Соединение нибентана с аминокислотой, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения



Соединение нибентана с аминокислотой, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения
Соединение нибентана с аминокислотой, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения
Соединение нибентана с аминокислотой, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения
Соединение нибентана с аминокислотой, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения

Владельцы патента RU 2572710:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" (RU)

Изобретение относится к медицине и может найти применение в медицинской практике для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности и касается способа получения нибентана с аминокислотой формулы (1) путем растворения 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида в этиловом спирте, к полученному раствору при 50°C приливают раствор глутаминовой кислоты в воде, с последующей фильтрацией и выделением 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида глутамината. Изобретение позволяет снизить токсичность, устранить нежелательные побочные эффекты и увеличить широту терапевтического действия. 4 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине и может найти применение в медицинской практике для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности.

Известно соединение нитрофенилдиэтиламинопентилбензамид под названием нибентан, проявляющее противоаритмическое действие при жизнеугрожающих нарушениях ритма сердца (Создание оригинальных отечественных антиаритмических препаратов III класса. Вестн. РАМН, 2003; 12, с. 61-65).

Недостатком известного решения является его высокая токсичность, высокая вероятность развития нежелательных эффектов, незначительная широта терапевтического действия и узкий терапевтический спектр - эффективен в основном при предсердных нарушениях ритма.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому техническому решению является способ получения соединения нибентана с аминокислотой, по которому в колбу загружают 3,84 (0,01 М) 1-фенил-1-(п-нитробензоиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана, 120 мл этилового спирта 80% и 0,74 г (0,005 М) L-глутаминовой кислоты. Реакционную массу перемешивают при 35-40°C до получения раствора. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток промывают эфиром, сушат до постоянного веса. Получают 4,05 г (89,3%).

Недостатком известного способа является недостаточно высокий выход продукта (89,3%), полученное соединение проявляет только антиаритмическую активность, также способ является экономически затратным.

Технический результат заключается в получении целевого продукта стабильной полиморфной модификации, повышении выхода продукта, снижении экономических затрат, увеличении широты терапевтического действия, обладании противоишемической активностью, кроме того, не обладает ДНК-повреждающим действием и мутагенностью, а также является более безопасным и эффективным соединением для терапии нарушений сердечного ритма различного генеза.

Сущность изобретения достигается тем, что способ получения соединения нибентана с аминокислотой, обладающего противоаритмической активностью, отличается тем, что 0,01 М 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида растворяют в 20 мл этилового спирта, приливают при 50°C 0,01 М раствора L-глутаминовой кислоты в воде. Полученный раствор фильтруют, отгоняют растворитель. К осадку приливают 30 мл ацетона, тщательно перемешивают, кристаллизуют. Осадок отделяют и сушат с выделением 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида глутамината.

Способ иллюстрируется следующим примером.

Пример. 3,83 г (0,01 М) 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида растворяют в 20 мл этилового спирта. К раствору при 50°C приливают 1,47 г (0,01 М) L-глутаминовой кислоты в воде. К осадку приливают 30 мл ацетона, тщательно перемешивают, кристаллизуют. Осадок отделяют, сушат до постоянного веса. Получают 4,92 г 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида глутамината, белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок.

Выход 4,92 г (93%).

Вычислено, %: С 61,11; Н 7,03; N 10,56; O 21,11.

Найдено, %: С 60,85; Н 7,41; N 10,03.

Были проведены исследования фармакологической активности (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината.

Исследование 1. Исследование генотоксичности соединения (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината. Использованы стандартные тест-системы in-vitro и in-vivro: ДНК повреждающее действие (Rec-тест) на бактериях Е. coli, тест Эймса (в качестве индикаторных микроорганизмов использованы тестерные штаммы S-typhimurium ТА 1537, ТА 98, ТА 100. Набор этих штаммов позволяет регистрировать действие мутагенов. Наличие мутагенного действия или его отсутствия регистрировали на основе индукции у них реверсий от ауксотрофности к протогрофности по гистидину. В качестве контроля использовали нитрозометилмочевину. Статистический анализ проводили методом множественных сравнений Даннета. Полученные результаты свидетельствуют, что заявляемое соединение нибентана с аминокислотой не обладает ДНК повреждающим действием и мутагенностью.

Исследование 2. Исследование фармакологической активности (RS)-4-нитро-N-[1-фегтил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината:

Пример 1. Острая токсичность (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината, структурного аналога нибентана.

Острая токсичность противоаритмических средств является одним из основных параметров, характеризующих безопасность препаратов. Острую токсичность исследовали при внутрибрюшинном введении водных растворов (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината и структурного аналога нелинейным белым лабораторным мышам. Каждую дозу испытуемых соединений вводили группе из 6-10 животных в растворе, объем которого не превышал 0,5 мл внутрибрюшинно. LD50 (дозу, вызывающую летальный исход в половине наблюдений) рассчитывали с помощью графического метода Миллера и Тейнтера (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига: Изд. АН ЛССР, 1963. - С. 60-64.)

Результаты исследования заявляемого соединения и структурного аналога приведены в табл. 1.

Острая токсичность (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината оказалась ниже структурного предшественника нибентана.

Пример 2. Активность (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината и нибентана на модели аконитиновой аритмии у крыс.

Аритмию воспроизводили по методу Ю.И. Вихляева и Н.В. Кавериной (1958) (кн. Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кущук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности новых фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. М., 2000. С. 210). Нитрат аконитина вводили животным в дозе 50 мкг/кг. Результаты исследований представлены в табл. 2. Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия представляемого соединения и его ближайшего аналога по величине противоаритмического индекса, определяемого как отношение LD50 при внутрибрюшинном способе введения к ЭД50 на аконитиновой модели аритмий.

Проведенный эксперимент показывает, что (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутаминат эффективно купирует предсердную аритмию, вызванную внутривенным введением нитрата аконитина. При этом значение антиаритмического индекса, рассчитанного для 1, превосходит таковой нибентана, следовательно, (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутаминат обладает большей широтой терапевтического действия, чем сравниваемый аналог, что свидетельствует о большей его безопасности при эквивалентной активности.

Представленные данные свидетельствуют, что (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутаминат проявляет выраженные противоаритмические свойства на моделях желудочковых и предсердно-желудочковых аконитиновых аритмий, превосходящие противоаритмические свойства структурного аналога нибентана.

Длительность противоаритмического эффекта (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)нентил]бензамида L-глутаминат незначительно превышает длительность эффекта нибентана. Важным достоинством заявляемого соединения является его большая широта терапевтического действия на аконитиновой модели аритмий по сравнению с аналогом.

Пример 3. Противоаритмическая активность RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината и структурного аналога при желудочковой аритмии у кошек, вызванных высокой перевязкой коронарной артерии и ее последующей реперфузией.

Для оценки эффективности (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината в условиях транзиторного ишемического и реперфузионного аритмогенеза использовали метод, описанный Сторожук Б.Г. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек // Фармакол. и токсикол. 1985. №3. С. 47-49 и Manning G.A.S., Grome R., Istcol K. et al. Reperfusion induced ventricular fibrillation. Modification by pharmacological agents // Adv. Myocardiol. Vol. 6. New York, London, 1985. P. 515-522.

Введение (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината в дозе 0,72 мг/кг (5% от LD50) и 0,36 мг/кг (2,5% от LD50) позволило подавить ишемическую и реперфузионную фибрилляцию желудочков в 100% опытов (достоверно при сравнении с контролем при p<0,05) и достоверно снизить риск возникновения желудочковой аритмии: ишемической до 14%, реперфузионной - до 50% (табл. 3).

Таким образом, по силе и длительности противоаритмического эффекта (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината сопоставим со своим структурным предшественника - нибентаном.

Пример 4. Изучение противоишемической активности (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината и структурного аналога нибентана у крыс после перевязки левой коронарной артерии.

В опытах на крысах-самцах линии Vistar мы изучили влияние (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината и нибентана на размеры зон некроза и ишемии после перевязки левой коронарной артерии дифференциальным индикаторным методом (Сернов Л.Н., Гацура В.В. // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1989. - Т. 108. - №5. - С. 534-53). Результаты представлены в табл. 4.

Проведенное исследование показывает, что (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутамината ограничивает альтеративные процессы в миокарде крыс с окклюзией левой коронарной артерии за счет преимущественного уменьшения размера зоны некроза и отношения размеров зоны ишемии к зоне некроза. Это может быть связано со способностью входящих в состав вещества естественных метаболитов, во-первых, возбуждать NMDA-рецепторы (глутаматные) в миокарде и ограничивать его симпатическую активацию, а во-вторых, напрямую вмешиваться в метаболические процессы кардиомиоцитов. Кроме того, не исключается возможность ассоциировать антиишемическую активность основания, так как для нибентана показана тенденция к ограничению зон повреждения. Подобный фармакологических эффект может быть обусловлен противоаритмической активностью последнего.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что (RS)-4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида L-глутаминат обладает противоишемическим действием, превосходящим своего структурного аналога нибентана.

По сравнению с известным решением предлагаемое позволяет получить целевой продукт стабильной полиморфной модификации, обладающий противоаритмической и противоишемической активностью, повысить выход продукта, не обладающего ДНК-повреждающим действием и мутагенностью, снизить экономические затраты, увеличить широту терапевтического действия, кроме того, соединение является более безопасным и эффективным для терапии нарушений сердечного ритма различного генеза.

Способ получения соединения нибентана с аминокислотой, обладающего противоаритмической активностью, включающий перемешивание нибентана с этиловым спиртом и L-глутаминовой кислотой, отгон растворителя, получение остатка, отличающийся тем, что 0,01 М 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида растворяют в 20 мл этилового спирта, к полученному раствору при 50°C приливают 0,01 М раствора L-глутаминовой кислоты в воде, с последующей фильтрацией и приливанием к осадку 30 мл ацетона с выделением 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил]бензамида глутамината.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и может быть использована для предотвращения тяжелой симптоматической гипогликемии, связанной с концентрацией глюкозы в плазме ниже 50 мг/дл, при сахарном диабете 2 типа.
Группа изобретений относится к биоцидам и предназначена для предотвращения роста микроорганизмов. Синергетическая противомикробная композиция содержит флуметсулам или диклозулам и биоцид на основе изотиазолона, который выбирают из 4,5-дихлор-2-н-октил-4-изотиазолин-3-она, 2-н-октил-4-изотиазолин-3-она и N-н-бутил-1,2-бензизотиазолин-3-она.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой водород или C1-C6алкил; R2 представляет собой водород и R3 представляет собой гидрокси(C1-C6)алкил; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине и заключается в фармацевтической интраназальной композиции для профилактики гриппа, которая содержит окисленный декстран с молекулярной массой 40-70 кДа в концентрации 5-10 мас.%.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения подострой субинволюции матки у коров. Способ включает введение терапевтических средств животным по следующей схеме.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для повышения активности обменных процессов и иммунитета у животных. Средство содержит мед натуральный, гидролизат пчелиной пыльцы, гидролизат мышечной ткани норок, теотропин, воду дистиллированную при следующем соотношении компонентов, г/100 мл: мед натуральный 25,0±2,5; гидролизат пчелиной пыльцы 2,5±0,25; гидролизат мышечной ткани норок 12,5±1,25; теотропин 0,1±0,0; вода дистиллированная - остальное.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается системы доставки офтальмологического лекарственного препарата. Эта система включает средство доставки, содержащее фосфолипид или смесь фосфолипидов, холестерин, и терапевтический агент в определенных массовых соотношениях.

Изобретение относится к области ветеринарии и фармацевтической промышленности, в частности к противовирусным средствам на основе мылкого амфифильного комплекса одноцепочечной высокополимерной РНК Saccharomyces cerevisiae, содержащей короткие двуспиральные участки с олеиновой кислотой.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения диареи. На фоне обеспечения общепринятых известных условий кормления и содержания телятам в возрасте 1-5 дней в дозе 2 см3 один раз в сутки внутримышечно 2 раза с интервалом в 72 часа вводят препарат имактин.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для повышения сохранности молодняка и продуктивности животных. Заявлены варианты средства следующего состава.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики кетоза у коров. Лекарственное средство включает лизин гидрохлорид, гистидин, метионин. При этом компоненты растворены в воде и объем раствора доведен до 1 л. В полученный раствор вводят раствор натрия гидроксида для подщелачивания. Средство дополнительно содержит глутамин, глутаминовую кислоту и карнитин. Компоненты взяты в следующем количестве: глутамин - 9,0-11,0 г, глутаминовая кислота - 9,0-11,0 г, лизин гидрохлорид - 19,0-21,0 г, карнитин - 14,0-16,0 г, гистидин - 4,0-6,0 г, метионин - 4,0-6,0 г. Компоненты растворяют в воде для инъекций. Подщелачивают полученный раствор раствором натрия гидроксида до значения pH 7,3-7,5. Использование заявленного изобретения способствует нормализации аминокислотного баланса и биохимических показателей в организме больных кетозом коров и повышению уровня молокоотдачи у здоровых коров. 6 табл., 3 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения больных ревматоидным артритом. В качестве лекарственных препаратов назначают метотрексат 15 мг в неделю внутрь, фолиевую кислоту 5 мг в неделю внутрь, мовалис 15 мг в сутки внутрь. Лазерную терапию назначают дифференцированно в зависимости от степени активности заболевания и уровня лептина. При второй степени активности ревматоидного артрита - индекс DAS28 3,2-5,1, уровне лептина, равного и менее 6,4±0,42 пг/мл, проводится 7 ежедневных процедур внутривенного лазерного облучения. Чередуют через день излучающую головку КЛ-ВЛОК с длиной волны 635 нм, мощностью на конце одноразового световода 1,5 мВт, временем экспозиции 15 минут и лазерную головку КЛ-ВЛОК-365 с длиной волны 365 нм, мощностью на конце световода 1,0 мВт, временем экспозиции 5 минут. При третьей степени активности - индекс DAS28 более 5,1, уровне лептина, равного и более 8,8±0,72 пг/мл, проводится 10 процедур. Чередуют через день излучающую головку КЛ-ВЛОК с длиной волны 635 нм, мощностью на выходе одноразового световода 1,5-2,0 мВт, временем экспозиции 15 минут и лазерную головку КЛ-ВЛОК-365 с длиной волны 365 нм, мощностью на выходе одноразового световода 1,0 мВт, временем экспозиции 5 минут. Способ позволяет снизить частоту обострений, уменьшить выраженность клинических проявлений, снизить медикаментозную нагрузку на больного, обеспечивает более раннее купирование симптомов заболевания за счет дифференцированного подхода при назначении внутривенного лазерного облучения крови и его нормализующего действия на динамику уровня лептина и снижения степени активности заболевания. 2 пр.

Изобретение относится к способу получения нанокапсул антибиотиков в агар-агаре. Указанный способ характеризуется тем, что в суспензию агар-агара в гексане и сложного эфира глицерина с одной-двумя молекулами пищевых жирных кислот и одной-двумя молекулами лимонной кислоты добавляют порошок антибиотика, затем по каплям приливают бензол, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат. Изобретение обеспечивает упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул антибиотиков, а также увеличение их выхода по массе. 4 ил., 12 пр.

Изобретение относится к области синтеза физиологически активных мурамилдипептидов, более конкретно к усовершенствованному способу получения N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-глутаминовой кислоты (ГМДП-А). Способ получения N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-глутаминовой кислоты включает конденсацию незащищенного производного мурамовой кислоты с защищенным линейным дипептидом, каталитический гидрогенолиз синтезированного дибензилового эфира N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-глутаминовой кислоты (ДБЭ), выполняемый над палладиевым катализатором, отличающийся тем, что каталитический гидрогенолиз осуществляют в среде этилового спирта с применением промотора катализатора - гидразин гидрата (ГГ) и восстановителя - муравьиной кислоты (МК) при следующих соотношениях реагентов: соотношение по массе {ДБЭ:Pd}={1:0,100-0,500}; соотношение в массовых процентах {Pd:ГГ}={100:0,5-1,5}; соотношение в мольных эквивалентах {ДБЭ:МК}={1:2-4}. Применение данного изобретения обеспечивает более высокую селективность каталитического процесса образования целевого продукта формулы (IV), отвечающего за минимизацию нежелательных примесей в нем, и более высокий выход целевого продукта по сравнению с известными способами. 2 табл., 6 пр., 4 схемы.
Изобретение относится к медицине, в частности к способу лечения синовитов и/или синовиальных кист. Способ лечения синовитов и/или синовиальных кист, заключающийся в пункции суставной полости и/или полости кисты, аспирации ее содержимого и введении в названную полость биологического препарата - Секстафаг в объеме несколько меньшем, чем объем извлеченного выпота, процедуру повторяют 2-5 раз в течение не менее двух недель через 3-4 дня. Вышеописанный способ обеспечивает эффективное лечение синовитов и/или синовиальной кисты без хирургического вмешательства. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острых желудочно-кишечных болезней новорожденных ягнят. Препарат содержит в своем составе следующие компоненты, мас.%: уксуснокислый натрий - 45, мука из высушенного корневища бадана толстолистного Bergenia crassifolia - 25, экстракт коры дуба сухой - 25, зинаприм - 2,5, метронидазол - 2,5. Заявленное изобретение способствует быстрому восстановлению нарушений желудочно-кишечного тракта, стимулирует механизм естественной резистентности организма; под влиянием препарата в крови животных достоверно увеличивается содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, повышается уровень бактерицидной и лизоцимной активности сыворотки крови. 1 табл., 3 пр.

Группа изобретений относится к области фармакологии и медицины и касается композиции, представляющей собой липосому в среде, имеющую внутреннее пространство, отделенное от среды мембраной, включающей один или несколько липидов, причем внутреннее пространство липосомы содержит катионный антинеопластический терапевтическоий агент, а также полиол или сахар, полианионизированный с помощью, по меньшей мере, двух сильноанионных функциональных групп, причем сахар представляет собой моносахарид или дисахарид, в которой катионный агент и полианионизированный полиол или полианионизированный сахар имеют форму кислоты или соли, а также содержатся внутри липосомы, где композиция представляет собой лекарственную форму для парентерального введения, а также касается способа инкапсулирования катионного антинеопластического терапевтического агента в липосому. Группа изобретений обеспечивает доставку терапевтических агентов с высокой нагрузочной эффективностью в то место, где локализуется патологический процесс. 2 н. и 64 з.п. ф-лы, 74 пр., 40 табл., 47 фиг.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Суппозитории включают хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) или синергетическую смесь хлорида поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) с диметилбензилдодециламмоний бромидом в соотношении 1:(0,01-0,02), твердый жир, масло какао, поливинилпирролидон, глицерин и витепсол. Суппозитории обладают повышенной антибактериальной активностью, при этом достигается снижение побочных эффектов. 1 табл., 3 пр.

Настоящее изобретение раскрывает способ лечения или предотвращения заболевания или болезненного состояния, выбранного из группы, состоящей из когнитивных расстройств, нейродегенеративных расстройств, связанных с амилоидозом состояний и болезни Альцгеймера, включающий этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из Пуникалина (Punicalin) и Пуникалагина (Punicalagin). Изобретение эффективно в лечении или предотвращении когнитивных расстройств и нейродегенеративных расстройств, связанных с амилоидозом состояний и болезни Альцгеймера. 16 з.п. ф-лы, 31 ил., 6 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии и вертебрологии, и может быть использовано для лечения внутридисковой гипертензии при дегенеративно-дистрофических изменениях позвоночника. Для этого под контролем внутридискового давления проводят одностороннюю фенестрацию и декомпрессию пораженного диска путем удаления около 2 мл содержимого диска. После этого в полость диска вводят 0,2-0,3 мл алфлутопа. Способ обеспечивает эффективное малотравматичное лечение внутридисковой гипертензии под контролем внутридискового давления при стимуляции регенераторных процессов в поражённом диске. 1 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-01-20 2016-01-20T19:54:07
Наверх