Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком

Авторы патента:

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

Владельцы патента RU 2554803:

федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и касается профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком. Для этого до оперативного вмешательства выполняют исследование гемостаза пациента с помощью тромбодинамики и за 12 часов до начала операции проводят антикоагулянтную профилактику эноксапарином в дозе 40 мг п/к 1 раз в сутки. Через сутки после операции выполняют повторное исследование тромбодинамики и коакулограммы, при выявлении гиперкоагуляции (увеличение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, появление спонтанных сгустков) увеличивают дозу эноксапарина до 60 мг один раз в сутки, а при выявлении гипокоагуляции (снижение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, задержка роста сгустка) уменьшают дозу антикоагулянта вдвое - 20 мг эноксапарина в сутки. Способ позволяет предотвратить развитие послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у больных с колоректальным раком. Такой режим введения эноксапарина обеспечивает профилактику как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений у данной группы больных. 2 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, сосудистой хирургии, онкологии, и может применяться для профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.

Проблема развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у онкологических больных является одной из актуальнейших.

У больных этой категории в большинстве случаев не выявляется нарушение гемостаза, что отражается более высокой частотой тромбозов в послеоперационном периоде и частым развитием геморрагического синдрома на фоне использования антикоагулянтов.

Как правило, показатели коагулограммы, такие как активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ГТВ) и другие, зачастую остаются в нормальных пределах при развитии тромбофилии (З.С. Баркаган, А.Н. Шилова, С.А. Ходоренко. Медикаментозная профилактика тромбоэмболии при лечении онкологических больных. Проблемы гематологии, 2002/2: 52-59).

В связи с этим все онкопациенты относятся к категории высокого риска тромботических осложнений в послеоперационном периоде.

На сегодняшний день согласно действующему Приказу Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. №233 «Об утверждении отраслевого стандарта. Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» (по заключению Минюста РФ от 23 июня 2003 г. №07/623 8-ЮД настоящий приказ не нуждается в государственной регистрации (информация опубликована в Бюллетене Министерства юстиции Российской Федерации, 2003 г., №8)) алгоритм профилактики прямыми антикоагулянтами включает в себя применение в том числе и низкомолекулярных гепаринов.

Существует два подхода к назначению препаратов, основанных на расчетах и на результатах клинических исследований. Расчет дозы: от 4000 до 6000 ЕД анти-Ха в сутки. Поскольку имеются исследования, выполненные с уровнем убедительности доказательств А по дозировкам без учета анти-Ха активности, врачу при выборе дозы препарата необходимо ориентироваться либо на расчетные величины, либо на результаты исследований.

Первую инъекцию выполняют за 2 или за 12 часов до операции (последний режим предпочтительнее при спинальной анестезии - убедительность доказательств С). Инъекции делают под кожу живота 1 или 2 раза в сутки (достоверных различий в режимах введения нет).

Из литературных источников известно, что существует «Способ лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений» (RU 2500393 С2, А61К 31/00, опубл. 10.12.2013, Бюл. №20), сущностью которого является то, что больным после установления повышенного содержания гомоцистеина в сыворотке крови перорально назначают комбинированный лекарственный препарат «Ангиовит» по 1 таблетке 2 раза в день на протяжении 6-12 месяцев до нормализации его содержания в крови, при этом через 2-4, 6-8 и 10-12 месяцев исследуют содержание гомоцистеина в сыворотке крови и при снижении гомоцистеина менее 11,0 мкмоль/л переходят на поддерживающую терапию препаратом «Ангиовит», осуществляемую по 1 таблетке 1 раз в день на протяжении 6 месяцев.

Недостатком известного способа на наш взгляд является то, что данный способ применим к ограниченному числу пациентов с гипергомоцистеинемией и направлен на коррекцию концентрации гомоцистеина.

Известен «Способ профилактики ранних послеоперационных тромбоэмболических осложнений» (см. RU 2375066 С2, А61K 31/727, А61K 31/721, А61K 31/02, А61Р 7/02) при операциях на органах малого таза, включающий введение гепарина, дезагрегантов, отличающийся тем, что перед зашиванием операционной раны в боковую клетчатку таза вводят раствор озонированного перфторана, в первые три дня после операции вводят гепарин в дозе 1,5-2,0 тыс. ЕД 2 раза в сутки, внутривенно капельно вводят раствор реополиглюкина в дозе 7-8 мл на 1 кг веса, также на 1, 3, 5-е сутки после операции внутривенно капельно вводят раствор перфторана в дозе 10-15 мл на 1 кг веса.

Однако недостатком данного способа является малая дозировка и кратность введения гепарина, так как при введении в подкожную клетчатку эффект длится до 8 часов.

Известен «Способ профилактики тромбоэмболических осложнений у хирургических больных» (см. RU 97116776 А, А61K 31/00, опубл. 10.07.1999), сущностью которого является то, что гепарин вводили в дозе 2,5 тыс. ЕД за 30-60 мин до начала операции и четыре раза в сутки после операции, причем за 10-15 мин до начала и на протяжении всей операции перорально вводили гипохлорид натрия в дозе 1-2 мэкл/кг/60-120 мл 0,06% раствора ГХН, а через 2-3 суток после операции перорально вводят ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5 г два раза в сутки в течение 10-14 суток и также, начиная с 2-3 суток после операции, в течение 10-14 суток вводят подкожно или внутримышечно раствор никотиновой кислоты по 100 мг три раза в сутки, при этом гепарин вводили подкожно до начала операции в течение 2-3 суток после операции.

Недостатком данного способа является то, что на сегодняшний день по рекомендации Ассоциации флебологов России 2010 г. ацетилсалициловая кислота не является средством профилактики венозных тромбозов.

Обращает на себя внимание тот факт, что во всех представленных способах отсутствует контроль эффективности антикоагулянтной профилактики.

Задачей изобретения является предотвращение развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у больных с колоректальным раком.

Техническим результатом заявляемого нами способа является улучшение профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком

Технический результат достигается тем, что до оперативного вмешательства выполняют исследование гемостаза пациента с помощью тромбодинамики, за 12 часов до начала операции проводят антикоагулянтную профилактику эноксапарином в дозе 40 мг п/к 1 раз в сутки, затем через сутки после операции выполняют повторное исследование тромбодинамики и коакулограммы, при выявлении гиперкоагуляции (увеличение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, появление спонтанных сгустков) увеличивают дозу эноксапарина до 60 мг один раз в сутки, при выявлении гипокоагуляции (снижение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, задержка роста сгустка) уменьшают дозу антикоагулянта вдвое (20 мг эноксапарина в сутки).

Способ осуществляется следующим образом.

До оперативного вмешательства выполняют исследование гемостаза пациента с помощью коагулограммы и исследование тромбодинамики. В случае гиперкоагуляции и нормокоагуляции за 12 часов до начала операции проводят антикоагулянтную профилактику стандартными дозами (эноксапарин 40 мг п/к 1 раз в сутки). Через сутки после операции выполняется повторное исследование тромбодинамики и коагулограммы.

При выявлении гиперкоагуляции (увеличение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, появление спонтанных сгустков) необходимо увеличить дозу эноксапарина до 60 мг в сутки.

При выявлении гипокоагуляции (снижение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, задержка роста сгустка) необходимо уменьшить дозу антикоагулянта вдвое (20 мг эноксапарина в сутки).

Предлагаемый способ обладает изобретательским уровнем, так как для специалиста явным образом не следует из известного уровня техники. В известных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом аналогичный способ не был обнаружен.

Приводим клинические примеры применения способа.

Пример 1

Пациент К., 1950, история болезни №с 3549/г, поступил в отделение ТАО РНИОИ 21.03.2014 с диагнозом рак прямой кишки стадия IV (T3N1M1 (НЕР)). Масса тела 69 кг.

До операции АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время) 26,7 сек (норма 24,0-35,0), MHO (международное нормализованное отношение) 0,92, фибриноген 4,59 г/л (норма 2-4 г/л)

Начальная скорость роста сгустка 50,3 мкм/мин (38-56), стационарная скорость роста сгустка 27,5 мкм/мин (20-29), размер сгустка через 30 мин - 1131 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка - 32893 (норма 15000-32000), спонтанные сгустки отсутствовали. Tlag 0,9.

Выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки.

На фоне антикоагулянтной профилактики эноксапарин 40 мг

АПТВ 34,2, MHO 1,24, фибриноген 6,25 г/л, антитромбин 70%.

Показатели тромбодинамики. Начальная скорость роста сгустка 55,8 мкм/мин (38-56), стационарная скорость роста сгустка 30,1 мкм/мин (20-29), размер сгустка через 30 мин - 1241 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка -32722 (норма 15000-32000), спонтанные сгустки Tlag 0,9

Несмотря на склонность к гипокоагуляции по показателям коагулограммы, исследование тромбодинамики показывает сохранение гиперкоагуляции, что требует увеличение дозы антикоагулянта до 60 мг.

К 14 суткам клинических проявлений ТЭЛА и флеботромбоза верхних или нижних конечностей не выявлено. УЗ-признаков патологии магистральных вен нижних конечностей не выявлено.

Признаков кровоточивости не выявлено, пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Пример 2

Пациент И., 1952, поступил в отделение ТАО РНИОИ 14.03.2014 с диагнозом рак прямой кишки стадия III (T3NOMO). Масса тела 74 кг.

До операции АПТВ 30,0 сек (норма 24,0-35,0), MHO 1,03, фибриноген 3,27 г/л (норма 2-4 г/л).

Начальная скорость роста сгустка 51,1 мкм/мин (38-56), стационарная скорость роста сгустка 31,1 мкм/мин (20-29), размер сгустка через 30 мин - 1194 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка - 24338 (норма 15000-32000), спонтанные сгустки отсутствовали, Tlag 0,8.

Выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки.

На фоне антикоагулянтной профилактики эноксапарин 40 мг

АПТВ 37,1, MHO 1,20, фибриноген 3,52 г/л, антитромбин 77%.

Показатели тромбодинамики. Начальная скорость роста сгустка 32,3 мкм/мин (38-56), стационарная скорость роста сгустка 10,3 мкм/мин (20-29), размер сгустка через 30 мин - 588 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка - 27369 (норма 15000-32000), спонтанные сгустки, Tlag 1.

При анализе свертывающей системы выявлена гипокоагуляция по АПТВ и показателям исследования тромбодинамики, что требует снижение дозы антикоагулянта до 20 мг.

Признаков кровоточивости не выявлено, пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Профилактика развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений была осуществлена у 30 пациентов с колоректальным раком.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть многократно воспроизведено в учреждениях онкологического профиля, оказывающих хирургическое и лекарственное лечение.

Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком, включающий исследование коакулограммы до оперативного вмешательства, общего анализа крови, отличающийся тем, что до оперативного вмешательства выполняют исследование гемостаза пациента с помощью тромбодинамики, за 12 часов до начала операции проводят антикоагулянтную профилактику эноксапарином в дозе 40 мг п/к 1 раз в сутки, затем через сутки после операции выполняют повторное исследование тромбодинамики и коакулограммы, при выявлении гиперкоагуляции (увеличение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, появление спонтанных сгустков) увеличивают дозу эноксапарина до 60 мг один раз в сутки, при выявлении гипокоагуляции (снижение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, задержка роста сгустка) уменьшают дозу антикоагулянта вдвое (20 мг эноксапарина в сутки).

Предложены гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов: , где R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp-Asp; His-Ile-Gly-Asp-Asp.

N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов // 2549355

Изобретение относится к N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксану формулы Технический результат - N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов.

Лекарственный препарат, обладающий венотоническим и антикоагулянтным действием (варианты) // 2548785

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственный препарат, обладающий венотоническим и антикоагулянтным действием, включающий винограда листьев экстракт сухой, основу, консерванты, растворители, отличается тем, что дополнительно содержит гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли, в качестве основы содержит гидрофильный гелеобразователь, в качестве растворителей содержит воду очищенную, пропиленгликоль, спирт этиловый ректификованный 95%, в качестве консервантов - нипагин, нипазол, при следующем соотношении компонентов, мас.%: винограда листьев экстракт сухой с содержанием суммы флавоноидов в пересчете на рутин не менее 8% - 0,1-30,0; гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли - 100-1000 Ед; гидрофильный гелеобразователь - 0,2-20,0; нипагин - 0,01-0,2; нипазол - 0,01-0,2; пропиленгликоль - 3,0-70,0; спирт этиловый ректификованный 95% - 3,0-70,0; вода очищенная - остальное.

Соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, и способ его получения // 2547465

Настоящее изобретение относится к цитрату соединения, имеющему приведенную ниже формулу (II), и фармацевтической композиции, содержащей заявленный цитрат. Экспериментальные результаты настоящего изобретения доказывают, что заявленный цитрат может подавлять активность фосфодиэстеразы 5 типа и может быть использован для лечения эректильной дисфункции, для ингибирования агрегации тромбоцитов и лечения тромбозов, для снижения легочной гипертензии и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, лечения астмы и диабетического гастропареза.

Средство для профилактики и лечения хронической венозной недостаточности // 2541808

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается получения твердых и мягких лекарственных форм для наружного применения системного и топического действия в виде 1,5% гидрофильного геля и ректальных капсул, содержащих 1,9 г 7,5% гидрофильного геля (в пересчете на количество действующего вещества 0,14 г/капсула), для профилактики и лечения хронической венозной недостаточности, обладающих антикоагулянтной, антитромботической, противовоспалительной, антиэкссудативной и антитранссудативной, капилляропротекторной активностями и улучшающих реологические свойства крови.

Лекарственная форма клопидогрела // 2540519

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает лекарственную форму клопидогрела, выполненную в виде твердой желатиновой капсулы.

Моноклональные антитела против активированного протеина с // 2539729

Изобретение относится к области иммунологии и биотехнологии. Представлено моноклональное антитело или его функциональный фрагмент, где указанные антитело и фрагмент связываются с активированным протеином С и ингибируют антикоагулянтную активность, но не связываются и не ингибируют активацию неактивированного протеина С, где указанное антитело получают иммунизацией млекопитающего APC и скринингом связывающей способности указанного антитела с APC, но не с протеином С.

Трансдермальный фармацевтический препарат и введение тирофибана // 2539398

Группа изобретений относится к медицине. Описана титруемая система трансдермальной доставки лекарства, включающего эффективную дозу антитромботического средства, такого как тирофибан, или фармацевтически приемлемой его соли.

Способ лечения синдрома диабетической стопы // 2539385

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения трофических язв и гнойно-некротических поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом.

Препараты ингибиторы тромбообразования // 2538616

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор тромбообразования. Действующими веществами указанного ингибитора являются трифлузал и клопидогрел бисульфат с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат (100-650):(30-150), предпочтительно (1-20):1, более предпочтительно (3-6):1, и наиболее предпочтительно 3:1 или 6:1.

Способ усиления гемоциркуляции в шовной полосе межкишечного анастамоза // 2551624

Изобретение относится к медицине, а именно хирургии, и может быть использовано для усиления гемоциркуляции в шовной полосе межкишечного анастомоза в эксперименте.

Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата // 2550916

Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, обладающей противовоспалительным, обезболивающим и противоотечным действием, включающей комбинацию гепарина натриевой соли, декспантенола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и/или диметилсульфоксида и целевых добавок.

Продукты слияния аминированных полисахаридов // 2549492

Изобретение относится к химии и представляет собой продукт слияния, который включает полисахариды Т1 и Т2, при этом моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и Т2, соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями.

Способ лечения нейропатических трофических язв при синдроме диабетической стопы // 2549459

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и касается лечения нейропатических трофических язв при синдроме диабетической стопы. Для этого осуществляют комплексное лечение, включающее введение Октолипена и Сулодексида внутривенно, затем перорально, а также введение Конвалиса при парастезиях и болях в икроножных мышцах и стопах.

Лекарственный препарат, обладающий венотоническим и антикоагулянтным действием (варианты) // 2548785

Способ детоксикации организма // 2530759

Изобретение относится к медицине, а именно к эфферентной терапии, и может быть использовано при проведении детоксикации организма у больных хронической почечной недостаточностью.

Способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности // 2524653

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано с целью коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности.

Способ выбора тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода // 2517374

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и предназначено для выбора тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью (ПН) и синдромом задержки роста плода (СЗРП).

Метод лечения андрогенной алопеции: местное нанесение на очаги облысения гепарина (в составе препаратов для местного лечения) // 2517087

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения андрогенной алопеции. Для чего наносят местно гепарин или его соли в составе препаратов для местного лечения на очаги облысения.

Композиция для костной пластики (варианты) // 2516921

Изобретение относится к медицине. Описана композиция для костной пластики, которая содержит смесь гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и гепарина в растворе хлорида натрия и в качестве остеокондуктивного материала содержит не деминерализованный костный коллаген или деминерализованный костный коллаген при следующем соотношении компонентов, мас.%: гиалуроновая кислота 0,1-4,0, хондроитин сульфат 0,1-4,0, гепарин 0,1-0,5, не деминерализованный костный коллаген или деминерализованный костный коллаген 25-94,0, натрия хлорид 0,8-0,85, вода дистиллированная - остальное.

Способ профилактики развития постперикардиотомного синдрома у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию // 2556198

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается профилактики развития постперикардиотомного синдрома у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию. Для этого в раннем послеоперационном периоде вводят низкомолекулярные гепарины и противовоспалительные средства. В качестве противовоспалительной терапии вводят циклоферон по схеме: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки циклоферона 0,15 г, на следующий день после оперативного вмешательства - 2 таблетки, следующие приемы препарата - утром по 2 таблетки на 2, 4, 6 день после вмешательства, далее - через 2 дня на третий продолжительностью до 1 месяца после оперативного вмешательства (9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки). Способ обеспечивает эффективную профилактику постперикардиотомного синдрома при снижении риска побочных эффектов за счет введения циклоферона по разработанной схеме без дополнительного введения нестероидных противовоспалительных средств и глюкокортикостероидов. 2 пр., 3 табл.