Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека



Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека

Владельцы патента RU 2612256:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединениям, представляющим собой гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты общей формулы I, где R-α-пиненовый, фенильный, 4-фторфенильный, 4-гидроксифенильный, 4-метоксифенильный или 3-метокси-4-гидроксифенильный заместители. Соединения по изобретению проявляют способность ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1). Технический результат – ингибитор Tdp1 на основе гидразинотиазоловых производных усниновой кислоты. 1 ил., 1 табл., 7 пр.


 

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединениям, представляющим собой гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, общей формулы I:

где R - α-пиненовый, фенильный, 4-фторфенильный, 4-гидроксифенильный, 4-метоксифенильный или 3-метокси-4-гидроксифенильный заместители, у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).

В последние годы ведутся активные поиски ингибиторов Tdp1, который рассматривается как перспективная фермент-мишень для создания лекарственных препаратов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний [1].

Tdp1 относится к классу фосфодиэстераз - ферментов, расщепляющих фосфодиэфирные связи [2]. Природный мутант этого фермента SCAN1 вызывает тяжелое нейродегенеративное заболевание - синдром спиноцеребеллярной атаксии и нейропатии [3].

Tdp1 играет важную роль в удалении повреждений ДНК, создаваемых топоизомеразой 1 (Top1), ее ингибитором камптотецином и антираковыми препаратами. Нормальный ферментативный цикл топоизомеразы 1 включает обратимую реакцию трансэтерификации. Остаток тирозина-723 активного центра фермента образует переходный ковалентный комплекс с 3'-фосфатом основания ДНК. При этом образуется одноцепочечный разрыв, который позволяет «разрезанной» цепи вращаться вокруг интактной, снимая локальное напряжение в спирали. Затем целостность ДНК восстанавливается за счет обратной реакции. В нормальных условиях скорость реакции лигирования значительно выше, чем скорость расщепления, но в ряде случаев переходные комплексы оказываются стабильными. В частности, ингибиторы Top1, такие как камптотецин и его производные, применяющиеся в клинике, существенно замедляют скорость обратной реакции [4]. Невозможность восстановить структуру ДНК приводит к образованию одноцепочечных разрывов, которые могут превратиться в более токсичные двухцепочечные. Помимо ингибиторов, ряд повреждений ДНК вблизи от места присоединения Top1 также могут блокировать реакцию лигирования.

Tdp1 расщепляет 3'-диэфирную связь между остатком тирозина и 3'-концом ДНК, а также удаляет другие повреждения с 3'-конца ДНК [5, 6]. При этом на 3'-конце ДНК остается фосфат, на 5'-конце - гидроксильный остаток. Такая структура является субстратом для фермента полинуклеотидкиназа-3'-фосфатаза (PNKP), которая восстанавливает традиционную для эксцизионной репарации оснований (ЭРО) конфигурацию 3'-OH, 5'-фосфат [7]. В результате, Tdp1 противостоит ингибиторам Top1, которые являются достаточно эффективными антираковыми препаратами (см. обзоры [8, 9]). Предполагается, что именно Tdpl ответственна за лекарственную устойчивость некоторых видов рака [4, 10]. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований: мыши, нокаутные по Tdp1, и человеческие клеточные линии, имеющие мутацию SCAN1, гиперчувствительны к камптотецину [11-14]. И, наоборот, в клетках с повышенным уровнем экспрессии Tdp1 камптотецин и этопозид вызывают меньше повреждений ДНК [15, 16]. Таким образом, сочетание препаратов, воздействующих на Top1 и Tdp1, может существенно повысить эффективность химиотерапии.

Известно также, что подавление активности Tdp1 делает опухолевые клетки гиперчувствтительными к противораковому препарату темозоломиду (метилирование пуринов) [17], метилметансульфонату (образование апуриновых/апиримидиновых сайтов), блеомицину (одноцепочечные/двухцепочечные разрывы с 3'-фосфогликолятами), перекиси водорода и ионизирующему излучению (разрывы и др. виды повреждений) [18]. Это предполагает участие Tdpl в различных путях репарации ДНК.

Таким образом, ингибиторы Tdp1 могут увеличить цитотоксичность камптотецинов. Терапевтическим эффектом таких веществ может быть селективное увеличение активности ингибиторов Top1 в опухолях с нарушениями в процессах репарации ДНК и контроля клеточного цикла.

В литературе описано немного ингибиторов Tdp1, и они обладают относительно мягким ингибирующим действием (в диапазоне 100-0,9 мкМ)

Известно соединение (Z)-4-тиоксо-5-(2,3,4-тригидроксибензилиден)тиазолидин-2-он, обладающее выраженной ингибиторной активностью по отношению к Tdp1 [19].

Недостатком известного соединения являются не очень высокие ингибиторные характеристики в отношении Tdp1 (IC50 для одноцепочечной ДНК составляет порядка 0,9 мкМ).

Наиболее близким к заявляемым соединениям прототипом является фурамидин, представляющий собой гетероциклический диамидин [20] общей формулы II:

Недостатком известного соединения являются низкие ингибиторные характеристики в отношении Tdp1 (IC50 для одноцепочечной ДНК составляет порядка 100 мкМ).

Задачей изобретения является создание более эффективного и специфичного ингибитора Tdpl на основе природных полифенольных соединений, а именно (+)-усниновой кислоты.

(+)-Усниновая кислота (III) является уникальным и доступным отечественным растительным метаболитом.

Широко изучены антибактериальные, фунгицидные и антиоксидантные свойства усниновой кислоты, но известны также данные об активности (+)-усниновой кислоты и ее производных в отношении репарационного фермента ПАРП1 [21].

Поставленная задача решается предлагаемыми соединениями, представляющими собой гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, общей формулы (I) с повышенными ингибирующими характеристиками в отношении Tdp1 (IC50 для одноцепочечной ДНК 0.045÷0.19 мкМ).

Технический результат: повышение ингибирующего действия на фермент Tdp1 и расширение арсенала ингибиторов данного фермента.

Предлагаемые соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой, приведенной на фиг. 1.

В качестве исходного соединения берут R-(+)-усниновую кислоту со структурной формулой (III) {[α]20D+478(с0.1;СНСl3)}, полученную экстракцией из смеси лишайников рода Usnea по методике [22]. Для получения целевых соединений предварительно синтезируют бромзамещенное производное (+)-усниновой кислоты (соединение IV) и ряд тиосемикарбазонов Va-f. Бромирование усниновой кислоты (III) бромом проводят в присутствии бромоводородной кислоты по методике, описанной в работе [23], и получают соединение IV. Замещенные тиасемикарбазоны Va-Vf получают при взаимодействии тиасемикарбазида (соединение VI) с соответствующими альдегидами VIIa-f, спектральные данные совпадают с литературными [24-26]. Синтез соединений Va и Vf описан в работе [24]. Синтез соединений Vb и Vc описан в работе [25]. Синтез Vd, Ve описан в работе [26]. Финальным этапом получают соединения Ia-If с целевой активностью реакцией соединения IV с тиасемикарбазонами (соединения Va-Vf) с последующей их очисткой колоночной хроматографией.

Более конкретно способ получения заявляемых соединений (Ia-If) заключается в следующем.

На первом этапе получают усниновую кислоту экстракцией воздушно-сухого сырья (смесь лишайников рода Usnea) хлороформом при кипячении с последующим выделением чистой усниновой кислоты в виде желтых кристаллов при перекристаллизации из смеси хлороформ - этиловый спирт (1:10). Полученную усниновую кислоту (III) бромируют добавлением заранее приготовленного комплекса брома с диоксаном (2 ммоль брома растворяют в 14 мл диоксана) в присутствии нескольких капель бромоводородной кислоты в течение 7 суток при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе и колоночной хроматографии выделяют бромзамещенное производное (+)-усниновой кислоты (IV). Далее синтезируют замещенные тиасемикарбазоны Va-Vf путем медленного прикапывания спиртового раствора соответствующего альдегида VIIa-f к водному раствору тиасемикарбазида (соединение VI). Выпавший осадок промывают водой, отфильтровывают и сушат на воздухе, в дальнейшей реакции он используется без очистки.

Синтез соединений Ia-If проводят кипячением эквимолярных количеств соединения IV и соответствующего тиасемикарбазона Va-f (соединение V) в этиловом спирте в течение 1 часа, выделяют соединения Ia-If после очистки методом колоночной хроматографии с выходами 29% для соединения Iа и 74-93% для соединений Ib-If.

Структура и чистота полученных соединений Ia-If подтверждена данными ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Соединения общей формулы (I) являются новыми, неописанными ранее гидразинотиазоловыми производными (+)-усниновой кислоты.

Соединения общей формулы (I) после проведения углубленных фармакологических исследований могут использоваться для дальнейшей разработки новых низкотоксичных высокоэффективных противораковых средств.

Ниже приводятся конкретные примеры реализации заявляемого технического решения.

Пример 1. Синтез соединения Iа

Предварительно синтезируют бромзамещенное производное (+)-усниновой кислоты (IV) по методике [23]. Для этого к 1 ммоль (+)-усниновой кислоты III (344 мг) добавляли комплекс бромдиоксана (2 ммоль брома (0.10 мл) растворяли в 14 мл диоксана), несколько капель HBr и оставляли на 7 суток при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе хроматографировали полученный остаток на силикагеле (60-200μ), элюент - CH2Cl2. Выход 283 мг (67%). Далее синтезировали тиасемикарбазон Va по методике [24]. Для этого 3.3 ммоль (495 мг) миртеналя растворили в 5 мл этилового спирта и медленно при перемешивании при комнатной температуре прикапывали к раствору 3.3 ммоль (300 мг) тиосемикарбазида в воде. Выпавший белый осадок отфильтровали, промыли дистиллированной водой, высушили на воздухе. Выход 606 мг (76%).

Далее к 1 ммоль 6,6-диметилнорпин-2-ен-2-карбальдегид тиосемикарбазона (Va), добавляли 1 ммоль бромзамещенного производного (+)-усниновой кислоты (IV) и кипятили в 10 мл этилового спирта в течение 1 часа. Растворитель отогнали и реакционную смесь хроматографировали на SiO2, элюент - хлористый метилен.

В результате получили гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты, представляющее собой (2R)-4-ацетил-10-{2-[(E)-2-{[(lR,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-en-2-ил]метилиден}гидразин-1yl]-1,3-тиазол-4-ил}-5,11,13-тригидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(13),4,6,9,11-пентаен-3-он (Iа) в виде аморфного порошка красного цвета, с выходом 29%.

ЯМР 1H (CHCl3, δ, м.д., J Гц): 0.83 (3H, с, Н-26), 1.18 (1H, д, H-20), 1.39 (3H, с, Н-25), 1.77 (1H, д, Н-20), 2.99 (1H, т, J=5.6 Hz, Н-19), 1.75 (3H, с, Н-15), 2.17 (3H, с, Н-10), 2.18 (1H, м, Н-21), 2.38-2.60 (2Н, м, Н-22), 2.67 (3Н, с, Н-12), 5.91 (1H, ш.т, Н-23), 5.94 (1H, с, Н-4), 7.11 (1H, Н-14), 7.43 (1H, с, Н-17), 8.88 (1H, ш.с, NH), 10.28 (1H, с, ОН-9), 12.49 (1H, ш.с, ОН-7), 18.80 (1H, с, ОН-3). ЯМР 13С (СНСl3, δ, м.д.): 8.22 (С-10), 20.70 (С-26), 25.90 (С-25), 27.67 (С-12), 30.99 (С-22), 32.03 (С-15), 32.24 (С-20), 37.5 (С-24), 40.01 (С-21), 40.60 (С-19), 59.35 (С-9b), 97.25 (С-4), 97.49 (С-6), 103.21 (C-9a), 104.32 (С-14), 105.08 (С-2), 108.90 (С-8), 131.71 (С-23), 143.18 (С-18), 144.72 (С-13), 144.78 (С-17), 151.23 (С-9), 151.50 (С-7), 156.46 (С-5a), 166.48 (С-16), 180.63 (С-4a), 191.51 (С-3), 198.07 (С-1), 201.25 (С-11). Найдено: m/z 547.1728 [М]+C29H29N3O6S1. Вычислено: М=547.1772.

Пример 2. Синтез соединения Ib

Соединение Ib получали аналогично примеру 1, за исключением того, что к 1 ммоль бензальдегид тиосемикарбазона Vb, синтезированного по методике [25], добавляли 1 ммоль соединения IV, полученного по методике [23], и кипятили в 10 мл этилового спирта в течение 1 часа. Растворитель отогнали, и реакционную смесь хроматографировали на SiO2, элюент - хлороформ с градиентом метилового спирта от 0 до 5%.

В результате получили гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты, представляющее собой (R,E)-2-ацетил-6-(2-(2-бензилиденгидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bН)-он (Ib).

Светло-коричневый аморфный порошок. Выход 82%. Т.пл. 169-171°С. [α]25D -112 (с 0.6; СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (СНСl3, δ, м.д., J Гц): 1.66 (3Н, с, Н-15), 2.17 (3Н, с, Н-10), 2.63 (3Н, с, Н-12), 5.84 (1Н, с, Н-4), 7.09 (1Н, Н-14), 7.28-7.50 (5Н, м, Н-аром.), 9.03 (1Н, ш с, NH), 10.26 (1Н, с, ОН-9), 12.55 (1Н, с, ОН-7), 18.75 (1Н, с, ОН-3). ЯМР 13С (СНСl3, δ, м.д.): 8.36 (С-10), 27.75 (С-12), 32.03 (С-15), 59.28 (С-9b), 97.20 (С-4), 97.57 (С-6), 103.36 (С-9a), 104.70 (С-14), 105.15 (С-2), 108.81 (С-8), 126.62 (2С, С-20, С-22), 128.52 (2С, С-19, С-23), 129.62 (С-21), 133.37 (С-18), 142.38 (С-17), 143.49 (С-13), 151.19 (С-9), 151.49 (С-7), 156.34 (С-5а), 166.30 (С-16), 180.51 (С-4a), 191.49 (С-3), 197.97 (С-1), 201.24 (С-11). Найдено: m/z 503.1141 [М]+C26H21N3O6S1. Вычислено: М=503.1146.

Пример 3. Синтез соединения 1 с

Соединение Iс получали аналогично примеру 1, за исключением того, что к 1 ммоль 4-фторбензальдегид тиосемикарбазона Vc, синтезированного по методике [25], добавляли 1 ммоль соединения IV, полученного по методике [23], и кипятили в 10 мл этилового спирта в течение 1 часа. Растворитель отогнали, и реакционную смесь хроматографировали на SiO2, элюент - хлористый метилен.

В результате получили гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты, представляющее собой (R,E)-2-ацетил-6-(2-(2-(4-фторбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1 (9bН)-он (Iс).

Светло-коричневый аморфный порошок. Выход 89%. Т.пл. 130-135°С. [α]25D -132 (с 0.3; СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.65 (3Н, с, Н-15), 2.16 (3Н, с, Н-10), 2.64 (3Н, с, Н-12), 5.86 (1H, с, Н-4), 6.96 (2Н, м, Н-20, Н-22), 7.08 (1H, с, Н-14), 7.47 (2Н, м, Н-19, Н-23), 9.14 (1H, ш с, NH), 10.24 (1Н, с, ОН-9), 12.24 (1H, ш с, ОН-7), 18.81 (1Н, с, ОН-3). ЯМР, 13С (CDCl3, δ, м.д.): 8.36 (С-10), 27.69 (С-12), 32.04 (С-15), 59.22 (С-9b), 97.27 (С-4), 97.57 (С-6), 103.45 (С-9а), 104.65 (С-14), 105.12 (С-2), 108.73 (С-8), 115.64 (2С, д, JC-F 22.1, С-20, С-22), 128.38 (2С, д, JC-F 8.4, С-19, С-23), 129.64 (д, JC-F 3.2, С-18), 141.25 (С-17), 143.33 (С-13), 151.21 (С-9), 151.50 (С-7), 156.26 (С-5a), 163.42 (д, JC-F 251.1, С-21), 166.28 (С-16), 180.43 (С-4a), 191.52 (С-3), 197.91 (С-1), 201.34 (С-11). Найдено: m/z 521.1044 [М]+C26H20N3O6F1S1. Вычислено: М=521.1051.

Пример 4. Синтез соединения Id

Соединение Id получали аналогично примеру 1, за исключением того, что к 1 ммоль 4-гидроксибензальдегид тиосемикарбазона Vd, синтезированного по методике [26], добавляли 1 ммоль соединения IV, полученного по методике [23], и кипятили в 10 мл этилового спирта в течение 1 часа. Растворитель отогнали и реакционную смесь хроматографировали на SiO2, элюент - хлороформ с градиентом метилового спирта от 0 до 5%.

В результате получили гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты, представляющее собой (R,E)-2-ацетил-6-(2-(2-(4-гидроксибензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bН)-он (Id).

Красный аморфный порошок. Выход 93%. Т.пл. 180-185°С. [α]25D -115 (с 0.3; СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (СНСl3, δ, м.д., J Гц): 1.70 (3Н, с, Н-15), 2.18 (3Н, с, Н-10), 2.65 (3Н, с, Н-12), 5.48 (1Н, ш с, ОН-21) 5.89 (1Н, с, Н-4), 6.79 (2Н, д, J 8.6, Н-20, Н-22) 7.12 (1Н, с, Н-14), 7.45 (2Н, д, J 8.6, Н-19, Н-23), 7.52 (1Н, с, Н-17), 8.68 (1Н, ш с, NH), 10.29 (1Н, с, ОН-9), 12.54 (1Н, ш с, ОН-7), 18.78 (1Н, с, ОН-3). ЯМР 13С (СНСl3, δ, м.д.): 8.34 (С-10), 27.80 (С-12), 32.10 (С-15), 59.38 (С-9b), 97.28 (С-4), 97.64 (С-6), 103.38 (С-9а), 104.60 (С-14), 105.21 (С-2), 108.91 (С-8), 115.67 (2С, С-19, С-23), 126.23 (С-18), 128.50 (2С, С-20, С-22), 142.36 (С-17), 143.53 (С-13), 151.20 (С-9), 151.53 (С-7), 156.45 (С-5а), 157.22 (С-21), 166.39 (С-16), 180.69 (С-4а), 191.61 (С-3), 198.08 (С-1), 201.34 (С-11). Найдено: m/z 519.1098 [М]+C26H21N3O7S1. Вычислено: М=519.1095.

Пример 5. Синтез соединения Iе

Соединение Iе получали аналогично примеру 1, за исключением того, что к 1 ммоль 4-метоксибензальдегид тиосемикарбазона Ve, синтезированного по методике [26], добавляли 1 ммоль соединения IV, полученного по методике [23], и кипятили в 10 мл этилового спирта в течение 1 часа. Растворитель отогнали и реакционную смесь хроматографировали на SiO2, элюент - хлороформ с градиентом метилового спирта от 0 до 5%.

В результате получили гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты, представляющее собой (R,E)-2-ацетил-6-(2-(2-(4-метоксибензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bН)-он (Iе).

Красный аморфный порошок. Выход 79%. Т.пл. 137-140°С. [α]25D -113 (с 0.3; СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.65 (3Н, с, Н-15), 2.19 (3Н, с, Н-10), 2.64 (3Н, с, Н-12), 5.82 (1H, с, Н-4), 6.79 (2Н, д, J 8.7, Н-20, Н-22) 7.07 (1Н, с, Н-14), 7.36 (1Н, с, Н-17), 7.41 (2Н, д, J 8.6, Н-19, Н-23), 8.72 (1Н, ш с, NH), 10.25 (1Н, ш с, ОН-9), 12.54 (1Н, с, ОН-7), 18.77 (1Н, с, ОН-3). ЯМР, 13С (CDCl3, δ, м.д.): 8.42 (С-10), 27.76 (С-12), 32.13 (С-15), 55.16 (ОМе-21), 59.27 (С-9b), 97.17 (С-4), 97.73 (С-6), 103.44 (С-9а), 104.42 (С-14), 105.16 (С-2), 108.84 (С-8), 114.00 (2С, С-20, С-22), 126.17 (С-18), 128.19 (2С, С-19, С-23), 142.32 (С-17), 143.49 (С-13), 151.17 (С-9), 151.53 (С-7), 156.45 (С-5а), 160.81 (С-21), 166.46 (С-16), 180.59 (С-4а), 191.58 (С-3), 197.97 (С-1), 201.35 (С-11). Найдено: m/z 533.1250 [М]+C27H23N3O7S1. Вычислено: М=533.1251.

Пример 6. Синтез соединения If

Соединение If получали аналогично примеру 1, за исключением того, что к 1 ммоль 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид тиосемикарбазона Vf, синтезированного по методике [24], добавляли 1 ммоль соединения IV, полученного по методике [23], и кипятили в 10 мл этилового спирта в течение 1 часа. Растворитель отогнали, и реакционную смесь хроматографировали на SiO2, элюент - хлороформ с градиентом метилового спирта от 0 до 5%.

В результате получили гидразинотиазоловое производное усниновой кислоты, представляющее собой (R,E)-2-ацетил-6-(2-(2-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bН)-он (If).

Красный аморфный порошок. Выход 74%. Т.пл. 173-175°С. [α]25D -106 (с 0.2; СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.65 (3Н, с, Н-15), 2.19 (3Н, с, Н-10), 2.64 (3Н, с, Н-12), 3.92 (3Н, с, ОМе-20), 5.76 (1Н, ш с, ОН-21), 5.83 (1H, с, Н-4), 6.79 (1H, д, J 8.1, Н-22), 6.89 (1Н, дд, J 8.1, 1.8, Н-23), 7.05 (1Н, д, J 1.8, Н-19), 7.06 (1H, с, Н-14), 7.29 (1Н, с, Н-17), 8.74 (1Н, ш с, NH), 10.28 (1Н, с, ОН-9), 12.56 (1Н, ш с, ОН-7), 18.78 (1H, с, ОН-3). ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 8.06 (С-10), 27.44 (С-12), 31.78 (С-15), 55.47 (ОМе-20), 58.88 (С-9b), 96.82 (С-4), 97.38 (С-6), 103.11 (С-9а), 103.97 (С-14), 104.78 (С-2), 107.04 (С-8), 113.98 (С-22), 121.26 (С-23), 125.62 (С-18), 142.21 (С-17), 143.15 (С-13), 146.29 (С-21), 147.03 (С-22), 150.80 (С-9), 151.17 (С-7), 156.01 (С-5а), 166.00 (С-16), 180.16 (С-4а), 191.16 (С-3), 197.53 (С-1), 201.10 (С-11). Найдено: m/z 549.1198 [М]+C27H23N3O8S1. Вычислено: М=549.1200.

Пример 7. Исследование влияния предлагаемых соединений на активность Tdp1.

Рекомбинантная тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (КФ 3.1.4.) была экспрессирована в системе Escherichia coli (плазмида рЕТ 16B-Tdp1 предоставлена доктором Кальдекотт К.У., Университет Сассекса, Великобритания) и выделена как описано [2, 27].

В качестве тест-системы для определения ингибирующих свойств исследуемых соединений использована реакция удаления тушителя флуоресценции Black Hole Quencher 1 (BHQ1) с 3'-конца олигонуклеотида, катализируемая Tdp1. На 5'-конце олигонуклеотида находится (5,6)-FAM - флуорофор, интенсивность флуоресценции которого возрастает при удалении тушителя. Для измерения флуоресценции использовался флуориметр POLARstar OPTIMA производства BMG LABTECH.

Реакционные смеси объемом 200 мкл содержали буфер (50 мМ Tris-НСl, рН 8,0; 50 мМ NaCl; 7 мМ меркаптоэтанол), 50 нМ олигонуклеотид и различные концентрации ингибиторов. Реакция запускалась добавлением Tdp1 до конечной концентрации 1,3 нМ. Измерения проводились в линейном диапазоне зависимости скорости реакции от времени (до 8 минут) через каждые 55 секунд. Влияние предлагаемых соединений оценивали по величине IС50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину). Обсчет значений IC50 проводили с помощью программы MARS Data Analisys 2.0 (BMG LABTECH).

Влияние исследуемых соединений на активность Tdp1 представлено в таблице. Из таблицы видно, что величины IC50 для предлагаемых соединений составляют 0.045-0.19 мкМ, что в 2000-500 раз ниже, чем у соединения-прототипа.

Таким образом, предложены соединения, представляющие собой гидразинотиазольные производные усниновой кислоты общей формулы (I), где R - α-пиненовый (соединение Ia), фенильный (соединение Ib) или 4-фторфенильный (соединение Iс), 4-гидроксифенильный (соединение Id), 4-метоксифенильный (соединение Iе) или 3-метокси-4-гидроксифенильный (соединение If) заместители, у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).

Предлагаемые соединения оказывают специфическое ингибирующее действие на фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (Tdpl) и, являясь эффективными соединениями, расширяют арсенал ингибиторов данного фермента и могут быть использованы для разработки лекарственных препаратов, применимых в клинической медицине.

Источники информации

1. Cortes Ledesma F., et al., Nature, 2009, 461, 674-678.

2. Interthal H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 12009-12014.

3. Rass U., et al., Cell., 2007, 130, 991-1004.

4. Dexheimer TS, et al., Anticancer Agents Med Chem. 2008, 8, 381-389.

5. Ben Hassine S, et al., The EMBO Journal, 2009, 28, 632-640.

6. Povirk LF. ISRN Mol. Biol., 2012, 1-16.

7. Vance JR, Wilson ТЕ. J. Biol. Chem., 2001, 276, 15073-15081.

8. Pommier Y. Nat. Rev. Cancer, 2006, 6, 789-802.

9. Pommier Y., et al. Chem Biol., 2010, 17, 421-133.

10. Beretta GL, et al., Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1500-1508.

11. El-Khamisy SF, et al, DNA Repair (Amst)., 2009, 8 760-766.

12. Das BB, et al., The EMBO Journal, 2009, 28, 3667-3680.

13. Katyal S, et al., EMBO J, 2007, 26, 4720-4731.

14. Hirano R., et al., EMBO J., 2007, 26, 4732-4743.

15. Barthelmes HU, et al, J Biol Chem. 2004, 279, 55618-25565.

16. Nivens MC, et al., Cancer Chemother Pharmacol., 2004, 53, 107-115.

17. Alagoz M., et al., Nucleic Acids Res., 2014, 42, 3089-3103.

18. Murai J., et al., J Biol Chem. 2012, 287, 12848-12857.

19. Sirivolu V.R., et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 8671-8684.

20. Antony S, et al., Nucleic Acids Res. 2007, 35, 4474-4484.

21. Zakharenko A., et al., Med. Chem., 2012, 8, 883-893.

22. Салахутдинов Н.Ф., и др., Патент РФ №2317076 CI, он. 20.02.2008.

23. Лузина О.А. и др., Химия Природных Соединений, 2012, №3, 350-355.

24. de Oliveira RB, et al., Eur. J. Med. Chem, 2008, 43, 1983-1988.

25. Saeed A., et al., Chem. Biol. Drug Des., 2015, 85, 225-230.

26. Aslam M., et al., Eur. J. Med. Chem, 2011, 46, 5473-5479.

27. Lebedeva N.A., et al., FEBS Lett., 2011, 585, 683-686.

Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты общей формулы I:

где R-α-пиненовый, фенильный, 4-фторфенильный, 4-гидроксифенильный, 4-метоксифенильный или 3-метокси-4-гидроксифенильный заместители, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению согласно формуле Один, где R10 представляет собой замещенный пиридин, формулы (а), R1 выбирается из Н, F, Cl, Br, I или замещенного или незамещенного C1-С6 алкила, где каждый указанный R1, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R2, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н или незамещенный C1-С6 алкил; R4 представляет собой О, S; R5 представляет собой (С1-С12 алкил)S(О)n(С1-С12 алкил), R7 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R7, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R8 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R8, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; и n представляет собой (каждый независимо) 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из n и m независимо равен 1; R1 представляет собой галоген или группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила и гетероциклила, выбранного из пиперидинила и тетрагидропиранила, где пиперидинил необязательно замещен (C1-C6)алкилом и (С3-С6)циклоалкилом; или R1 представляет собой NR7R8, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила, гетероциклила, выбранного из пиперидинила и необязательно замещенного метилом; или, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, R7 и R8 могут образовывать необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из О, N и NH, необязательно замещенный галогеном; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила и гетероциклила, выбранного из имидазолидина, замещенного -СОСН3, -С=O, -СН2-ОСН3, -СН3; или каждый из R2 и R3 независимо представляет собой NR17R18, где R17 и R18 независимо представляют собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (С1-С8)алкила, необязательно замещенного -NH-СОСН3, -NHCOOCH3, -N(CH3)2; или R17 представляет собой водород и R18 представляет собой COR22, где R22 представляет собой OR23 или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила, где R23 представляет прямой или разветвленный (С1-С8)алкил, каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород или галоген; Rx представляет собой водород; R6 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина , используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, и применению соединений по данному изобретению для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам и в качестве радиосенсибилизирующего вещества и химиосенсибилизирующего средства.

Изобретение относится к новым замещенным 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил) пропановым кислотам общей формулы I , а также к способу их получения. Технический результат: получены новые замещенные 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил) пропановые кислоты, которые могут быть использованы в качестве противомикробных средств.

Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы IA или IB или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы IA или IB обладают sGC-стимулирующей активностью.

Изобретение относится к производным арилпирролидинов структурной формулы (I), которые могут быть использованы в качестве инсектицидов и акарицидов. В формуле (I) R1 представляет собой C1-12 галоалкил, R2 представляет собой оксо и n равно 1 или 2, если пунктирная линия в формуле (I) обозначает связь, так что R2 связан через двойную связь с пирролидиновым кольцом; или R2 представляет собой гидрокси, n равно 1, если пунктирная линия в формуле (I) не имеет значения, так что R2 связан через простую связь с пирролидиновым кольцом; A представляет собой C-X3 или азот; X1, X2, X3 и X4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-12 алкил, C1-12 галоалкил, B1 представляет собой C-Y1 или азот; B2 представляет собой C-Y2; B3 представляет собой C-Y3; B4 представляет собой C-Y4 или азот; или B3, B4 и связь между B3 и B4 вместе представляют собой серу; Y1, Y2, Y3, и Y4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-12 алкил, C1-12 галоалкил, C3 циклоалкил, C1-12 алкокси, C1-12 галоалкокси, C6 арил или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 атом N в качестве гетероатома.

Изобретение относится к кристаллической полугидратной форме НА (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламино-пропионамида, характеризующегося формулой (I) и являющегося ингибитором белка апоптоза, который защищает раковые клетки от гибели в результате апоптоза.

Изобретение относится к способу получения N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1) , заключающемуся во взаимодействии Ν-циклогексилзамещенного амина (циклогексан-амин, тетрагидро-2N-пиран-4-амин, пиперидин-4-амин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl3·6H2O в среде растворителей этанол-хлороформ при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 ч.

Изобретение относится к соединению, представленному структурой формулы XI, где X является NH; Q является NH или S; и А является замещенным или незамещенным фуранилом, индолилом, фенилом, бифенилом, трифенилом, дифенилметаном, тиофенилом, адамантанилом или флуоренилом; где указанное кольцо А необязательно замещено 1-5 заместителями, которые независимо являются О-алкилом, О-галоалкилом, F, Cl, Br, I, галоалкилом, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гидроксилом, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 линейным или разветвленным алкилом, галоалкилом, алкиламино, аминоалкилом, -OCH2Ph, -NHCO-алкилом, СООН, -C(O)Ph, С(O)O-алкилом, С(O)Н, -C(O)NH2 или NO2; и i является целым числом от 0 до 5.

Изобретение относится к тозилату 4-[2-(5-Амино-1Н-пиразол-4-ил)-4-хлорфенокси]-5-хлор-2-фтор-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамида. Данное соединение является кристаллическим веществом и характеризуется порошковой рентгенограммой (PXRD), которая имеет любые три, четыре, пять или шесть характеристических два тета (2θ) пиков, которые выбирают из группы, включающей 9,0, 9,3, 10,0, 10,7, 11,6, 12,5, 12,9, 13,2, 13,8, 14,4, 16,0, 16,6, 17,5, 17,8, 18,1, 21,4 и 23,4° (±0,2° 2θ), при использовании рентгеновского излучения CuKalpha1 (длина волны = 1,5406 ).

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где R представляет собой C6-C10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли.

Изобретение относится к циклоалкениларильным производным формулы 1 или их изомерам, в которых В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если один из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует; R1 и R2 каждый независимо являются Н, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6 алкилом, -SC1-С6 алкилом и т.д.; R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, возможно замещенное R8; R3 является -Н, -F, -ОН, -C1-C6 алкилом или -OC1-С6 алкилом; R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -циклопроп-1-ил-R9, -циклопроп-1-ил-C(O)-NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8 и т.д; R5 является -Н; R6 является -Н или -C1-С6 алкилом; Ra является -CF3; p является целым числом в интервале от 0 до 2; А1 и А2 каждый независимо являются -О-, -(CR11R12)- или -NR13; А3 является -(СН2)n-; X является S или О; m является целым числом в интервале от 0 до 3; n является целым числом в интервале от 0 до 2; q является целым числом в интервале от 1 до 3, в котором упомянутые -C1-С3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6 алкил являются незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -ОН, CN, -СО2Н, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила и -Ph.

Группа изобретений касается лечения бактериальных инфекций. Предложена антибактериальная комбинация, включающая (а), по меньшей мере, одно антибактериальное средство, выбранное из цефепима, цефпирома, или их соли; и (b) тазобактам или его соли, при этом указанная комбинация дополнительно характеризуется тем, что она включает: (i) 1 г антибактериального средства и 1 г тазобактама; или (ii) 2 г антибактериального средства и 2 г тазобактама; или (iii) 0,5 г антибактериального средства и 0,5 г тазобактама (варианты).

Изобретение касается лечения гипертензии. Предложена композиция для лечения гипертензии (3 варианта, включая лечение гипертензии у чернокожих пациентов), содержащая небиволол или его соль и от 1 до 1200 мг антагониста рецептора ангиотензина II, выбранного из группы, состоящей из олмесартана, лозартана, валсартана и их фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к соединению формулы I, где Ph представляет собой фенил; R1 представляет собой C3-7циклоалкил; каждый R2, R3, R4, R5 и R6 независимо в каждом случае представляет собой H или C1-6алкил; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Изобретение относится к соединениям формулы IA или IB или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы IA или IB обладают sGC-стимулирующей активностью.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 - это водород или (С1-С10)алкильная группа; R2 - это Н, галоген, СООН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный группой -NR10R11, ОН или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенным ОН; (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный ОН, (С1-С4)алкокси или группой -NR12R13; группа -OR14, где R14 означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота; группа -CONR15R16, где R15 и R16 каждый независимо друг от друга означает Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О и N; группа -NR17R18, где R17 означает Н или (С1-С4)алкил и R18 означает Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбираемых из О, S и N; группа -NR19COR20, где R19 означает Н и R20 означает (С1-С4)алкил, необязательно замещенный амино, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1-3 (С1-С4)алкилами; или 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным оксогруппой; R3 - это водород, галоген, циано, (С1-С10)алкильная группа или (С1-С10)алкокси группа, CF3; Q представляет собой О или S; W представляет собой N или CR21; X представляет собой N или CR25, где R25 - это Н; CN; (С1-С4)алкил; или группу -СОО(С1-С4)алкил; и А означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1-3 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбираемыми из оксогруппы; галогена; (С1-С4)алкила, необязательно замещенного амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболевания, опосредованного ингибированием нативной и/или мутантной c-kit, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат – селективные ингибиторы нативной и/или мутантной протеинкиназы c-kit. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 225 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-11-17 2017-03-11T21:14:39
Наверх