Способ получения пористых керамических гранул на основе карбоната кальция и гидроксиапатита и/или карбонатгидроксиапатита для заполнения костных дефектов при реконструктивно-пластических операциях

Изобретение относится к области медицины и касается керамических материалов для реконструктивно-пластических операций при поврежденных костных тканях. Описаны материалы на основе системы карбонат кальция - гидроксиапатит и/или каронатгидроксиапатит, содержащие от 20 до 80 масс. % карбоната кальция, обладающие биоактивными свойствами и высокой биорезорбцией, что способствует быстрому восстановлению костной ткани. Гранулы указанного состава получали по суспензионной технологии, основанной на принципе несмешивающихся жидкостей, в результате диспергирования суспензии на основе раствора полиакриламида в среду растительного масла с температурой 80-180°С. После промывания и сушки полученные гранулы спекали в среде углекислого газа при температуре 620-700°С. Техническим результатом является получение пористых керамических гранул с регулируемым размером от 100 до 2000 мкм, открытой пористостью 40-80% и с размером пор от 20 до 400 мкм. 1 табл., 2 пр.

 

Одним из наиболее часто и эффективно применяемых видов матриксов для инженерии костной ткани являются пористые керамические гранулы. Они представляют собой керамический пористый материал с нерегулярной или близкой к сферической геометрией, на котором происходит культивирование стволовых клеток, факторов роста, протеинов и белков для создания тканеинженерных конструкций. Такие конструкции имплантируют в место костного дефекта при реконструктивно-пластических операциях. Ключевой проблемой является создание специфической архитектуры, способствующей циркуляции физиологических жидкостей, неоваскуляризации и росту новой костной ткани в месте костного дефекта. Предпочтительно, чтобы гранулы имели высокую открытую (до 80%) взаимосвязанную пористость [Weinlander М., Plenk Н., Jr., Adar F. and Holmes R. In: Bioceramics and the human body, Eds. A.Ravaglioli and A.Krajewski. Elsevier, London, 1992. P. 317].

Керамические гранулы могут изготовляться разными способами. Для получения гранул с формой, близкой к сферической, в основном используют метод, основанный на сфероидизации жидких капель за счет сил поверхностного натяжения. Реализация этого метода описана в работе [Paul W., Sharma СР. Development of porous spherical hydroxyapatite granules: application towards protein delivery // J.Mater. ScL: Mater. Med. 1999. V. 10, N 7. P. 383-388], где пористые сферические гранулы получали в результате смешения смесей суспензии гидроксиапатита в растворе связующего (хитозана) и жидкого парафина. Способ позволяет получать пористые гранулы сферической формы, открытые поры в которых образуются за счет выжигания связки. К недостаткам этого способа можно отнести использование расплавленного парафина и низкую пористость получаемого материала.

Наиболее близкими по техническому решению и достигаемому эффекту являются пористые керамические гранулы фосфатов кальция [патент РФ №2299869, МПК С04В 35/447, С04В 35/626, A61L 27/12, опубл. 27.05.2007. Способ изготовления пористых керамических гранул фосфатов кальция / Комлев B.C., Баринов С.М., Кубарев О.Л.]. В предложенной работе сферические пористые керамические гранулы с открытой пористостью от 20 до 80 об.%, размером от 50 до более чем 2000 мкм, состава от трехкальциевого фосфата (Са/Р=1,5) до гидроксиапатита (ГА) (Са/Р=1,67) получали на основе суспензионной технологии, основывающейся на методе несмешивающихся жидкостей, диспергированием суспензии на основе желатина в среду растительного масла. После диспергирования материалы подвергали термической обработке при температурах от 900 до 1250°C. В результате термической обработки получали высокопористые гранулы, при этом поры формируются в результате удаления желатина и растительного масла. Недостатком данного метода является высокая температура термической обработки, связанная с высокой температурой спекания керамических гранул, содержащих трехкальцийфосфат (ТКФ) и ГА. Кроме того, желатин имеет высокую температуру разложения - 400 до 600°C [Z. Yang, Y. Jiang, L. xin Yu, В. Wen et al. Preparation and characterization of magnesium doped hydroxyapatite-gelatin nanocomposite // J. Mater. Chem. 2005. V. 15, Р. 1807-1811]. Это может приводить к науглероживанию материала в результате образования свободного углерода или высокоуглеродистых соединений при спекания гранул и, как следствие, ухудшению биологических свойств.

Технический результат предлагаемого изобретения - получение пористых керамических гранул на основе карбоната кальция (КК) и ГА и/или карбонатгидроксиапатита (КГА) с регулируемым размером гранул от 100 до 2000 мкм с низкой температурой спекания 620-700°C с открытой пористостью от 40 до 80 об. % и размером пор 20-400 мкм.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается тем, что способ получения пористых гранул на основе карбоната кальция и гидроксиапатита и/или карбонатгидроксиапатита для заполнения костных дефектов при реконструктивно-пластических операциях отличается тем, что получают порошок состава:

карбонат кальция 20 до 80 масс. %,

гидроксиапатит и/или карбонатгидроксиапатит - 20-80 масс. %,

спекающая добавка на основе карбонатов щелочных металлов 3-7 масс. %, взятая сверх 100% по отношению к порошку;

затем порошок с добавкой смешивают с полиакриламидом и водой с образованием суспензии состава:

полиакриламид - 10-25 масс. %,

порошок с добавкой - 10-40 масс. %,

остальное - вода;

полученную суспензию диспергируют в среду растительного масла с температурой 80-180°C и интенсивно перемешивают с последующим промыванием, сушкой и спеканием гранул в среде углекислого газа при температуре 620-700°C.

В качестве органического связующего используют полиакриламид (ПАА), который в отличие от желатина (прототип) полностью удаляется при термообработке при температуре до 300°C, что связано с низкой температурой его кипения - около 215°C. Это позволяет получать гранулы, спекающиеся при 620-700°C без эффекта науглероживания, т.е. без присутствия свободного углерода и высокоуглеродистых соединений. При кипении ПАА внутри термообрабатываемых гранул образуются крупные поры размером от 20 до 400 мкм, размер и количество которых увеличивается с повышением содержания ПАА в исходном материале. Полученные гранулы имеют более низкую температуру спекания по сравнению с прототипом, это связано с использованием керамического материала на основе системы ГА (КГА)-КК [Гольдберг М.А., Смирнов В.В., Куцев С.В., Шибаева Т.В., Шворнева Л.И., Сергеева Н.С., Свиридова И.К., Баринов С.М. Композиционные керамические материалы системы гидроксиапатит-карбонат кальция // Неорганические материалы. 2010. Т. 46, №11. С. 1397-1402] и спекающей добавки в количестве 3-7 масс. % по сравнению с материалами на основе системы ГА-ТКФ, спекающимися при 900-1250°C. При выходе за указанные соотношения в составе порошка - КК менее 20 масс. % и более 80 масс. %, а добавки менее 3 масс. % гранулы не спекается. При увеличении содержания добавки более 7 масс. % гранулы имеют низкую пористость - менее 40%. При этом спекание необходимо проводить в среде, содержащей углекислый газ, что предотвращает разложение материала.

При содержании ПАА в суспензии менее 10 масс. % или содержании порошка менее 10 масс. % или температуры смешения суспензии с растительным маслом менее 80°C гранулы не образуются (растекаются). При содержании ПАА более 25 масс. % или порошка более 40 масс. % получается очень вязкая суспензия, что препятствует формированию гранул при диспергировании в среду растительного масла. При температуре растительного масла выше 180°C образование гранул также невозможно вследствие их разрушения при быстром закипании воды, содержащейся в суспензии гранул. При температуре спекания гранул ниже 620°C они имеют низкую прочность, что приводит к их разрушению. При спекании гранул без использования среды углекислого газа и при температуре выше 700°C происходит термическое разложение материала.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В порошок, содержащий 8 г (80 масс. %) карбоната кальция и 2 г (20 масс. %) гидроксиапатита (10 масс. %), вводят добавку 0,3 г (3 масс. %) карбоната натрия, взятую по отношению к порошку сверх 100%. Затем полученный порошок с добавкой в количестве 10 г (10 масс. %) смешивают с 10 г (10 масс. %) ПАА и 80 г (80 масс. %) воды с образованием суспензии. Полученную суспензию диспергируют в среду растительного масла при температуре 80°C и постоянном перемешивании лопастной мешалкой со скоростью 500 об/мин в течение 3 мин. После отстаивания, фильтрования, промывки и сушки полученные гранулы подвергают спеканию при температуре 620°C в среде углекислого газа. Обожженные образцы имели размер 100-300 мкм, присутствуют поры размером 20-50 мкм, открытая пористость составляет 60-70 об. %.

Пример 2. В порошок, содержащий 8 г (20 масс. %) карбоната кальция и 32 г (80 масс. %) карбонатгидроксиапатита, вводят добавку карбоната калия 2,8 г (7 масс. %), взятую по отношению к порошку сверх 100%. Затем полученный порошок с добавкой в количестве 40 г (40 масс. %) перемешивают с 10 г (10 масс. %) ПАА и 50 г (50 масс. %) воды с образованием суспензии. Суспензию вводят в растительное масло с температурой 120°C при постоянном перемешивании лопастной мешалкой со скоростью 100 об/мин в течение 10 мин. После отстаивания, фильтрования, промывки и сушки гранулы подвергают спеканию при температуре 700°C в среде углекислого газа. Обожженные образцы имели размер 1800-2000 мкм, присутствуют поры размером 200-400 мкм, открытая пористость составляет 40-50 об. %.

Были изготовлены образцы гранул в пределах заявленного способа, определены свойства гранул в сравнении с прототипом. Полученные результаты сведены в таблицу.

	Состав порошка, масс. %	Добавка, масс. %, взятая сверх 100% по отношению к порошку	Состав суспензии, масс. %	Температура масла, °C	Температура спекания, °C	Размер гранул, мкм	Размер пор, мкм	Пористость, %	Примечание
Образец №	ГА и/или КГА	КК	Порошок с добавкой	ПАА	Вода
1	20	80	3	10	10	80	80	620	100-300	20-50	60-70
2	80	20	7	40	10	50	120	700	1800-2000	200-400	40-50
3	50	50	5	10	25	65	180	650	800-1200	100-300	70-80
4 (прототип)	100	0	0	1 г без добавки	1,5 мл 10% раствор желатина	-	1200	1000-10000	1-10	39-41
5(прототип)	100% ТКФ	0	0	1 г без добавки	3 мл 10% раствор желатина	-	900	50-400	0,5-15	79-81
6	100	0	2	20	20	60	80	600				Гранулы после спекания разрушаются
7	0	100	10	5	25	70	100	740				Гранулы после спекания разрушаются
8	50	50	3	5	2	93	200					Не происходит образования гранул из суспензии
8	80	20	7	50	30	20	50					Не происходит образования гранул из суспензии

Способ получения пористых гранул на основе карбоната кальция и гидроксиапатита и/или карбонатгидроксиапатита для заполнения костных дефектов при реконструктивно-пластических операциях, отличается тем, что в порошок состава:
карбонат кальция 20 до 80 масс. %,
гидроксиапатит и/или карбонатгидроксиапатит - 20-80 масс. %,
вводят спекающую добавку на основе карбонатов щелочных металлов 3-7 масс. %, взятую сверх 100% по отношению к порошку;
полученный порошок с добавкой смешивают с полиакриламидом и водой с образованием суспензии в соотношении:
полиакриламид - 10-25 масс. %;
порошок с добавкой - 10-40 масс. %;
остальное - вода,
полученную суспензию диспергируют в среду растительного масла с температурой 80-180°С и интенсивно перемешивают с последующим промыванием, сушкой и спеканием гранул в среде углекислого газа при температуре 620-700°С.