Способ получения n,n-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина

Авторы патента:

Чапышев Сергей Викторович (RU)

C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

Владельцы патента RU 2627357:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской Академии наук (ИПХФ РАН) (RU)

Изобретение относится к способу получения N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина (I) путем взаимодействия N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина с азидирующим агентом, в качестве которого используют азид натрия, в среде водного ацетона при комнатной температуре, с последующим выделением целевого продукта высаживанием из воды

Технический результат: разработан способ получения N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина формулы (I) с высоким выходом и чистотой. 3 пр.

Описывается способ получения N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина формулы (I), путем взаимодействия N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина с азидирующим агентом, в качестве которого используют азид натрия, в среде водного ацетона при комнатной температуре, с последующим выделением целевого продукта высаживанием из воды.

Технический результат описываемого способа заключается в разработке высокотехнологичного и дешевого способа получения N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина формулы (I) из N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина и дешевого азидирующего агента в простых условиях проведения синтеза и выделения целевого продукта с высоким выходом и чистотой.

Изобретение может быть использовано в органическом синтезе.

Изобретение относится к способу получения N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина формулы (I).

Азидотриазины являются высокоэнергоемкими соединениями и применяются в качестве инициирующих взрывчатых веществ, генераторов молекулярного азота и исходных соединений для получения углерод-нитридных наноматериалов (Q.L. Yan, S. Zeman, J.G. Zhang et al., J. Phys. Chem. C, 2015, 119, 14861). Главным критерием оценки энергетических характеристик и практически полезных свойств азидотриазинов является их положительная энтальпия образования, которую повышают, увеличивая число связей C-N и N-N в молекулах путем введения большего числа азидогрупп, а также -NHNH- и -N=N-соединительных мостиков между триазиновыми циклами (М.Н.V. Huynh, М.A. Hiskey, Е.L. Hartline et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4924). Другими практически важными характеристиками азидотриазинов являются их высокая термическая стабильность и относительно низкая чувствительность к механическим воздействиям (Q.L. Yan, S. Zeman, J.G. Zhang et al., J. Phys. Chem. C, 2015, 119, 14861), а также наличие кислых протонов для получения из азидотриазинов высокоплавких солей с ионами металлов и энергоемких полиазитистых оснований (Y. Huang, Y. Zhang, J.М. Shreeve, Chem. Eur. J. 2011, 17, 1538).

Известно большое число высокоэнергоемких азидотриазинов и способы их получения, например 2,4,6-триазидо-1,3,5-триазин (Е. , N.М. , J. Knitzek et al., Eur. J. Inorg. Chem. 1998, 2013), 2-амино-4,6-диазидо-1,3,5-триазин (Q.L. Yan, T. Musil, S. Zeman et al., Thermochim. Acta 2015, 604, 106), 2,4-диазидо-6-нитроамино-1,3,5-триазин (J.W. Fronabarger, M.E. Sitzmann, M.D. Williams, U.S. Patent 7375221, 2008), N,N'-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)гидразин и N,N'-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)диазен (M.H. Huynh, М. Hiskey, С. Pollard et al., J. Energ. Mater. 2004, 22, 217), положительная энтальпия образования которых соответственно равна 5162, 4326, 3800, 4952 и 6168 кДж/кг. Недостатком 2,4,6-триазидо-1,3,5-триазина и 2,4-диазидо-6-нитроамино-1,3,5-триазина является их очень высокая чувствительность к механическим воздействиям, из-за чего получение таких азидов даже в граммовых количествах чрезвычайно опасно и технологически затруднено. С другой стороны, N,N'-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)гидразин и N,N'-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)диазен не содержат кислых протонов и не могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза энергоемких солей с ионами металлов и полиазотистыми основаниями, как это удается делать в случае с 2,4-диазидо-6-нитроамино-1,3,5-триазином (Y. Huang, Y. Zhang, J.М. Shreeve, Chem. Eur. J. 2011, 17, 1538). В литературе отмечалось, что одним из перспективных энергоемких соединений может быть N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амин, который по данным квантовохимических расчетов должен иметь высокую энтальпию образования (4861 кДж/кг) и одновременно обладать способностью образовывать энергоемкие соли с ионами металлов и полиазотистыми основаниями, благодаря наличию в своей структуре кислотной NH группы (Y. Pan, W. Zhu, Н. Xiao, J. Mol. Model. 2012, 18, 3125). Однако синтез N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина никогда на практике не проводился.

Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому эффекту является описанный способ (Y. Huang, Y. Zhang, J.М. Shreeve, Chem. Eur. J. 2011, 17, 1538) получения 4,6-диазидо-1,3,5-триазинил-2-амина, предлагаемый в качестве прототипа. Данный способ включает азидирование 4,6-дихлор-1,3,5-триазинил-2-амина азидом натрия в водном ацетоне при комнатной температуре, с последующим высаживанием целевого продукта из воды.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина формулы (I).

Поставленная задача решается заявляемым способом получения N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина путем взаимодействия описанного в литературе (N. Nohara, S. Sekiguchi, K. Matsui, J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 519) N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина с азидирующим агентом с последующим выделением целевого продукта, в котором в качестве азидирующего агента берут азид натрия, процесс ведут в среде водного ацетона на воздухе при комнатной температуре, целевой продукт выделяют высаживанием из воды.

Для получения целевого продукта предлагается использовать: а) мольное соотношение исходных N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина и азида натрия от 1/4 до 1/8, б) объемное отношение воды к ацетону от 1/1000 до 1/10, в) температуру проведения реакции от 0 до 70°С и г) время проведения реакции от 30 мин до 12 ч.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. К раствору 6,26 г (20 ммоль) N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина в 200 мл ацетона добавляли раствор 5,85 г (90 ммоль) азида натрия в 10 мл воды и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ацетон отгоняли при пониженном давлении, а к остатку приливали 200 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из смеси этанол-ацетон, 2/1. Получали N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амин с т.пл. 220-222°С в виде белого кристаллического вещества. Вес 6,44 г (95%). Найдено (%): С 21,32, Н 0,34, N 78,34, C₆HN₁₉. Вычислено (%): С 21,25, Н 0,30, N 78,45. ИК-спектр (микрокристаллы, ν, см^-1): 3300 (NH), 2199, 2167, 2146 и 2124 (N₃), 1612, 1590, 1545, 1510, 1449, 1347, 1313, 1242, 1217, 1197, 1162, 971, 800, 763, 735, 714, 704, 689. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 11.86 (NH). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 165.3 (2С, С-2), 170.2 (4С, С-4,6). Спектр ЯМР ¹⁵N (50,4 МГц, ДМСО-d₆, δ, м.д.): -138.6 (N_γ, N₃); -145.9 (N_β, N₃); -165.4 (N-1,3); -165.6 (N-5); -170.6 (NH); -263.0 (N_α, N₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 340 [M+1]⁺ (13), 339 [M]⁺ (100), 313 [M-CN]⁺ (5), 243 (13), 215 (6), 201 (5), 119 (9), 118 (9), 107 (4), 94 (11), 93 (46), 92 (14), 79 (6), 78 (71), 69 (8), 68 (5), 67 (54), 66 (27), 54 (21), 53 (23), 52 (12), 41 (5).

Пример 2. К раствору 6,26 г (20 ммоль) N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина в 200 мл ацетона добавляли раствор 7,8 г (100 ммоль) азида натрия в 20 мл воды и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего ацетон отгоняли при пониженном давлении, а к остатку приливали 200 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из смеси этанол-ацетон, 2/1. Получали N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амин с т.пл. 220-222°С в виде белого кристаллического вещества. Вес 6,38 г (94%). Найдено (%): С 21,34, Н 0,35, N 78,31, C₆HN₁₉. Вычислено (%): С 21,25, Н 0,30, N 78,45.

Пример 3. К раствору 6,26 г (20 ммоль) N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина в 200 мл ацетона добавляли 5,85 г (90 ммоль) азида натрия и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч, после чего ацетон отгоняли при пониженном давлении, а к остатку приливали 200 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из смеси этанол-ацетон, 2/1. Получали N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амин с т.пл. 220-222°С в виде белого кристаллического вещества. Вес 6,51 г (96%). Найдено (%): С 21,30, Н 0,35, N 78,35, C₆HN₁₉. Вычислено (%): С 21,25, Н 0,30, N 78,45.

Таким образом предлагаемый способ получения позволяет достичь цели изобретения и получить с высоким выходом и чистотой N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амин, который обладает высокой положительной теплотой образования (4861 кДж/кг), технологичен для промышленного производства и может быть использован в органическом синтезе в качестве высокоэнергоемкого компонента для получения энергоемких материалов.

Способ получения N,N-бис(4,6-диазидо-1,3,5-триазин-2-ил)амина (I) путем взаимодействия N,N-бис(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амина с азидирующим агентом, в качестве которого используют азид натрия, в среде водного ацетона при комнатной температуре, с последующим выделением целевого продукта высаживанием из воды

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Конъюгаты антагонистов интегрина для нацеленной доставки к клеткам, экспрессирующим lfa-1 // 2624732

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 выбирают из соединений (1), (2), (3), которые применяют для изготовления и доставки конъюгированных группировок, таких как малые молекулы, пептиды, нуклеиновые кислоты, флуоресцентные группировки и полимеры, сшитых с антагонистами интегрина LFA-1, для нацеленной доставки к клеткам, экспрессирующим LFA-1.

Конъюгаты антагонистов интегрина для нацеленной доставки к клеткам, экспрессирующим vla-4 // 2624731

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 выбран из группы, состоящей из соединений формулы (1), формулы (2), формулы (3), для изготовления и доставки конъюгированных молекул, таких как низкомолекулярные вещества, пептиды, нуклеиновые кислоты, флуоресцирующие молекулы и полимеры, которые связаны с антагонистами интегрина VLA-4, к клеткам-мишеням, экспрессирующим VLA-4.

Производные оксазетидина, способ для их получения и их применение в медицине и косметике // 2624011

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, где R1 представляет собой циклопропилметильную группу, и R2 представляет собой метильную группу; или R1 представляет собой 4-гидроксибутильную группу, и R2 представляет собой атом водорода.

Ингибиторы неприлизина // 2622288

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Оптические отбеливающие агенты для высококачественной струйной печати // 2620812

Изобретение относится к оптическому отбеливающему агенту, содержащему смесь соединений формул (3), (4) и (5) в которой R - водород или метил; Y - аминокислота, которая является производной аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты или иминодиуксусной кислоты и из которой удален атом водорода аминогруппы; а М - катион щелочного металла.

Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса // 2617700

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I) или к его пригодной для употребления внутрь соли, где R1 и R2 представляет собой водород; L представляет собой С1-С7 алкилен, С3-С6циклоалкилен или -(СН2)1-3-(С3-С6)циклоалкилен; М представляет собой -NR4-C(O)- или -C(O)-NR4-; когда М представляет собой -NR4-C(O)-, R4 представляет собой водород; либо в качестве альтернативы R4 представляет собой С1-С3 алкиленовый линкер, где указанный алкиленовый линкер и от 2 до 5 атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, бициклическое или мостиковое гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит один гетероатом, представляющий собой атом азота; и R3 представляет собой С1-С6 алкил, замещенный С1-С3 алкил, С3-С6циклоалкил, замещенный С3-С6циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода или замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота; когда М представляет собой -C(O)-NR4-, R4 представляет собой водород; либо в качестве альтернативы R4 и R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит один атом азота; где в группе, обозначенной как замещенная, один заместитель выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: -NH2, гидроксил, C1-6 алкокси, C1-6 алкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома, выбранных из N и О, С3-4 циклоалкил, и -C(=O)NRaRa, где каждый Ra независимо означает водород или С3-6 циклоалкил; при условии, что соединения формулы (I) не могут представлять собой соединения, указанные в п.1.

Пиразольное соединение и его применение в фармацевтике // 2617678

Изобретение относится к соединению общей формулы [Ib] или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) Cy представляет собой фенил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, Cyа является гетероциклической группой, имеющей структуры, приведенные в формуле изобретения, R1a и R2b являются группами, определенными в формуле изобретения.

Способ получения производных 1-ацил-4-фенилсульфонилпролинамида и новые промежуточные соединения // 2615997

Изобретение относится к способу получения производных пролина формулы 1, где R1 выбран из C1-7-алкила или радикала формулы II, где R4 выбран из группы, содержащей С1-7-алкил, галоген-С1-7-алкил и фенил, возможно замещенный галогеном; R2 выбран из группы, содержащей галоген или галоген-С1-7-алкил; и R3 выбран из группы, содержащей водород, галоген, галоген-С1-7-алкил, С1-7-алкокси, галоген-С1-7-алкокси или 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, причем цикл возможно замещен C1-7-алкилом или галогеном, и новым промежуточным соединением, используемым в способе.

Применение сигма лигандов при боли, связанной с диабетом 2 типа // 2608943

Изобретение относится к применению сигма лиганда, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль, для предотвращения и/или лечения боли, ассоциированной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов.

Соединения пиридазинамида и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы селезенки (syk) // 2627661

Настоящее изобретение относится к новым пиридазинамидам формулы I, где все переменные заместители определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе. Соединения формулы (I) являются ингибиторами SYK и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 43 пр.

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами // 2628800

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства. Также изобретение относится к способу получения соединений по изобретению (вариантам). Соединения по изобретению предназначены для применения в профилактике или лечении заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов. Технический результат – амидные соединения, предназначенные для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами. 10 н. и 16 з.п. ф-лы, 8 табл., 5 пр.

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль // 2632253

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1): где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода. Соединения являются ингибитором Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), который может быть использован в качестве терапевтического средства для лечения острого миелолейкоза (AML). 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 261 табл., 70 пр.

Гетероциклическое производное и фармацевтическое средство // 2632908

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, обладающим способностью ингибировать mPGES-1, содержащим соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного формулы 1 и его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента. Технический результат – гетероциклические производные, обладающие ингибирующей активностью mPGES-1. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 18 табл., 257 пр. , ,,

Производные пиридинона и пиридазинона // 2632915

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения. Изобретение относится также к индивидуальным соединениям, к фармацевтической композиции и к способу лечения онкологического заболевания. Технический результат: получены новые соединения, обладающие пролиферативной активностью. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 табл., 293 пр.

Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения // 2634694

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой. В формуле I А представляет собой , Ха и Xb представляют собой СН, L1 и L2 представляют независимо водород, -F, -Cl, -Br или -I, Q представляет собой C(=O), Y выбирают из группы, состоящей из и , М представляет собой С, О или N, l и m независимо равны 0 или 1, каждый из Ra1 и Ra2 представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С1-4-алкил и т.д., n равен 0, 1 или 2, Rb представляет собой водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С1-6-алкил и т.д., Z выбирают из группы, состоящей из и т.д., где каждый из Ра и Рb представляет собой независимо ; водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С1-4-алкил и т.д., где выбирают из фенила, пиридина, пиримидина, тиазола, индола, индазола и т.д., каждый из х, y и z равен независимо 0 или 1, и каждый из Rg1, Rg2 и Rg3 выбирают независимо из водорода; гидрокси; -С1-3-алкила и т.д. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I, способу лечения заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой, и применению указанных соединений для получения лекарственных средств. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 16 табл., 173 пр. [Формула I]

Новые модуляторы рецептора glp-1 // 2634896

Изобретение относится к новым соединениям формулы I-R или I-S, его фармацевтически приемлемому изомеру, энантиомеру, рацемату или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают активностью в отношении глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1R) и могут найти применение для лечения заболеваний, для которых показано модулирование или потенцирование GLP-1R, в частности для лечения диабета. Соединения могут быть использованы в комбинации для снижения глюкозы с эксенатидом. В формуле I-R или I-S А представляет собой гетероарил, выбранный из имидазола, оксадиазола, тиадиазола, тиазола, оксазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, триазина; В представляет собой гетероциклил, выбранный из изоксазола, оксазола, пиримидина, пиразола, тиазола, тиофенила, тиадиазола, азепина, необязательно конденсированного с другим азотсодержащим 6-членным гетероциклическим кольцом; С представляет собой арил, выбранный из фенила и нафтила, бензил; Y1 и Y2 отсутствуют; Z представляет собой -С(О)-; каждый R1 независимо представляет собой Н или С1-4 алкил; R2 представляет собой -O-R8, -N(R1)-SO2-R8, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-гетероциклил, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7) или -N(R1)-гетероциклил, где R2 не является -ОН или -NH2, и гетероциклил представляет собой 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и S; каждый R3 и R4 независимо представляет собой галоген, C1-С4алкил, С1-С4алкил, замещенный R31, С1-С4алкокси, галогенС1-С4алкил, пергалогенС1-С4алкил, галогенС1-С4алкокси, -ОН, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8; или любые две R3 или R4 группы на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, образуют оксо, значения R31, R40, R41, R42 указаны в формуле изобретения; W1 отсутствует; каждый Ra и Rb имеют значения, указанные в формуле изобретения; R5 представляет собой R7, -(СН2)m-L2-(СН2)m-R7 или -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7; R7, R8 имеют значения, указанные в формуле изобретения; L2 независимо является, от ближнего к дальнему концу структуры формулы I-R или I-S, отсутствующей или -О-; каждая L3 независимо является отсутствующей, -О- или -N(R1)-, каждый m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; каждый n независимо равен 0, или 1, или 2; p равен 0, 1, 2 или 3; q равен 0, 1, 2 или 3. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 381 пр.

Циклоалкановое производное // 2635354

Изобретение предназначено для обеспечения терапевтического средства и/или профилактического средства от боли или терапевтического средства и/или профилактического средства от заболевания, связанного с натриевыми каналами. Настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль, где Ar1 и Ar2: гетероарильная группа или арильная группа; R1, R2 и R3: атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильная группа, галогенированная C1-C6 алкильная группа или циано группа; R4 и R5: атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильная группа, гидроксильная группа или C1-C6 алкокси группа; n: целое число, имеющее значение от 1 до 3; и гетероарильная группа или арильная группа необязательно содержит одну или две группы, независимо выбранные из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, амино группы, и когда гетероарильная группа или арильная группа содержит две такие группы, эти две группы являются одинаковыми или отличными друг от друга. 14 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл., 179 пр.

Соединения карбоновых кислот // 2636146

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агониста TLR7. Соединения могут найти применение при лечении заболевания опосредуемого TLR7. Указанным заболеванием может быть рак, выбранный из рака мочевого пузыря, раковых образований головы и шеи, рака простаты, рака молочной железы, рака легкого, рака матки, рака поджелудочной железы, рака печени, рака почки, рака яичников, рака толстой кишки, рака желудка, рака кожи, опухоли головного мозга, миеломной болезни и лимфопролиферативных опухолей, таким заболеванием или состоянием также может быть астма, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит, гепатит В, гепатит С, HIV (ВИЧ), HPV (папилломавирус человека), бактериальные инфекцияи или дерматоз. В формуле (I) n равно 0, 1 или 2; m равно 1 или 2; р равно 1, 2 или 3 с условием, что когда X - кислород, р равно 2 или 3, а когда X - одинарная связь, p равно 1; X - кислород или одинарная связь; R1 выбирается из С1-4 алкильной группы, С1-3 алкил-(СН2)-группы, в которой С1-3 алкильная функциональная группа замещена 1, 2 или 3 атомами фтора, и С1-4 алкилкарбонильной группы;R2 является водородом; или R1 и R2 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из N; R3 выбирается из водорода, гидроксиметила и 2-гидроксиэтила. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) и к промежуточному продукту формулы (IV) в которой(ом) n, р, Х, R1, R2 имеют вышеуказанные значения, Y является гидрокси- или замещаемой группой, выбираемой из мезитиленсульфонилокси, или три(изопропил)фенилсульфонилокси; и PG1 является защитной группой карбоновой кислоты, выбираемой из С1-4 алкила; или его соли. 14 н. и 23 з.п. ф-лы, 13 ил., 7 табл., 30 пр.

Гетероарильные соединения и их применение // 2636584

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы соединений, указанных ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов активности киназы, выбранной из BTK, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC, ITK, ВМХ, или мутанта указанной киназы. При этом одна или более киназ могут ингибироваться необратимо за счет ковалентной модификации цистеина (Cys). Соединения могут быть использованы при лечении ревматоидного артрита, рассеянного склероза, диабета, В-клеточного хронического или острого лимфоцитарного лейкоза, лейкоза ворсистых клеток, неходжкинской лимфомы, ходжкинской лимфомы, множественной миеломы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака костей, метастаз в кости, остеопороза, диабета, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, системной красной волчанки или нарушений, связанных с ренальным трансплантатом, карциномы, выбранной из рака молочной железы, глиобластомы, рака легких, рака головы и шеи, колоректального рака, рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легких, карциномы сквамозных клеток, карциномы слюнных желез, карциномы яичников, колоректального рака или рака поджелудочной железы. Соединения выбраны из группы соединений , , , , , , , и соединений (I-382)-(I-393), указанных в формуле изобретения. 6. н. и 10 з.п. ф-лы, 25 ил., 20 табл., 302 пр.