Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов



Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов

Владельцы патента RU 2604060:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к способу получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов формулы I

, где

R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он);

R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он);

R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он).

Процесс проводят в среде абсолютного бензола при взаимодействии замещенного амидина, выбранного из группы: ацетамидин, бензамидин, 4-хлорбензамидин, 4-нитробензамидин, 4-метилбензамидин, в соотношении 1:1,5 со свежеприготовленным соответствующим 2-замещенным малонилдихлоридом при температуре 50°C в течение 1 часа с выпадением целевого пиримидина в осадок. Изобретение позволяет повысить выход продукта, снизить температуру и уменьшить время проведения реакции. 4 табл., 10 пр.

.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к способу получения соединений класса гетероциклических систем, 2,5-дизамещенным 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онам общей формулы 1, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального противовоспалительного и анальгетического средства.

где:

R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он);

R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он);

R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он).

Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений пиримидинового ряда представляет особый интерес. Привлекательность данного направления во многом определяется фармакофорными группами, близкими к целому ряду соединений природного происхождения, таких как пиримидиновые основания нуклеиновых кислот, оротовая и мочевая кислоты, ксантины и флавины.

Из литературы известны способы получения гидроксипиримидинов.

Известен способ получения 2-фенил-4,6-дикето-тетрагидропиримидина, осуществляемый путем конденсации бензамидина с малоновым эфиром в среде этилата натрия. Реакцию проводят при постоянной температуре в течение 2-х дней. Выход реакции составляет 50% [Pyrimidinsfromalkilmalonicestersandarjmaticamidines/ArthurW. doxLesterYoder/ScientificAmericanMagazine/September 17.1921 P. 361-366].

Известным способом получения является реакция конденсации соединений, имеющих в структуре амидиновый фрагмент, например мочевину или тиомочевину, с ацетоуксусным эфиром. Реакцию проводят в среде этилатанатрия в течение 28 часов, выходы составляют 64% [AREVIEWONSYNTHESISANDBIOLOGICALACTIVITIESOFPYRIMIDINEDERIVATIVES/KAUSHIKS.PATEL∗, KISHORN. RAVAL, SHIVANIP. PATEL, ASWING.PATEL, SNEHALV. PATEL/AvailableOnlinethrough/JULY-SEPT 2012 P. 170-182].

Предложен способ получения 4,6-дигидроксипиримидинов путем взаимодействия амидинов с малонилдихлоридом в среде бензола, опубликованный в виде принципиальной схемы [Федорова Е.В. Амидины в синтезе пиримидин-4,6-дионов / Е.В. Федорова, Е.В. Куваева, Г.В. Ксенофонтова, М.В. Сопова, В.В. Зайцев, А.С. Сибирякова // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Vedeckypokroknarozmezitisicileti-2010» 27.05.2010-05.06.2010. Praha, 2010. Dil 22. P. 64-66].

В работе не раскрыты конкретные условия реализации схемы, не приведены доказательства строения конечных продуктов, не описаны физико-химические свойства, сведения о наличии у продуктов биологической активности, их токсичность и пригодность для дальнейшего использования в медицинской практике.

Наиболее близким способом является реакция получения 2-этилпиримидина. Данное соединение получают путем взаимодействия соответствующего амидина гидрохлорида с малоновым эфиром в среде метилата натрия. Реакция протекает в течение 48 часов при комнатной температуре. Выход продукта составляет 88% (прототип) [Synthesisofcertainderivativesof 2-rthylpyrimidine / Henry R. Henze, JamesL. McPherson / ScientificAmericanMagazine / September 15.1952 P. 653-656].

К недостаткам приведенных выше решений необходимо отнести высокий температурный режим реакций, большую продолжительность синтеза и достаточно низкие выходы целевого продукта при данных временных и сырьевых затратах.

Задачей данного изобретения является создание нового способа синтеза 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов, с увеличением выхода продукта, сокращением времени проведения реакции с созданием, в конечном итоге, доступного, технологически простого способа, что позволит расширить ассортимент потенциальных противовоспалительных и анальгезирующих средств.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия амидинов с малонилдихлоридами по схеме:

,

где:

R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-52фенилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он);

R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);

R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он);

R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он);

R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он), в среде абсолютного бензола. Взаимодействием соответствующих замещенного амидина, выбранного из группы: ацетамидин, бензамидин, 4-хлорбензамидин, 4-нитробензамидин, 4-метилбензамидин, в соотношении 1:1,5 со свежеприготовленным 2-замещенным малонилдихлоридом, выбранным из группы: малонилдихлорид, 2-этилмалонилдихлорид, 2-бутилмалонилдихлорид, 2-бензилмалонилдихлорид, 2-фенилмалонилдихлорид, 2-винилмалонилдихлорид, при температуре 50°C в течение 1 часа с выпадением целевого пиримидина в осадок.

Реакция проводилась при постоянном перемешивании, к основанию амидина, суспензированному в бензоле и доведенному до 50°C, медленно прикапывали расчетное количество малонилдихлорида, полученного непосредственно перед введением в реакционную среду. После введения малонилдихлорида в реакционную среду реакционную массу выдерживали в течение 1 часа при постоянном перемешивании при температуре 50°C. После завершения реакции выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в теплом щелочном растворе охлаждали и подкисляли концентрированной соляной кислотой.

Результатом решения поставленной задачи является разработка технологически удобного, экологически чистого и экономически выгодного способа получения 2,5-дизамещеных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов.

Понижение температуры реакции до 50°C приводит к повышению выхода целевого продукта 80%, введение в качестве ацилирующего реагента более реакционноспособного малонилдихлорида вместо широко применяемого малонового эфира позволяет существенно расширить ряд получаемых данным способом соединений.

Способ получения 2,5-дизамещеных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Пример 1. 2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,03 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, р. 261 (1963); Vol. 34, р. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок бежевого цвета. Выход продукта составил 85% из расчета на ацетамидин. Т. пл. 335°C с разл. Продукт хроматографически однороден - Rf=0,61 (ацетон - уксусная кислота 4:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C5H6O2N2. Найдено %: C - 49,01; H - 4,89; N - 21,01. Вычислено %: C - 47,62; H - 4,77; N - 22,22.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1H и 13C, ИК-спектроскопией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки KBr) наиболее характеристическими являются области 3400 см-1, где наблюдаются полоса поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей OH 3020 см-1, связи NH1650 см-1, связей C=O и 1580 см-1 связей C=N сопряженной системы.

В спектре ЯМР 1H полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,23 с, 3H: Me), протона при атоме углерода C5 (δ 4,97 с, 1H) и уширенный пик протонов NH, OH групп (δ 11,71 ш.с, 2H).

Спектр ЯМР 13C этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода метальной группы (δ 20,53 м.д.), атомов углерода C4 и C6 (δ 166,39 м.д.), углерода C5 (δ 86,99 м.д.) и углерода C2 (δ 159,82 м.д.).

Пример 2. 6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 37,18 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-этилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок белого цвета. Выход продукта составил 89% из расчета на ацетамидин.

Пример 3. 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 43,34 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-бутилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, р. 261 (1963); Vol. 34, р. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок кремового цвета. Выход продукта составил 87% из расчета на ацетамидин.

Пример 4. 5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 50,82 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-бензилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, р. 261 (1963); Vol. 34, р. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок кремового цвета. Выход продукта составил 83% из расчета на ацетамидин.

Пример 5. 6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 47,74 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-фенилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок белого цвета. Выход продукта составил 83% из расчета на ацетамидин.

Пример 6. 6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 20,4 г (0,17 моль) бензамидина (бензамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из бензимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из бензамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,02 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 2. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C. Получают мелкодисперсный порошок бежевого цвета. Выход продукта составил 85% из расчета на бензамидин.

Пример 7. 5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 39,82 г (0,22 моль) свежеприготовленного 2-винилмалонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок бежевого цвета. Выход продукта составил 86% из расчета на ацетамидин.

Пример 8. 6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 26,27 г (0,17 моль) 4-хлорбензамидина (4-хлорбензамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из 4-хлорбензимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из 4-хлорбензамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,02 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 2. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок светло-желтого цвета. Выход продукта составил 81% из расчета на 4-хлорбензамидин.

Пример 9. 6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 28,056 г (0,17 моль) 4-нитробензамидина (4-нитробензамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из 4-нитробензимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из 4-нитробензамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,02 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, р. 261 (1963); Vol. 34, р. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 3. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок красно-коричневого цвета. Выход продукта составил 75% из расчета на 4-нитробензамидин.

Пример 10.6-гидрокси-2-(4-толлил)пиримидин-4(3H)-он.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 22,78 г (0,17 моль) 4-метилбензамидина (4-метилбензамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из 4-метилбензимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова - Журнал органической химии. СПб., 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из 4-метилбензамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира) и приливают 50 мл абсолютного бензола (ГОСТ 5955-75, хч). Включают мешалку и прикапывают 31,02 г (0,22 моль) свежеприготовленного малонилдихлорида [OrganicSyntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)]. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до pH 2. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок кремового цвета. Выход продукта составил 88% из расчета на 4-метилбензамидин.

Таким образом, предлагаемый способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов позволяет получить целевые соединения с большим выходом, при более низких температурах и с сокращением времени реакции по сравнению с прототипом.

Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3H)-онов I

R1=Me, R2=H (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Et (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Bu (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Bz (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Ph (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Ph, R2=H (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3H)-он);
R1=Me, R2=Vin (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он);
R1=4-ClPh, R2=H (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3H)-он);
R1=4-NO2Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он);
R1=4-CH3Ph, R2=H (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3H)-он)
путем взаимодействия в среде абсолютного бензола замещенного амидина, выбранного из группы: ацетамидин, бензамидин, 4-хлорбензамидин, 4-нитробензамидин, 4-метилбензамидин, в соотношении 1:1,5 со свежеприготовленным 2-замещенным малонилдихлоридом, выбранным из группы: малонилдихлорид, 2-этилмалонилдихлорид, 2-бутилмалонилдихлорид, 2-бензилмалонилдихлорид, 2-фенилмалонилдихлорид, 2-винилмалонилдихлорид, при температуре 50°С в течение 1 часа с выпадением целевого пиримидина в осадок.



 

Похожие патенты:

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-пиримидинона структурной формулы I и II, которые обладают свойствами ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые, inter alia, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С.

Изобретение относится к новому производному урацила - 1,3-бис[5-(орто-нитробензил-этиламино)пентил-1]-6-метилурацилу, соответствующему структурной формуле, указанной ниже.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора РНК-полимеразы, в частности ингибитора HCV.

Изобретение относится к новому усилителю противоопухолевого действия, представляющего собой производное урацила общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле (I) выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 и R3 выбраны из водорода и метила; R2 представляет собой водород; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси и гало; L представляет собой связь и R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой карбоциклил, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK; или L выбран из группы, состоящей из связи, С≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-алкилена, С(H)2O, ОС(H)2, циклопропил-1,2-ена, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)СН2 и СН2С(O), и R6 выбран из группы, состоящей из C5-C6-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM; значения заместителей R4, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и кристаллическим формам, которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы.

Изобретение относится к производным пиримидина структурной формулы (I-L0) и их кристаллическим формам, обладающим ингибиторной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита C(HCV).

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) получают путем конденсации соединения формулы 1 с соединением формулы 2, где Р1 представляет собой Н или трет-бутоксикарбонил; и при этом способ дополнительно включает снятие защитной группы соединения формулы 1, когда Р1 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Также соединения формулы (I) получают путем снятия защитной группы соединения формулы (6) или его соли; где R1P представляет собой -O-Р3, где Р3 представляет собой метил. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, представленным формулами (1) и (6). Соединения формулы (I) предназначены для ингибирования активности неприлизина. Технический результат - соединения, обладающие ингибирующей неприлизин активностью. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 пр. ,(а), ,

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным общей формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора интегрина α4β7. Соединения могут найти применение для лечения или профилактики воспалительного заболевания, в котором патологическое состояние связано с опосредованным интегринами α4β7 процессом адгезии. В общей формуле (1) А обозначает группу, представленную общей формулой (2-1) или (2-2) где Arm представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов азота, R1 и R11, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель из атома водорода, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, R12, R13 и R14, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель из атома водорода, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы, амино группы, низшей алкиламино группы, низшей ди(алкил)амино группы или (низший алкиламино)низшей алкильной группы, R2 и R3, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель из атома водорода, низшей алкильной группы или низшей алкокси группы, В представляет собой любой заместитель из низшей алкокси группы, необязательно замещенной гидроксильной группой, низшей алкильной группой, моно- или ди-низшей алкиламино группой; С3-С6циклической алкилокси группы и/или 6-членной(ых) гетероциклической(их) группы(групп) с атомом кислорода, атомом серы или атомом азота в качестве гетероатома, гидроксильной группы, R41 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, а, b, с и d, каждый, независимо, представляет собой C-R31, C-R32, C-R33 и C-R34 соответственно, однако один или два из а, b, с и d, каждый, может представлять собой атом азота, R31, R32, R33 и R34, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель из атома водорода, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы, при условии, что какой-либо из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу, е, f, g и h, каждый, независимо, представляет собой C-R35, C-R36, C-R37 и C-R38 соответственно, однако один или два из е, f, g и h, каждый, может представлять собой атом азота, R35, R36, R37 и R38, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель из атома водорода, низшей алкильной группы или низшей алкокси группы, D представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, состоящей из гидроксильных групп, низших алкильных групп, низших алкокси групп, Е представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу с 1-4 гетероатомами, выбранными из атома азота, атома кислорода и атома серы в цикле, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксильных групп, низших алкильных групп, низших алкокси групп, амино групп, 4-6-членных циклических амино групп, карбоксильных групп и низших алкоксикарбонильных групп; аминокарбонильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, состоящей из гидроксильных групп, низших алкильных групп, низших алкокси групп, 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота в качестве составляющего(их) кольцо атома(ов), и замещенных гетероциклом низших алкильных групп, где гетероцикл представляет собой 5- или 6-членные гетероциклические группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота в качестве составляющего(их) кольцо атома(ов); атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, амино группу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу или низшую алкиламиноалкиленовую группу, и при условии, что низшая алкилкарбонильная группа и низшая алкилоксикарбонильная группа могут быть, каждая, присоединены к фенильной группе, представленной D, с образованием конденсированного кольца. 5 н. и 10 з. п.ф-лы, 2 табл., 258 пр.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера. Соединения по изобретению получают за счет стадии восстановительного аминирования бензальдегида формулы 4 с помощью первичного амина R1-NH2, введения во взаимодействие полученного вторичного амина формулы 2 с эфиром формил- или оксоциклоалканкарбоновой кислоты формулы 3, где X, Y, Z, R1, R, Ra, Rb, Rc, Rd, b и с имеют значения, как указано для формулы 1, и R' означает -СНО или =O, и, необязательно, гидролиза полученного сложного эфира формулы 1. Изобретение также относится к промежуточному соединению формулы 2 или его соли. Соединение формулы 1 по изобретению предназначено для применения для превентивного и/или терапевтического лечения заболевания или нарушения, опосредуемого рецептором CXCR3 в качестве лекарственного средства или в составе фармацевтической композиции. Технический результат – производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора CXCR3. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 табл., 160 пр. (Ia)

Изобретение относится к новым производным 5-аминоурацила, содержащим в положении N1 4-(фенокси)бензильный или ω-(фенокси)алкильный заместитель, соответствующим общей структурной формуле (I). Соединения обладают селективным противовирусным действием в отношении аденовирусов человека (HAdV) и могут быть использованы при лечении аденовирусных инфекций. Соединения представляют собой новый класс противоаденовирусных агентов ненуклеозидной природы. В общей формуле (I) X=СН или N; Y=(СН2)2, (СН2)3, (СН2)4 или С6Н4; R1=Н, R2=С6Н5 или 3,5-Cl2C6H3; R1+R2=морфолино; R3=Н, F или Cl. 1 ил., 3 табл., 11 пр.

Изобретение относится к новому соединение, а именно 1,3-бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону, соответствующему структурной формуле (I), указанной ниже. Соединения обладают разрывающей поперечные сшивки гликированных белков активностью и могут найти применение при лечении диабета и болезней, связанным со старением и нейродегенеративной амилоидной болезнью, такой как болезнь Альцгеймера. Структурная формула (I) 2 ил.,2 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-12-10 2016-12-11T16:19:16
Наверх