в качестве гидрофильного компонента комбинацию макрогола 400 (полиэтиленоксида 400) и воды, более предпочтительно при следующем соотношении, г/100 г композиции:
Полиэтиленоксид-400 - 10,0-20,0
Вода очищенная - 80,0-30,0
Подобранный качественный и количественный состав представленной композиции найден экспериментально и является оптимальным.
Согласно изобретения в заявляемой композиции в качестве стабилизатора применяют совместно феноксиэтанол, предпочтительно в виде комбинированного продукта с этилгексилглицерином в соотношении 9 к 1, и трилоном Б (динатрий эдетат). Добавление последнего улучшает стабилизирующее действие феноксиэтанола. Без использования данной комбинации в составе препарата при изучении стабильности наблюдается значительный рост примесей уже через 1 месяц при температуре 25°C (см. таблицу1). Введение в состав феноксиэтанола и трилона Б ингибирует рост примесей для дозировок 0,03% и 0,01% практически нацело, и анализы показывают отсутствие продуктов деструкции и после более продолжительного хранения (16 месяцев при температуре 25°C).
| Таблица 1 | ||
| Промежуток времени | Посторонние примеси | |
| Состав без феноксиэтанола и трилона Б | Заявляемая композиция | |
| Исходные значения | Примеси не обнаружены | Примеси не обнаружены |
| 25°C, 60%/1 мес | Дельта-лактон - 0,34% Единичная неидентифицируемая примесь - 0,85% Сумма примесей - 1,19% | Примеси не обнаружены |
| 25°C, 60%/2 мес | Дельта-лактон - 0,54% Единичная неидентифицируемая примесь - 1,96% Сумма примесей - 2,50% | Примеси не обнаружены |
Предпочтительное количество заявляемого стабилизатора составляет, г/100 г композиции:
Феноксиэтанол с этилгексилглицерином (9:1) - 0,01-1,9
Динатрия эдетат - 0,01-0,1
Введением в состав эмульгирующего воска (смесь цетеариловых спиртов и анионных эмульгаторов), в сочетании с другими вспомогательными ингредиентами в заявленном соотношении, достигается кремообразная консистенция лекарственной формы, стабильность мази в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.
Примерами эмульгаторов являются цетостеариловый спирт, или эмульгатор 1 (смесь первичных высших жирных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 20 и натриевых солей сульфоэфиров таких спиртов), или эмульгатор марки ″Lanette″ (смесь высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 14 до 20, в основном цетилового и стеарилового или эмульгирующий воск (соответствующий требованиям Британской фармакопеи 1998 г.).
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде мази на эмульсионной основе, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (вода/масло) и раствором (по отношению к активному ингредиенту).
Полученная согласно изобретению лекарственная форма для наружного применения представляет собой однородную без комков и крупинок смесь, которая не плавится при комнатной температуре. Эмульсионная мазь отличается тем, что содержит больше воды, имеет более приятный вид и запах. Заявленная композиция характеризуется малыми значениями вязкости, обладает хорошими сенсорными свойствами, легко наносится, впитывается в кожу уже через несколько минут после нанесения, не оставляет жирного пятна после нанесения. Предлагаемая композиция содержит больше воды. Действующее вещество, содержащееся в мази в растворенном виде, действует более интенсивно, чем содержащееся в виде суспензии.
Предлагаемая композиция в форме мази имеет оптимальную дисперсность и равномерное распределение активного ингредиента, что гарантирует максимальный терапевтический эффект и неизменность состава при хранении. Заявленная композиция ввиду того, что она содержит воду, гораздо менее окклюзивна по сравнению с составами на основе масла и вследствие этого лучше переносится во многих случаях применения, она имеет приятный вид и запах pH композиции (pH водного извлечения) находится в пределах от 4,5 до 7,0. Указанный интервал pH дополнительно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения. Полученная композиция на основе такролимуса отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту.
Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения препарата, который заключается в том, что к расплаву гидрофобного компонента, эмульгатора и раствора динатрий эдетата добавляют раствор такролимуса в гидрофильном компоненте и феноксиэтанол и полученную смесь перемешивают до однородного состояния. В предпочтительном варианте способа раствор такролимуса готовят в полиэтиленоксиде и динатрия эдетат растворяют в воде. Применение заявляемого способа получения фармацевтической композиции гарантирует присутствие активного компонента в растворенном виде, что позволяет повысить эффективность действия композиции.
Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице 2.
Типовой пример. Динатрия эдетат растворяют при перемешивании в воде очищенной при комнатной температуре до полного растворения. Смесь гидрофобного компонента (парафин жидкий, вазелин), эмульгатора (эмульгатор №1), раствора динатрия эдетата нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре до получения расплава компонентов. Затем проводят эмульгирование массы при интенсивном перемешивании. По окончании эмульгирования массу охлаждают до температуры 48-50°С. При температуре 48-50°С при перемешивании растворяют такролимус (в виде моногидрата) в полиэтиленоксиде-400 до получения прозрачного раствора. В приготовленную основу (температура 48-50°С) вводят раствор такролимуса и Euxyl РЕ 9010 (этилгексилглицерин 10%, феноксиэтанол 90%) и проводят выдержку при температуре 48-55°С при интенсивном перемешивании. По окончании выдержки мазь постепенно охлаждают при перемешивании до температуры 30°С и выгружают в подготовленную тару. Полученный продукт представляет собой мазь белого или почти белого цвета.
Полученная по примерам 1-10 композиция удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство и имеет срок годности более 2 лет.
В качестве растворителя такролимуса в примере 6 применяют гексиленгликоль, в примере 7 - пропиленгликоль, в примере 8 - дипропиленгликоль, в примере 9 - диметилсульфоксид, в примере 10 - N-метилпирролидон.
В качестве гидрофобного компонента используют белый пчелиный воск и триглицериды каприловой/каприновой кислоты в соотношении 1 к 2 (пример 6), комбинацию парафина, воска цетиловых эфиров и триглицеридов каприловой/каприновой кислоты в соотношении 3:1:12 (пример 7), церезин и сквалан в соотношении 1 к 2 (пример 8), микрокристаллический воск и сквалан в соотношении 1 к 3 (пример 9) или микрокристаллический воск и гидрогенизированное касторовое масло в соотношении 1 к 2 (пример 10).
В качестве эмульгаторов в примере 6 применяют полиглицерил-2 стеарат, в примере 7 каприк/каприлик триглицериды, в примере 8 - глицерилмоностеарат, в примере 9 - стеариновая кислота, в примере 10 - моноглицериды дистиллированные.
1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи, включающая в качестве действующего вещества такролимус в терапевтически эффективном количестве, гидрофобный компонент, гидрофильный компонент, эмульгатор и стабилизатор, отличающаяся тем, что содержит в качестве стабилизатора динатрий эдетат и феноксиэтанол.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве такролимуса такролимуса моногидрат.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит феноксиэтанол в виде комбинации с этилгексилглицерином в соотношении 9:1.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофобного компонента вазелин и жидкий парафин.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофильного компонента макрогол-400 и воду.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы.
