Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы
Владельцы патента RU 2587331:
Общество с ограниченной ответственностью "Полигепазол" (RU)
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, включающему смешение S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизирование полученной смеси, добавление вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, аэросил и стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль, проводение повторной микронизации и наполнение полученной смесью желатиновых капсул, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу: S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат - 0,100; сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль - 0,234; микрокристаллическая целлюлоза - 0,221; аэросил - 0,0041; стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль - 0,004. Изобретение обеспечивает увеличение биодоступности перроральной лекарственной формы адеметионина и возможность использования меньших лечебных доз препарата, его контролируемого высвобождения и получаемого при этом высокого терапевтического эффекта. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.
Область техники
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения микронизированной биологически-активной комбинированной субстанции адеметионина с полимером солюбилизатором Soluplus и ее твердой лекарственной формы, обладающей гепатопротекторным действием.
Уровень техники
Актуальность проблемы связана с возрастанием частоты и тяжести заболеваний печени - основного органа детоксикации экзогенных ядов. К препаратам гепатопротекторного ряда относят ряд аминокислот или их производных.
Наиболее известным из них является адеметионин (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л. Вышковский. М.: «РЛС-2006», 2005, стр. 51).
Этот препарат восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Молекула S-аденозил-L-метионина (адеметионин) донирует метальную группу в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др. (трансметилирование). Является предшественником физиологических тиоловых соединений - цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), КоА и др. в реакциях транссульфатирования. После декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом.
Оказывает антихолестатическое действие, эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов, вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК, повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита.
Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).
Это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метальных групп. Впервые был описан в Италии (Кантони) в 1952 г. S-аденозилметионин образуется в организме из АТФ и метионина под действием фермента аденозилтрансферазы. В клетке участвует в различных метаболических процессах. Большая часть S-аденозилметионина образуется в печени.
Метальная группа (СН3), которая присоединена к атому серы в молекуле метионина, в составе S-аденозилметионина является химически активной и может быть перенесена на молекулу субстрата в реакциях трансметилирования.
S-адеметионин относится к группе гепатопротекторов, с антидепрессивной активностью. Обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге.
S-адеметионин широко применяют в медицинской практике:
- внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
- жировая дистрофия печени;
- хронический гепатит;
- токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);
- хронический бескаменный холецистит;
- холангит;
- цирроз печени;
- энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.);
- внутрипеченочный холестаз у беременных;
- симптомы депрессии.
Применяют следующие формы SAM для перорального применения: тозилат, бутадеинсульфонат, дисульфат тозилат, дисульфат дитозилат и дисульфат монотозилат.
Известен препарат, улучшающий функции печени, агент или компонент, функционирующий в качестве донора метальной группировки и включающий трудноусваиваемый олигосахарид, содержащий галактозу, используемый в качестве продукта функционального питания (JP 2003-155242 от 27.05.2003). При этом донор метальной группировки выбирают из группы аминокислот, включающей S-аденозилметионин, а галактозосодержащий олигосахарид выбирают из группы, включающей, в том числе, лактулозу или галактоолигосахарид.
Основной недостаток - низкая биодоступность S-адеметионина при пероральном приеме может обуславливать снижение эффективности терапии адеметионином при переходе с внутривенного введения на пероральный.
Биодоступность препарата при парентеральном введении близка к 100%, в то время как биодоступность данного препарата при приеме таблеток (перроральный) составляет всего 5% от принятой дозы.
Управление солюбилизационными характеристиками лекарственных веществ является одним из основных направлений в разработках современных систем доставки лекарств. В этом направлении наиболее востребованы методы повышения растворимости и скорости всасывания активных фармацевтических субстанций - лекарственных веществ (ЛВ). Растворимость играет существенную роль в биодоступности лекарств, прежде всего предназначенных для перорального приема.
Для повышения растворимости лекарств используют различные физико-химические подходы: уменьшение размеров частиц, модификация кристаллической структуры, получение твердых дисперсий ЛВ с наполнителями и т.д.
В настоящее время ведется активный поиск компонентных смесей, обладающих широкими внутриклеточными регуляторными механизмами с возможностью увеличения биодоступности. Одной из таких композиций является компонентная смесь адеметионина и полимера солюбилизатора Soluplus (BASF), предложенная в данном изобретении.
Хорошо известны как поверхностно-активные соединения, называемые также плюрониками или проксанолами, - блок-сополимеры этиленоксида (ЭО) и пропиленоксида (ПО) состава (ЭО)т/2(ПО)п(ЭО)т/2. Благодаря удачному сочетанию своих физико-химических и физиологических характеристик, находят широкое применение в медицине и фармакологии.
В зависимости от общей молекулярной массы и соотношения размеров полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых блоков, различные марки плюроников представляют из себя жидкости, пасты или воскоподобные твердые вещества. Химически малогигроскопичны, устойчивы к действию кислот и щелочей, но достаточно легко окисляются. Обладают свойствами спиртов.
Из патента РФ №2462259, опубл. 27.09.2012, известно использование поверхностно-активных полимеров. Они представляют собой структурно-дифильные молекулы, а именно Cremophor RH-40 - Peg gliceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - PEG-40), Cremophor EL - PEG glyceryl tricinooleat (polyethylene glycol-35glyceril triricinoleat, polyoxyl-35 castor oil - PEG-35), Cremophor® A 25 - Macrogol 25 cetostearyl ether (полиэтиленгликоля и цетостеарилового спирта эфир), Cremophor® А 6 - Macrogol 6 cetostearyl ether (полиэтиленгликоля и цетостеарилового спирта эфир), Soluplus® - polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol graft copolymer (привитый сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля), Tween-80 (Полисорбат-80, полиэтиленгликоль сорбит моноолеат) или смеси мономерных и полимерных ПАВ. ПАВ из приведенного списка отличаются строением молекул, но имеют общий признак: значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) для этих ПАВ находится в диапазоне 12-18.
Раскрытие изобретения
Задачей данного изобретения является получение твердой лекарственной формы для перорального введения для использования в качестве гепатопротектора, которая содержит адеметионин в количестве, эффективном для использования в качестве гепатопротектора, и фармацевтически приемлемый носитель, где эффективное количество адеометионина высвобождается в течение продолжительного периода времени (до 24 часов) и поддерживается на этом уровне еще в течение не менее 25-30 часов, т.е. с высокой биодоступностью.
Технический результат достигается способом получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, который осуществляют следующим образом: смешивают S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизируют полученную смесь, добавляют вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, аэросил и стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль, проводят повторную микронизацию и наполняют полученной смесью желатиновые капсулы, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу:
| S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат | 0,100 |
| Сополимер | 0,234 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0,221 |
| Аэросил | 0,0041 |
| Стеариновая кислота | |
| и/или ее кальциевая или магниевая соль | 0,004 |
В качестве солюбилизатора в данном изобретении предложено использование иновационного полимера - Soluplus® (BASF).
Soluplus является блок сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. Молекулярная масса 90000-140000 г/моль, способен образовывать «твердые растворы» с малорастворимыми активными ингредиентами лекарственных средств, повышая тем самым их усвояемость организмом человека. Используется в качестве солюбилизатора для увеличения растворимости и контролируемого высвобождения фармацевтических субстанций.
Известно получение стабильных солей адеметионина, обладающих высокой биодоступностью с кислотами: гексадекансульфониевой, октадекансульфониевой, додекансульфониевой, додецилбензилсульфониевой, однако, эти соли не нашли практического применения. Действующее вещество адеметионин используется только в виде соли с 1,4-бутандисульфониевой кислотой - S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат (или адеметионина 1,4-бутандисульфонат или S-аденозилметионин 1,4-бутандисульфонат).
Для повышения биодоступности, учитывая высокую лабильность адеметионина для получения новой комбинированной субстанции, нами был выбран способ получения твердых дисперсий с использованием в качестве твердой матрицы полимера Soluplus путем микронизации компонентов.
Многие фармакологические активные вещества крайне медленно растворяются в воде во многом за счет плохой смачиваемости и «прочности» кристаллической решетки. Очевидно, что получение молекулярных дисперсий - таких веществ в хорошо растворимом наполнителе либо разупорядочение их кристаллических фаз будет способствовать упорядочиванию процесса растворения. Контролируемое высвобождение позволяет сбансировать скорости высвобожления субстанции и скорости всасывания. Именно этот принцип был применен нами к модификации адеметионина.
Существенным для улучшения биодоступности в данном изобретении является получение гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ.
Известно, что измельчение (или микронизация) субстанций влияет на биодоступность. Однако оно также приводит к увеличению свободной энергии и соответственно может служить причиной снижения стабильности при хранении. Нами установлено, что если использовать и активное начало и все вспомогательные вещества с заявленными средними размерами частиц, возможно значительное улучшение биодоступности и технологических характеристик - текучести, получение оптимальной насыпной плотности с сохранением стабильности при хранении.
Таким образом, данное изобретение позволяет улучшить биодоступность препарата за счет получения гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ, повысить биодоступность адеметионина с 5 до 50% и обеспечить стабильную концентрацию препарата в крови.
Примеры конкретного осуществления изобретения
Реализация заявляемого изобретения показана в примере конкретного выполнения, но не ограничивается этим примером.
10,0 г S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната и 23,4 г Soluplus смешивают и микронизируют с использованием сит с размером пор 50-100 мкм. К полученной микронизированной субстанции добавляют 22,1 г МКЦ, 4,1 г аэросила, 0,4 г стеарата магния, тщательно перемешивают и повторно микронизируют, используя сита с размером пор 50 мкм.
1. Способ получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, включающий смешение S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизирование полученной смеси, добавление вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, аэросил и стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль, проведение повторной микронизации и наполнение полученной смесью желатиновых капсул, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу:
| S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат | 0,100 |
| Сополимер | 0,234 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0,221 |
| Аэросил | 0,0041 |
| Стеариновая кислота | |
| и/или ее кальциевая или магниевая соль | 0,004 |
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что повторную микронизацию проводят с использованием колиброванных сит с размером пор 50 мкм.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сополимера используют Soluplus.
