Противоопухолевое средство, содержащее диоксид углерода в качестве активного ингредиента

Изобретение относится к медицине. Описано противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода. Средство обеспечивает уменьшение размера или уничтожение опухоли, подавление метастазирования опухоли, а также уменьшение объема или уничтожение опухоли на участках, отличных от участка, где диоксид углерода всасывается через кожу посредством трансдермального всасывания диоксида углерода через кожу вблизи опухоли или через кожу вдали от опухоли. Противоопухолевое средство используют в комбинации с хирургической терапией, химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией, при этом можно усиливать эффект или можно уменьшать побочные эффекты по сравнению с их монотерапией или многопрофильной терапией. 5 з.п. ф-лы, 8 табл., 8 пр., 18 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему диоксид углерода в качестве активного ингредиента.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] В патентном документе 1 описано, что диоксид углерода является эффективным для лечения нарушений и т.д., таких как от (1) до (10), как указано ниже:

1) зуд, сопровождающий заболевания кожного покрова и слизистых оболочек или нарушения кожного покрова и слизистых оболочек, такие как эпидермофития стоп, укус насекомого, атопический дерматит, монетовидная экзема, ксеродермия, себорейная экзема, крапивница, пруриго, экзема “домашних хозяек”, обыкновенные угри, импетиго, фолликулит, карбункул, фурункулез, флегмона, пиодермия, псориаз, ихтиоз, ладонно-подошвенная кератодермия, лишай, питириаз, рана, ожог, трещины на коже, эрозия и обморожение, повреждения кожного покрова и слизистых оболочек, такие как пролежень, рана, ожог, ангулярный стоматит, стоматит, кожная язва, трещины на коже, эрозия, обморожение и гангрена;

2) неполное приживление кожного трансплантата, кожного лоскута и т.д.;

3) стоматологические заболевания, такие как гингивит, альвеолярная пиорея, изъязвление зубов, гиперпигментация десен и стоматиты;

4) кожные язвы, холодовая гиперстезия и онемение, вызываемые нарушениями периферического кровообращения, такими как облитерирующий тромбангиит, облитерирующий артериолосклероз, диабетические нарушения периферического кровообращения и варикоз нижних конечностей;

5) мышечно-скелетные заболевания, такие как хронический ревматоидный артрит, шейно-плечевой синдром, миалгия, артралгия и люмбаго;

6) заболевания нервной системы, такие как невралгия, полиартрит и подострая миелооптическая нейропатия;

7) кератоз, такой как псориаз, мозоли, костные мозоли, ихтиоз, ладонно-подошвенная кератодермия, лишай и питириаз;

8) гнойные заболевания кожи, такие как обыкновенные угри, импетиго, фолликулит, карбункул, фурункулез, флегмона, пиодермия и гнойная экзема;

9) запор, обусловленный потерей рефлекса дефекации, и

10) подавление повторного роста волос после депиляции (удаление нежелательных волос), косметические проблемы с кожей или волосами, такие как веснушки, огрубевшая кожа, землистый цвет лица, уставшая кожа лица и потеря блеска волос и т.д.

[0003] Для получения улучшения состояния указанного выше нарушения описаны средства для всасывания диоксида углерода, такие как композиция для получения диоксида углерода для наружного применения (см. патентный документ 2 и 3), композиция диоксида углерода для наружного применения (см. патентный документ 4), композиция для получения геля диоксида углерода для наружного применения (см. патентный документ 5), вещество для получения средства диоксида углерода для наружного применения (см. патентный документ 6) и устройство для наружного введения диоксида углерода (см. патентный документ 7 и 8).

Также описано использование средства для всасывания диоксида углерода для укрепления мышц (патентный документ 9).

Однако ничего не известно о противоопухолевом средстве, содержащем в качестве активного ингредиента диоксид углерода.

В основном существует три основных способа лечения опухолей, которые представляют собой хирургическую терапию, химиотерапию и лучевую терапию. Также современной тактикой лечения опухолей является многопрофильная терапия, в которой объединяют многие способы лечения опухолей. В качестве четвертого способа лечения опухолей в настоящее время внимание уделяют дополнительной иммунотерапии.

[0004] Хирургическую терапию в качестве средства лечения опухолей разработали давно, и в настоящее время она представляет собой центральную часть многопрофильной терапии. С другой стороны, после хирургической операции иногда наблюдают быструю пролиферацию опухолевых клеток и/или метастазирование, и поддержание качества жизни (QOL) часто затруднено потерей жизненной функции, сопровождаемой удалением опухоли или нарушением функций после операции. Также для того, чтобы пациент получал такую терапию, он должен обладать физической выносливостью по отношению к операции, и применение терапии является затруднительным по отношению к пожилому индивидууму или пациенту, у которого снизилась физическая выносливость несмотря на длительное лечение.

[0005] При химиотерапии вводят химическое вещество (средство против злокачественных опухолей) для подавления деления опухолевых клеток и гибели опухолевой клетки. После инъекции или перорального введения средство против злокачественных опухолей распространяется через кровеносные сосуды от головы к ноге и атакует опухолевые клетки. Оно может атаковать противоопухолевые клетки во всем организме и, таким образом, является эффективным при системном лечении.

Однако средство против злокачественных опухолей не только атакует опухолевые клетки, но и обладает побочным эффектом, повреждая нормальные клетки, и для доступных в настоящее время средство против злокачественных опухолей не существует избирательной токсичности с тем, чтобы не поражать нормальные клетки. В целях улучшения избирательной токсичности в настоящее время проводят многие исследования, но авторы не располагают средством против злокачественных опухолей без побочного эффекта или средствами полного предотвращения побочного эффекта.

[0006] При лучевой терапии для подавления деления опухолевых клеток и контроля пролиферации опухолевых клеток используют облучение рентгеновскими лучами или гамма-лучами и т.д. Но облучение вызывает повреждения не только опухолевых клеток, а также нормальных клеток, и постоянно изучают способ облучения, таким образом, чтобы он оказывал максимальный эффект только на опухолевые клетки. Фактически лучевая терапия обладает побочными эффектами, и некоторые побочные эффекты наблюдают сразу после лечения (острая стадия), а другие побочные эффекты проявляются спустя годы (поздняя стадия). В основном характерные примеры побочных эффектов включают воспаление кожи или слизистой оболочки, нарушение костного мозга, усталость, анорексию и т.п., и в большинстве случаев побочные эффекты наблюдают в большей или меньшей степени.

[0007] При иммунотерапии активируют иммунную систему пациента и лечат опухоль, приводя к тому, что иммунные клетки или белки атакуют опухолевые клетки. Как правило, для активации иммунной системы вводят лентинат, крестин (товарное наименование), пицибанил (товарное наименование), сизофиран, BCG или противоопухолевую вакцину и т.д. Также изучают способы, такие как разрушение опухолевых клеток активированными лимфоцитами пациента, которые культивируют вне организма, или атака опухолевых клеток непосредственно антителом против опухоли.

ССЫЛКИ НА ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ

[0008] Патентный документ 1 JP 2000-319187A

Патентный документ 2 WO 2002/80941

Патентный документ 3 WO 2006/80398

Патентный документ 4 WO 2003/57228

Патентный документ 5 WO 2005/16290

Патентный документ 6 WO 2004/04745

Патентный документ 7 WO 2004/02393

Патентный документ 8 WO 2007/112726

Патентный документ 9 JP 2009-120606A

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Задачей настоящего изобретения является предоставление противоопухолевого средства, содержащего диоксид углерода, которое является эффективным простым и безопасным образом. Другой задачей является предоставление противоопухолевого средства, содержащего диоксид углерода, вводимого в комбинации с другими терапиями, такими как хирургическая терапия, химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия и т.д., эффект которых усиливается, и/или побочные эффекты которых подавляются.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что посредством всасывания диоксида углерода в организме можно вызывать уменьшение опухоли или ее исчезновение и подавлять метастазирование опухоли, и выполнили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, посредством которого 1) вызывают уменьшение опухоли и ее исчезновение и 2) подавляют метастазирование опухоли посредством всасывания диоксида углерода.

В настоящем изобретении злокачественная опухоль и доброкачественная опухоль входят в термин опухоль.

Примеры злокачественной опухоли включают злокачественные опухоли нервов головного мозга, такие как глиомы и менингиомы, злокачественные опухоли ротовой полости, носа, назальной полости, гортани или глотки, такие как злокачественная опухоль языка, злокачественная опухоль десен, злокачественная лимфома, злокачественная меланома, злокачественная опухоль верхней челюсти, злокачественная опухоль носа, злокачественная опухоль назальной полости, злокачественная опухоль гортани и злокачественная опухоль глотки, злокачественные опухоли щитовидной железы, такие как папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы и медуллярная карцинома щитовидной железы, злокачественные опухоли дыхательных путей, такие как плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, альвеолярно-клеточная карцинома, крупноклеточная недифференцированная карцинома, мелкоклеточная недифференцированная карцинома и карциноид, злокачественные опухоли молочной железы, такие как рак молочной железы, рак соска молочной железы Педжета и саркома молочной железы, злокачественные опухоли крови, такие как острый миелолейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый недифференцированный лейкоз, хронический миелолейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, злокачественная лимфома, множественная миелома и первичная макроглобулинемия, злокачественные опухоли органа пищеварения, такие как рак пищевода, рак желудка, лейомиосаркома желудка и толстой кишки, желудочно-кишечная злокачественная лимфома, панкреатический рак и рак желчного пузыря, рак двенадцатиперстной кишки, рак толстого кишечника, первичный рак печени и гепатобластома, злокачественные опухоли женских половых органов, такие как эпителиальный рак матки, плоскоклеточный эпителиальный рак шейки матки, аденокарцинома матки, железисто-плоскоклеточный рак эпителия эндометрия, аденоакантома тела матки, саркома матки, злокачественная саркома матки, инвазивный пузырный занос, злокачественная хориокарцинома матки, злокачественная меланома матки, рак яичников и мезодермальная смешанная опухоль, злокачественные опухоли органа мочевыделения, такие как рак почки, переходноклеточный рак почечной лоханки, переходноклеточная карцинома мочеточника, папиллярная карцинома мочевого пузыря, переходноклеточная карцинома мочевого пузыря, рак предстательной железы, плоскоклеточная карцинома мочевыводящих путей, уретральная аденокарцинома и опухоль Вильмса, злокачественные опухоли скелетных мышц, такие как рабдомиосаркома, фибросаркома, остеосаркома, хондросаркома, синовиальная саркома, саркома слизистой оболочки, липосаркома, саркома Юинга и множественная миелома, злокачественные опухоли кожи, такие как плоскоклеточная карцинома кожи, базально-клеточный рак кожи, болезнь Боуэна кожи, болезнь кожи Педжета и кожная злокачественная меланома, и злокачественные опухоли полостей тела, такие как злокачественная мезотелиома, злокачественная меланома, метастатическая аденокарцинома, метастатическая плоскоклеточная карцинома, метастатическая саркома, лейкоз, злокачественная лимфома и нейробластома, или доброкачественные опухоли головного мозга, такие как менингиома, аденома гипофиза и опухоль оболочки нерва, доброкачественные опухоли подкожной ткань, такие как невус, подвешенная фиброма, гемангиома, сосудистое родимое пятно, лимфангиома, пиогенная гранулема, себорейный кератоз, дерматофиброма, кератоакантома, келоид, липома, фетальная липома, нейрофиброматоз, шваннома и атерома, доброкачественные опухоли кости, такие как костно-хрящевой экзостоз, хондрома, хондробластома, остеоид-остеома и гигантоклеточная опухоль, доброкачественные опухоли кишечника, такие как липома, фиброиды и полип, доброкачественные опухоли печени, такие как печеночно-клеточная аденома и аденома желчных путей, доброкачественные опухоли желчных путей, такие как папиллома и ворсинчатая аденома, доброкачественные опухоли уха, такие как ушной гриб и холестеатома, и доброкачественные опухоли ротовой полости или слюнной железы, такие как доброкачественная плеоморфная аденома, мономорфная аденома, онкоцитома, папиллярная лимфоматозная цистаденома и амелобластома.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где диоксид углерода вводят местно.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где диоксид углерода вводят трансдермально через кожу вблизи опухоли.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где диоксид углерода вводят трансдермально через кожу вдали от опухоли.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, которое подавляет метастазирование опухоли.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, которое используют в комбинации с одной или более из хирургической терапии, химиотерапии, лучевой терапии и иммунотерапии опухоли с целью усиления противоопухолевого действия и/или подавления побочных эффектов.

[0011] Следующие ниже варианты осуществления являются предпочтительными в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где средство для всасывания диоксида углерода представляет собой устройство наружного введения диоксида углерода.

Предпочтительный пример настоящего изобретения представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где средство для всасывания диоксида углерода представляет собой устройство для наружного введения диоксида углерода, содержащее элемент в виде уплотнительного кожуха, способный изолировать поверхность тела от наружного воздуха, блок подачи для подачи диоксида углерода во внутреннее пространство элемент в виде уплотнительного кожуха и среду для растворения диоксида углерода во внутреннем пространстве указанного выше элемента в виде уплотнительного кожуха, и снабженное средством для содействия всасыванию, которое способствует всасыванию диоксида углерода через кожу.

Предпочтительный пример по настоящему изобретению представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где средство для всасывания диоксида углерода представляет собой устройство для наружного введения диоксида углерода, содержащее элемент в виде уплотнительного кожуха, способный изолировать поверхность тела от наружного воздуха, блок подачи для подачи диоксида углерода во внутреннее пространство элемент в виде уплотнительного кожуха и средство для стимуляции потоотделения для стимуляции потоотделения на поверхности тела во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха.

Предпочтительный пример по настоящему изобретению представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где средство для всасывания диоксида углерода представляет собой препарат диоксид углерода для наружного применения.

Предпочтительный пример по настоящему изобретению представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где препарат диоксида углерода для наружного применения представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из:

1) средства диоксида углерода для наружного применения, содержащего среду, которая растворяет диоксид углерода, и растворенный в ней диоксид углерода;

2) средства диоксида углерода для наружного применения, состоящего из твердого вещества, содержащего кислоту, и жидкого вещества, содержащего карбонатную соль, где препарат получают смешиванием указанного выше твердого вещества и указанного выше жидкого вещества при использовании;

3) средства диоксида углерода для наружного применения, состоящего из твердого вещества, содержащего карбонатную соль, и жидкого вещества, содержащего кислоту, где препарат получают смешиванием указанного выше твердого вещества и указанного выше жидкого вещества при использовании;

4) средства диоксида углерода для наружного применения, получаемого добавлением воды к твердому веществу, содержащему кислоту и карбонатную соль при использовании;

5) средства диоксида углерода для наружного применения, состоящего из жидкого вещества, содержащего кислоту, и жидкого вещества, содержащего карбонатную соль, которое получают смешиванием этих жидких веществ при использовании;

6) средства диоксида углерода для наружного применения, получаемого из композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения, содержащей гранулированное вещество, содержащее в качестве основных компонентов водорастворимую кислоту, загуститель и водорастворимый дисперсант, где указанной загуститель смешивают с водорастворимой кислотой и водорастворимым дисперсантом, и вязкое вещество, содержащее в качестве основных компонентов карбонат, вода и загуститель, которые необходимо смешивать с гранулированным веществом при использовании;

7) средства диоксида углерода для наружного применения, получаемого из композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения, отличающегося тем, что оно содержит гранулированное вещество (A) и вязкое вещество (B), которое необходимо смешивать с гранулированным веществом (A):

A) гранулированным веществом, содержащим в качестве основных компонентов слабую кислоту, и захватывающее ионы кальция средство;

B) вязким веществом, содержащим в качестве основных компонентов карбонат кальция, гелеобразующее средство, которое образует гель с ионами кальция и водой;

8) средства диоксида углерода для наружного применения, получаемого из композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения, отличающегося тем, что оно содержит в качестве основных компонентов вещество, образующее кислоту после того, как его подвергли гидролизу, карбонат, загуститель и воду;

9) композицию диоксида углерода для наружного применения (синонимичную со средством диоксида углерода для наружного применения), отличающуюся тем, что вязкое вещество содержит воду и загуститель, по меньшей мере в котором диоксид углерода растворяется по существу до состояния без образования пузырьков; или композицию диоксида углерода для наружного применения (синонимичную со средством диоксида углерода для наружного применения), содержащую по меньшей мере ферментирующий микроорганизм и его метаболит, загуститель, вода и диоксид углерода, и

10) средства диоксида углерода для наружного применения, получаемого из вещества для составления препарата диоксида углерода для наружного применения, отличающегося тем, что оно содержит щелочное средство, содержащее полимерную трехмерную сетчатую структуру, пропитанную вязким веществом, содержащим по меньшей мере кислоту и воду, и выполненное с возможностью контактировать с кожей при использовании, и реагент, который содержит по меньшей мере карбонат, и выполненный с возможностью контактировать с щелочным средством при использовании, таким образом, чтобы образовывать диоксид углерода.

Предпочтительный пример по настоящему изобретению представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где способ доставки диоксида углерода представляет собой местное введение смеси пара и/или взвешенных капель среды, в которой растворяется диоксид углерода, и диоксида углерода.

Настоящее изобретение представляет собой противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где одновременно получают уменьшение или исчезновение опухоли и подавление метастазирования.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, может уменьшать размер или уничтожать опухоль у пациента с опухолью, которому трудно переносить хирургическую терапию, химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию, практически не вызывая побочных эффектов.

Кроме того, противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, является пригодным, т.к. средство обеспечивает 1) уменьшение размера или уничтожение опухоли и 2) подавление метастазирования опухоли посредством не только местного всасывания диоксида углерода через кожу вблизи опухоли, а также через кожу вдали от опухоли. Когда противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, используют в комбинации с хирургической терапией, химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией, то можно усиливать эффект или можно уменьшать побочные эффекты по сравнению с их монотерапией или многопрофильной терапией.

В частности, когда противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, используют в комбинации с хирургической терапией, то можно получать в большей степени улучшенный терапевтический исход по сравнению с хирургической терапией отдельно в отношении подавления быстрой пролиферации опухолевых клеток и метастазирования опухоли или в отношении уменьшения размера опухоли.

Когда противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, используют в комбинации с химиотерапией, то аналогичный эффект, как эффект, получаемый от одного химиотерапевтического средства, можно получать при меньшей дозе химиотерапевтического средства по сравнению с введением одного химиотерапевтического средства, и, таким образом, получают меньше побочных эффектов. И можно получать более сильный эффект при введении такой же дозы химиотерапевтического средство, как доза, которую используют в монотерапии.

Когда противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, используют в комбинации с лучевой терапией, то аналогичный эффект, как эффект, получаемый при одном облучении, можно получать при меньшей дозе облучения по сравнению с одним облучением, и таким образом, получают меньше побочных эффектов. И можно получать более сильный эффект при облучении такой же дозой облучения, как доза, используемая в монотерапии.

[0013] Когда противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, используют в комбинации с иммунотерапией, то аналогичный эффект, как эффект, получаемый посредством одного иммунотерапевтического средства, можно получать при меньшей дозе иммунотерапевтического средства по сравнению с введением одного иммунотерапевтического средства, и таким образом, получают меньше побочных эффектов. И можно получать более сильный эффект при введении такой же дозы иммунотерапевтического средства, как доза, используемая в монотерапии.

Терапию опухоли можно легко проводить даже в медицинском институте, который не имеет отделения госпиталя, применяя противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, т.к. средство обеспечивает всасывание диоксида углерода на участке-мишени, когда его вводят с использованием переносного средства для местного всасывания диоксида углерода, такого как композиция для получения средства диоксид углерода наружного применения или устройство для наружного введения диоксида углерода. Для терапия противоопухолевым средством, содержащим в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, необходимы меньшие затраты по сравнению с затратами, необходимыми для хирургической терапии, химиотерапии, лучевой терапии или иммунотерапии, т.к. активный ингредиент, который представляет собой углерод оксид, не является дорогостоящим.

Не требует пояснения, что противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, также можно принять у животных.

[0014] КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[Фиг. 1] Показаны противоопухолевые эффекты при введении дважды в неделю (всего 4 раза) противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, в имплантированную опухоль у бестимусных мышей.

[Фиг. 2] Показаны противоопухолевые эффекты при введении дважды в неделю (всего 3 раза) противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, в имплантированную опухоль у бестимусных мышей.

[Фиг. 3] Показаны противоопухолевые эффекты при введении дважды в неделю противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, в имплантированную опухоль у бестимусных мышей.

[Фиг. 4] Показаны противоопухолевые эффекты с 1-х суток лечения при введении в течение 5 последовательных суток противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, в имплантированную опухоль у бестимусных мышей.

[Фиг. 5] Показаны совокупные эффекты введения противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, и химиотерапевтического средства в имплантированную опухоль у бестимусных мышей.

[Фиг. 6] Показано схематическое изображение конструкции устройства для наружного введения диоксида углерода, используемого в настоящем изобретении.

[Фиг. 7] Показано схематическое изображение конструкции устройства для наружного введения диоксида углерода, используемого в настоящем изобретении.

[Фиг. 8] Показано схематическое изображение конструкции устройства для наружного введения диоксида углерода, используемого в настоящем изобретении.

[Фиг. 9] Показано схематическое изображение конструкции устройства для наружного введения диоксида углерода, используемого в настоящем изобретении.

[Фиг. 10] Показано схематическое изображение конструкции устройства для наружного введения диоксида углерода, используемого в настоящем изобретении.

[Фиг. 11] Показаны совокупные эффекты введения противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, и химиотерапевтического средства в имплантированную опухоль у бестимусных мышей.

[Фиг. 12] Показаны побочные эффекты (изменение масса) комбинированного введения противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, и химиотерапевтического средства в имплантированную опухоль у голых мышей.

[Фиг. 13] Показаны совокупные эффекты введения противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, и облучения имплантированной опухоли у голых мышей.

[Фиг. 14] Показаны противоопухолевые эффекты однократной дозы противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, или химиотерапевтического средства, а также противоопухолевый эффект совместного введения однократной дозы обоих средств в имплантированную опухоль у бестимусных мышей.

[Фиг. 15] Показаны побочные эффекты (изменение массы) однократной дозы противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, или химиотерапевтического средство, а также побочные эффекты (изменение массы) совместного введения однократной дозы обоих средств в имплантированную опухоль у бестимусных мышей.

[Фиг. 16] Показаны эффекты подавления метастазирования (масса легкого) введения противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, имплантированной высокометастатической опухоли легкого у бестимусных мышей.

[Фиг. 17] Показаны эффекты подавления метастазирования (показатель метастазирования в легком) введения противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, имплантированной высокометастатической опухоли легкого у бестимусных мышей.

[Фиг. 18] Показаны противоопухолевые эффекты введения противоопухолевого средства, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, в отношении имплантированной высокометастатической опухоли легкого у бестимусных мышей.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0015] Не существует ограничения для противоопухолевого средства по настоящему изобретению, содержащего в качестве активного ингредиента диоксид углерода, при условии, что диоксид углерода всасывается в организм. Примеры средств для всасывания диоксида углерода в организм включают устройство для наружного введения диоксида углерода, композиции диоксида углерода для наружного использования, источник диоксида углерода, смесь пара и/или взвешенных капель среды, в которой растворяется диоксид углерода и т.п., и можно использовать одно или более из этих средств.

Используемое в настоящем изобретении устройство для наружного введения диоксида углерода представляет собой средство для всасывания газообразного диоксида углерода через кожу, в котором участок тела, который всасывает диоксид углерода, помещают в элемент в виде уплотнительного кожуха, способный изолировать поверхность тела от наружного воздуха, и способ всасывания диоксида углерода обеспечивают применением средства для содействия всасыванию кожей, состоящего из среды, которая растворяет диоксид углерода; или устройство представляет собой средство для всасывания диоксида углерода через кожу, в котором повышают потоотделение на поверхности тела во внутреннем пространстве мембраны в виде уплотнительного кожуха посредством нагревательного прибора или тепловыделяющего вещества, потоотделение используют в качестве средства для содействия всасыванию диоксида углерода, при этом диоксид углерода подают во внутреннее пространство мембраны в виде уплотнительного кожуха смесью пара и/или взвешенных капель среды, которая растворяет диоксид углерода. Не стоит уточнять, что используемое в настоящем изобретении устройство для наружного введения диоксида углерода не ограничено этими средствами, а включает все средства для всасывания диоксида углерода через кожу.

Композиция диоксида углерода для наружного применения в настоящем изобретении означает жидкий состав или полутвердый состав, наносимый на кожу, содержащий среду, которая растворяет диоксид углерода, и диоксид углерода является растворенным в ней; или состав клейкого трансдермального пластыря, пропитанного указанный выше жидкостью или полутвердым веществом. Композицию диоксида углерода для наружного применения можно наносить прямо на кожу или также можно наносить пластырь, такой как нетканое полотно, пропитанное композицией. Или можно смачивать нужный участок тела большим количеством композиции диоксида углерода для наружного применения.

Смесь пара и/или взвешенных капель среды, которая растворяет диоксид углерода, и диоксида углерода в настоящем изобретении означает смесь пара среды, которая растворяет диоксид углерода, и вся или часть, которой испаряется при комнатной температуре, и/или взвешенные капли указанной среды и диоксида углерода. Взвешенная капля представляет собой микроскопическую каплю жидкости, плавающую в воздухе, и это называется “туман”, когда жидкость представляет собой воду.

[0016] Примеры устройства для наружного введения диоксида углерода, которые представляют собой одно из средств для всасывания диоксида углерода организмом в настоящем изобретении, представлены ниже:

1) устройство для наружного введения диоксида углерод, содержащее элемент в виде уплотнительного кожуха, способный изолировать поверхность тела от окружающего воздуха, блок подачи для подачи диоксида углерода во внутреннее пространство элемента в виде уплотнительного кожуха и средство для содействия всасыванию, способное содействовать всасыванию диоксида углерода через кожу или через слизистые оболочки во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха (WO 2004/02393), и

2) устройство для наружного введения диоксида углерод, отличающееся тем, что содержит: элемент в виде уплотнительного кожуха, способный изолировать поверхность тела человека или животного от наружного воздуха, блок подачи для подачи диоксида углерода во внутреннее пространство элемента в виде уплотнительного кожуха и средство для стимуляции потоотделения для стимуляции потоотделения поверхности тела во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха (WO 2008/047829).

[0017] Варианты осуществления настоящего изобретения в случае двух описанных выше устройства для наружного введения диоксида углерод (1) и (2) следуют ниже с ссылкой на чертежи. Кроме того, один и тот же символ означает один и тот же элемент или соответствующий элемент на каждом чертеже.

Устройство для наружного введения диоксида углерод (1):

Устройство для наружного введения диоксида углерод 1 состоит из по меньшей мере элемента в виде уплотнительного кожуха 2, способного изолировать поверхность тела от наружного воздуха, устройство подачи 3 для подачи диоксида углерода во внутреннее пространство элемента в виде уплотнительного кожуха 2 и средства для содействия всасыванию 4, которое содействует всасыванию диоксида углерода через кожу или через слизистые оболочки во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха 2. Однако следует отметить, что элемент в виде уплотнительного кожуха 2 не обязательно должен полностью изолировать поверхность тела от наружного воздуха, но в достаточной степени при условии, что концентрацию диоксида углерода во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха 2 можно поддерживать выше определенного уровня, непрерывно подавая небольшое количество диоксида углерода в элемент в виде уплотнительного кожуха 2. Кроме того, средство для содействия всасыванию 4 изображено в виде листа на чертеже, и любую жидкость или полутвердое вещество можно наносить на кожу при условии, что диоксид углерода может растворяться, и его можно наносить на кожу. Примеры состава жидкости или полутвердого вещества включают жидкость, крем, пасту или гель, и можно наносить один или более двух составов.

Также не существует конкретных ограничений в отношении формы, материалов и т.д. элемента в виде уплотнительного кожуха 2 при условии, что элемент в виде уплотнительного кожуха 2 покрывает кожу или слизистую оболочку и образует пространство там, в котором содержится диоксид углерода.

[0018] Касательно формы, например, можно использовать мешок, который может полностью вмещать руку (или ногу), как показано на фиг.6, и мешок цилиндрической формы, который оборачивают вокруг руки (или ноги), как показано на фиг.7. Кроме того, в качестве формы элемента в виде уплотнительного кожуха 2 можно использовать сосуд с открытым краем, который прилегает к относительно большому участку поверхности кожи, такому как живот или т.п., как показано на фиг. 8, или чашевидное цилиндрическое тело, у которого один край является открытым, другой край выполнен таким образом, чтобы являться соединяющей частью с устройством подачи 3, как показано на фиг.9. Не следует уточнять, что форма элемента в виде уплотнительного кожуха 2 не ограничена этими примерами.

Не существует конкретных ограничений в отношении материалов элемента в виде уплотнительного кожуха 2 при условии, что эти материалы являются непроницаемыми для газов, материалы можно выбирать из металла, пластика, резины, стекла и т.д. и использовать при необходимости в соответствии с целью, участком нанесения и т.д.

В случае, когда элемент в виде уплотнительного кожуха 2 представляет собой элемент, выполненный только из неэластичного и твердого материала, такого как металл или стекло (далее в настоящем описании обозначаемый как “жесткий элемент в виде уплотнительного кожуха”), предпочтительной является форма, содержащая во внутреннем пространстве определенное изолированное пространство, окружающее участок наложения. Участок, контактирующий с кожей или слизистой оболочкой, предпочтительно имеет форму, соответствующую участку наложения, таким образом, чтобы диоксид углерода не вытекал; комбинация с эластичным материалом, таким как резина или смола, для контактирующего с кожей или слизистой оболочкой участка является предпочтительным, т.к. появляется возможность гибко реагировать на участок наложения. Более предпочтительно является комбинация с материалом, который обладает более высокой гибкостью и превосходным сцеплением с кожей или слизистой оболочкой, таким как вязкоэластичный гель.

[0019] Кроме того, для наполнения диоксидом углерода внутреннего изолированного пространства, в котором кожа или слизистая оболочка являются изолированными жестким элементом в виде уплотнительного кожуха, элемент кожуха предпочтительно содержит отвод газа. При впрыскивании диоксида углерода в изолированное пространство воздух в изолированном пространстве выходи через отверстие на участке, контактирующим с кожей или слизистой оболочкой, и воздух заменяют диоксидом углерода. Но регулировать размер отверстия настолько трудно, что затруднительно провести надежно замену, и количество диоксида углерода, необходимого для замены, не является фиксированным. Например, обеспечивая отвод газа в положении наиболее удаленном от подвода газа, можно эффективно проводить замену воздуха диоксидом углерода за короткий период времени.

Подвод газа 2a в жестком элементе в виде уплотнительного кожуха (см. фиг. 8 и 9) соединен с ним трубкой 3a, которая соединена с устройством подачи 3, не существует конкретных ограничений для подвода газа 2a при условии, что газ не вытекает из него, но более предпочтительным является подвод газа, оборудованный обратным клапаном для предотвращения обратного потока газа. В отношении отвода газа 2b в жестком элементе в виде уплотнительного кожуха (см. фиг. 8 и 9) можно использовать отверстие на участке, контактирующем с кожей или слизистой оболочкой, но для проведения надежной и эффективной замены газа во внутреннем пространстве элемента в виде кожуха диоксидом углерода более предпочтительным является отвод газа, оборудованный обратным клапаном для предотвращения обратного потока газа.

В случае, когда элемент в виде уплотнительного кожуха 2 выполнен из материала, который представляет собой эластичный материал, такой как резина, смола или мягкий пластик, в частности материала, который обладает способностью сохранять форму, которая сохраняется только под действием внешней силы (далее в настоящем описании обозначаемый как “гибкий элемент в виде уплотнительного кожуха”), участок, контактирующий с кожей или слизистой оболочкой, также является гибким, и таким образом указанный выше материал можно использовать как он есть. Однако для участка, контактирующего с кожей или слизистой оболочкой, более предпочтительной является комбинация с материалом, который обладает еще большей гибкостью и превосходным сцеплением с кожей или слизистой оболочкой, таким как вязкоэластичный гель. Кроме того, с таким гибким элементом в виде уплотнительного кожуха можно использовать аналогичные подвода газа и отвод газа, как подвод и отвод газа в случае жесткого элемента в виде уплотнительного кожуха.

[0020] В случае, когда элемент в виде уплотнительного кожуха 2 представляет собой элемент, выполненный из материала, который является гибким материалом, таким как резина или смола, в частности материалом, который является высоко эластичным, таким как баллон (далее в настоящем описании обозначаемый как “эластичный элемент в виде уплотнительного кожуха”), его можно использовать в форме трубы, мешка или т.п., где кожу или слизистую оболочку изолируют, перевязывая входное отверстие трубки, мешка или т.п., покрывающего желаемой участок, или обеспечивая отводное открывающееся/закрывающееся входное отверстие, в которое помещают резиновый, пружинный элемент или т.п.

Кроме того, в случае цилиндрического эластичного элемента в виде уплотнительного кожуха для которого участок наложения может представлять собой, например, плечо, окружность трубки можно выполнять, чтобы она являлась аналогичной окружности плеча, или можно выполнять меньшего размера, где кожу или слизистую оболочку изолируют в состоянии, в котором элемент в виде уплотнительного кожуха сцеплен с кожей или слизистой оболочкой, или в состоянии при очень небольшом расстоянием между элементом в виде уплотнительного кожуха и кожей или слизистой оболочкой; затем можно впрыскивать диоксид углерода между элементом в виде уплотнительного кожуха и кожей или слизистой оболочкой настолько, чтобы расширить элемент в виде уплотнительного кожуха, и определенное пространство, в котором может содержаться диоксид углерода, формирует сам диоксид углерода.

Подвода газа и отвод газа эластичного элемента в виде уплотнительного кожуха может содержать аналогичные структуры, как указанный выше жесткий элемент в виде уплотнительного кожуха, но альтернативно можно изолировать кожу или слизистую оболочку трубкой, мешком или т.п. и выпускать внутренний воздух насколько возможно заранее, а затем вставлять трубку 3a из отверстия эластического элемента в виде уплотнительного кожуха в форме трубки, мешка или т.п., таким образом, чтобы насколько возможно предотвращать поступление воздуха внутрь и впрыскивают диоксид углерода (см. фиг. 6 и 7).

[0021] В случае, когда элемент в виде уплотнительного кожуха 2 представляет собой элемент, выполненный из складываемого листообразного или пленкообразного материала (далее в настоящем описании обозначаемый как “элемент в виде уплотнительного кожуха листового типа”), его можно использовать в форме трубки, мешка или т.п., где кожу или слизистую оболочку изолируют, перевязывая отверстие трубки, мешка или т.п., покрывающего желаемый участок, или обеспечивая отводное открывающееся/закрывающееся отверстие, в которое помещают резиновый, пружинный элемент или т.п.

Кроме того, в случае цилиндрического элемента в виде уплотнительного кожуха листового типа, для которого участок наложения может представлять собой, например, плечо (или ногу), окружность трубки можно выполнять, чтобы она являлась больше окружности плеча, изолировать плечо и свертывать элемент в виде уплотнительного кожуха, таким образом, чтобы выпускать воздух из него насколько возможно заранее, а затем использовать элемент в виде уплотнительного кожуха, обладающего сцеплением с кожей или слизистой оболочкой. Подвод газа и отвод газа элемента в виде уплотнительного кожуха может представлять собой такой, как у жесткого элемента в виде уплотнительного кожуха, и альтернативно можно изолировать кожу или слизистую оболочку трубкой, мешком или т.п., и выпускать воздух их него насколько возможно заранее, а затем вставлять трубку из отверстия в элемент в виде уплотнительного кожуха листового типа в форме трубки, мешка или т.п., таким образом, что предотвращают насколько возможно поступление воздуха внутрь и впрыскивают диоксид углерода.

В устройстве для наружного введения диоксида углерод 1 не существует конкретных ограничений в отношении средство подачи диоксида углерода 3, например, можно использовать коммерчески доступный газовый баллон с диоксидом углерода или т.п. Кроме того, можно использовать, например, устройство, в котором используют закрытый сосуд с присоединенной к нему трубкой, где так называемый сухой лед, который представляет собой твердый диоксид углерода, испаряется внутри сосуда, или диоксид углерода получают внутри сосуда посредством реакции карбоната и кислоты и т.п.

В устройстве для наружного введения диоксида углерод 1 в отношении трубки 3a, соединяющей элемент в виде уплотнительного кожуха 2 с устройством подачи диоксида углерода 3, не существует конкретных ограничений при условии, что трубка представляет собой такую, что газ не вытекает, и можно использовать любой материал, из которого можно формировать трубку, например, резину, смолу, металл или стекло.

[0022] В устройстве для наружного введения диоксида углерод 1 не существует конкретных ограничений в отношении листообразного продукта, используемого для средства для содействия всасыванию диоксид углерода 4 при условии, что этот листообразный продукт можно пропитывать средой, которая растворяет диоксид углерода, и его можно наклеивать на кожу или слизистую оболочку; примеры такого продукта включают тканные и нетканые полотна, состоящие из натуральных волокон, синтетических волокон, полусинтетических волокон или т.д., полупроницаемые мембраны, такие как целлюлозные мембраны, и гидрогелевые листы состоящие из природного полимера, синтетического полимера, полусинтетического полимера или т.п., и можно использовать один или более из них.

Примеры среды, которая растворяет диоксид углерода, включают воду, спирт, жир, воск и т.п., можно использовать и одну или более из этих сред.

Вода с pH 7-pH 2 является предпочтительной, и более предпочтительной является кислая вода с pH 6,5-pH 4, т.к. диоксид углерода эффективно всасывается через кожу, когда он растворен в кислой воде с pH 4 или более. Для подкисления воды можно привести в пример способ добавления органической кислоты или неорганической кислоты в воду или можно использовать кислую электролизованную воду.

Касательно спирта предпочтительным является нелетучий спирт при комнатной температуре, и более предпочтительным является многоатомный спирт. Летучий спирт при комнатной температуре не является предпочтительны, т.к. температура кожи понижается теплотой испарения, и эффект увеличения диоксида углерода на кровоток уменьшается.

Касательно жира и воска можно использовать такие, которые являются жидкими или полутвердыми при комнатной температуре и пропитывающие листообразный продукт.

[0023] Не существует конкретных ограничений в отношении среды, которая растворяет диоксид углерода, но предпочтительной является содержащая воду среда, и более предпочтительными являются среды, которые содержат как можно больше воды и способные доставлять воду в кожу. В качестве жидкости предпочтительно использовать водный раствор, суспензию или набухающую жидкость загустителя, вследствие того, что получают необходимую вязкость при использовании небольшого количества жидкости, и контактирование и сцепление с кожей являются превосходными. Не существует конкретных ограничений в отношении способа получения этих веществ, которые фактически получают известным способом.

В качестве загустителя, используемого в вязком веществе, можно использовать один или более, выбранных из группы, состоящей из природных полимеров, полусинтетических полимеров, синтетических полимеров и неорганических веществ.

Примеры природных полимеров включают полимеры, получаемые из растений, такие как гуммиарабик, каррагенан, галактан, агар, ксантановую камедь, камедь семян айвы, гуаровую камедь, трагакант, пектин, маннан, камедь плодов рожкового дерева, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кукурузный крахмал и картофельный крахмал, получаемые из микроорганизмов, такие как курдлан, ксантановая камедь, сукциноглюкан, декстран, гиалуроновая кислота и пуллулан, и полимеры белкового типа, такие как альбумин, казеин, коллаген, желатин и фиброин, и можно использовать один или более из этих полимеров. В числе этих полимеров можно предпочтительно использовать с точки зрения сродства с кожей и слизистой оболочкой и т.д. гуммиарабик, каррагенан, ксантановую камедь, трагакант, гиалуроновую кислоту, пуллулан, пектин, маннан и камедь плодов рожкового дерева и с точки зрения ощущения при использовании и т.д. каррагенан и пектин.

Примеры полусинтетических полимеров включают целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, карбоксиметилкрахмал, кроскармеллоза, кристаллическая целлюлоза, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза и метилгидроксипропилцеллюлоза, полимеры крахмального типа, такие как пептизированный крахмал, частично пептизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал, декстрин, метилкрахмал, сополимеры крахмала-акриловой кислоты и привитые сополимеры целлюлозы-акрилонитрила, полимеры альгинатного типа, такие как альгинат натрия и пропиленгликольальгинат, и другие полимеры полисахаридного типа, такие как хондроитинсульфат натрия и гиалуронат натрия, и можно использовать один или более их этих полимеров.

В их числе с точки зрения сродства с кожей и слизистой оболочкой и т.д. можно более предпочтительно использовать альгинат натрия, пропиленгликольальгинат, карбоксиметилцеллюлозу натрия, декстрин и гиалуронат натрия и с точки зрения ощущения при использовании и т.д. можно более предпочтительно использовать альгинат натрия, пропиленгликольальгинат и гиалуронат натрия.

Примеры синтетических полимеров включают карбоксивиниловые полимеры, полиакрилат натрия, полиамины, полиакриламид, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поли(мет)акриловую кислоту, простой поливинилметиловый эфир и т.д., можно использовать один или более их этих полимеров. В их числе с точки зрения сродства с кожей и слизистой оболочкой и т.д. можно предпочтительно использовать карбоксивиниловые полимеры, полиакрилат натрия, полиакриламид, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон и с точки зрения ощущения при использовании и т.д. поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и карбоксивиниловые полимеры можно более предпочтительно использовать.

Примеры неорганических веществ включают гидратированный диоксид кремния, легкую безводную кремниевую кислоту, коллоидный оксид алюминия, бентонит, лапонит и т.д., и можно использовать один или более из них.

[0025] В устройстве для наружного введения диоксида углерод 1 не существует конкретных ограничений в отношении спирта с высокой температурой испарения, используемого в средстве для содействия всасывания диоксида углерода 4, при условии, что такой спирт является жидким или полутвердым при комнатной температуре и не испаряется легко при температуре кожи человека, примеры спиртов включают одноатомные спирты, такие как изопропиловый спирт и 1-бутанол, и многоатомные спирты, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, 1,3-бутандиол, 1,2-пентандиол, изопренгликоль, глицерин, диглицерин, триглицерин и тетраглицерин, и можно использовать один или более из этих спиртов. Не существует конкретных ограничений в отношении способа использования спирта, в соответствии с их физическими свойствами и т.д., спирт можно наносить или распылять на кожу или слизистую оболочку как он есть, или пропитывать или т.п. нетканое полотно или т.п., а затем накладывать на кожу.

В устройстве для наружного введения диоксида углерод 1 не существует конкретных ограничений в отношении масла и жира, используемых в средстве для содействия всасывания диоксида углерода 4, при условии, что масло и жир являются жидкими или полутвердыми при комнатной температуре и их можно наносить относительно тонким слоем на кожу или слизистую оболочку, их примеры включают природные растительные масла и жиры, такие как жидкое масло авокадо, полутвердое масло авокадо, оливковое масло, сезамовое масло, сафлоровое масло, соевое масло, масло камелии, подсолнечное масло и масло австралийского ореха, и масла и жиры животного происхождения, такие как сквалан, норковый жир, говяжье сало, лярд, куриный жир и конский жир, и можно использовать один или более из этих соединений.

[0026] Не существует конкретных ограничений в отношении способа использования масла и жира, в соответствии с их физическими свойствами и т.д., масло и жир можно наносить или распылять на кожу или слизистую оболочку как они есть или пропитывать или т.п. нетканое полотно или т.п., а затем накладывать на кожу. В устройстве для наружного введения диоксида углерод 1 не существует конкретных ограничений в отношении воска, используемого в средстве для содействия всасывания диоксида углерода 4, при условии, что воск является жидким или полутвердым при комнатной температуре, и его можно наносить относительно тонким слоем на кожу или слизистую оболочку, их примеры включают масло жожоба, карнаубский воск, канделильский воск, пчелиный воск и ланолин, можно использовать и один или более из них.

Не существует конкретных ограничений в отношении способа использования воска, в соответствии с его физическими свойствами и т.д. воск можно наносить или распылять на кожу или слизистую оболочку как он есть или пропитывать или т.п. нетканое полотно или т.п., а затем накладывать на кожу.

Средство для содействия всасывания диоксида углерода 4 можно получать из однокомпонентного вещества и использовать, но с точки зрения превосходного контакта и сцепления с кожей предпочтительной является кислая вязкая композиция. В отношении кислой вязкой композиции по меньшей мере предпочтительными являются композиции, содержащие кислоту, загуститель и воду. Касательно кислотности предпочтительной является кислотность с pH 4-pH 6,5, т.к. диоксид углерода растворяется до молекулярного состояния в этих условиях, и скорость всасывания через кожу является высокоэффективной.

В устройстве для наружного введения диоксида углерод 1, когда средство для содействия всасывания диоксида углерода 4 наносят на кожу или слизистую оболочку, предпочтительно получать пленку растворяющей диоксид углерода среды на коже или слизистой оболочке настолько тонкой насколько возможно. Когда пленка растворяющей диоксид углерода среды является слишком толстой, требуется время для растворения диоксида углерода в среде и диффузии, и всасывания в кожу или слизистую оболочку, и таким образом, эффективность всасывания диоксида углерода может быть низкой. Однако в случае, когда температура испарения растворяющей диоксид углерода среды является относительно низкой, когда получаемая пленка растворяющей диоксид углерода среды является слишком толстой, среда может испаряться или выпариваться вследствие температуры кожи, и таким образом, могут возникать потери на коже или слизистой оболочке при всасывании диоксида углерода; таким образом, количество растворяющей диоксид углерода среды, которое необходимо использовать, следует подходящим образом регулировать.

Исходные вещества, широко используемые в препаратах для наружного применения и косметических средствах, например, ароматизирующие вещества, красители, поверхностно-активные вещества, масла, увлажнители, спирты, консерванты, антиоксиданты, отшелушивающие средства, средства против окрашивания, поглощающие/рассеивающие ультрафиолет средства, витамины, аминокислоты, лекарственные средства, такие как арбутин, койевую кислоту, питательные вещества, противовоспалительные средства, сосудорасширяющие средства, гормоны, вяжущие средства, антигистаминные средства, бактерицидные средства, ингибирующие выделение кожного сало средства, удаляющие/растворяющие кератин средства, противосеборейные средства и противозудные средства и т.д., можно смешивать с средством для содействия всасывания диоксида углерода 4, в результате чего средство для содействия всасывания диоксида углерода 4 можно использовать еще более подходящим образом для косметических или медицинских целей.

В устройстве для наружного введения диоксида углерод 1, используемого в настоящем изобретении, используемый диоксид углерода является газообразным, и пропорция диоксида углерода в газе предпочтительно составляет не менее 10%, более предпочтительно не менее 30%. Не существует верхней границы для этого отношения. Период введения диоксида углерода предпочтительно составляет более 5 минут, более предпочтительно более 10 минут. Не существует верхней границы для периода введения.

[0027] Устройство для наружного введения диоксида углерод (2):

Устройство для наружного введения диоксида углерод 1, используемое в настоящем изобретении, показано на фиг. 10.

Как показано на фиг. 10, в устройстве введения 1 по настоящему варианту осуществления элемент в виде камеры для создания повышенного давления 6 представляет собой твердый и полый кузов-фургон 16 и способен вмещать тело получающего лечение индивидуума 15 полностью ниже его или ее шеи. Кузов-фургон 16 содержит: основную часть тела 19, содержащую часть места для сидения 17 и часть для упора спины 18, и часть передней крышки 20 для изоляции переднего отверстия основной части тела 19 с возможностью открытия и закрытия.

Кузов-фургон 16 на поверхности его внутренней стороны снабжен элементом в виде уплотнительного кожуха 2. Элемент в виде уплотнительного кожуха 2 представляет собой мешочный корпус, выполненный из эластичной синтетической смолы, и способный вмещать тело получающего лечение индивидуума 15 полностью ниже его или ее шеи.

Первая соединительная муфта 8 и вторая соединительная муфта 10, каждая с функцией обратного клапана, присоединены к нижней части кузова-фургон 16. Кроме того, из первого резервуара 9, соединенного с первой соединительной муфтой 8, можно подавать диоксид углерода во внутренне пространство элемента в виде уплотнительного кожуха 2. Кроме того, из второго резервуара 11, соединенного со второй соединительной муфтой 10, можно поставлять воздух в пространство, образованное между элементом в виде уплотнительного кожуха 2 и элементом в виде камеры для создания повышенного давления 6.

[0028] В настоящем варианте осуществления на нижней поверхности части места для сидения 17 кузова-фургона 16 предоставлен нагревательный элемент 21, содержащий нагреватель в виде нити накала или т.п. Нагревательный элемент 21 может нагревать внутреннюю поверхность элемента в виде уплотнительного кожуха 2 до температуры, превышающей температуру кожи. Следует отметить, что температура кожи получающего лечения индивидуума является низкой температурой (приблизительно 25°C), которая, как правило, является ниже температуры тела (приблизительно 36°C), и таким образом, необходимо только, чтобы нагревательный элемент 21 был способен нагревать внутреннее пространство элемента в виде уплотнительного кожуха 2 до температуры, превышающей указанную выше низкую температуру.

Когда используют устройство введения 1 по настоящему варианту осуществления, как показано на фиг. 10, получающему лечение индивидууму 15 предоставляют возможность сидеть на части места для сидения 17 кузова-фургона 16, где только его или ее шея выходит наружу, а часть передней крышки 20 закрывают для герметичного закрытия кузова-фургон 16.

В этом состоянии диоксид углерода подают из первого резервуара 9 во внутреннее пространство элемента в виде уплотнительного кожуха 2, и в тоже время подают воздух из второго резервуара 11 в пространство, образованное между элементом в виде уплотнительного кожуха 2 и элементом в виде камеры для создания повышенного давления 6.

[0029] В результате внутреннее пространство элемента в виде уплотнительного кожуха 2 фактически наполнено диоксидом углерода, и давление в элементе в виде уплотнительного кожуха 2 повышается при внешнем воздействии давлением воздуха внутреннего пространства элемента в виде камеры для создания повышенного давления 6, таким образом, сжимая газ во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха 2 давлением, превышающим атмосферное давление. Таким образом, также в настоящем варианте осуществления элемент в виде камеры для создания повышенного давления 6 и второй резервуар 11 для подачи воздуха во внутреннее пространства элемента в виде камеры для создания повышенного давления 6 составляют элемент для создания повышенного давления 13 для повышения давления газа во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха 2 до давления, превышающего атмосферное давление.

Как видно из описанных ниже примеров, если давление содержащего диоксид углерода газа, который приводят в контактирование с поверхностью тела, повышают до давления, превышающего атмосферное давление, как описано выше, усиливается ощущение тепла по всему телу ниже шеи, выступающему в качестве подлежащей обработке области, тем самым вызывая потоотделение у получающего лечение индивидуума 15. Таким образом, элемент для создания повышенного давления 13 по настоящему варианту осуществления также функционирует в качестве средства для стимуляции потоотделения 4 для активации потоотделения на поверхности тела во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха 2.

[0030] Кроме того, внутреннее пространство элемента в виде уплотнительного кожуха 2 нагревают до температуры, превышающей температуру кожи, посредством нагревательного элемента 21, предоставленного на части места для сидения 17, таким образом, облегчая потоотделение получающего лечение индивидуума 15. Таким образом, в настоящем варианте осуществления нагревательный элемент 21 также функционирует в качестве средства для стимуляции потоотделения 4 для активации потоотделения на поверхности тела.

Диоксид углерода растворяется в потовой жидкости на поверхности тела, появление которой обусловлено потоотделением у самого или у самой получающего лечение индивидуума 15, и такой растворенный диоксид углерода эффективно всасывается через кожу и через слизистые оболочки. Другими словами, противоопухолевый эффект можно получать вследствие того, что потовая жидкость таким образом служит в качестве средства для содействия всасывания диоксида углерода.

Как описано выше, устройство для введения 1 по настоящему варианту осуществления также способно обеспечивать получение противоопухолевого эффекта независимо от того, предоставлено или не предоставлено предварительно средство для содействия всасыванию во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха 2.

Кроме того, в настоящем варианте осуществления элемент в виде камеры для создания повышенного давления 6 окружает по периферии элемент в виде уплотнительного кожуха 2, и воздух подают в пространство между элементами в виде кожуха 2 и 6, таким образом, давление газа во внутреннем пространстве элемента в виде уплотнительного кожуха 2 может повышаться, даже если подаваемое количество диоксида углерода не увеличивается. Таким образом, по сравнению со случаем, где повышение давления проводят, увеличивая подачу количества диоксида углерода, давление внутреннего пространство элемента в виде уплотнительного кожуха 2 можно повышать с меньшими затратами и можно проводить лечение посредством всасывания диоксида углерода через кожу или и слизистые оболочки с меньшими затратами.

[0031] Далее ниже описан препарат диоксид углерода для наружного применения, которые представляет собой одно из средств для всасывания диоксид углерода в организме в настоящем изобретении.

Примеры среды для растворения диоксида углерода, содержащегося в препарате диоксида углерода для наружного применения, включают воду, спирт, жир и воск, и можно использовать одно или более из этих веществ. Примеры воды, спирта, масла и жира и воска, приведенный для устройства для наружного введения диоксида углерод, аналогичным образом можно использовать.

Способ получения препарата диоксида углерода для наружного применения проиллюстрирован, как указано ниже:

проиллюстрированы:

1) способ растворения диоксида углерода в среде посредством прямого продувания диоксида углерода в нее;

2) композиция для получения средства диоксида углерода для наружного применения, в которой диоксид углерода получают в среде, растворяя диоксид углерода посредством взаимодействия кислоты и карбонатной соли в среде, и

3) композиция для получения средства диоксида углерода для наружного применения, содержащая микроорганизм для получения диоксида углерода посредством ферментации в среде для растворения диоксида углерода, и вещества, необходимые для ферментации.

Растворенный в среде диоксид углерода легко рассеивается в воздухе, и его затруднительно сохранять. Также существует ограничение в отношении количества диоксида углерода, растворяемого в среде. Таким образом, предпочтительно использовать композицию для получения средства диоксида углерода для наружного применения, в котором диоксид углерода непрерывно образуется посредством реакции кислоты и карбонатной соли в среде для растворения диоксида углерода, и получают средство для наружного применения при использовании.

[0032] Примеры композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения, в котором диоксид углерода получают посредством реакции кислоты и карбонатной соли в среде для растворения диоксида углерода, представлены ниже:

a) композиция для получения средства диоксид углерода для наружного применения, состоящая из твердого вещества, содержащего кислоту и жидкость, содержащую карбонатную соль, в которой гранулированное вещество и жидкость смешивают при использовании,

b) композиция для получения средства диоксида углерода для наружного применения, состоящая из твердого вещества, содержащего карбонатную соль и жидкость, содержащую кислоту, в которой гранулированное вещество и жидкость смешивают при использовании,

c) композиция для получения средства диоксида углерода для наружного применения, в которой воду добавляют к твердому веществу, содержащему кислоту и карбонатную соль и перемешивают при использовании, и

d) композиция для получения средства диоксида углерода для наружного применения, состоящая из жидкости, содержащей кислоту и жидкость, содержащую карбонатную соль, в которой эти жидкости смешивают при использовании.

[0033] Более конкретно, следующие ниже композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения проиллюстрированы:

e) композицией для получения средства диоксида углерода для наружного применения, отличающейся содержанием в качестве основных компонентов вещества, образующего кислоту после того, как его подвергают гидролизу, карбоната, загустителя и воды, и дополнительно желирующего средства, которое образует гель под действием ионов кальция, и нерастворимую или слаборастворимую в воде кальциевую соль (WO 2006/80398);

f) композицией для получения средства диоксида углерода для наружного применения, содержащей в качестве основных компонентов гранулированное вещество, содержащее водорастворимую кислоту, загуститель и водорастворимый дисперсант, где указанный загуститель смешивают с водорастворимой кислотой и водорастворимым дисперсантом, и карбонат, воду и загуститель в качестве основных компонентов, которые необходимо смешивать с указанным гранулированным веществом при использовании (WO 2002/80941);

g) композицией для получения геля диоксида углерода для наружного применения, отличающейся содержанием гранулированного вещества (A) и вязкого вещества(B), которое необходимо смешивать с гранулированным веществом (A):

A) гранулированным веществом, содержащим в качестве основных компонентов слабую кислоту и захватывающее ионы кальция средство;

B) вязким веществом, содержащим в качестве основных компонентов карбонат кальция, гелеобразующее средство, которое образуют гель при действии ионов кальция, и воды, и

h) вещества для получения препарата диоксида углерода для наружного применения, отличающегося содержанием щелочного средства, которое содержит полимерную трехмерную сетчатую структуру, пропитанную вязким веществом, содержащим по меньшей мере кислоту и воду, и которое приводят в контактирование с кожей при использовании, и реагента, который содержит по меньшей мере карбонат, и который приводят в контактирование с щелочным средством при использовании таким образом, чтобы получать диоксид углерода, где диоксид углерода является растворенным в вязком веществе по существу в состоянии без образования пузырьков.

[0034] Средство диоксида углерода для наружного применения, получаемое из e) композиции для получения указанного выше средства диоксида углерода для наружного применения (далее в настоящем описании обозначаемого как композиция для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1]) ниже описано более подробно:

Композиция для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1], используемая в настоящем изобретении, содержит в качестве основных компонентов вещество, образующее кислоту после того, как его подвергают гидролизу, карбонат, загуститель и воду.

Вещество, образующее кислоту, после того, как его подвергают гидролизу, в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой одно или более из выбранных из лактона, циклического димера органической кислоты и кислотного ангидрида и более предпочтительно одно или более из выбранных из кристаллических форм лактона, циклического димера органической кислоты и кислотного ангидрида. Конкретные примеры включают глюконо-дельта-лактон, пантолактон, D,L- или L-лактид (3,6-диметил-1,4-диоксан-2,5-дион), D,L- или L-гликолид, фталевый ангидрид, малеиновый ангидрид и янтарный ангидрид. Можно использовать один из этих примеров или комбинацию из двух или более из этих примеров. Малеиновый ангидрид и янтарный ангидрид предпочтительно используют в комбинации с другими веществами, образующими кислоту, после того, как их подвергают гидролизу, такими как глюконо-дельта-лактон или D,L-лактид, для регуляции скорости образования кислоты и, таким образом, для регуляции скорости образования диоксида углерода по выбору пользователя, т.к. малеиновый ангидрид и янтарный ангидрид легко подвергаются гидролизу и быстро образуют кислоту.

[0035] В качестве карбоната можно использовать любой карбонат, который образует диоксид углерода посредством взаимодействия с кислотой, и примеры карбоната включают карбонат аммония, бикарбонат аммония, карбонат калия, бикарбонат калия, сесквикарбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, сесквикарбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат лития, сесквикарбонат лития, карбонат цезия, бикарбонат цезия, сесквикарбонат цезия, карбонат магния, бикарбонат магния, бикарбонат кальция, карбонат кальция, гидрокси карбонат магния или карбонат бария. Можно использовать один или более из этих карбонатов, и предпочтительным является водорастворимый карбонат, такой как бикарбонат натрия или карбонат натрия.

Не существует конкретных ограничений в отношении используемых загустителей, и можно использовать один или более выбранных из природных полимеров, полусинтетических полимеров, синтетических полимеров и неорганических веществ.

[0036] В их числе примеры нейтральных или щелочных загустители включают следующие ниже.

Примеры указанных выше нейтральных полимеров включают полимеры растительного происхождения, такие как гуммиарабик, каррагенан, галактан, агар, семена айвы, гуаровая камедь, трагакантовая камедь, маннан, камедь плодов рожкового дерева, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, камедь тары, кукурузный крахмал и картофельный крахмал, получаемые от микроорганизмов полимеры, такие как курдлан, ксантановая камедь, сукциноглюкан, декстран и пуллулан, и белковые полимеры, такие как альбумин, казеин, коллаген, желатин и фиброин, можно использовать один или более из этих полимеров.

[0037] Примеры указанных выше полусинтетических полимеров включают целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, карбоксиметилэтилцеллюлоза и ее соли, карбоксиметилкрахмал и его соли, кроскармеллоза и ее соли, кристаллическая целлюлоза, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза и метилгидроксипропилцеллюлоза, крахмальные полимеры, такие как прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал, декстрин и метилкрахмал, альгинатные полимеры, такие как альгинат натрия, альгинат калия, альгинат аммония и пропиленгликольальгинат, и другие полисахаридные полимеры, такие как хондроитинсульфат натрия и гиалуронат натрия, и можно использовать один или более из этих полимеров.

[0038] Примеры указанных выше синтетических полимеров включают полиакрилат натрия, поливинилацеталдиэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимер метакриловой кислоты-этилакрилаты, сополимер метакриловой кислоты-этилметакрилата, сополимер этилметакрилата-триметиламмония метилметакрилата хлорида, сополимер диметиламиноэтилметакрилат-метилметакрилата и т.п. Можно использовать один или более из этих полимеров.

Примеры указанных выше неорганических веществ включают гидратированный диоксид кремния, коллоидный оксид алюминия, бентонит, лапонит и т.п., и можно использовать один или более из этих полимеров.

[0039] Примеры кислых загустителей включают следующие ниже.

В качестве природного полимера включают альгиновую кислоту, пектин и гиалуроновую кислоту, в качестве полусинтетического полимера включают карбоксивиниловый полимер, и в качестве неорганических веществ включают легкую безводную кремниевую кислоту; можно использовать один или более из этих полимеров или веществ.

Не существует конкретных ограничений в отношении используемой воды, и можно использовать природную воду, водопроводную воду, дистиллированную воду, очищенную воду и т.п.

[0040] Источником диоксида углерода в композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения является вещество, образующее кислоту, после того, как его подвергают гидролизу, и карбонат. Вещество, образующее кислоту, после того, как его подвергают гидролизу, постепенно гидролизуют с получением кислоты при контактирование с водой, и кислота реагирует с карбонатом с поэтапным образованием диоксида углерода. Затем получают вязкое вещество с использованием загустителя и воды, содержащихся в качестве основных компонентов в композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения. Вследствие того, что скорость гидролиза вещества, образующего кислоту после того, как его подвергают гидролизу, и образования диоксида углерода после гидролиза является ниже в вязком веществе, чем в воде, диоксид углерода получают поэтапно и непрерывно, и обеспечивают средство диоксида углерода для наружного применения, в котором затруднена утечка получаемого диоксида углерода в воздух.

[0041] В композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1] предпочтительной является композиция для получения средство диоксида углерода для наружного применения, где гранулированное вещество образовано компонентами отличными от воды (веществом, образующим кислоту, после того, как его подвергают гидролизу, карбонатом и загустителем) (далее в настоящем описании композиция для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1-1]), или один или более компонентов выбраны из вещества, образующего кислоту, после того, как его подвергают гидролизу, карбоната, желирующего средства, образующего гель под действием ионов кальция, и нерастворимая или слаборастворимая в воде кальциевая соль формирует(ют) гранулированное вещество, и дополнительно по меньшей мере загуститель и вода образуют вязкое вещество (далее в настоящем описании композиция для получения средство диоксида углерода для наружного применения [1-2]). Кроме того, гранулированное вещество в настоящем изобретении означает твердое вещество, такое как порошок, мелкозернистая гранула, гранула, кристалл и т.п. или смесь этих твердых веществ.

[0042] Композиция для получения указанного выше средства диоксида углерода для наружного применения [1-1] состоит из гранулированного вещества, которое предварительно получали общепринятым способом, содержащего вещество, образующее кислоту после того, как его подвергают гидролизу, карбонат и загуститель (далее в настоящем описании гранулированное вещество [A]), и воду. Гранулированное вещество [A] смешивают с водой с получением средства диоксида углерода для наружного применения при применении.

Гранулированное вещество [A] и воду перед использованием хранят в состоянии, когда они не контактируют друг с другом, и средство диоксида углерода для наружного применения легко получают, когда смешивают гранулированное вещество [A] и воду при применении. Гранулированное вещество [A] можно легко получать, когда, например, просто смешивают образующее кислоту вещество, карбонат и загуститель. Предпочтительно смешивать образующее кислоту вещество, карбонат и загуститель настолько однородно, насколько это возможно.

[0043] В гранулированном веществе [A] предпочтительно содержится дисперсант, таким образом, что загуститель является растворенным или однородно диспергированным в воде, когда его смешивают с водой, получая менее так называемого “DAMA” или “MAMAKO”. Термин “DAMA” или “MAMAKO” означает агрегат, не содержащий внутри воду, который получают агрегацией твердого загустителя, и поверхность которого покрыта растворяемым или набухающим вязким веществом, когда загуститель смешивают водой.

[0044] Не существует конкретных ограничений в отношении указанного выше дисперсанта, при условии, что он является легко растворимым в воде, химически стабильным, и его можно использовать в форме гранулы, и его примеры включают производное крахмала, такое как пептизированный крахмал, α-циклодекстрин и т.п., производное сахара, такое как сахар, глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза, ксилит, D-сорбит, D-маннит и т.п., полисахарид, такой как пуллулан, ксантановая камедь и т.п., производное целлюлозы и его соль, такое как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, кармеллоза кальция, кармеллоза натрия и т.п., синтетическим полимер, такой как поливинилпирролидон, и мочевину и т.д., и можно использовать одно или более из этого вещества(в).

Кроме того, можно добавлять добавки, отличные от указанного выше дисперсанта, которые широко используют в лекарственных или косметических средствах, таким образом, что загуститель легко растворяют или однородно диспергируют в воде.

[0045] В композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1-2], предпочтительно, чтобы вещество, образующее кислоту после того, как его подвергают гидролизу, и/или карбонат формирует(ют) гранулированное вещество, и дополнительно по меньшей мере загуститель и вода формируют вязкое вещество, где загуститель является растворенным или однородно диспергированным в воде

Если загуститель и вода не достаточно смешивать, вязкость получаемого средства диоксида углерода для наружного применения является настолько недостаточной, что получаемый диоксид углерода выходит в воздух, и количество всасываемого через кожу или через слизистые оболочки диоксида углерода может уменьшаться, или средство диоксида углерода для наружного применения может стекать с кожи или слизистой оболочки. Таким образом, предпочтительно, чтобы загуститель и вода образовывали вязкое вещество, которое необходимо смешивать с гранулированным веществом при применении для получения средства диоксида углерода для наружного применения, обладающего достаточной вязкостью.

[0046] Примеры комбинации гранулированного вещества и вязкого вещество являются такими, как указано ниже:

1) вязкое вещество, содержащее карбонат, загуститель и воду, (далее в настоящем описании вязкое вещество [B]) и гранулированное вещество, содержащее вещество, образующее кислоту, после того, как его подвергают гидролизу, (далее в настоящем описании гранулированное вещество [B]) и

2) вязкое вещество, содержащее загуститель и воду, (далее в настоящем описании вязкое вещество [C]) и гранулированное вещество, содержащее вещество, образующее кислоту после того, как его подвергают гидролизу, и карбонат, (далее в настоящем описании гранулированное вещество [C]).

[0047] В случае вязкого вещества [B], где загуститель смешивают в вязком веществе в сочетании с карбонатом, предпочтительно использовать нейтральный или щелочной загуститель, который используют в композиции для получения описанного выше средства диоксида углерода для наружного применения [1]. Причина этого связана с опасением, что карбонат может взаимодействовать с загустителем с образованием диоксида углерода при получении вязкого вещества, если загуститель является кислым.

В случае вязкого вещества [C] можно использовать аналогичный загуститель, используемый в композиции для получения препарата диоксида углерода для наружного применения [1] (указанный выше нейтральный или щелочной, или кислый загуститель).

[0048] В композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1] предпочтительно смешивают все компоненты, когда средство диоксида углерода для наружного применения используют или в случае композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1-1], или композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1-2].

При получении композиции для получения средства диоксида углерода для наружного применения [1-1] с использованием влагопоглощающего вещества подложки гранулированное вещество [A] предпочтительно содержится в веществе подложки, не контактируя с водой до применения. В таком случае средство диоксида углерода для наружного применения можно использовать в качестве вещества для лекарственного средства для ран или упаковки косметического средства, если только влагопоглощающего вещества подложки пропитывают или увлажняют водой.

[0049] Не существует конкретных ограничений в отношении указанного выше влагопоглощающего вещества подложки при условии, что оно может содержать гранулированное вещество [A], обладающее влагопоглощающей способностью, и его можно наносить на кожу. Влагопоглощающее вещество подложки может представлять собой любое тканое волокно, нетканое волокно, губку или т.п., и его можно выбирать при необходимости в соответствии с конкретной целью, участком нанесения и т.д. В том числе нетканое волокно является легким и обладает превосходными качествами сохранения гранулированного вещества, и, таким образом, в частности, является предпочтительным.

[0050] Предпочтительное средство диоксида углерода для наружного применения наносят на участок-мишень толщиной 1 мм или более. Участок, на который наносят средство, можно накрывать пластиковой пленкой и т.д., фиксируемой клейкой лентой и т.д., таким образом, что наносимое средство для наружного применения не перемещается из исходного участка. Средство диоксида углерода для наружного применения предпочтительно наносят более чем на 5 минут и более предпочтительно более чем на 10 минут. Не существует ограничений в отношении периода времени нанесения, но предпочтительно заменять на новое средство диоксида углерода для наружного применения приблизительно через 24 часа. Средство для наружного применения предпочтительно наносить один раз в неделю или более, не существует ограничений в отношении частоты нанесения. Концентрация диоксида углерода предпочтительно составляет более 300 м.д. и более предпочтительно более 1000 м.д.

[0051] Кроме того, также доступны вода из углекислого источника, включая искусственный углекислый источник, и водяные пары, содержащие диоксид углерода. Содержащие диоксид углерода водяные пары означают пары, такие как пары природной содержащей диоксид углерода воды, которая бьет из земли, которую используют для лечения геморроя и т.д. в месте, таком как Восточная Европа, и пары воды, содержащие белый дым диоксида углерода, который получают, помещая сухой лед на воздухе. Также доступным может быть способ впрыскивания газообразного диоксида углерода.

Не требует пояснения, что не следует понимать, что настоящее изобретение ограничено этими средствами доставки диоксида углерода и какими-либо средствами, которые обеспечивают всасывание диоксида углерода на участке-мишени в количестве, необходимом для уменьшения или уничтожения опухолей, или подавления метастазирования опухоли. Указанное выше устройство для наружного введения диоксида углерод является более предпочтительным средством обеспечения всасывания углерода оксид в живом организме.

[0052] В случае, когда используют противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, в комбинации с хирургической терапией, химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией, всасывание диоксида углерода можно проводить каждый раз, когда проводят каждую терапию (включая многопрофильную терапию), или его можно проводить на сутки, когда не проводят каждую терапию (включая многопрофильную терапию).

Хирургические терапии, используемые в комбинации с противоопухолевым средством, содержащим в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, включают, например, расширенную радикальную операцию, хирургическое удаление, операцию по сохранению функциональных свойств, эндоскопическую хирургию и целоскопическую хирургию.

Виды лучевой терапии, используемой в комбинации с противоопухолевым средством, содержащим в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, включают, например, терапию гамма-нож, в случае которой индивидуума облучают гамма-излучением, и терапию кибер-нож, в случае которой индивидуума облучают рентгеновскими лучами, обе из них представляют собой стереотаксическую радиохирургию с использованием Linac (линейного ускорителя).

[0053] Виды химиотерапии, используемой в комбинации с противоопухолевым средством, содержащим в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, включают введение противоопухолевого средства, такого как молекулярно-направленные лекарственные средства, алкилирующие средства, антиметаболиты, растительные алкалоиды, противоопухолевые антибиотики, средства на основе платины, гормональные средства и модификаторы биологического ответа.

Молекулярно-направленные лекарственные средства, используемые в указанной комбинированной химиотерапии, включают ибритумомаб тиуксетан, иматиниб, эрлотиниб, гефинитиб, гемтузумаб озогамицин, сунитиниб, цетуксимаб, сорафениб, дазатиниб, тамибаротен, трастузумаб, третиноин, панитумумаб, бевацизумаб, бортезомиб и ритуксимаб.

Алкилирующие средства, используемые в указанной комбинированной химиотерапии, включают ифосфамид, циклофосфамид, дакарбазин, темозоломид, нимустин, бусульфан и мелфалан.

[0054] Антиметаболиты, используемые в указанной комбинированной химиотерапии, включают эноцитабин, капецитабин, кармофур, гемцитабин, цитарабин, тегафур, тегафур-урацил, неларабин, фторурацил, флударабин, пеметрексед, пентостатин и метотрексат.

Растительные алкалоиды, используемые в указанной комбинированной химиотерапии, включают иринотекан, этопозид, собузоксан, доцетаксел, ногитекан, паклитаксел, винорелбин, винкристин, виндезин и винбластин.

Противоопухоевые антибиотики, используемые в указанной комбинированной химиотерапии, включают актиномицин D, акларубицин, идарубицин, эпирубицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), пирарубицин, блеомицин, пепломицин, митомицин C и митоксантрон.

[0055] Средства на основе платины, используемые в указанной комбинированной химиотерапии, включают оксалиплатин, карбоплатин, цисплатин и недаплатин.

Гормональные средства, используемые в указанной комбинированной химиотерапии включают анастрозол, экземестан, этинилэстрадиол, хлормадинон, гозерелин, тамоксифен, бикалутамид, флутамид, буредонизорон, лейпрорелин и летрозол.

Модификаторы биологического ответа, используемые в указанной комбинированной химиотерапии, включают интерферон-α, интерферон-β, интерферон-γ, интерлейкин 2, убенимекс, сухую BCG и лентинан.

[0056] Виды иммунотерапии, используемой в комбинации с противоопухолевым средством, содержащим в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, включают, например, терапию цитокинами и иммуномодулятор в качестве активной иммунотерапии, а также активной терапии с использованием лимфоцитов и прогрессивная терапия с использованием NK-клеток и терапия с использованием актированных лимфоцитов в качестве пассивной иммунотерапии (иммунная клеточная терапия).

Для химиотерапии, используемой в комбинации с противоопухолевым средством, содержащим в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению можно использовать ингибитор синтеза нуклеиновых кислот. Адриамицин является предпочтительным ингибитором синтеза нуклеиновых кислот, используемым для такой терапии.

ПРИМЕРЫ

[0057] Настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно следующими ниже примерами. Однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами.

[0058] Пример 1: Противоопухолевые эффекты (1) в отношении имплантированных опухолей у бестимусных мышей (с использованием устройства для наружного введения диоксида углерод в качестве средства, обеспечивающего всасывание диоксида углерода)

[Способ тестирования]

Клеточную линию NaraH MFH, которая представляет собой клеточную линию злокачественной опухоли мягких тканей, подкожно имплантировали в спину 10 бестимусных мышей в возрасте 5 недель при 12 миллионов клеток/мышь. После имплантации измеряли массу тела и объем опухоли каждой бестимусной мыши. Мышей разделяли на две группы, таким образом, чтобы уменьшить различие в объемах опухолей и массах тела. Другими словами, одна группа представляет собой группу всасывания диоксида углерода, и другая представляет собой контрольную группу, получающую лечение аналогичным образом как группа всасывания диоксида углерода, но без лечения на основе всасывания диоксида углерода. Лечение начинали на 2 сутки после имплантации. После анестезии всех групп посредством ингаляции простого эфира проводили лечение согласно патентному документу 7, другими словами, средство для содействия всасыванию диоксида углерода, содержащее 93,77% по массе воды, 5% по массе глицерина, 0,65% по массе карбомера, 0,15% по массе альгината натрия, 0,15% по массе первичного кислого фосфата натрия, 0,18% по массе гидроксида натрия и 0,10% по массе метилпарабена, наносили слоем толщиной 2 мм на кожу на спине, где имплантировали опухоль. В группе всасывания диоксида углерода нижнюю часть тела мыши накрывали для герметичной изоляции полиэтиленовым мешком 4 см шириной и 4 см длиной. Затем мешок наполняли диоксидом углерода с концентрацией приблизительно 100% с использованием жидкого диоксида углерода с целью обеспечения всасывания диоксида углерода в кожу в течение 10 минут. Всасывание диоксида углерода проводили дважды в неделю и лечение проводили в течение 14 суток. Всасывание диоксида углерода проводили всего 4 раза. Объем опухоли рассчитывали по следующему уравнению: (максимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×1/2. Измерение объем опухоли проводили на 2, 7, 9, 14 и 16 сутки после имплантации опухоли.

[Результаты тестирования]

С использованием t-критерия продемонстрировано, что объем опухоли в группе всасывания диоксида углерода статистически значимо уменьшался по сравнению с контрольной группой на 16 сутки после имплантации опухоли (фиг. 1). В течение периода времени эксперимента не выявляли смертность в обеих группах.

[0059] Пример 2: Противоопухолевые эффекты (2) в отношении имплантированных опухолей у бестимусных мышей (с использованием устройства для наружного введения диоксида углерод в качестве средства, обеспечивающего всасывание диоксида углерода)

Клеточную линию NaraH MFH, которая представляет собой клеточную линию злокачественной опухоли мягких тканей, подкожно имплантировали в спину 12 бестимусных мышей в возрасте 5 недель при 12 миллионов клеток/мышь. После имплантации измеряли массу тела и объем опухоли каждой бестимусной мыши. Мышей разделяли на 2 группы, таким образом, чтобы уменьшать различие в объемах опухолей и массах тела. Другими словами, одна группа представляет собой группу всасывания диоксида углерода, и другая представляет собой контрольную группу, получающая лечение аналогичным образом как группа всасывания диоксида углерода, но без лечения на основе всасывания диоксида углерода. Лечение в соответствии с примером 1 начинали на 3 сутки после имплантации. Всасывание диоксида углерода проводили дважды в неделю и лечение проводили в течение 14 суток. Всасывание диоксида углерода проводили всего 3 раза. Объем опухоли рассчитывали посредством следующего уравнения: (максимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×1/2. Измерение объем опухоли проводили на 3, 7, 10, и 14 сутки после имплантации опухоли.

[Результаты тестирования]

С использованием t-критерия продемонстрировано, что объем опухоли в группе всасывания диоксида углерода статистически значимо уменьшался по сравнению с контрольной группой на 14 сутки после имплантации опухоли (фиг. 2). Во время эксперимента не выявляли смертность в обеих группах.

[0060] Пример 3: Противоопухолевые эффекты (3) в отношении имплантированных опухолей у бестимусных мышей (с использованием устройства для наружного введения диоксида углерод в качестве средства, обеспечивающего всасывание диоксида углерода)

[Способ тестирования]

Клеточную линию NaraH MFH, которая представляет собой клеточную линию злокачественной опухоли мягких тканей, подкожно имплантировали в спину 20 бестимусных мышей в возрасте 5 недель при 12 миллионов клеток/мышь. После имплантации измеряли массу тела и объем опухоли каждой бестимусной мыши. Мышей разделяли на следующие ниже 3 группы, таким образом, чтобы уменьшать различие в объемах опухолей и массах тела. Лечение в соответствии с примером 1 начинали на 3 сутки после имплантации (таблица 1).

Таблица 1
Тестируемые группы	Количество мышей	Содержание эксперимента
Группа с введением дважды в неделю	5	Всасывание диоксида углерода проводили дважды в неделю.
Группа с ранним введением при лечении 5 раз в неделю	5	Всасывание диоксида углерода проводили 5 последовательных суток начиная с первых суток лечения (через 3 суток после имплантации опухоли).
Контрольная группа	5	Мыши анестезировали простым эфиром и наносили средство для содействия всасывания диоксида углерода примера 1 на участок кожи спины, в который имплантировали опухоль. Однако всасывание диоксида углерода не проводили.

Лечение проводили в течение 16 суток. Объем опухоли рассчитывали посредством следующего уравнения: (максимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×1/2. Измерение объема опухоли проводили на 3, 7, 10, 14 и 16 сутки после имплантации опухоли.

[Результаты тестирования]

С использованием t-критерия продемонстрировано, что объемы опухолей группы с введением дважды в неделю и группы с ранним введением 5 раз в неделю при лечении статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой (фиг. 3 и фиг. 4).

[0061] Пример 4: Совместные эффекты с химиотерапевтическом средством в отношении имплантированных опухолей у бестимусных мышей (с использованием устройства для наружного введения диоксида углерод в качестве средства, обеспечивающего всасывание диоксида углерода)

[Способ тестирования]

Клеточную линию NaraH, которая представляет собой клеточную линию злокачественной опухоли мягких тканей, подкожно имплантировали в спину 17 бестимусных мышей в возрасте 5 недель при 12 миллионов клеток/мышь. После имплантации измеряли массу тела и объем опухоли каждой бестимусной мыши. Мышей разделяли на следующие ниже 3 группы, таким образом, чтобы уменьшать различие в объемах опухолей и массах тела. Лечение в соответствии с примером 1 начинали на 3 сутки после имплантации (таблица 2).

Таблица 2
Тестируемые группы	Количество мышей	Содержание эксперимента
Группа одного диоксида углерода	4	Проводили только всасывание диоксида углерода дважды в неделю.
Группа одного химиотерапевтического средства	5	Мышам вводили 6 мг/кг адриамицина и анестезировали простым эфиром, и наносили на мышей средство для содействия всасывания диоксида углерода из примера 1. Однако всасывание диоксида углерода не проводили.
Группа комбинированного лечения	5	Мышам вводили 6 мг/кг адриамицина и анестезировали простым эфиром. Затем проводили всасывание диоксида углерода как в примере 1.
Контрольная группа	5	Мышей анестезировали простым эфиром и наносили средство для содействия всасывания диоксида углерода из примера 1 на участок кожи спины с имплантированной опухолью. Однако всасывание диоксида углерода не проводили.

Лечение проводили в течение 9 суток. Объем опухоли рассчитывали посредством следующего уравнения: (максимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×1/2. Измерение объема опухоли проводили на 3, 7 и 9 сутки после имплантации опухоли.

[Результаты тестирования]

Краткое изложение результатов представлено на фиг. 5. С использованием t-критерия продемонстрировано, что объемы опухолей группы с одним диоксидом углерода, группы с одним химиотерапевтическим средством и группы комбинированного лечения статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой на 7 сутки после имплантации опухоли (таблица 3).

[0062]

Таблица 3
Тестируемые группы	Уровень значимости для контрольной группы
Группа одного диоксида углерода	P<0,001
Группа одного химиотерапевтического средства	P<0,005
Группа комбинированного лечения	P<0,05

С использованием t-критерия продемонстрировано, что объемы опухолей группы одного диоксида углерода, группы химиотерапевтического средства и группы комбинированного лечения статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой на 9 сутки после имплантации опухоли. В дополнение к этому с использованием t-критерия продемонстрировано, что объем опухоли группы комбинированного лечения статистически значимо уменьшался по сравнению с группой одного диоксида углерода и группой одного химиотерапевтического средства (таблица 4).

Таблица 4
Тестируемые группы	Уровень значимости для контрольной группы	Уровень значимости для группы одного диоксида углерода	Уровень значимости для группы одного химиотерапевтического средство
Группа одного диоксида углерода	P<0,05	-	-
Группа одного химиотерапевтического средства	P<0,05	-	-
Группа комбинированного лечения	P<0,05	P<0,05	P<0,05

[0063] Из указанных выше результатов видно, что противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, не только обладает терапевтическим эффектом в отношении опухоли посредством монотерапии, а также обладает более превосходным терапевтическим эффектом в отношении опухоли в комбинации с химиотерапевтическим средством, чем когда их используют отдельно.

[0064] Пример 5: Совместный эффект с химиотерапевтическим средством в отношении имплантированной карциномы злокачественной молочной железы у бестимусных мышей (с использованием устройства для наружного введения диоксида углерод в качестве средства, обеспечивающего всасывание диоксида углерода)

[0065] [Способ тестирования]

Клеточную линию карциномы злокачественной молочной железы MDA-MB-231 подкожно имплантировали в спину 18 бестимусных мышей в возрасте 5 недель при 12 миллионов клеток/мышь. На 53 сутки после имплантации измеряли массу тела и объем опухоли каждой бестимусной мыши. Мышей разделяли на следующие ниже 4 группы, таким образом, чтобы уменьшать различие в объемах опухолей и массах тела. Лечение проводили в соответствии с примером 1 (таблица 5).

Таблица 5
Тестируемые группы	Количество мышей	Содержание эксперимента
Группа одного диоксида углерода	5	Проводили только всасывание диоксида углерода дважды в неделю.
Группа одного химиотерапевтического средства	4	Мышам вводили 4 мг/кг адриамицина и анестезировали простым эфиром, и наносили средство для содействия всасыванию диоксида углерода из примера 1 на мышей. Однако всасывание диоксида углерода не проводили.
Группа комбинированного лечения	4	Мышам вводили 4 мг/кг адриамицина и анестезировали простым эфиром. Затем проводили всасывание диоксида углерода как в примере 1.
Контрольная группа	5	Мышей анестезировали простым эфиром и наносили средство для содействия всасывания диоксида углерода примера 1 наносили на участок кожи спины с имплантированной опухолью. Однако всасывание диоксида углерода не проводили.

Дату начала тестирования определяли как 0 сутки и каждое лечение проводили на 1, 5, 8, 12 и 15 сутки. Объем опухоли рассчитывали посредством следующего уравнения: (максимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×1/2. Измерение объема опухоли проводили на 8 и 15 после имплантации опухоли. Измерение массы тела бестимусных мышей в качестве показателя побочного эффекта проводили на 8 и 15 сутки после имплантации опухоли.

[0066] [Результаты тестирования]

Краткое изложение результатов представлено на фиг. 11. С использованием t-критерия продемонстрировано, что объемы опухолей группы комбинированного лечения статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой на 8 сутки после имплантации опухоли (P<0,05).

С использованием t-критерия продемонстрировано, что объемы опухолей группы одного диоксида углерода, группы одного химиотерапевтического средства и группы комбинированного лечения статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой на 15 сутки после имплантации опухоли (таблица 6). Неожиданным является то, что опухоль полностью исчезла у двух из четырех мышей в группе комбинированного лечения.

Таблица 6
Сравниваемые тестируемые группы	Уровень значимости для контрольной группы
Группы одного диоксида углерода в сравнении с контрольной группой	P<0,001
Группы одного химиотерапевтического средства в сравнении с контрольной группой	P<0,005
Группа комбинированного лечения в сравнении с контрольной группой	P<0,05

Снижение массы как показателя побочного эффекта являлось статистически значимым в группе одного химиотерапевтического средства по сравнению с контрольной группой (P<0,01). Однако достоверного снижения массы не выявляли в группе диоксида углерода. Достоверное снижение массы выявляли в группе комбинированного лечения по сравнению с контрольной группой (P<0,01) и в группе одного химиотерапевтического средства по сравнению с группой одного диоксида углерода (P<0,05) (фиг. 12). На основании этих результатов сделали вывод, что введение диоксида углерода не вызывает снижение массы.

Из указанных выше результатов видно, что противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, не только обладает терапевтическим эффектом в отношении опухоли при монотерапии, а также оно обладает более превосходным терапевтическим эффектом в отношении опухоли в комбинации с химиотерапевтическим средством, чем когда их используют отдельно, а также существует небольшой побочный эффект.

[0067] Пример 6: Совместные эффекты облучения в отношении имплантированных опухолей у бестимусных мышей (с использованием устройства для наружного введения диоксида углерод в качестве средства, обеспечивающего всасывание диоксида углерода)

[Способ тестирования]

Клеточную линию NaraH MFH, которая представляет собой клеточную линию злокачественной опухоли мягких тканей, подкожно имплантировали в спину 17 бестимусных мышей в возрасте 5 недель при 12 миллионов клеток/мышь. После имплантации измеряли массу тела и объем опухоли каждой бестимусной мыши. Мышей разделяли на следующие ниже 4 группы, таким образом, чтобы уменьшать различие в объемах опухолей и массах тела. Лечение согласно примеру 1 начинали на 3 сутки после имплантации (таблица 7).

Таблица 7
Тестируемые группы	Количество мышей	Содержание эксперимента
Группа одного облучения	6	Мышей анестезировали простым эфиром и нембуталом. Участки тела, отличные от опухоли, защищали свинцовым блоком и подвергали опухоль облучению 3 Гр, а затем возвращали мышей в их клетки.
Группа комбинированного лечения	6	После анестезии простым эфиром мыши получали лечение всасыванием диоксида углерода как в примере 1. Затем мышей анестезировали нембуталом и подвергали облучению, как в группе одного облучения.
Контрольная группа	6	Мышей анестезировали простым эфиром и нембуталом, и наносили на них средство для содействия всасывания диоксида углерода из примера 1. Однако всасывание диоксида углерода и облучение не проводили.

Облучение проводили посредством генератора рентгеновских лучей (MBR-1505R2, Hitachi Medical Corporation).

Кроме того, тестирование на эффект лечения одним диоксидом углерода в отношении к указанным выше опухолевым клеткам исключали из этого эксперимента, т.к. его эффект уже был доказан.

[0068] [Результаты тестирования]

Краткое изложение результатов представлено на фиг. 13. С использованием t-критерия продемонстрировано, что объемы опухолей группы комбинированного лечения статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой на 12 сутки после имплантации опухоли (P<0,01). Кроме того, с использованием t-критерия продемонстрировано, что объемы опухолей группы комбинированного лечения статистически значимо уменьшались по сравнению с группой одного облучения (P<0,05). С использованием t-критерия продемонстрировано, что объемы опухолей группы одного облучения статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой (P<0,01).

Из указанных выше результатов видно, что противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, обладает повышенным противоопухолевым эффектом при использовании в комбинации с облучением.

[0069] Пример 7: Противоопухолевые эффекты (4) в отношении имплантированных опухолей у бестимусных мышей (с использованием устройства для наружного введения диоксида углерод в качестве средства, обеспечивающего всасывание диоксида углерода)

[Способ тестирования]

Клеточную линию MDA-MB-231A карциномы молочной железы, которая представляет собой клеточную линию злокачественной опухоли мягкой ткани, подкожно имплантировали в спину 23 бестимусных мышей в возрасте 5 недели при 20 миллионов клеток/мышь. На 18 сутки после имплантации измеряли массу тела и объем опухоли каждой бестимусной мыши. Мышей разделяли на следующие ниже 4 группы, таким образом, чтобы уменьшать различие в объемах опухолей и массах тела. Лечение проводили согласно примеру 1 (таблица 8), но только один раз.

Таблица 8
Тестируемые группы	Количество мышей	Содержание эксперимента
Группа одного диоксида углерода	6	Всасывание диоксида углерода проводили в течение 10 минут.
Группа одной химиотерапии	6	Мышам вводили 3 мг/кг адриамицина и анестезировали простым эфиром, и наносили средство для содействия всасыванию на мышей. Однако всасывание диоксида углерода не проводили и возвращали мышей в их клетки.
Группа комбинированного лечения	5	Мышам вводили 3 мг/кг адриамицина и всасывание диоксида углерода проводили в течение 10 минут, как в примере 1.
Контрольная группа	6	Мышей анестезировали простым эфиром и наносили средство для содействия всасыванию диоксида углерода из примера 1 на участки кожи спины, куда имплантировали опухоль. Однако всасывание диоксида углерода не проводили.

Объем опухоли рассчитывали посредством следующего уравнения: (максимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×1/2. Измерение объема опухоли проводили на 3 сутки после начала лечения.

[Результаты тестирования]

Объемы опухолей в группе одного диоксида углерода и в группе комбинированного лечения уменьшались на две трети от их исходных объемов, несмотря на всасывание диоксида углерода только в течение 10 минут. Объемы опухолей в группе одной химиотерапии и в контрольной группе не изменялись (фиг. 14). Снижение массы тела в качестве показателя побочного эффекта не наблюдали в группе одного диоксида углерода и в контрольной группе. Однако массы тела уменьшались в группе одной химиотерапии и в группе комбинированного лечения (фиг. 15).

Из указанных выше результатов видно, что противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, обладает противоопухолевым эффектом даже при однократном введении и обладает немедленным эффектом.

[0070] Пример 8: Эффекты в отношении имплантированных высокометастатических опухолей легкого у бестимусных мышей (с использованием устройства для наружного введения диоксида углерод в качестве средства, обеспечивающего всасывание диоксида углерода)

[Способ тестирования]

Клеточную линию LM-8, которая представляет собой клеточную линию высокометастатической опухоли легкого, подкожно имплантировали в спину 11 бестимусных мышей в возрасте 5 недели при 1 миллионе клеток/мышь. На 3 сутки после имплантации измеряли массу тела и объем опухоли каждой бестимусной мыши. Мышей разделяли на две группы, таким образом, чтобы уменьшать различие в объемах опухолей и массах тела. Другими словами, одна группа представляет собой группу всасывания диоксида углерода (6 мышей), и другая группа представляет собой контрольную группу (5 мышей), обрабатываемых аналогичным образом, как группу всасывания диоксида углерода, но без лечения на основе всасывания диоксида углерода. Лечение согласно примеру 1 начинали на 3 сутки после имплантации. Всасывание диоксида углерода проводили три раза в неделю и проводили лечение в течение 14 суток. Всасывание диоксида углерода проводили всего 6 раз. Объем опухоли рассчитывали посредством следующего уравнения: (максимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×(минимальный диаметр имплантированной массы опухоли)×1/2. Измерение объема опухоли проводили на 3, 7, 10, 14, 17 и 21 сутки после имплантации опухоли. На 21 сутки после имплантации опухоли выделяли легкое каждой мыши и измеряли массу легкого. Поперечные срезы легкого, где метастатическую опухоль окрашивали гематоксилином и эозином, выбирали в случайном порядке и анализировали отношение окрашенной области на поперечном срезе с использованием программного обеспечения для анализа изображений ImageJ с получением показателя метастазирования опухоли в легком.

[Результаты тестирования]

С использованием t-критерия продемонстрировано, что массы легкого (P<0,05, фиг. 16), а также показатели метастазирования в легком (P<0,05, фиг. 17) группы всасывания диоксида углерода статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой на 21 сутки после имплантации опухоли. Кроме того, с использованием t-критерия продемонстрировано, что имплантированные подкожно объемы опухолей группы всасывания диоксида углерода статистически значимо уменьшались по сравнению с контрольной группой (P<0,05, фиг. 18). В течение периода времени эксперимента не выявляли смертность в обеих группах.

Из указанных выше результатов видно, что противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, обладает не только уменьшающим опухоль действием, но также оно обладает ингибирующим метастазирование действием.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0071] Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода по настоящему изобретению, может уменьшать объем опухоли или уничтожать опухоль и ингибировать метастазирование у пациента, которому трудно переносить хирургическую терапию, химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию, с небольшими побочными эффектами. Кроме того, лечение противоопухолевым средством по настоящему изобретению в комбинации с указанными выше видами терапии может усиливать эффект лечения и уменьшать побочный эффект по сравнению с их монотерапией или многопрофильной терапией.

1. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода, где диоксид углерода вводится трансдермально через кожу вблизи опухоли.

2. Противоопухолевое средство по п. 1 для ингибирования метастазирования опухоли.

3. Противоопухолевое средство по пп. 1 или 2, где средство используется в комбинации с одним или более видом терапии, выбранной из хирургической терапии, химиотерапии, лучевой терапии и иммунотерапии.

4. Противоопухолевое средство по п. 3, где средство используется в комбинации с химиотерапией.

5. Противоопухолевое средство по п. 4, где ингибитор синтеза нуклеиновых кислот используется в комбинации с химиотерапией.

6. Противоопухолевое средство по любому пп. 1-5, где опухоль представляет собой одну или более опухолей, выбранных из злокачественных опухолей нервов головного мозга, таких как глиомы и менингиомы, злокачественных опухолей ротовой полости, носа, назальной полости, гортани или глотки, таких как злокачественная опухоль языка, злокачественная опухоль десен, злокачественная лимфома, злокачественная меланома, злокачественная опухоль верхней челюсти, злокачественная опухоль носа, злокачественная опухоль назальной полости, злокачественная опухоль гортани и злокачественная опухоль глотки, злокачественных опухолей щитовидной железы, таких как папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы и медуллярная карцинома щитовидной железы, злокачественных опухолей дыхательных путей, таких как плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, альвеолярно-клеточная карцинома, крупноклеточная недифференцированная карцинома, мелкоклеточная недифференцированная карцинома и карциноид, злокачественных опухолей молочной железы, таких как рак молочной железы, рак соска молочной железы Педжета и саркома молочной железы, злокачественных опухолей органа пищеварения, таких как рак пищевода, рак желудка, лейомиосаркома желудка и толстой кишки, желудочно-кишечная злокачественная лимфома, панкреатический рак и рак желчного пузыря, рак двенадцатиперстной кишки, рак толстого кишечника, первичный рак печени и гепатобластома, злокачественных опухолей женских половых органов, таких как эпителиальный рак матки, плоскоклеточный эпителиальный рак шейки матки, аденокарцинома матки, железисто-плоскоклеточный рак эпителия эндометрия, аденоакантома тела матки, саркома матки, злокачественная саркома матки, инвазивный пузырный занос, злокачественная хориокарцинома матки, злокачественная меланома матки, рак яичников и мезодермальная смешанная опухоль, злокачественных опухолей органа мочевыделения, таких как рак почки, переходноклеточный рак почечной лоханки, переходноклеточная карцинома мочеточника, папиллярная карцинома мочевого пузыря, переходноклеточная карцинома мочевого пузыря, рак предстательной железы, плоскоклеточная карцинома мочевыводящих путей, уретральная аденокарцинома и опухоль Вильмса, злокачественных опухолей скелетных мышц, таких как рабдомиосаркома, фибросаркома, остеосаркома, хондросаркома, синовиальная саркома, саркома слизистой оболочки, липосаркома, саркома Юинга и множественная миелома, злокачественных опухолей кожи, таких как плоскоклеточная карцинома кожи, базально-клеточный рак кожи, болезнь Боуэна кожи, болезнь кожи Педжета и кожная злокачественная меланома, и злокачественных опухолей полостей тела, таких как злокачественная мезотелиома, злокачественная меланома, метастатическая аденокарцинома, метастатическая плоскоклеточная карцинома, метастатическая саркома, лейкоз, злокачественная лимфома и нейробластома, или доброкачественных опухолей головного мозга, таких как менингиома, аденома гипофиза и опухоль оболочки нерва, доброкачественных опухолей подкожной ткани, таких как невус, подвешенная фиброма, гемангиома, сосудистое родимое пятно, лимфангиома, пиогенная гранулема, себорейный кератоз, дерматофиброма, кератоакантома, келоид, липома, фетальная липома, нейрофиброматоз, шваннома и атерома, доброкачественных опухолей кости, таких как костно-хрящевой экзостоз, хондрома, хондробластома, остеоид-остеома и гигантоклеточная опухоль, доброкачественных опухолей кишечника, таких как липома, фиброиды и полип, доброкачественных опухолей печени, таких как печеночно-клеточная аденома и аденома желчных путей, доброкачественных опухолей желчных путей, таких как папиллома и ворсинчатая аденома, доброкачественных опухолей уха, таких как ушной гриб и холестеатома, и доброкачественных опухолей ротовой полости или слюнной железы, таких как доброкачественная плеоморфная аденома, мономорфная аденома, онкоцитома, папиллярная лимфоматозная цистаденома и амелобластома.