Способ получения производных 3-кето-а-4-'кар- боксамидоалкил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазинов

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента J¹

Заявлено 06.VI.1968 (№ 1247662/23-4) Кл. 12р, 3

Приоритет ОбХ1.1967, № 25999. Англия

Опубликовано 04.II.1970. Бюллетень № 7

МПК С 07d

УДК 547.867.6.07 (088.8) Комитет по релам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания 24ХШ.1970

Автор изобретения

Иностранец

Марсель Пессон (Франция) Иностранная фирма

«Лаборатуар Роже Беллон» (Франция) ЮССЮ 1т.т:11& Ч у яхт ИТз".НТП0-! ТСХРЧЧЕсгхя I V

i r « ãå 1 1 l ï t ьИ»ЛИОТЕКА

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-КЕТО-сс-4 КАРБОКСАМИДОАЛКИЛ-2,3-ДИ ГИДРО-1,4-БЕНЗОКСАЗИ НОВ

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения 3-кето-л-4карбоксамидоалкил-2,3-дигидро-1,4 - бензоксазинов общей формулы где К1 — атом водорода или низший алкильный радикал, прямой или разветвленный;

Кз, R>, Ко могут иметь одинаковые или различные значения — атом водорода, низший алкильный радикал, прямой или разветвленный, галоидный атом или низший алкилоксирадикал;

R5 — атом водорода или низший алкильный радикал или группа N-диалкилкарбоксамидо;

Ке и R7 могут иметь одинаковые или различные значения — атом водорода, радикал арила или низший алкильный или оксиалкильный радикал, либо R; и R, вместе взятые, образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклические радикалы с 5 или б атомами углерода, которые могут содержать, кроме атома азота, другие гетероатомы, например пирролидил, пиперидил, морфолил или

5 пиперазинил. Причем низший алкил относится к алкильному радикалу, содержащему от 1 до б атомов углерода.

Способ заключается в том, что З-оксо-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин в виде соли щелочного

10 металла общей формулы где R, R2, Кз и R4 имеют вышеуказанные

20 значения, М вЂ” щелочной металл, подвергают взаимодействию со сложным эфиром общей формулы

Х вЂ” СНК5 — COOR

25 где Х вЂ” галоид, R — низший алкил, R5 имеет вышеуказанные значения, в среде органического растворителя, преимущественно в среде третичного бутилового спирта. При необходимости для ускорения этой стадии можно доЗо бавить небольшое количество йодистого или

263497 бромистого калия или вести эту стадшо в смеси растворителей, содержащих приблизительно 50 "/ю диметилформамида. Полученный при этом сложный эфир подвергают омылению в водноспиртовой среде при кипении в присутствии гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси калия. Получают кислоту, которую обрабатывают сначала взятым в небольшом избытке хлористым тионилом в среде инертного органического растворигеля и при необходимости в присутствии катализатора, например пиридина, диметилформамида, пр и тем пер а туре 60 — 80 С, а затем — избытком аммиака или амина общей форм лы ,Я, ны

R, где R и R7 имеют вышеуказанные значения, в среде инертного неполярного органического растворителя, например хлороформа. Прод кты выделяют известным способом. Выход 51--84ю/ .

Пример 1. Получение 3-кето-я-4-диэгиленоксикарбоксамидометил-2,3 - дигидро - 1,4бензоксазина.

В колбе с двумя трубками, снабженной мешалкой, дефлегматором и ампулой с бромом, приготовляют раствор третичного бутилата калия (растворением 6,55 г металлического калия в 250 см> третичного бутилового спирта). Раствор, охлажденный до 40 С, интенсивно перемешивают, к нему добавляют 26 г

З-оксо-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина, затем прикапывают 20,5 г этилхлорацетата. Смесь нагревают с флегмой при перемешивании в гечение 7 час, растворитель отгоняют в вакууме, и остаток отбирают при помощи приблизительно 200 см воды.

Осадок, частично кристаллический. экстрагируют эфиром, органический раствор промывают водой и сушат (MgSO»), растворитель отгоняют, и остаток кристаллизуют из окиси изопропила. Полученный таким путем 3-оксо4 - карбэтоксиметил - 1,4 - дигидробензоксазпн плавится при 78 С. Выход 30,8 г (79%).

Вычислено для СггНдХО», /ю . .С 61,27;

Н 5,57; N 5,96.

Найдено, /ю.. С 61,27; Н 5,62; N 6,04.

20 г полученного сложного эфира нагревают

1 час с флегмой с 5,5 г калия в водноспиртовой среде (спирта 200 смю, воды 15 смю), растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, раствор, обработанный на животном угле, фильтруют, затем подкисляют

4 н. соляной кислотой. Осадок сушат, промывают водой и сушат в вакууме над фосфорной кислотой, Выход 16,9 г (92 /ю). 3-Оксо-4-карбоксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин, очищенный кристаллизацией в этаноле, плавится при 231 С.

Вычислено для С гюНюNO», /ю. С 57,97;

Н 4,38; N 6,76.

Найдено, /ю. С 58,24: Н 4,58; N 6,79.

Полученную кислоту (8,3 г), в суспензии в

40 смз бензола, добавляют к 3,2 см хлористо5

65 го тионила и 0,1 смю безводного пиридина.

Смесь нагревают 1 час с флегмой, растворитель и избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме. Твердый остаток растворяют в

60 с.ч безводного хлороформа, и раствор прикапывают к охлажденному в ледяной бане и быстро перемешиваемому раствору морфолина (8,7 слй) в хлороформе (60 см ) . После окончания прикапывания смесь при кохпгатной температуре еще перемешивают 2 час, осадок отделяют фильтрованием, затем промывают хлороформом. Соединенные органические растворы промывают отстаиванием, сначала 4 н. HCI, затем водои, 2 í. NaOH и снова водой. После сушки (l6gSO») растворитель отгоняют, и остаток кристаллизует нз бснзола. Выход 7,68 г (69,7ю/ю).

Для анализа 3-кето-сс-4-диэтиленоксикарбоксамидометил-2,3-дигидро- I,4-бензоксазин сушат при 110 С 15 мик; т. нл. 155 — 156 С.

Вычислено для С »Н юХ О», /ю, С 60,86;

Н 5,84; N 10,14.

Найдено, /ю. С 60,83; Н 6,11; N 10,24.

Пример 2. Получение 3-оксо-N-4-диметилкарбоксамидометил-2,3-дигидро-1,4 - бензоксазина.

Хлорангидрид, выделенный как описано в примере 1, полученный из 8,3 г 3-оксо-4-«арооксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина в растворе 60 смю хлороформа прикапывают к

22 см> раствора диметиламина в хлороформе, быстро перемешиваемого и охлаждаемого в ледяной бане. По окончании добавления смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре, затем фильтруют и промывают осадок хлороформом, органический раствор последовательно промывают 4 н. !1СI, водой, 2 н.

NaOH, затем сушат (MgSO»). Растворигель выпаривают, и твердый остаток кристаллизуют из смеси бензола (один объем) и циклогексана (два объема); т. пл. 125 — 126 С, выход

6,17 г (66ю/ю)

Вычислено для С "Нг»Х Ою, /ю . С 61,52;

Н 6,02; N 11,96.

Найдено, ю/ю. С 61,43; Н 6,12; N 11,99.

В таблице приведены константы соединений, полученных по примерам 1 и 2. Соответствующую кислоту получают, как описано в примере 1: конденсацией соли калия 3-кето-6-хлор2;3-дигпдробензоксазина и этилхлорацетата получают З-кето-4-карбэтоксиметил-6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина, т. пл. 115 С (кристаллизация из смеси циклогексан — эфир).

Вычислено, : С 53,44; Н 4,49; N 5,19;

С! 13,15.

Найдено, С! 13,16.

В результате омыления 3-кето-4-карбэтоксиметил-б-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина получают З-кето-4-карбоксиметил-6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин; т. пл. !97 С (кристаллизация из этилацетата).

Вычислено, /ю. С 49,70; Н 3,34; N 5,80;

С! 14,67.

Найдено, /ю. С 49,92; Н 3,20; N 6,0; CI 14,44. ю/ю С 5329; Н 4,48; N 4,97;

263497

Характеристика соединений общей Формулы х

R6

CHB — СΠ— N

5 (н,= n,=í) 1 Эмпирическая

К форз!ул а

Растворитель

R2 l R3 ! ! / вО ез o м зз

CO о г» и ж

Найдено, %

R, 1 !Г

R, для кристаллизации

С Н

С Н

Н Н

H j Н

Яз== Н

R-,==СНз

?з=-Н

R-,=-=Ñ:Í.;

R,=-- Н

R,=-СзН-, Яз= Н

С !Hi Nоз

Ci Hi! Y Оз

183 Этплапегат

59,99 5,49

61,52 6,02

62,89 6,50

12,72

60,4

5,83

12,70

196

То iii

11,96 6

1,64 6,20!

2,04

Н Н С зн з№оз Сн;Н „М Оз

166

11,28

11,31

63,13

6,50

Н

1R-,=-изо==-СзН;

Н R,,— -I

R-,=C!Í,, Н

217,62,89l 6,50! 64,10 6,92

11,28

11,37

62,69

6,67

Н

52 1

-. Н з¹Î, С „Н е.№0, С,,Н.,N O;, 188

10,62

63,88

6,96

10,90

Н

Н,57 56 5,64

j66,64, 6,99

54,5

165

R6-- -н

R;=-CH. — СНзОН

1 7= — СзНН

П,20

11,13

5,74

57,77

Н Н

236

9,72

66,43

9,95

7,20 — ж y — cH3 С,„-Н .К,O,„ 2НС1

Н Н

Н Н 12, 90

Изопровансл

240/

128

55,29 6,19

64,10 6,92

12,87

55,41

6,35

R.==-R,= С Н.-, — М ) 69,С Н Х оз

Вода

64, 13

10,52

6,90

1 ,65.67 6,61

Н

Н

96

Сон за Оз

Диизопропиловый зфир

10,21

10,22

65,39 6,67

1 — Х

С H,Ì Оз

125

Циклогекса и бензол

64,60 6,20

10,96

64,95 6,34

10,83

I R,— H

К-,= — СН вЂ” СНзОН вЂ” С, Нз

Н

Н

Ci

148—

149 !

60,42

130;J,а

6,52

10,07

60,18

6,52

10,01 — С, Н, Н

Н с,знзз№оз

Днизопропиловый агьнр

Этилапетат

То гке

66,64

6,99

9,72

66,71

6,88

9,96

53,55

150,58

Rn — R-,=-СН, Рз=н

Rт-,==--- -Снз — Сна он

Н

С Н!зс!К Оз" 51

С зн !зс1№О " 54

188

162

10,43

9,84

5,10 4,62

10,53

9,71

53,64 4,87

50,62 4,60

CI. з/з, вычислено 13,20, найдено 13,30.

" " CI, Я,: вычислено 12,45, найдено 12,70.

Пример 3. Получение З-кет,.-4-R-пентамеиленкар боксамидоэтил) -2,3-дигидро — 1,4-беноксазина.

Как в примере 1, 44,7 г З-кето-2,3-дигидро,4-бензоксазина добавляют к раствору греичного бутилата калия, полученному из 12 г еталлического калия и 350 слч» третичн!Но

>утилового спирта, затем при переме.!11: ",.:.:! носят 54,3 г а-этилбромпропионата. Реакция

1рактически мгновенная (на что показывает бразование обильного осадка бромистого ка-! ня), она заканчивается нагреванием с флег1ой в течение 1 час при перемешивании. Растор, отфильтрованный и сконцентрирован:!Нп! ,осуха, образует некристаллизующееся масло, которое подвергают омылению без какой-либо

0 1 И С Т К И .

Полученный сырой эфир приливают к водноспиртовому. раствору (этанол 500 слга, вода

40 с,!1а) калия (17,4 г). Реакционную массу нагревают в течение 2 час с флегмой, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют и 400 сги воды. Водный раствор экстоаги1

p 10ò э оирол!. затем подкисляют солянОЙ кислотой. 3-оксо-4-(с -карооксиэтил)-2,3 - дигидро.60 1,4-бензоксазин осаждают, сушат, промывают водои, с1 ша1 и коисталл изб 10т из этилацета l a (с обработкой на животном угле). Вы ол

42 г (С3 5 е), т. пл. 172 С.

Вычислено для С1,Нт!ХО.Н е1е С 5с1.72:

65 H 5,01; N 6,33.

263497

Зо

Х вЂ” CHR5 — СООК,. где Х вЂ” галоид, К6

Н11

55

Составитель С. Ь. Полякова 1 едактор Л. К, Ушакова Корректор Л. Фирсова

Подписное

Тираж 4гО

Заказ 23!8 19

ЦНИИПИ

Типография, пр. Сапунова, 2

Найдено, %: С 59,55; Н 5,21; N 6,34.

8,85 г вышеназванной кислоты превращают в соответствующее хлористое соединение, как указано в примере 1, действием 3,2 с» 2 хлористого тионила и 0,1 с» а пиридина в среде

40 сна бензола. Чтобы избежать образования сильноокрашенных продуктов, осторожно заканчивают нагревание с флегмой, как только кислота полностью перейдет в раствор. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 c»I> хлороформа, и раствор добавля.от, как указано в примере 1, к охлаждаемому и перемешиваемому раствору из 8,5 г пиперидина в 40 сл!а хлороформа. После перемешивания (2 час) при комнатной температуре смесь промывают 3 н. НС1, затем 2 í. NaOH и водой. Раствор хлороформа сушат (MgSO2).

При выпаривании растворителя образуется масло, которое, не кристаллизуя, подвергают вакуумной перегонке: Е,,д2.;, = 170 — 176 С. Полученное масло, обработанное гексаном, кристаллизуют, Выход 5,82 г. 3-Кето-4-(n-пентаметиленкарбоксамидоэтил) - 2,3 — дигидро-1,4бензоксазин очищают кристаллизацией нз гсксана, т. пл. 80 С.

Вычислено длЯ С„НааМ20», %: С 6664;

Н 6,99; N 9,72.

Найдено, %: 66,73; Н 7,25; N 9,67.

Пример 4. Получение 3-кето-4- (c.-диметилкарбоксамидоэтил) -2,3-дигидро-1,4 - бензоксазина.

Этот амид получают, как в предыдущих примерах, действием хлорангидрида на диэтнламин в растворе хлороформа. Выход 55% (кристаллизация из гексана), т. пл. 90 — 91 С.

Вычислено, для С!ьН2о№Оа, %: С 65,19;

Н 7,30; N 10,14.

Найдено, : С 65,27; Н 7,60; N 10,40.

Пример 5. Получение 3-кето-4- (а-тетраметиленкарбоксамидоэтил)-2,3 - дигидро - 1,4бензоксазина.

Продукт получают, как указано B примерах, на основе соответствующего хлорангидрида и пирролидина. Это белое твердое вещесгво, т. пл. 80 С (кристаллизация из смеси гексана (100 ооъемов) и оксиизопропила (30 объемов) ).

Вычислено для С15HI" N20-, %: С 65,67;

Н 6,61; N 10,21.

Найдено, %: С 65,66; Н 6,77; N 10,15.

Предмет изобретения

Способ получения производных 3-кето-и-4карбоксамидоалкил - 2,3-дигидро - 1,4 - бензоксазинов общей формулы т2

)

R2 Л б

Бв

СНБ; Со -.,!" ! -:

8 где RI — атом водорода или низший алкиль ный радикал, прямой или разветвленный;

R=, Ка, R4 могут иметь одинаковые или раз личные значения — атом водорода, низшими алкильный радикал, прямой или разветвлен ный, галоидный атом или низший алкилоксирадикал;

Кв — атом водорода или низший алкильны радикал, или группа N-диалкилкарбоксамидо

Кв и R> могут иметь одинаковые или раз личные значения — атом водорода, радика! арила или низший алкильный или оксиалкиль ный радикал, либо RI; и К-„ взятые вместе, образуют с атомом азота, с которым они связа ны, гетероциклические радикалы с 5 или ( атомами углерода, которые могут содержат!

20 гетероатомы, другие чем азот, например пир ролидил, пиперидил, морфолил или пиперазинил, причем низший алкил относится к алкильному радикалу, содержащему от 1 до t атомов углерода, отличающийся тем, что 3-оксо-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин общей формулы

35 где Кь Кв, Ка, R имеют вышеуказанные зна чения, а М вЂ” щелочной металл, подвергаю взаимодействию со сложным эфиром обгце1 формулы

R — низший алкил, Кв имеет вышеуказан

45 ные значения, в среде органичсского раствори теля, полученный при этом эфир подвергаюI омылению известным способом и получаю кислоту, которую обрабатывают сначала хло ристым тионилом в среде инертного органиче

50 ского растворителя, а затем аммиаком ил! амином общей формулы. где Кв и R, имеют вышеуказанные значения в среде инертного неполярного органическог<

60 растворителя, например хлороформа, с после дующим выделением продуктов известным спо собом.