Кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1н-индазол-5-илокси)бензил) мочевины гидрохлорида

Авторы патента:

ЭРРИГО Алиша Б. (US)

КОРСОН Дональд Т. (US)

МАННИЛА Корали Г. (US)

C07D231/56 - бензпиразолы; гидрированные бензпиразолы

A61P35/02 - специально против лейкоза

A61K47/06 - органические соединения

A61K31/416 - конденсированные с карбоциклическими кольцевыми системами, например индазол

Владельцы патента RU 2627702:

ЭРРЭЙ БИОФАРМА ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной Форме В гидрохлоридной соли 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, которая характеризуется наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ при ± 0,3) при около 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 и 17,6, и к фармацевтической композиции для лечения пролиферативных расстройств, содержащей указанную полиморфную Форму В. Изобретение также относится к способу лечения пролиферативных заболеваний с помощью заявленной фармацевтической композиции, к применению фармацевтической композиции и способу получения указанной полиморфной Формы В. 5 н. и 84 з.п. ф-лы, 7 ил., 23 табл., 10 пр.

Область техники

В настоящем документе представлена хлороводородная соль 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида, способы получения указанных кристаллических форм, фармацевтические композиции, содержащие кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, способы получения указанных композиций, фармацевтические композиции, полученные по указанным способам, и применение указанных композиций при лечении различных заболеваний и расстройств.

Уровень техники

Миелодиспластические синдромы (МДС, ранее известные как предлейкоз) представляют собой разнообразную группу гематологических (связанных с кровью) медицинских состояний, которые включают неэффективную выработку (или дисплазию) миелоидного класса кровяных клеток. У пациентов с МДС зачастую развивается тяжелая анемия, и они нуждаются в частых переливаниях крови. В большинстве случаев заболевание ухудшается, и у пациента развивается цитопения (низкое количество кровяных телец) из-за прогрессирующей недостаточности костного мозга. Примерно у одной трети пациентов с МДС это заболевание трансформируется в острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), обычно в течение от нескольких месяцев до нескольких лет. Миелодиспластические синдромы включают все расстройства стволовых клеток в костном мозге. При МДС гематопоэз (выработка крови) происходит беспорядочной и неэффективно. Количество и качество кроветворных клеток необратимо уменьшается, дополнительно ухудшая выработку крови

Цели терапии для пациентов с МДС заключаются в контролировании симптомов, улучшении качества жизни, улучшении общей выживаемости и в снижении прогрессирования ОМЛ. Возможности лечения для пациентов с миелодиспластическими синдромами варьируются от поддерживающей терапии, которая помогает облегчить симптомы, до интенсивной терапии, которая может замедлять или предотвращать прогрессирование заболевания. Болезни, обусловленные низким количеством кровяных клеток, такие как усталость и инфекции, можно лечить переливанием кровяных продуктов или использованием факторов роста. Для отсрочки прогрессирования заболевания может быть использована химиотерапия. Для уменьшения потребности в переливаниях может быть использована другая лекарственная терапия. Некоторые пациенты могут иметь преимущество от интенсивного лечения с помощью химиотерапии, с последующей трансплантацией стволовых клеток с использованием стволовых клеток от донора. Для пациентов с анимией, зависящей от переливания, из-за низкой или промежуточной-1 групп риска, связанных с делецией 5q цитогенетических аномалий, одобренным лекарственным средством в Соединенных Штатах является леналидомид (Revlimid^®). Другие возможности лечения включают иммуноподавляющие агенты, химиотерапия низкой/промежуточной интенсивности (например, азацитидин, децитабин, цитарабин) и, наконец, антилейкозная химиотерапия высокой интенсивности и трансплантация гематопоэтических клеток. Соответственно, сохраняется необходимость в новых фармацевтических композициях и способах лечения МДС.

1-(3-Трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевина (известная также как «ARRY-614») показана на примере в публикации WO 2007/089646, и она имеет следующую структурную формулу:

Было показано, что 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевина обладает мощной ингибирующей активностью против р38 MAPK и Tie2 протеинкиназ и, следовательно, может быть пригодна при лечении опосредованных киназами состояний, включая пролиферативные расстройства (такие как миелодиспластические синдромы), воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, деструктивные нарушения костей, инфекционные заболевания, вирусные заболевания, фибротические заболевания и нейродегенеративные заболевания.

1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевина была испытана в клинических испытаниях на людях 1 Фазы для лечения миелодиспластических синдромов (МДС) (см. R. Komrokji, et al., «Phase 1 Dose-Escalation/Expansion Study of the p38/Tie2 Inhibitor ARRY-614 in Patients with IPSS Low/Int-1 Risk Myelodysplastic Syndromes», 2011 Annual Meeting of the American Society of Hematology, 11 декабря, 2011; которое можно найти также по адресу: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication). В этом исследовании была приготовлена композиция аморфного ARRY-614 в форме порошка в капсуле («ПВК») и введена пациентам с миелодиспластическим синдромом, и показатели вариабельности у разных пациентов в профилях воздействия (профили концентрации/времени) и ФК параметров воздействия (AUC и C_макс) были высокими. Кроме того, по протоколу клинического исследования было необходимо вводить 12×100 мг капсул на дозу (то есть введение один раз в сутки 12×100 мг капсул), из-за невозможности достичь более высокого содержания лекарства на одну капсулу для аморфной формы соединения. Это обусловило нежелательно большое количество пилюль, которые необходимо было принять пациентам. Из-за ограничений содержания лекарственного средства на одну капсулу, была достигнута лишь максимально вводимая доза, но не реальная максимально переносимая доза. Новый препарат может обеспечивать более высокую возможность дозирования, при необходимости.

Для составления композиции фармацевтически активного соединения, такого как 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевина, в подходящую приемлемую лекарственную форму, желательно, чтобы активное соединение обладало приемлемой стабильностью и свойствами пригодности к переработке, помимо того, что оно должно обладать приемлемыми биофармацевтическими свойствами, такими как растворимость и растворение. 1-(3-Трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевина существует в аморфной форме. Она представляет собой молекулу II класса биофармацевтической системы классификации (BCS) с низкой растворимостью в воде (<10 мкг/мл) при стандартных физиологических pH в диапазоне 2-8, с ClogP 6,8 и расчетным pK_а менее 3.

Биодоступность представляет собой один из ключевых параметров для многих терапевтических показаний и может зависеть от формы вещества, используемого в фармацевтической композиции. Потенциальные фармацевтические твердые формы активных лекарств включают кристаллические твердые формы и аморфные твердые формы. Известно, что аморфные формы многих фармацевтических веществ демонстрируют другие характеристики растворения и профили биодоступности, по сравнению с кристаллическими формами (Konno Т., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38: 2003-2007). Зачастую происходит снижение растворимости в 12-1600 раз при переходе из аморфной формы в кристаллическую форму (В.С. Hancock and M. Parks, Pharmaceutical Research, 2000, 17(4) 397-404). Идентификация и выбор твердой формы фармацевтического соединения является сложной, с учетом того, что изменение твердой формы может влиять на различные физические и химические свойства, которые могут обеспечивать преимущество или недостатки свойств переработки, составления композиции, стабильности и биодоступности, среди других важных фармацевтических характеристик. Недостатки использования аморфной формы лекарства могут включать возможность того, что аморфные формы обладают более низкой химической и физической стабильностью, а также риск превращения форм из аморфного в кристаллический материал в любое время в процессе производства и/или хранения. Кроме того, в некоторых случаях кристаллические соли активного лекарства не могут быть образованы просто и/или не являются стабильными, что возможно является результатом низких значений pK_a. Значение pK_a выражает силу кислот и оснований, то есть склонность кислоты отщеплять протон или основания - присоединять протон (Bronsted J.N., Rec. Trav. Chim. (1923) 47: 718).

Сохраняется необходимость в фармацевтической композиции, пригодной для лечения пролиферативных заболеваний, таких как МДС.

Сохраняется также необходимость в фармацевтической композиции, содержащей форму 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, обладающей повышенным воздействием и повышенной относительной биодоступностью.

Сохраняется также необходимость в фармацевтической композиции, содержащей форму 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, обладающей сниженной вариабельностью в фармакокинетических профилях у разных пациентов.

Сохраняется также необходимость в фармацевтической композиции, содержащей форму 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, обладающей по существу одинаковыми фармакокинетическими профилями при введении млекопитающему не натощак, по сравнению с состоянием натощак.

Сохраняется также необходимость в фармацевтической композиции, содержащей форму 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, для которой необходимы меньшие дозы композиции для получения такого же фармакологического эффекта.

Сохраняется также необходимость в фармацевтической композиции, содержащей форму 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, обладающей приемлемыми фармакокинетическими свойствами при более высоких дозах.

Сохраняется также необходимость в фармацевтической композиции, содержащей форму 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, которая является химически и физически стабильной при условиях ее переработки, применения и хранения.

Краткое описание изобретения

Открыты новые композиции, содержащие новую физическую форму 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, в частности, кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, который пригоден для лечения пролиферативных расстройств, таких как миелодиспластические синдромы, который обладает следующими неожиданными свойствами:

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, обладают увеличенным воздействием и повышенной относительной биодоступностью.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, обеспечивают уменьшенную вариабельность в фармакокинетических профилях у разных пациентов.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, обладают по существу одинаковыми фармакокинетическими профилями при введении млекопитающему не натощак, по сравнению с состоянием натощак.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, обеспечивают введение более низких доз с получением такого же фармакологического эффекта.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, обладают приемлемыми фармакокинетическими свойствами при более высоких дозах.

Фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, обладает увеличенной скоростью растворения.

Фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, химически и физически стабильна при условиях ее переработки, применения и хранения.

В частности, были открыты композиции, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, которые обеспечивают одно или более из описанных выше преимуществ, по сравнению с формой аморфного свободного основания 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в форме порошка в капсуле.

В настоящем документе представлен также кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

В настоящем документе представлены также способы получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит по меньшей мере одно масло и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит по меньшей мере одно масло, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один модификатор высвобождения.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный по меньшей мере в одном поверхностно-активном веществе, при этом указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один модификатор высвобождения.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный по меньшей мере в одном масле, при этом указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один модификатор высвобождения.

В настоящем документе представлены также способы лечения пролиферативных расстройств, таких как миелодиспластические синдромы, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

В настоящем документе представлены также способы лечения воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний и других заболеваний, опосредованных цитокинами, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

В настоящем документе представлены также фармацевтические композиции для применения при лечении пролиферативных расстройств, таких как миелодиспластические синдромы, у млекопитающего.

В настоящем документе представлены также фармацевтические композиции для применения при лечении воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний и других заболеваний, опосредованных цитокинами.

В настоящем документе представлено также применение фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для лечения пролиферативных расстройств, таких как миелодиспластические синдромы, у млекопитающего.

В настоящем документе представлено также применение фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для лечения воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний и других заболеваний, опосредованных цитокинами.

В настоящем документе представлены также способы получения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.

В настоящем документе представлены также фармацевтические композиции, полученные по способам, описанным в настоящем документе.

Краткое описание графических материалов

Сопровождающие чертежи, которые включены в настоящий документ и образуют часть настоящего описания, иллюстрируют не ограничивающие варианты реализации настоящего изобретения и вместе с этим описанием служат для объяснения принципов настоящего изобретения.

Фигура 1 иллюстрирует диаграмму порошковой рентгеновской дифракции для не микронизированного кристаллического полиморфа 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А.

Фигура 2 иллюстрирует ДСК термограмму не микронизированного кристаллического полиморфа 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А.

Фигура 3 иллюстрирует диаграмму порошковой рентгеновской дифракции для не микронизированного кристаллического полиморфа 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

Фигура 4 иллюстрирует ДСК термограмму для не микронизированного кристаллического полиморфа 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

Фигура 5 иллюстрирует профили геометрических средних значений концентрации в плазме в зависимости от времени для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины для различных препаратов, введенных в состоянии не натощак и натощак, представленные на полулогарифмической шкале как концентрация в плазме 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в зависимости от времени, где не закрашенные ромбы представляют Препарат 1, введенный в состоянии натощак, не закрашенные круги представляют Препарат 2, введенный в состоянии натощак, открытые квадраты представляют аморфный PIC, введенный в состоянии натощак, закрашенные круги представляют Препарат 1, введенный в состоянии не натощак, и не закрашенные треугольники представляют Препарат 2, введенные в состоянии не натощак.

Фигура 6 иллюстрирует профили концентрации в плазме в зависимости от времени для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины (в виде свободного основания) при лечении препаратом в состоянии натощак, что представлено на полулогарифмической шкале как концентрация в плазме 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в зависимости от времени, где не закрашенные треугольники представляют Препарат 1, а не закрашенные круги представляют Препарат 2.

Фигура 7 иллюстрирует профили концентрации в плазме в зависимости от времени для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины (в виде свободного основания) при лечении препаратом в состоянии не натощак, что представлено на полулогарифмической шкале как концентрация в плазме 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в зависимости от времени, где не закрашенные треугольники представляют Препарат 1, а не закрашенные круги представляют Препарат 2.

Подробное описание изобретения

Определения

Термин «около» используется в настоящем документе для обозначения примерного значения, или в диапазоне, или грубо, или около. При использовании термина «около» в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Как правило, термин «около» используется в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на разницу 20%.

При использовании в настоящем документе, перечисление числового диапазона для какой-либо переменной предназначено для обозначения того, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике с использованием этой переменной, равной любому из значений в пределах этого диапазона. Так, для переменной, которая по своей сути является дискретной, эта переменная может быть равной любому целому значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Аналогично, для переменной, которая по своей сути является непрерывной, эта переменная может быть равной любому реальному значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Например, переменная, описанная как имеющая значения от 0 до 2, может быть равной 0, 1 или 2 для переменных, которые по своей сути являются дискретными, и может быть равной 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любому другому реальному значению для переменных, которые по своей сути являются непрерывными.

Термин «около», стоящий перед одним или более пиковыми положениями на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции, означает, что все пики этой группы, перед которыми он стоит, записаны в выражении угловых положений (два тета) с допустимым отклонением ± 0,3°. Отклонение ± 0,3° предусмотрено для применения при сравнении двух диаграмм рентгеновской порошковой дифракции. На практике, если пик диаграммы дифракции из одной диаграммы обозначен диапазоном угловых положений (два тета), который представляет собой измеренное положение пика ± 0,3°, и если эти диапазоны положений пиков перекрываются, то эти два пика считаются имеющими одинаковое угловое положение. Например, если пик из одной диаграммы определен как имеющий положение 11,0°, то для целей сравнения допустимое отклонение позволяет определять этот пик в положении в диапазоне 10,7°-11,3°.

Термин «аморфный» обозначает твердое вещество в твердом состоянии, которое не является кристаллическим состоянием. Аморфные твердые вещества обладают неупорядоченным расположением молекул и, следовательно, не имеют отличительной кристаллической решетки или элементарной ячейки, и поэтому не имеют определенного дальнего порядка структуры. Форма твердого состояния твердого вещества может быть определена с помощью микроскопии в поляризованном свете, рентгеновской порошковой дифракции («РПД»), дифференциальной сканирующей калориметрии («ДСК») или другими стандартными приемами, известными специалистам в данной области.

Термин «AUC» относится к площади под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени.

Термин «AUC_беск» относится к площади под кривой концентрации-времени со времени 0, экстраполированного до бесконечности.

Термин «AUC_посл» относится к площади под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени со времени 0 до времени последней поддающейся количественному определению концентрации.

Термин «биодоступность» относится к измерению скорости и степени, в которой активный ингредиент абсорбируется из лекарственного продукта и становится доступным на месте его действия. По фармакокинетической перспективе данные о биодоступности для данного препарата дают прогноз относительной доли перорально введенной дозы, которая абсорбирована в системный кровоток, по сравнению с данными о биодоступности для внутривенной лекарственной формы.

Термин «С_макс» относится к максимальной наблюдаемой концентрации в плазме.

Термин «Форма А», используемый отдельно, подразумевается взаимозаменяемым с 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлоридом Формы А.

Термин «Форма В», используемый отдельно, подразумевается взаимозаменяемым с 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлоридом Формы В.

Термин «доза» или «дозировка», используемый в настоящем документе, относится к определенному количеству фармацевтического агента, обеспеченного при однократном введении. В некоторых вариантах реализации доза может быть введена в виде одной капсулы, одной таблетки или одного жидкого объема. В некоторых вариантах реализации доза может быть введена, например, двумя или более капсулами, таблетками или жидкими объемами. Например, в некоторых вариантах реализации при необходимости перорального введения, заданная доза должна содержать такое количество соединения, которое трудно уместить в одной капсуле. В таких вариантах реализации для достижения заданной дозы может быть использовано две или более капсул.

Термин «млекопитающее» обозначает теплокровное животное с риском развития заболевания, описанного в настоящем документе и включает, но не ограничиваясь этим, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая людей.

Термин «микронизированный» используется для описание способов уменьшения размеров частиц, в результате которых получают частицы с Dv90 менее 10 мкМ. Dv представляет собой меру, используемую в данной области техники для определения распределения частиц по размеру (то есть объемное распределение). Например, Dv50 представляет собой размер в микронах, который делит распределение две половины, выше и ниже определенного диаметра сфер, то есть Dv50 представляет собой медиану для объемного распределения. Dv90, равный 10 мкМ, означает, что 90% частиц имеют размер частиц менее 10 мкМ. Контролирование уменьшения размера частиц может быть выполнено с помощью способов, известных специалистам в данной области, например, с использованием лазерной дифракции.

Термин «миронизированные» относится к частицам, имеющим Dv90, меньшим или равным 10 мкМ.

Выражение «фармацевтически приемлемые», используемое в настоящем документе, относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в рамках тщательной медицинской клинической оценки, пригодны для применения в контакте с тканями млекопитающего, такого как человека (например, не вызывают неблагоприятных, аллергических или других нежелательных реакций при введении млекопитающему).

Термины «полиморф» и «полиморфная форма» относятся к различным кристаллическим формам одного соединения. То есть полиморфы представляют собой разные твердые вещества, имеющие одинаковую молекулярную формулу, при этом каждый полиморф может обладать различными физическими свойствами в твердом состоянии. Следовательно, одно соединение может образовывать различные полиморфные формы, каждая из которых обладает различными и отдельными физическими свойствами в твердом состоянии, такими как различные профили растворимости, скорости растворения, температуры плавления, текучесть и/или различные пики рентгеновской дифракции. Различия в физических свойствах могут влиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, прессуемость и плотность (что может быть важно при составлении композиции и в производстве продуктов), а также скорости растворения (которая может быть важным фактором для биодоступности). Приемы описания полиморфных форм включают, но не ограничиваясь этим, рентгеновскую порошковую дифрактометрию (РПД), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термический гравиметрический анализ (ТГА), рентгеновскую дифрактометрию монокристалла (РДМ), вибрационную спектроскопию, например, инфракрасную (ИК) и рамановскую спектроскопию, спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в твердом состоянии и в растворе, оптическую микроскопию, оптическую микроскопию в горячем состоянии, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), электронную кристаллографию и количественные анализы, анализ размера частиц (АРЧ), анализ площади поверхности, измерения растворимости, измерения скорости растворения, элементный анализ и анализ Карла-Фишера.

Используемый в настоящем документе термин «модификатор высвобождения» относится к вспомогательному веществу, которое замедляет или задерживает скорость высвобождения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В из фармацевтической композиции или матрицы носителя, по сравнению со скоростью высвобождения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В из фармацевтической композиции или матрицы носителя, которая не содержит указанное вспомогательное вещество.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к кристаллической форме вещества, которая содержит растворитель. Термин «гидрат» относится к сольвату, в котором растворитель содержит воду.

Выражение «по существу чистая» означает полиморфную форму, которая содержит менее чем около 15% по весу примесей, включая другие полиморфные и аморфные формы. В некоторых вариантах реализации по существу чистая полиморфная форма содержит менее чем около 10% по весу примесей, включая другие полиморфные и аморфные формы. В некоторых вариантах реализации по существу чистая полиморфная форма содержит менее чем около 5% по весу примесей, включая другие полиморфные и аморфные формы. В некоторых вариантах реализации по существу чистая полиморфная форма содержит менее чем около 1% по весу примесей, включая другие полиморфные и аморфные формы.

Выражение «по существу в форме», в отношении конкретной полиморфной формы, означает, что полиморфная форма содержит менее чем около 15% по весу других форм, включая другие полиморфные формы и аморфные формы. В некоторых вариантах реализации по существу чистая полиморфная форма содержит менее чем около 10% по весу других форм, включая другие полиморфные формы и аморфные формы. В некоторых вариантах реализации по существу чистая полиморфная форма содержит менее чем около 5% по весу других форм, включая другие полиморфные формы и аморфные формы. В некоторых вариантах реализации по существу чистая полиморфная форма содержит менее чем около 1% по весу других форм, включая другие полиморфные формы и аморфные формы.

Термин «суспензия», используемый в настоящем документе, относится к гетерогенной или гомогенной смеси твердых частиц в жидкости или матрице носителя, в которой указанные частицы диспергированы, но не растворены в жидкости или матрице носителя, и при этом твердые частицы вероятно оседают из жидкости или матрицы носителя в какое-либо время, если смесь не встряхивать. Для суспензий, содержащих микронизированные частицы, скорость осаждения обычно замедлена, по сравнению с не микронизированными частицами. Например, для фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, содержащих микронизированный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, осаждение может быт замедлено по меньшей мере на 1 день для жидких суспензий и по меньшей мере на один год для суспензий в полутвердой или твердой форме. Матрица носителя может быть жидкой, полутвердой или твердой, в зависимости от температуры и состава носителя.

Выражения «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают такое количество соединения или композиции, описанной в настоящем документе, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) облегчения, улучшения или исключения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждения или отсрочки возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Количество соединения, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение или композиция, состояние заболевания и его тяжесть, и свойства (например, вес) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычными способами специалистами в данной области.

При использовании в настоящем документе, термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим или паллиативным мерам. Преимущественные или желаемые клинические результаты включают, не ограничиваясь, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию состояния (то есть не ухудшение) заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), явные или не явные. «Лечение» также может означать продление продолжительности жизни, по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения.

Термин «Т_макс» относится к времени наблюдения максимальной концентрации в плазме.

Гидрохлоридные соли

В настоящем документе представлена гидрохлоридная соль 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. Эта соль может быть в разных формах, все из которых включены в рамки настоящего изобретения. Эти формы включают безводные формы, а также сольваты. Дополнительная форма может быть получена десольватированием сольватов. В конкретном варианте реализации соль представляет собой безводную гидрохлоридную соль 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид является кристаллическим. Кристаллические соли обычно обладают улучшенными свойствами обработки с точки зрения производства, по сравнению с аморфной формой свободного основания. Получение кристаллической формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида также обеспечивает способы очистки, поскольку производственные примеси могут быть исключены на стадии выделения соли.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлены полиморфные формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида, которые обозначены как полиморфные Формы А и В. В одном варианте реализации полиморфы, описанные в настоящем документе, существуют в безводных формах. В другом варианте реализации полиморфы, описанные в настоящем документе, представляют собой сольваты, включая гидраты.

Форма А

В одном варианте реализации в настоящем документе представлен кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А. В одном варианте реализации указанный кристаллический полиморф Формы А находится в безводной форме. В одном варианте реализации указанная Форма А представляет собой сольват. Форму А можно отличить по диаграмме рентгеновской порошковой дифракции (РПД) на Фигуре 1 и/или по обозначению пиков диаграммы РПД Фигуры 1, представленных в Таблице 1 (Пример 1-С).

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы А имеет диаграмму РПД по меньшей мере с десятью характеристическими пиками (градусы 2θ ± 0,3) при около 6,9, 7,8,13,9, 15,6, 16,7, 17,1, 19,2, 22,4, 22,8 и 26,6.

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы А имеет диаграмму РПД, которая по существу является такой же, что и диаграмма РПД, представленная на Фигуре 1.

Следует понимать, что значения 2-тета диаграмм рентгеновской порошковой дифракции для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А могут немного варьироваться от одного прибора к другому, а также в зависимости от изменений при подготовке образца и отклонений от партии к партии, и поэтому указанные значения не следует толковать как абсолютные. Также следует понимать, что относительные интенсивности пиков могут варьироваться в зависимости от эффектов ориентации, поэтому интенсивности, представленные на диаграмме РПД, включенной в настоящий документ, являются иллюстративными, и они не предназначены для использования для абсолютного сравнения. Соответственно, следует понимать, что выражение «по существу такая же диаграмма РПД, как показана на Фигуре 1», означает, что для целей сравнения присутствует по меньшей мере 90% пиков, изображенных на Фигуре 1. Следует понимать, что относительные положения пиков могут варьироваться ± 0,3 градуса от положений пиков, изображенных на Фигуре 1. Дополнительно следует понимать, что для целей сравнения допустима некоторая вариабельность интенсивностей пиков от тех, которые изображены на Фигуре 1.

Таким же образом, выражение «по существу содержит пики Таблицы 1» следует понимать как обозначение того, что те диаграммы рентгеновской порошковой дифракции, которые имеют пики дифракции со значениями 2 тета в пределах плюс или минус ± 0,3 градуса в Таблице 1, входят в рамки диаграммы дифракции, рассмотренной в Таблице 1.

1-(3-Трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы А также можно распознать по иллюстративной ДСК термограмме, которая по существу является такой же, как показана на Фигуре 2, с максимальной температурой плавления около 131±5°С. Используемое в настоящем документе выражение «по существу такой, как показано на Фигуре 2», означает, что температуры эндотермического события, представленного на Фигуре 2, могут варьироваться на около ±5°С.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлен способ получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А, включающий:

(a) смешивание раствора аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в ТГФ по меньшей мере с 1,5 эквивалентами хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане в течение достаточного времени для превращения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы А;

(b) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы А из указанного раствора; и

Форма В

В одном варианте реализации в настоящем документе представлен кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В. В одном варианте реализации указанная Форма В находится в безводной форме. В одном варианте реализации указанная Форма В представляет собой сольват. 1-(3-Трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В можно различить по диаграмме РПД на Фигуре 3 и/или по обозначению пиков диаграммы РПД Фигуры 3, представленных в Таблице 2 (Пример 2-F).

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В имеет диаграмму РПД по меньшей мере с одним характеристическим пиком (градусы 2θ ± 0,3) при около 15,9.

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В имеет диаграмму РПД по меньшей мере с пятью характеристическими пиками (градусы 2θ ± 0,3) при около 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 и 17,6.

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В имеет диаграмму РПД по меньшей мере с десятью характеристическими пиками (градусы 2θ ± 0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 23,4, 27,0 и 27,3.

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В имеет диаграмму РПД по меньшей мере с пятнадцатью характеристическими пиками (градусы 2θ ± 0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 25,9, 27,0 и 27,3.

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В имеет диаграмму РПД по меньшей мере с двадцатью характеристическими пиками (градусы 2θ ± 0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,8, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 25,2, 25,9, 27,0 и 27,3.

В некоторых вариантах реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В имеет диаграмму РПД, которая по существу является такой же, что и диаграмма РПД, изображенная на Фигуре 3.

Следует понимать, что значения градусов 2-тета на диаграммах рентгеновской порошковой дифракции для Формы В могут немного варьироваться от одного прибора к другому, а также в зависимости от изменений при подготовке образца и отклонений от партии к партии, и поэтому указанные значения не следует толковать как абсолютные. Также следует понимать, что относительные интенсивности пиков могут варьироваться в зависимости от эффектов ориентации, поэтому интенсивности, представленные на диаграмме РПД, включенной в настоящий документ, являются иллюстративными, и они не предназначены для использования для абсолютного сравнения. Соответственно, следует понимать, что выражение «по существу такая же диаграмма РПД, как показана на Фигуре 3», означает, что для целей сравнения присутствует по меньшей мере 90% пиков, изображенных на Фигуре 3. Следует понимать, что относительные положения пиков могут варьироваться ± 0,3 градуса от положений пиков, изображенных на Фигуре 3. Дополнительно следует понимать, что для целей сравнения допустима некоторая вариабельность интенсивностей пиков от тех, которые изображены на Фигуре 3.

Таким же образом, выражение «по существу содержит пики Таблицы 2» следует понимать как обозначение того, что те диаграммы рентгеновской порошковой дифракции, которые имеют пики дифракции со значениями 2 тета в пределах плюс или минус ± 0,3 градуса в Таблице 2, входят в рамки диаграммы дифракции, рассмотренной в Таблице 2.

1-(3-Трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В также можно распознать по иллюстративной ДСК термограмме, представленной на Фигуре 4, которая содержит эндотермическое событие, имеющее максимальную температуру плавления при около 185±5 (°C).

В одном варианте реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В имеет по существу такую же диаграмму ДСК, как показана на Фигуре 4. Используемое в настоящем документе выражение «по существу такой, как показано на Фигуре 4», означает, что температуры эндотермического события, представленного на Фигуре 4, могут варьироваться на около ±5°С.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлен Способ 1 для получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, включающий:

(a) смешивание раствора аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в МТБЭ по меньшей мере с 1,5 эквивалентами хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане в течение достаточного времени для превращения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В;

(b) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы В из указанного раствора; и

(с) выделение указанной Формы В.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлен Способ 2 для получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, включающий:

(a) смешивание раствора аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в растворителе, выбранном из этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, ацетона, изопропилового спирта и этанола, по меньшей мере со стехиометрическим количеством (i) HCl в 1,4-диоксане, (ii) HCl в ацетоне или (iii) концентрированной HCl, в течение достаточного времени для превращения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В;

(b) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы В из указанного раствора; и

В одном варианте реализации Способа 2 добавляют около 1,05 эквивалента HCl.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлен Способ 3 для получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, включающий:

(a) смешивание раствора аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в изопропаноле по меньшей мере со стехиометрическим количеством водного раствора хлороводородной кислоты в течение достаточного времени для превращения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В;

(b) внесение затравки в указанный раствор со стадии (а) из суспензии 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в изопропаноле для обеспечения возможности кристаллизации указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В из указанного раствора; и

В одном варианте реализации Способа 3 добавляют около 1,05 эквивалента HCl.

Способы 1, 2 и 3 для получения Формы В обычно выполняют при комнатной температуре.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлен Способ 4 для получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в соответствии с п. 1, включающий:

(a) нагревание смеси 2-(5-(2-(аминометил)-4-фторфенокси)-1Н-индазол-1-ил)этанола и фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата в органическом растворителе при 35-40°С в течение 5 часов с образованием 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины;

(b) охлаждение указанной смеси до комнатной температуры;

(d) добавление по меньшей мере стехиометрического количества водного раствора НС1 к указанной смеси;

(e) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы В из указанного раствора; и

(f) выделение указанной Формы В.

Примеры подходящих органических растворителей для Стадии (а) Способа 4 включают (i) полярные апротонные растворители (например, ацетонитрил, ацетон, метил-этил-кетон, ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран и этилацетат), (ii) протонные растворители (например, спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол) и (iii) неполярные растворители, такие как толуол. В одном варианте реализации растворитель, используемый на стадии (а), представляет собой изопропанол.

В одном варианте реализации Способ 4 дополнительно включает: (d1) внесение затравки в указанную смесь на стадии (d) из 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в виде твердого вещества или в виде суспензии в органическом растворителе, использованном на Стадии (а). В одном варианте реализации Стадия (d1) включает внесение затравки в смесь Стадии (d) из 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в виде твердого вещества. В другом варианте реализации Стадия (d1) включает внесение затравки в смесь Стадии (d) из 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в органическом растворителе того же типа, который был использован на Стадии (а).

В одном варианте реализации 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В является микронизированным. Способы микронизирования частиц (то есть способы уменьшения размера частиц до Dv90 10 мкМ) хорошо известны в данной области техники и включают, но не ограничиваясь этим, размол на струйной мельнице, размол на стержневой мельнице и размол на шаровой мельнице. В одном варианте реализации полиморф микронизируют на струйной мельнице.

Кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В обеспечивает преимущества над аморфной формой свободного основания. Например, технологические примеси могут быть исключены во время стадии кристаллизации. Кроме того, образование Формы В является, в основном, воспроизводимым. Кроме того, Форма В пригодна для образования новых композиций, описанных в настоящем документе.

Фармацевтические композиции

В настоящем документе представлены также фармацевтические композиции, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В.

Это поверхностно-активное вещество может быть любым фармацевтически приемлемым поверхностно-активным веществом. Подходящие поверхностно-активные вещества включают неионные поверхностно-активные вещества, анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества и фосфолипиды.

В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество.

В одном варианте реализации неионное поверхностно-активное вещество выбрано из витамина E TPGS (d-α-токоферил-полиэтиленгликоля 1000 сукцинат), Solutol® HS 15 (полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат), Cremophor® ELP (полиоксил 35 касторовое масло), Cremophor® RH40 (полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло), Tween® 60 (полиэтиленгликоль-сорбитмоностеарат), Tween® 80 (полиоксиэтилен 20 сорбитмоноолеат), Labrasol® (каприлокапроил-полиоксиглицериды), Gelucire® 44/14 (лауроил-полиоксиглицериды), Gelucire® 50/13 (стеароил-полиоксиглицериды), Brij® C10 (полиэтиленгликоля гексадециловый эфир), Brij® 98 (полиоксиэтилена (20) олеиловый эфир), Brij® 58 (полиэтиленгликоля гексадециловый эфир), SPAN™ 20 (сорбитмонолаурат), SPAN™ 40 (сорбитмонопальмитат), SPAN™ 80 (сорбитмоноолеат), Lutrol® F 68 (синтетический сополимер оксидов этилена и пропилена), Lutrol® F 127 (синтетический сополимер оксидов этилена и пропилена), фосфолипидов, цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ, таких как лецитины, соевого лецитина (фосфатидилхолин), фосфатидилхолина, фосфатидил-инозитола, фосфатидил-этаноламина и кокамидопропил-бетаина (CAPB), а также их смесей.

В одном варианте реализации неионное поверхностно-активное вещество выбрано из витамина E TPGS, Solutol® HS 15, Cremophor® RH40, Labrasol® и Gelucire® 44/14.

В одном варианте реализации неионное поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS.

В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой анионное поверхностно-активное вещество.

В одном варианте реализации анионное поверхностно-активное вещество представляет собой додецилсульфат натрия (известный также как лаурилсульфат натрия) или фосфатидную кислоту.

В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой катионное поверхностно-активное вещество.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая от около 1 до около 50% вес./вес. 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, причем весовой процент указанной Формы В основан на общем весе указанной композиции.

В другом варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит по меньшей мере одно масло.

Масло может быть любым фармацевтически приемлемым маслом.

Примеры масел включают длинноцепочечные и среднецепочечные триглицериды (с различной степенью насыщенности), синтетические масла, сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля, эфиры этиленгликоля, глицериловые масла, холестериловые масла, растительные масла, ореховые масла, эфирные масла, минеральное масло, глицеринмонолинолеат (например, Maisine™ 35-1), глицеринмоноолеаты (например, Piceol™), жирорастворимые соединения, такие как токоферолы, витамин Е, витамина E сукцинат и другие липофильные производные витамина Е, а также их смеси.

В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид.

В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный триглицерид. «Длинноцепочечный триглицерид» определяется в настоящем документе как >C₁₂ триглицерид. В одном варианте реализации длинноцепочечный триглицерид представляет собой С₁₃-С₂₂ триглицерид.

В одном варианте реализации длинноцепочечный триглицерид выбран из Compritol® 888 ATO (глицерилбегенат), арахисового масла, хлопкового масла, сафлорового масла, кукурузного масла, кунжутного масла, касторового масла, оливкового масла, мятного масла, соевого масла, гидрогенированного соевого масла и гидрогенированных растительных масел.

В одном варианте реализации длинноцепочечный триглицерид представляет собой Compritol® 888 ATO.

В одном варианте реализации масло представляет собой среднецепочечный триглицерид. «Среднецепочечный триглицерид» определяется в настоящем документе как (С₆-С₁₂) триглицерид. В одном варианте реализации среднецепочечный триглицерид выбран из триглицеридов каприловой кислоты/каприновой кислоты и среднецепочечных жирных кислот.

В одном варианте реализации среднецепочечный триглицерид представляет собой каприловый/каприновый триглицерид, выбранный из Miglyol® 810, Miglyol® 812, Labrafac® Lipohile WL 1349, кокосового масла и масла из пальмовых семян.

В одном варианте реализации среднецепочечный триглицерид представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая от около 1 до около 50% вес./вес. 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит по меньшей мере одно масла, причем весовой процент указанной Формы В основан на общем весе композиции. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации масло представляет собой Compritol® 888 ATO.

Дополнительно в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит смесь по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного масла. Подходящие поверхностно-активные вещества и масла включают те, которые описаны выше.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 5:95.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 10:90.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 15:85.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 20:80.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 25:75.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 30:70.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 33:67.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 50:50.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 75:25.

В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении около 99:1.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, причем указанная матрица носителя содержит смесь поверхностно-активного вещества и масла, при этом указанная Форма В содержится в количестве в диапазоне от около 1 до 50% вес./вес. (где количество Формы В является относительным к общему весу композиции). В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 0,5:99,5. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 5:95. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 10:90. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 15:85. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 20:80. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 25:75. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 30:70. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 50:50. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 75:25. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 99:1. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, а масло представляет собой среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит смесь поверхностно-активного вещества и масла, причем указанная Форма В содержится в количестве в диапазоне от около 1 до 40% вес./вес. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 0,5:99,5. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 5:95. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 10:90. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 15:85. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 20:80. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 25:75. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 30:70. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 50:50. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 75:25. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 99:1. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, а масло представляет собой среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит смесь поверхностно-активного вещества и масла, причем указанная Форма В содержится в количестве в диапазоне от около 1 до 30% вес./вес. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 0,5:99,5. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 5:95. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 10:90. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 15:85. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 20:80. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 25:75. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 30:70. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 50:50. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 75:25. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 99:1. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, а масло представляет собой среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, причем указанная матрица носителя содержит смесь поверхностно-активного вещества и масла, и при этом указанная Форма В содержится в количестве в диапазоне от около 20-50% вес./вес. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 0,5:99,5. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 5:95. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 10:90. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 15:85. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 20:80. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 25:75. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 30:70. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 50:50. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 75:25. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 99:1. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, а масло представляет собой среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, причем указанная матрица носителя содержит смесь поверхностно-активного вещества и масла, и при этом указанная Форма В содержится в количестве в диапазоне от около 20-40% вес./вес. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 0,5:99,5. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 5:95. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 10:90. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 15:85. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 20:80. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 25:75. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 30:70. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 50:50. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 75:25. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 99:1. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, а масло представляет собой среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, причем указанная матрица носителя содержит смесь поверхностно-активного вещества и масла, и при этом указанная Форма В содержится в количестве около 25% вес./вес. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 0,5:99,5. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 5:95. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 10:90. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 15:85. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 20:80. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 25:75. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 30:70. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 50:50. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 75:25. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет около 99:1. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, а масло представляет собой среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

Следует понимать, что термин «около» в отношении пропорции 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, содержащегося в любой из представленных выше композиций, относится к ±2% по весу от общего веса композиции.

В некоторых вариантах реализации любые из описанных выше фармацевтических композиций и матриц носителя дополнительно содержат один или более модификаторов высвобождения. Примеры модификаторов высвобождения включают, но не ограничиваясь этим:

(1) Витамина E сукцинат;

(2) Производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметиллцелюлоза (такая как Methocel K4M, E4M, K15M и K100LV), ГПМЦ-АС, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия;

(3) Поливинилпирролидоны [ПВП], имеющий молекулярный вес более 58000;

(4) Длинноцепочечные (С12-С28) триглицериды, длинноцепочечные (С12-С28) диглицериды, длинноцепочечные (С12-С28) моноглицериды и их комбинации, такие как Compritol 888 ATO («глицерилбегенат»);

(5) Длинноцепочечные спирты (например, С9-С40 спирты), такие как стеариновый спирт, каприловый спирт, пеларгоновый спирт, каприновый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, пальмитолеиловый спирт, изостеариловый спирт, элаидиловый спирт, олеиловый спирт, линолеиловый спирт, полиненасыщенный линолениловый спирт, полиненасыщенный рицинолеиловый спирт, арахидиловый спирт, бегениловый спирт и/или мирициловый спирт;

(6) Касторовый воск;

(7) Высокомолекулярные полиэтиленгликоли (ПЭГ) (например, имеющие молекулярный вес более 1000);

(8) Полоксамеры, такие как 188 и Poloxamer 407; и

(9) Длинноцепочечные (С12-С28) жирные кислоты.

В одном варианте реализации модификатор высвобождения выбран из одного или более из витамина E сукцината, Compritol 888 ATO, Methocel K4M и стеарилового спирта.

В некоторых вариантах реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций содержит по меньшей мере от 0,5% до 50% по весу каждого из указанных одного или более модификаторов высвобождения. В некоторых вариантах реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций содержит по меньшей мере от 0,5% до 40% по весу каждого из указанных одного или более модификаторов высвобождения. В некоторых вариантах реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций содержит по меньшей мере от 0,5% до 30% по весу каждого из указанных одного или более модификаторов высвобождения. В некоторых вариантах реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций содержит по меньшей мере от 0,5% до 20% по весу каждого из указанных одного или более модификаторов высвобождения.

В некоторых вариантах реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций дополнительно содержит антиоксидант.

В одном варианте реализации антиоксидант выбран из d-α-токоферил-полиэтиленгликоля 400 сукцината, d-α-токоферил-полиэтиленгликоля 1000 сукцината (известного также как витамин E TPGS), d-α-токоферил-полиэтиленгликоля 2000 сукцината, альфа-токоферола, L(+)-аскорбиновой кислоты, аскорбил-пальмитата, 2-трет-бутил-4-метоксифенола (BHA), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (BHT), фумаровой кислоты, яблочной кислоты, монотиоглицерина, метабисульфита калия, пропионовой кислоты, пропил-галлата, аскорбата натрия, бисульфита натрия и метабисульфита натрия.

В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой ВНТ. В одном варианте реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, дополнительно содержит около 0,001-0,5% BHT. В одном варианте реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, дополнительно содержит около 0,001-0,15% BHT. В одном варианте реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, дополнительно содержит около 0,001-0,1% BHT. В одном варианте реализации любая из описанных выше фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, дополнительно содержит около 0,1% BHT.

В одном варианте реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит совместное поверхностно-активное вещество. Примеры совместных поверхностно-активных веществ включают бис(2-этилгексил)сульфосукцината натриевую соль, пропиленгликоля монокаприлат (Capryol™ 90), глицерилмоноолеат, ПЭГ 400, полиэтиленгликоль 1000 (CARBOWAX™) и стеариловый спирт.

Фармацевтические композиции могут также содержать один или более дополнительных фармацевтически приемлемых буферов, стабилизирующих агентов, смачивающих агентов, смазывающих агентов, консервантов, контрастных агентов глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество, причем указанная Форма В характеризуется тем, что она имеет по меньшей мере один специфический пик рентгеновской дифракции (градусы 2θ ± 0,3) при около 15,9. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации соотношение масла:поверхностно-активного вещества выбрано из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла:поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой ВНТ.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество, причем указанная Форма В характеризуется тем, что она имеет по меньшей мере пять специфических пиков рентгеновской дифракции (градусы 2θ ± 0,3) при около 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 и 17,6. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации соотношение масла:поверхностно-активного вещества выбрано из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла:поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, причем указанная матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество, при этом указанная Форма В характеризуется тем, что она имеет по меньшей мере десять специфических пиков рентгеновской дифракции (градусы 2θ ± 0,3) при около 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 20,4, 21,5, 24,6, 25,2 и 25,9. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации соотношение масла:поверхностно-активного вещества выбрано из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла:поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

Анализ рентгеновской дифракции (РД) композиций, описанных в настоящем документе, выполнили с использованием рентгеновского дифрактометра Rigaku (модель Ultima III), работающего с Cu источником излучения при 40 кВт, 40 мА. Для приготовления образцов использовали стандартные алюминиевые круглые держатели образцов с нулевым уровнем фона и/или кварцевые пластины. Параметры сканирования были в диапазоне от около 3-40 градусов 2θ (±0,3 градуса), а непрерывное сканирование выполняли при скорости около 2 градусов 2θ/минута. Калибровку 2θ выполняли с помощью Si стандарта.

Специалистам в данной области понятно, что может быть интерференция представленных выше пиков РД для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, перечисленных для указанных композиций, в зависимости от конкретных вспомогательных веществ, составляющих матрицу носителя, и других компонентов в композиции. Далее, специалистам в данной области понятно, что может быть необходимо вычитание пиков рентгеновской дифракции относительно матрицы носителя и/или других компонентов в препарате, чтобы идентифицировать характеристические пики для Формы В.

Кроме того, специалистам в данной области понятно, что может быть получена диаграмма РД, которая имеет одну или более погрешностей измерения, зависящих от условий измерения (таких как оборудование, подготовка образца или используемый прибор). В частности, общеизвестно, что интенсивности на диаграмме рентгеновской дифракции могут флуктуировать в зависимости от условий измерения и подготовки образца. Например, специалистам в данной области понятно, что на относительную интенсивность пиков может влиять, например, наличие зерен размером более 30 микрон и неодинаковое соотношение сторон, что может влиять на анализ образцов. Специалистам в данной области понятно также, что на положение отражений может влиять точная высота, на которой расположен образец в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Планарность поверхности образца также может оказывать небольшое влияние. Таким образом, специалистам в данной области понятно, что данные диаграмм дифракции, представленные в настоящем документе, не следует толковать как абсолютные.

Получение композиций

В одном варианте реализации в настоящем документе представлены способы получения фармацевтической композиции, содержащей 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит поверхностно-активное вещество и масло. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант.

Способ 1 для получения фармацевтической композиции

В одном варианте реализации способ получения фармацевтической композиции включает (i) перемешивание смеси поверхностно-активного вещества и масла при температуре, достаточной для получения ожиженной гомогенной матрицы носителя; и (ii) добавление 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В к матрице носителя при перемешивании при температуре, достаточной для сохранения указанной матрицы носителя в ожиженном состоянии с получением ожиженной гомогенной суспензии указанной Формы В в указанной матрице носителя.

В одном варианте реализации Способа 1 стадию (i) и/или стадию (ii) выполняют под потоком азота.

В одном варианте реализации Способ 1 дополнительно включает добавление антиоксиданта на стадии (i) или стадии (ii). В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации Способ 1 дополнительно включает добавление одного или более модификаторов высвобождения на стадии (ii).

В одном варианте реализации Способа 1 указанный способ дополнительно включает (iii) перенос аликвот указанной ожиженной гомогенной суспензии, полученной на стадии (ii), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

В одном варианте реализации Способа 1 поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации Способа 1 смесь на стадии (i) нагревают до температуры от около 40 до 60°C (то есть 50°C±10°C). В одном варианте реализации смесь на стадии (i) нагревают до температуры от около 45 до 50°C (то есть 47,5°C±2,5°C).

Способ 2 для получения фармацевтической композиции

В одном варианте реализации способ получения фармацевтической композиции включает (i) гомогенизацию масла при температуре, достаточной для плавления масла; (ii) гомогенизацию поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества; (iii) смешивание указанного расплавленного масла и расплавленного поверхностно-активного вещества при перемешивании при температуре, которая сохраняет эту смесь в расплавленном состоянии, с образованием расплавленной гомогенной матрицы носителя; и (iv) добавление 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В к указанной расплавленной гомогенной матрице носителя при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную матрицу носителя в расплавленном состоянии, с получением расплавленной гомогенной суспензии указанной Формы В в указанной матрице носителя.

В одном варианте реализации Способа 2 стадию (i) и/или стадию (i), и/или стадию (iii), и/или (iv) выполняют под потоком азота.

В одном варианте реализации Способ 2 дополнительно включает добавление антиоксиданта на стадии (iii) или стадии (iv). В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации Способ 2 дополнительно включает добавление одного или более модификаторов высвобождения на стадии (iii) или (iv).

В одном варианте реализации Способ 2 дополнительно включает (v) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iv), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

В одном варианте реализации Способа 2 поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации Способа 2 смесь на стадии (iii) и/или (iv) нагревают до температуры от около 40 до 60°C (то есть 50°C±10°C). В одном варианте реализации смесь на стадии (iii) и/или (iv) нагревают до температуры от около 45 до 50°C (то есть 47,5°C±2,5°C).

Способ 3 для получения фармацевтической композиции

В одном варианте реализации способ получения фармацевтической композиции включает (i) гомогенизацию масла при температуре, достаточной для плавления масла; (ii) гомогенизацию поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества; и (iii) смешивание указанного расплавленного масла, указанного расплавленного поверхностно-активного вещества и 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную комбинацию в расплавленном состоянии, с получением расплавленной гомогенной суспензии указанной Формы В в матрице носителя.

В одном варианте реализации Способа 3 смешивание на стадии (i) и/или (ii), и/или (iii) выполняют под потоком азота.

В одном варианте реализации Способ 3 дополнительно включает добавление антиоксиданта на стадии (iii). В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации Способ 3 дополнительно включает добавление одного или более модификаторов высвобождения на стадии (iii).

В одном варианте реализации Способа 3 указанный способ дополнительно включает (iv) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iii), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

В одном варианте реализации Способа 3 поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

В одном варианте реализации Способа 3 смесь на стадии (iii) нагревают до температуры от около 40 до 60°C (то есть 50°C±10°C). В одном варианте реализации смесь на стадии (iii) нагревают до температуры от около 45 до 50°C (то есть 47,5°C±2,5°C).

Каждый из описанных выше способов для получения фармацевтической композиции подходит также для получения композиций, содержащих два или более поверхностно-активных веществ. Каждый из описанных выше способов для получения фармацевтической композиции подходит также для получения композиций, содержащих два или более поверхностно-активных веществ и два или более масел. Каждый из описанных выше способов подходит также и может быть приспособлен для получения композиций, содержащих 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, которая содержит поверхностно-активное вещество, но не содержит масло. Каждый из описанных выше способов подходит также и может быть приспособлен для получения композиций, содержащих 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, которая содержит масло, но не содержит поверхностно-активное вещество.

Как альтернатива переносу любой из гомогенных суспензий, образованных в Способе 1, 2 или 3, в капсулы, гомогенные суспензии могут быть образованы в микрочастицах, гранулах, шариках, пеллетах или пастилках. Микрочастицы, гранулы, шарики или пеллеты могут быть затем использованы для наполнения капсул или могут быть дополнительно смешаны с одним или более вспомогательными веществами, а затем таблетированы или инкапсулированы. Пастилки могут быть введены пациенту в виде неразбавленной разовой лекарственной формы. Микрочастицы, гранулы, шарики, пеллеты или пастилки могут быть получены по способам, хорошо известным специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь этим, распылительную кристаллизацию, пеллетирование замораживанием, грануляцию из расплава (с другими вспомогательными веществами), экструзию из расплава и окатывание микросфер с помощью экструзии из расплава (необязательно с другими вспомогательными веществами).

Альтернативно, гомогенная суспензия может быть добавлена к любому водному напитку, включая, но не ограничиваясь этим, воду, соки (яблочный, апельсиновый и так далее), газированные напитки и так далее, который подлежит введению в виде перорального жидкого препарата для питья.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, полученная по способу, включающему (i) перемешивание смеси поверхностно-активного вещества и масла при температуре, достаточной для получения ожиженной гомогенной матрицы носителя, необязательно в атмосфере азота; и (ii) добавление 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В к матрице носителя при перемешивании при температуре, достаточной для сохранения указанной матрицы носителя в ожиженном состоянии и необязательно под атмосферой азота, с образованием посредством этого указанной фармацевтической композиции, содержащей ожиженную гомогенную суспензию указанной Формы В в указанной матрице носителя. В одном варианте реализации указанная композиция получена по способу, который дополнительно включает (iv) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iii), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, полученная по способу, включающему (i) гомогенизацию масла при температуре, достаточной для плавления масла, необязательно под атмосферой азота; (ii) гомогенизацию поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества, необязательно под атмосферой азота; (iii) смешивание указанного расплавленного масла и расплавленного поверхностно-активного вещества при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную комбинацию в расплавленном состоянии, и необязательно под атмосферой азота, с образованием расплавленной гомогенной матрицы носителя; и (iv) добавление 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В к указанной расплавленной гомогенной матрице носителя при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную матрицу носителя в расплавленном состоянии, и необязательно под атмосферой азота, с получением посредством этого указанной композиции, содержащей расплавленную гомогенную суспензию указанной Формы В в указанной матрице носителя. В одном варианте реализации указанная композиция получена по способу, который дополнительно включает (v) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iv), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

В настоящем документе представлена также фармацевтическая композиция, полученная по способу, включающему (i) гомогенизацию масла при температуре, достаточной для плавления масла; (ii) гомогенизацию поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества; и (iii) смешивание указанного расплавленного масла, указанного расплавленного поверхностно-активного вещества и 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную комбинацию в расплавленном состоянии, с получением посредством этого указанной композиции, содержащей расплавленную гомогенную суспензию указанной Формы В в матрице носителя. В одном варианте реализации указанная композиция получена по способу, который дополнительно включает (iv) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iii), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

Содержание лекарственного средства

В одном варианте реализации некоторые фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие новые физические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, имеют неожиданно высокое содержание лекарственного средства.

Известно, что может быть трудно достичь подходящую биодоступность для перорально вводимого препарата, содержащего соединение класса II по биофармацевтической системе классификации (BCS) с высоким содержанием лекарственного средства и высокой дозой, даже при его солюбилизации в матрице носителя. Повышенная пероральная биодоступность 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В при составлении в виде определенных композиций, описанных в настоящем документе, является еще более неожиданной из-за того факта, что указанная Форма В представляет собой кристаллическую суспензию в матрице носителя (а не солюбилизированную в матрице носителя), что создает дополнительный термодинамический барьер для повышения биодоступности.

Фармацевтические композиции, имеющие высокое содержание лекарственного средства, являются преимущественными в том смысле, что пациенту, нуждающемуся в этом, можно вводить большие количества лекарства в однократной дозе (например, в пилюле или капсуле). Это может существенно снижать нагрузку на пациента. Например, более высокие количества лекарства на однократную дозу означают, что может быть снижено количество пилюль, необходимых для обеспечения дозы для введения эффективного количества лекарства, что может повышать исполнительность пациента.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 1279 мг 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (что эквивалентно примерно 1200 мг 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде свободного основания), при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей масло и поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. Формы В. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 1066 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (что эквивалентно примерно 1000 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде свободного основания), при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей масло и поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 853 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (что эквивалентно около 800 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде свободного основания), при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей масло и поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 640 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (что эквивалентно около 600 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде свободного основания), при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей масло и поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 426 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (что эквивалентно около 400 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде свободного основания), при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей масло и поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (что эквивалентно около 200 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде свободного основания), при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей масло и поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 53 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (что эквивалентно около 50 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде свободного основания), при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей масло и поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации любая из фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, составлена в однократной или многократной лекарственной форме, пригодной для перорального введения один раз в сутки.

Выражение «введение один раз в сутки» означает, что однократную дозу композиции, описанной в настоящем документе, вводят один раз в течение 24-часового периода, ±1 час.

Выражение «введение два раза в сутки» означает, что однократную дозу композиции, описанной в настоящем документе, вводят дважды в течение 24-часового периода, ±1 час.

Испытания стабильности

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом матрица носителя содержит поверхностно-активное вещество и масло, и указанная композиция необязательно дополнительно содержит антиоксидант, являются химически и физически стабильными при условиях, в которых их перерабатывают, применяют и хранят.

Используемый в настоящем документе термин «химический стабильный» означает, что существует минимальное разложение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В и/или любого другого компонента композиции (включая матрицу носителя). То есть препарат удовлетворяет критериям в отношении стабильности этих компонентов, необходимым для того, чтобы композиция была одобрена для введения людям.

Используемый в настоящем документе термин «физически стабильный» означает, что не происходит изменений полиморфной формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, и не происходит изменений размера частиц 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, и 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В остается в виде хорошо диспергированной суспензии в матрице носителя.

Одно преимущество композиций, описанных в настоящем документе, которые являются химически и физически стабильными при переработке и хранении, заключается в том, что при введении дозы может быть достигнута приемлемая абсорбция и/или биодоступность 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. Другое преимущество заключается в том, что композиции, описанные в настоящем документе, могут воспроизводимо выпускаться в различных производственных масштабах, включая промышленные масштабы. Дополнительное преимущество заключается в том, что композиции, описанные в настоящем документе, могут иметь срок годности, который больше или равен двум годам.

Было обнаружено, что основной продукт разложения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины (как в виде свободного основания, так и в виде HCl соли) представляет собой 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амин, который образуется в результате расщепления карбамидной связи, как показано ниже.

Было обнаружено, что фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матирце носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло, при этом указанная композиция необязательно дополнительно содержит антиоксидант, содержат более низкие количества 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина, по сравнению с композициями, содержащими аморфную 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевину, составленную в композицию в такой же матрице носителя.

Соответственно, в одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло, при этом указанная композиция содержит менее или ровно 300 частей на миллион (м.д.) 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°С/относительной влажности 75% в течение 4 недель. В одном варианте реализации указанная композиция содержит менее или ровно 150 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель. В одном варианте реализации указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель. В одном варианте реализации указанная композиция содержит менее или ровно 55 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации соотношение масла:поверхностно-активного вещества выбрано из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации соотношение масла:поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит среднецепочечный триглицерид и неионное поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-50% вес./вес. относительно веса указанной композиции, причем указанная композиция необязательно дополнительно содержит антиоксидант, при этом указанная композиция содержит менее или ровно 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель. В одном варианте реализации указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель. В одном варианте реализации указанная композиция содержит менее или ровно 55 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель. В одном варианте реализации указанное поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS, а указанное масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло, при этом указанная композиция содержит менее или ровно 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение одного года. В одном варианте реализации указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение одного года. В одном варианте реализации указанная композиция содержит менее или ровно 70 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение одного года. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена композиция, содержащая 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит среднецепочечный триглицерид и неионное поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-50% вес./вес. относительно веса указанной композиции, при этом указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение 1 года. В одном варианте реализации указанная композиция содержит менее или ровно 70 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение 1 года. В одном варианте реализации указанное поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS, а указанное масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В настоящем документе представлен также способ, включающий хранение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В при таких условиях, что указанная композиция содержит менее 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель, указанный способ включает составление композиции Формы В в виде суспензии в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT.

В настоящем документе представлен также способ, включающий хранение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В при таких условиях, что указанная композиция содержит менее 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение 1 года, указанный способ включает составление композиции Формы В в виде суспензии в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации соотношение масла и поверхностно-активного вещества составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-50% вес./вес. указанной Формы В.

Исследовали также стабильность фармацевтических композиций, содержащих один или более модификаторов высвобождения (Пример 6А). В этом исследовании количество продукта разложения 2-(5-(2-(аминометил)-4-фторфенокси)-1Н-индазол-1-ил)этанола, содержащегося в композиции, измеряли после хранения в течение 6 месяцев при 30°C/относительной влажности 75%. Этот продукт разложения образуется в результате расщепления карбамидной связи, как показано ниже.

Было обнаружено, что фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержащие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло, при этом указанная композиция дополнительно содержит один или два модификатора высвобождения и необязательно дополнительно содержит антиоксидант, содержат такие же количества 2-(5-(2-(аминометил)-4-фторфенокси)-1Н-индазол-1-ил)этанола, по сравнению с такими же композициями, которые не содержат модификатор(-ы) высвобождения. Соответственно, модификатор(-ы) высвобождения не влияют на стабильность композиций, описанных в настоящем документе.

Профили растворения

Абсорбция лекарств из фармацевтических композиций после перорального введения зависит, среди других факторов, от высвобождения лекарства из фармацевтической композиции, растворения или растворимости лекарства в физиологических условиях и от проницаемости лекарства через желудочно-кишечный тракт. Из-за критической природы двух первоначальных стадий, испытания растворения in vitro могут быть значимыми для предсказания характеристик лекарства in vivo. Желательно быстрое растворение перорально введенного активного агента, поскольку более быстрое растворение обычно приводит к более быстрому началу действия и более высокой биодоступности. Для улучшения профиля растворения и биодоступности лекарства, такого как 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, удобно составлять композицию лекарства таким образом, чтобы увеличить растворимость лекарства, так чтобы оно могло достичь скорости растворения, близкой к 100%. Было обнаружено, что композиции, описанные в настоящем документе, обладают улучшенным in vitro профилем растворения, по сравнению с аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевиной, составленной в композицию в виде порошка в капсуле.

Растворение обычно измеряют в среде, которая демонстрирует различия между препаратами. Иллюстративная среда для растворения представляет собой 0,1 M водный раствор HCl с pH 1, содержащий от около 0,05%-0,1% цетил-триметиламмония бромида (CTAB).

Для измерения растворения может быть использован любой подходящий способ, хорошо известный специалистам в данной области, такой как способ вращающейся лопатки или способ на приборе USP II (лопастный). Определение количества растворенного материала может быть выполнено, например, с помощью спектрофотометрии.

В одном варианте реализации растворение измеряют по 1 способу растворения, который включает внесение указанной композиции примерно в 900 мл среды для растворения, содержащей смесь 0,1 M HCl и 0,1% CTAB при pH 1 при 37°C, необязательно с использованием грузил для капсул из спиральной проволоки в случае композиций в капсульной форме, и с использованием прибора USP II со скоростью лопасти 75 об./мин. В одном варианте реализации 1 способа растворения, растворение измеряют с помощью УФ-спектрофотометрии.

В одном варианте реализации растворение измеряют по 2 способу растворения, который включает внесение указанной композиции примерно в 900 мл среды для растворения, содержащей смесь 0,1 M HCl и 0,05% CTAB при pH 1 при 37°С, необязательно с использованием грузил для капсул из спиральной проволоки в случае композиций в капсульной форме, и перемешивая смесь при 75 об./мин с использованием прибора USP II. 2 Способ растворения представляет собой более селективную среду для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В и приводит к эквивалентному или более низкому общему процентному растворению этого соединения по сравнению с 1 способом растворения. В одном варианте реализации 2 способа растворения, растворение измеряют с помощью УФ-спектрофотометрии.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая от около 1 до 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит 0-60% вес./вес. масла и 40-100% вес./вес. поверхностно-активного вещества, при этом указанная Форма В содержится в диапазоне от около 1-50% вес./вес., указанная композиция имеет профиль растворения, в котором в течение 30 минут растворяется около 30-100% указанной Формы В, если указанное растворение измерено по 2 способу растворения. В одном варианте реализации указанная композиция имеет профиль растворения, в котором в течение 45 минут растворяется около 40-100% указанной Формы В, если указанное растворение измерено по 2 способу растворения. В одном варианте реализации указанная композиция имеет профиль растворения, в котором в течение 60 минут растворяется около 50-100% указанной Формы В, если указанное растворение измерено по 2 способу растворения. В одном варианте реализации указанное масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид, а указанное поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации композиция содержит около 1-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая от около 1 до около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит либо витамин E TPGS, либо смесь Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамина E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, и при этом указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-40% вес./вес., указанная композиция имеет профиль растворения, в котором в течение около 30 минут растворяется около 45-100% указанной Формы В, если указанное растворение измерено по 2 способу растворения. В одном варианте реализации указанная композиция имеет профиль растворения, в котором в течение 45 минут растворяется около 70-100% указанной Формы В, если указанное растворение измерено по 2 способу растворения. В одном варианте реализации указанная композиция имеет профиль растворения, в котором в течение 60 минут растворяется около 80-100% указанной Формы В, если указанное растворение измерено по 2 способу растворения. В одном варианте реализации композиция содержит около 213 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

Профили растворения с замедленным высвобождением

В некоторых вариантах реализации желательно замедлить растворение перорально введенного активного агента, такого как 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В. Модифицированное высвобождение может обеспечивать некоторые преимущества по сравнению с лекарственными формами с незамедлительным высвобождением. Некоторые из возможных преимуществ профиля модифицированного высвобождения включают улучшенную исполнительность пациента из-за уменьшения частоты введения доз, снижение дозы, необходимой для поддержания терапевтических концентраций в плазме в течение более продолжительного периода времени, уменьшение потенциальных неблагоприятных побочных эффектов, которые могут быть связаны с C_макс в плазме, уменьшение потенциальных неблагоприятных побочных эффектов, которые могут быть связаны с концентрациями в плазме, превышающими терапевтические уровни, минимизацию локальных побочных эффектов из-за способа введения, минимизацию накопления содержания лекарства в плазме при долговременном дозировании и потенциально улучшенную биодоступность.

Соответственно, в одном варианте реализации фармацевтические композиции и матрицы носителей, описанные в настоящем документе, дополнительно содержат один или более модификаторов высвобождения. В Примере 5А описаны испытания растворения и представлены профили растворения различных фармацевтических композиций, содержащих один или более модификаторов высвобождения. Сравнение профилей растворения препаратов, не содержащих модификатор высвобождения (см. препараты I и M в Примере 5) с препаратами, содержащими один или два модификатора высвобождения (Пример 5А), показывает, что 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В с более низкой скоростью высвобождается из препаратов, содержащих один или более модификаторов высвобождения, по сравнению с количеством, высвобожденным из препаратов I и М.

Уменьшенная вариабельность фармакокинетических профилей

В настоящем документе представлены также композиции, обладающие сниженной вариабельностью фармакокинетических профилей и фармакокинетических параметров у разных пациентов при введении здоровым субъектам, являющихся людьми. В частности, некоторые композиции, описанные в настоящем документе, обладают:

(1) сниженной вариабельностью C_макс 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при анализе в плазме субъекта, являющегося человеком, после перорального введения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, по сравнению с этим показателем для аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении в той же дозе в виде порошка в капсуле; и/или

(2) сниженной вариабельностью AUC_беск 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при анализе в плазме субъекта, являющегося человеком, после перорального введения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, по сравнению с этим показателем для аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении в той же дозе в виде порошка в капсуле; и/или

(3) сниженной вариабельностью T_макс of 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при анализе в плазме субъекта, являющегося человеком, после перорального введения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, по сравнению с этим показателем для аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении в той же дозе в виде порошка в капсуле; и/или

(4) C_макс 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при анализе в плазме субъекта, являющегося человеком, после перорального введения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, которая больше, чем C_макс для аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, введенной перорально в той же дозе в виде порошка в капсуле; и/или

(5) AUC_беск 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при анализе в плазме субъекта, являющегося человеком, после перорального введения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, которая больше, чем AUC_беск для аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, введенной перорально в той же дозе в виде порошка в капсуле.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, причем однократная доза фармацевтической композиции, при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак, имеет меньшую вариабельность C_макс, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в виде порошка в капсуле, в состоянии натощак, причем однократная доза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В составляет около 426 мг (что эквивалентно 400 мг формы свободного основания), а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг. В одном варианте реализации композицию вводят в виде двух однократных доз. В одном варианте реализации композиция содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

Например, снижение вариабельности C_макс показано в Примере 10 (Таблица 13), которая демонстрирует, что геометрический средний коэффициент вариации (CV) для C_макс после введения нового препарата, содержащего 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, составил 31,1%, тогда как геометрический средний CV для C_макс после введения аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде порошка в капсуле составил 49,6%.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, причем однократная доза фармацевтической композиции при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет меньшую вариабельность AUC_беск, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в виде порошка в капсуле, в состоянии натощак, причем однократная доза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины Формы В составляет около 426 мг (что эквивалентно 400 мг формы свободного основания), а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг. В одном варианте реализации композиция содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

Например, уменьшение вариабельности AUC_беск показано в Примере 10 (Таблица 13), которая иллюстрирует, что геометрический средний коэффициент вариации (CV) для AUC_беск после введения нового препарата, содержащего 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, составил 37,2%, тогда как средний CV для AUC_беск после введения аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде порошка в капсуле составил 71,9%.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, причем однократная доза фармацевтической композиции, при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак, имеет меньшую вариабельность Τ_макс, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в виде порошка в капсуле, в состоянии натощак, причем однократная доза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В составляет около 426 мг (что эквивалентно 400 мг формы свободного основания), а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг. В одном варианте реализации композиция содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

Например, уменьшение вариабельности Т_макс показано в Примере 10 (Таблица 13), который иллюстрирует, что диапазон Т_макс после введения нового препарата, содержащего 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, составил от около 1 до 3 часов, тогда как диапазон Т_макс после введения аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в виде порошка в капсуле составил от около 2 до 12 часов.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, причем однократная доза фармацевтической композиции при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак, имеет повышенное воздействие (AUC и C_макс) и увеличенную относительную биодоступность, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в виде порошка в капсуле, в состоянии натощак, причем однократная доза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В составляет около 426 мг (что эквивалентно 400 мг формы свободного основания), а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг. В одном варианте реализации композицию вводят в виде двух однократных доз. В одном варианте реализации композиция содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

Например, увеличенное воздействие и относительная биодоступность для новой композиции, содержащей 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, показана в Примере 10 (Таблицы 13 и 14), при этом указанная композиция обеспечивает AUC_беск, которая примерно в 4 раза больше, чем AUC_беск для препарата в форме порошка в капсуле для аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.

В качестве дополнительного примера, увеличенное воздействие и относительная биодоступность для новой композиции, содержащей 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, показана в Примере 10 (Таблицы 13 и 14), при этом указанная композиция обеспечивает С_макс, которая примерно в 8 раз больше, чем С_макс для препарата в форме порошка в капсуле для аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, причем однократная доза фармацевтической композиции обеспечивает C_макс, которая составляет около 3000 нг/мл при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак, причем однократная доза составляет около 426 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В. В одном варианте реализации композицию вводят в виде двух однократных доз. В одном варианте реализации матрица носителя содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, причем однократная доза фармацевтической композиции обеспечивает AUC_0-беск, которая составляет около 15000 нг⋅ч./мл при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак, при этом однократная доза составляет около 426 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В. В одном варианте реализации композицию вводят в виде двух однократных доз. В одном варианте реализации матрица носителя содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, при этом указанная композиция содержит около 20-50% вес./вес. указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85 30:70 и 33:67, причем однократная доза фармацевтической композиции обеспечивает Т_макс около 2 часов при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак, причем однократная доза составляет около 426 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В. В одном варианте реализации композицию вводят в виде двух однократных доз. В одном варианте реализации матрица носителя содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

Используемое в настоящем документе выражение «водная среда» относится к носителю, который обеспечивает хорошо диспергированную и смоченную форму, но не содержит каких-либо вспомогательных веществ, которые используются для солюбилизации соединения. Водная среда может быть буферной или не буферной.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в водной среде, причем однократная доза фармацевтической композиции обеспечивает AUC_беск, которая составляет около 9460 нг/мл при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак, при этом однократная доза содержит 426 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

В настоящем документе представлен также способ введения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В здоровому субъекту, являющемуся человеком, так что биодоступность 1-(3-трет-бутил-1-птолил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины увеличивается, указанный способ включает пероральное введение указанному субъекту указанной композиции, которая содержит около 20-50% вес./вес. 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, который суспендирован в матрице носителя, содержащей Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67. В одном варианте реализации композиция контактирует с биологическими жидкостями желудочно-кишечного тракта и растворяет указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, увеличивая посредством этого биодоступность 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. В одном варианте реализации матрица носителя содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

Влияние пищи

Известно, что пища может влиять на биодоступность перорально вводимых лекарств, то есть фармакокинетический профиль лекарства, введенного млекопитающему в состоянии не натощак, может отличаться от фармакокинетического профиля лекарства, введенного млекопитающему в состоянии натощак. Соответственно, желательно составлять композицию лекарства так, чтобы это лекарство можно было вводить в состоянии не натощак или в состоянии натощак.

Преимущества лекарственной формы или композиции, которая по существу исключает влияние пищи, включают улучшение удобства для субъекта, что приводит к улучшению исполнительности субъекта, поскольку субъект не должен проверять, принимает ли он доза с пищей или без пищи. Это важно, поскольку при плохой исполнительности субъекта может наблюдаться усиление медицинского состояния, для лечения которого предписано лекарство. Кроме того, может быть снижена или минимизирована вариабельность фармакокинетических свойств.

Дополнительно было обнаружено, что фармакокинетические профили были одинаковыми для здорового субъекта, являющегося человеком, после перорального введения как в состоянии не натощак, так и в состоянии натощак, при введении однократной дозы фармацевтической композиции указанному субъекту, при этом указанная композиция содержит 1-50% вес./вес. of 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в матрице носителя, а указанная матрица носителя содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67. То есть для этой композиции не наблюдали никакого клинически значимого влияния пищи. В одном варианте реализации соотношение Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамина E TPGS составляет 15:85. В одном варианте реализации композиция содержит около 20-40% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция дополнительно содержит около 0,1% вес./вес. указанного антиоксиданта. В одном варианте реализации антиоксидант представляет собой BHT. В одном варианте реализации указанная Форма В микронизирована.

Способы лечения с помощью фармацевтических композиций настоящего изобретения

Представлены также способы лечения заболевания или состояния путем введения фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В одном варианте реализации пациента, являющегося человеком, лечат фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе, в определенном количестве для заметного ингибирования активности киназы р38.

В одном варианте реализации в настоящем документе представлен способ лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному млекопитающему фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

Пролиферативные заболевания, которые можно лечить, включают, но не ограничиваясь этим, миелодиспластические синдромы, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, астроцитому, рак костей, рак головного мозга, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишок, рак желудка, глиому, глиобластому, мультиформный рак головы и шеи, гематологический рак, гематопоэтические расстройства, интерстициальные заболевания легких, лимфоцитарный лейкоз, меланому, миелоидный лейкоз, немелкоклеточный рак легких, рак яичников, рак предстательной железы, саркому, рак кожи, мелкоклеточный рак легких и рак желудка. Другие пациенты, которых можно лечить, включают тех, которые проходят трансплантацию костного мозга.

В некоторых вариантах реализации пролиферативное заболевание представляет собой миелодиспластический синдром. Миелодиспластические синдромы (МДС) включают разнородную группу злокачественных расстройств стволовых клеток, характеризующихся диспластической и неэффективной выработкой кровяных клеток и различным риском трансформации в острый лейкоз. Миелодиспластические синдромы включают все расстройства стволовых клеток в костном мозге.

Соответственно, в настоящем документе представлен способ лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному млекопитающему фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В одном варианте реализации способ лечения пролиферативного расстройства включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации матрица носителя содержит масло и поверхностно-активное вещество в соотношении 15:85. В одном варианте реализации указанная Форма В содержится в количестве в диапазоне 20-50% вес./вес. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 1279 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 1066 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 853 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 640 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 213 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 53 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации пролиферативное расстройство представляет собой миелодиспластический синдром. В одном варианте реализации композиция составлена для перорального введения один раз в сутки. В одном варианте реализации композиция составлена для перорального введения два раза в сутки.

В другом варианте реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть пригодны для лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в этом, при этом заболевание или расстройство выбрано из воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, деструктивных костных расстройств, фибротических заболеваний, инфекционных заболеваний, вирусных заболеваний, дегенеративных состояний или заболеваний, при этом указанный способ включает введение указанному млекопитающему фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

Воспалительные заболевания, которые можно лечить фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим, острый панкреатит, хронический панкреатит, астму, аллергию и респираторный дистресс-синдром взрослых.

Аутоиммунные заболевания, которые можно лечить, включают, но не ограничиваясь этим, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, инсулинозависимый сахарный диабет (I типа), аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастению гравис, рассеянный склероз, воспалительную болезнь кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз или болезнь «трансплантат против хозяина».

Деструктивные костные расстройства, которые можно лечить, включают, но не ограничиваясь этим, остеопороз, остеоартрит и костное расстройство, связанное с множественной миеломой.

Фибротические заболевания, которые можно лечить, включают, но не ограничиваясь этим, идиопатический легочный фиброз, фиброз почек и печени.

Инфекционные заболевания, которые можно лечить, включают, но не ограничиваясь этим, сепсис, септический шок и шигеллез.

Вирусные заболевания, которые можно лечить, включают, но не ограничиваясь этим, инфекцию острого гепатита (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ инфекцию и ЦМВ ретинит.

Дегенеративные состояния или заболевания, которые можно лечить фармацевтическими композициями настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию и другие нейродегенеративные заболевания.

Кроме того, фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть пригодны для ингибирования экспрессии индуцибельных проваспалительных белков, таких как эндопероксид-синтаза-2 простагландина (PGHS-2), также упоминаемая как циклооксигеназа-2 (COX-2). Заболевания и расстройства, которые можно лечить, включают эдему, аналгезию, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечная боль, головная боль, раковая боль, зубная боль и артритная боль.

Состояния и заболевания, которые можно лечить фармацевтическими композициями настоящего изобретения, также могут быть для удобства сгруппированы по цитокинам (например, IL-1, TNF, IL-6, IL-8), которые предположительно отвечают за данное заболевание.

Так, IL-1-опосредованное заболевание или состояние включает ревматоидный артрит, остеоартрит, инсульт, эндотоксикоз и/или синдром токсического шока, воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, воспалительную болезнь кишечника, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, краснушный артрит, острый синовит, диабет, болезнь панкреатических β-клеток и болезнь Альцгеймера.

TNF-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральную малярию, хроническое воспалительное заболевание легких, силикоз, легочный саркоидоз, болезни резорбции костей, реперфузионное повреждение, реакцию «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгию из-за инфекции, кахексию на фоне инфекции, СПИД, комплекс заболеваний, связанных со СПИДом, или злокачественные образования, образование келоидов, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или жар. TNF-опосредованные заболевания включают также вирусные инфекции, такие как ВИЧ, ЦМВ, грипп и герпес; и ветеринарные вирусные инфекции, такие как лентивирусные инфекции, включая, но не ограничиваясь этим, вирус инфекционной анемии лошадей, вирус козьего артрита, вирус висна или вирус меди; или ретровирусные инфекции, включая кошачий вирус иммунодефицита, бычий вирус иммунодефицита или конский вирус иммунодефицита.

IL-8-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваясь этим, заболевания, характеризующиеся массовой инфильтрацией нейтрофилов, такие как псориаз, воспалительная болезнь кишечника, астма, сердечное и почечное реперфузионное повреждение, респираторный дистресс-синдром взрослых, тромбоз и гломерулонефрит.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы локально для лечения состояний, обусловленных или обостренных действием IL-1 или TNF. Такие состояния включают, но не ограничиваясь этим, воспаление суставов, экзему, псориаз, воспалительные кожные состояния, такие как солнечные ожоги, воспалительные состояния глаз, такие как конъюнктивит, жар, боль и другие состояния, связанные с воспалением.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены в любой стандартной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и так далее.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены любым стандартным способом, соответствующим состоянию, подлежащему лечению. Подходящие способы включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, локальный (включая трансбуккальный и сублингвальный), окулярный, вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный. При необходимости парентерального введения композиции должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, как правило, вводят перорально. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, предназначенные для перорального введения, могут быть введены в форме таблетки, капсуловидной таблетки, твердой или мягкой желатиновой капсулы, капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), пилюли, гранул или суспензии.

Соответственно, дополнительно представлена фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, при этом указанная композиция составлена для перорального введения. В одном варианте реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, составлены в виде твердой желатиновой, мягкой желатиновой или ГПМЦ капсулы.

В настоящем документе дополнительно представлено применение фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего. В одном варианте реализации способ лечения миелодиспластического синдрома включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, который суспендирован в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 1279 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 1066 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 853 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 640 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 426 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 213 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 53 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В. В одном варианте реализации пролиферативное расстройство представляет собой миелодиспластический синдром.

В настоящем документе дополнительно представлена фармацевтическая композиция для применения при лечении пролиферативного расстройства у млекопитающего. В одном варианте реализации способ лечения миелодиспластического синдрома включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество и масло. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS. В одном варианте реализации масло представляет собой длинноцепочечный или среднецепочечный триглицерид. В одном варианте реализации масло представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 1279 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 1066 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 853 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 640 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 426 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 213 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации композиция содержит менее или ровно 53 мг указанной Формы В. В одном варианте реализации пролиферативное расстройство представляет собой миелодиспластический синдром.

Примеры

В иллюстративных целях включены следующие Примеры. Однако следует понимать, что эти Примеры не ограничивают настоящее изобретение и подразумевают лишь способ практического осуществления настоящего изобретения.

Анализ РПД - общий способ

Анализ РПД выполнили с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра Rigaku (модель Ultima III), работающего с Cu источником излучения при 40 кВт, 40 мА. Для приготовления образцов использовали стандартные алюминиевые круглые держатели образцов с нулевым уровнем фона и/или кварцевые пластины. Параметры сканирования были в диапазоне от около 3-40 градусов 2θ (±0,3 градуса), а непрерывное сканирование выполняли при скорости около 2 градусов 2θ/минута. Калибровку 2θ выполняли с помощью Si стандарта.

Анализ отнесения пиков выполнили с помощью программы компании Materials Data Inc. Jade 7 (версия V5.1.2600), в которой используется алгоритм поиска пика, основанный на 2-ых производных Савицкого-Голея, взятых вместе со статистикой подсчета данных интенсивности. Поиск пиков каждой кристаллической формы выполнили с использованием следующих параметров: параболический фильтр, порог пика = 3,0, предельная интенсивность = 0,1%, фон = 3/1,0 и положение пика = наивысшая точка.

Представлены Таблицы и соответствующие диаграммы со следующими данными аппроксимации: 2θ (измеренный в градусах ± 0,3 градуса), d (измеренный в ангрстремах ± 0,2 ангстрема), фон (BG), высота и относительная интенсивность с использованием высоты пика (Н%) в импульсах в секунду, площадь и относительная интенсивность - с использованием площади пика (А%) и полной ширины на половине высоты (ПШПВ). ПШПВ пика оценили как ПШПВ=SF×площадь/высота, где SF представляет собой константу, связанную с формой профиля пика.

Специалистам в данной области понятно, что может быть получена диаграмма рентгеновской порошковой дифракции, которая имеет одну или более погрешностей измерения, зависящих от условий измерения (таких как оборудование, подготовка образца или используемый прибор). В частности, общеизвестно, что интенсивности на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции могут флуктуировать в зависимости от условий измерения и подготовки образца. Например, специалистам в данной области понятно, что на относительную интенсивность пиков может влиять, например, наличие зерен размером более 30 микрон и неодинаковое соотношение сторон, что может влиять на анализ образцов. Специалистам в данной области понятно также, что на положение отражений может влиять точная высота, на которой расположен образец в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Планарность поверхности образца также может оказывать небольшое влияние. Таким образом, специалистам в данной области понятно, что данные диаграмм дифракции, представленные в настоящем документе, не следует толковать как абсолютные (для получения дополнительной информации см. Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Difrractometry' John Wiley & Sons, 1996). Таким образом, следует понимать, что кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида не ограничены кристаллами, которые дают диаграммы рентгеновской порошковой дифракции, идентичные диаграммам рентгеновской порошковой дифракции, описанным ниже, и что любые кристаллы, дающие диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, по существу такую же, что и диаграммы рентгеновской порошковой дифракции, описанные ниже, входят в рамки настоящего изобретения.

Анализ дифференциальной сканирующей калориметрии - общий способ

Анализ дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) выполнили на микронизированном 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А (полученном в соответствии с Примером 1), с использованием прибора ДСК Q1000 (TA Instruments). Образцы обычно содержали от около 2-10 мг в герметично закрытых алюминиевых тиглях, закрытых крышкой с микроотверстием. Образцы нагревали под инертной атмосферой азота в диапазоне температур 25-300°C, со скоростью нагревания 10°C/мин. Второй, пустой алюминиевый тигель использовали в качестве эталона.

Специалистам в данной области понятно, что может быть получена термограмма ДСК, которая имеет одну или более погрешностей измерения, зависящих от условий измерения (таких как оборудование, подготовка образца или используемый прибор). В частности, общеизвестно, что температуры начала и/или пика могут флуктуировать в зависимости от условий измерения и подготовки образца. Соответственно, следует понимать, что значения температур начала и/или пика на ДСК могут немного варьироваться от одного прибора к другому, от одного способа к другому, от одного способа подготовки образца к другому, а также в зависимости от чистоты образца, и поэтому указанные значения не следует толковать как абсолютные. Таким образом, следует понимать, что кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида не ограничены кристаллами, которые дают ДСК термограммы, идентичные представленным ниже термограммам, и что любые кристаллы, дающие термограммы, по существу такие же, как описанные ниже термограммы, входят в рамки настоящего изобретения. При использовании в настоящем документе, «по существу такие же», в отношении термограммы ДСК означает, что кристаллическая форма дает максимум плавления, который находится в пределах ±5°C от максимума плавления, показанного на термограммах, упомянутых ниже.

Сравнительный Пример 1

Отбор полиморфов

Обширный отбор полиморфов выполнили на аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевине, включая, но не ограничиваясь этим, следующие приемы: суспендирование, выпаривание, охлаждение, диффузия паров, резкое осаждение, измельчение, сублимация, pH модификация, комбинации растворителей и резкое охлаждение/резкое осаждение. Многие из этих экспериментов включают кинетически направленные приемы, такие как резкое охлаждение и резкое осаждение, в попытке выделить метастабильные формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. На дату составления настоящей заявки не было открыто ни одной кристаллической формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.

Сравнительный Пример 2

Отбор солей

Отбор солей с 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевиной выполнили с фармацевтически приемлемыми солями из множества растворителей. Предпринятая попытка отбора солей включала попытки получения солей, таких как безилат, тозилат, эзилат (этансульфонат), мезилат, фосфат, гидробромид, гидрохлорид, малеат, оксалат, нитрат и сульфат, а также моно-гидросульфонатные соли. Использовали многочисленные растворители, как и разнообразные приемы кристаллизации, которые включали выпаривание, резкое осаждение, добавление анти-растворителя, охлаждение, суспендирование, диффузию паров и приемы комбинирования растворителей. Многие из этих экспериментов включали кинетически направленные приемы, такие как резкое охлаждение и резкое осаждение, в попытке выделить метастабильные солевые формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. По результатам этого отбора были выделены только безилатная, гидробромидная и гидрохлоридная соли 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.

Пример 1-А

Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А (Способ 1)

Аморфную 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевину (200 мг, 0,359 ммоль, 1,0 эквивалент) добавили в круглодонную колбу, которую высушили в пламени, под атмосферой азота. Добавили ТГФ (3,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения твердых веществ. По каплям добавили HCl в 1,4-диоксане (4 М, 135 мкл, 0,54 ммоль, 1,5 эквивалента) при быстром перемешивании, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества выделили вакуумной фильтрацией. Твердые вещества промыли метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ), а затем эфиром. Твердые вещества высушили под вакуумом при 40°C в течение ночи с получением 150 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А (0,252 ммоль, 70% от теоретического выхода). Способы, использованные для описания этого материала, описаны в Примерах 1-С и 1-D.

Пример 1-В

Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А (Способ 2)

Аморфную 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевину (4,00 г, 7,19 ммоль, 1,0 эквивалент) добавили в круглодонную колбу, которую высушили в пламени, под атмосферой азота. Добавили ТГФ (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения твердых веществ. По каплям добавили HCl (4 M в диоксане; 6,40 мл; 25,6 ммоль, 3,6 эквивалента) при быстром перемешивании. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученные твердые вещества отделили вакуумной фильтрацией и промыли МТБЭ, а затем эфиром. Твердые вещества высушили под вакуумом при 50°C в течение ночи, с получением 3,82 г 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А (6,45 ммоль, 90% от теоретического выхода). Способы, использованные для описания этого материала, описаны в Примерах 1-С и 1-D.

Пример 1-С

Анализ РПД 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А

1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы А (не микронизированный) анализировали по общему способу. Диаграмма РПД представлена на Фигуре 1, а обозначения пиков представлены в Таблице 1.

Пример 1-D

Анализ дифференциальной сканирующей калориметрии 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А

Анализ дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) выполнили на не микронизированной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлориде Формы А, используя общий способ, описанный в настоящем документе. На Фигуре 2 изображен анализ ДСК не микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы А. Результаты показывают, что 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы А имеет максимум плавления, составляющий около 131°C.

Пример 2-А

Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (Способ 1)

Аморфную 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевину (2,00 г, 3,59 ммоль, 1,0 эквивалент) добавили в круглодонную колбу, которую высушили в пламени, под атмосферой азота. Добавили МТБЭ (400 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. По каплям добавили 4 M HCl в 1,4-диоксане (1,35 мл, 5,4 ммоль, 1,5 эквивалента) при быстром перемешивании. Осадок образовался сразу после добавления 4 M HCl в 1,4-диоксане. Суспензию оставили перемешиваться в течение 48 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отделили вакуумной фильтрацией и промыли МТБЭ, а затем эфиром. Твердые вещества высушили под вакуумом при 50°C в течение ночи, получив 1,72 г 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (2,9 ммоль, 80,9% от теоретического выхода).

Пример 2-В

Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (Способ 2)

В круглодонную колбу загрузили 500 мл этилацетата и аморфную 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевину (50,0 г, 89,8 ммоль, 1,0 эквивалент). Через 10 минут перемешивания при комнатной температуре получили прозрачный раствор. По каплям добавили 4 M HCl в 1,4-диоксане (23,6 мл, 94,3 ммоль, 1,05 экв.). Сразу образовался мутный раствор. Густую суспензию оставили перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отделили факуумной фильтрацией и промыли двумя аликвотами этилацетата по 50 мл. Твердые вещества суспендировали в 500 мл ТГФ. Суспензию оставили перемешиваться в течение ночи и отфильтровали под вакуумом. Твердые вещества высушили под вакуумом при 50°С в течение ночи, получив 48,2 г 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (81,4 ммоль, 91% от теоретического выхода). Способы, использованные для описания этого материала, описаны в Примерах 2-F и 2-G.

Пример 2-С

Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (Способ 3)

В стеклянной пробирке растворили аморфную 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевину (50 мг, 0,090 ммоль, 1 эквивалент) в 833 мкл растворителя (ацетонитрил, изопропилацетат, этилацетат, ацетон, изопропиловый спирт или этанол) при комнатной температуре. В пробирку добавили одну 94,3 мкл аликвоту 1 M HCl в ацетоне (0,094 ммоль, 1,05 эквивалента). Пробирку встряхивали в течение по меньшей мере 24 часов при комнатной температуре и оставили испаряться. Полученные кристаллические твердые вещества (двоякопреломляющие в кроссполяризационной световой микроскопии) высушили под вакуумом при 50°C в течение ночи и выделили кристаллические твердые вещества. Использованные растворители обеспечили получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В во всех случаях. Способы описания 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В описаны в Примерах 2-F и 2-G.

Пример 2-D

Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (Способ 4)

В 2 л колбу загрузили 50,0 г (89,8 ммоль, 1,00 экв.) аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины и 500 мл изопропилового спирта при комнатной температуре. Через 20 минут все твердые вещества растворились. К этому раствору добавили 7,7 мл концентрированной HCl (94,7 ммоль, 1,05 экв.) и оставили раствор перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. При перемешивании образовались твердые вещества. Полученную суспензию отфильтровали и два раза промыли 100 мл изопропилового спирта. Твердые вещества высушили под вакуумом при 50°C в течение ночи, получив 49,5 г 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (83,5 ммоль, 92,9% от теоретического выхода). Способы, использованные для описания этого материала, описаны в Примерах 2-F и 2-G.

Пример 2-Е

Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (Способ 5)

В реактор загрузили 2-(5-(2-(аминометил)-4-фторфенокси)-1Н-индазол-1-ил)этанол (12,13 кг, 40,27 моль) и фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (14,00 кг, 40,07 моль). Твердые вещества суспендировали в изопропаноле (172,8 кг, 220 л). Суспензию нагревали с 20°С до 35°С и перемешивали при 35-40°С в течение 5 часов с получением 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. Раствор охладили до 25°C, а затем отфильтровали через тонкий фильтр. К отфильтрованному раствору 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в изопропаноле добавили HCl (4,80 кг 32% водного раствора HCl, 1,05 экв.) через тонкий фильтр при 22-23°C, и перемешивали смесь при 18-23°C в течение ночи (14 часов). В раствор внесли затравку 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, добавив в раствор 20,0 г 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в 300-400 мл изопропанола. Смесь перемешивали в течение 3 дней (для удобства). Анализ показал завершение кристаллизации, и в это время выделили 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В с помощью фильтрации. Продукт промыли изопропанолом (64 кг, 81,4 л), добавленным через тонкий фильтр частями, и высушили под вакуумом при 55°C в течение около 28 часов, с получением 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (выход 92,3%). Способы, использованные для описания этого материала, описаны в Примерах 2-F и 2-G. Форма В, полученная по этому способу, была безводной, что подтверждено рентгеновской кристаллографией монокристалла.

Пример 2-F

Анализ РПД 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В

1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В (не микронизированный) анализировали по общему способу. Диаграмма РПД представлена на Фигуре 3, а обозначения пиков представлены в Таблице 2.

Пример 2-G

Анализ дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) выполнили на микронизированном 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В с помощью общего способа, описанного в настоящем документе. Результаты представлены на Фигуре 4. Результаты демонстрируют, что 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В имеет максимум температуры плавления при около 185°C.

Пример 3

Уменьшение размера частиц 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В

1-(3-Трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В микронизировали с помощью струйной мельницы. Давление на входе, давление измельчения, настройки сопла Вентури, настройки сопла Вентури, другие параметры измельчения и скорость подачи кристаллического материала отрегулировали в соответствии со способами, известными в данной области техники, с получением измельченного кристаллического материала, имеющего Dv90<10 микрон.

Пример 4

Общее получение Препаратов

Композиции получили нагреванием отдельных вспомогательных веществ (поверхностно-активного вещества и/или масла) до температуры, необходимой для обеспечения полного расплавления материала (25-60°C). Отдельные вспомогательные вещества тщательно смешали встряхиванием, а затем приготовили матрицу носителя, выполнив взвешивание в тарированный контейнер. Матрицу носителя перемешивали при температуре, достаточной для сохранения указанной комбинации в расплавленном состоянии до получения гомогенной матрицы, а затем добавили 0,1% вес./вес. BHT. Матрицу носителя перемешивали при температуре, достаточной для сохранения указанной комбинации в расплавленном состоянии до растворения BHT. В расплавленную матрицу носителя постепенно добавляли 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В на основании % вес./вес., и механически перемешивали в матрице носителя. Матрицу поддерживали при достаточно высокой температуре для сохранения смеси в расплавленном состоянии во время перемешивания, которое продолжали до получения визуально гомогенной суспензии. Время перемешивания варьировалось и зависело от состава вспомогательного вещества и содержания лекарственного средства. Расплавленные препараты перенесли в капсулы так, чтобы они содержали 100 мг или 200 мг дозу, соответственно (где концентрация дозы представлена в пересчете на количество свободного основания соединения, содержащегося в капсуле).

Пример 5

Профили растворения

В этом исследовании выполнили сравнение профилей растворения различных препаратов не микронизированного или микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, по сравнению с аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевиной, составленной в композицию в форме порошка в капсуле.

Составы препаратов представлены в Таблицах 3-8. Все процентные значения в препаратах выражены в весовых % относительно общего веса препарата. В Таблицах 4-8 содержание 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины выражено в весовых % 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (также упоминаемого как «Форма В») и в весовых % 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины (то есть «содержание активного лекарства») относительно веса композиции. Все ссылки на «Labrafac®» в Таблицах 5-8 относятся к Labrafac® Lipophile WL 1349. Все ссылки на «TPGS» в Таблицах 5-8 означают витамин E TPGS.

В Таблице 3 показан профиль растворения для около 100 мг аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, составленной в композицию в виде порошка в ГПМЦ капсулах размера "00" (n=3). В этом исследовании среда для растворения содержала 0,1 н. HCl с 0,1% CTAB.

В Таблице 4 показаны профили растворения для различных препаратов, содержащих около 107 мг не микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (указанного в таблице как «Форма В») в ГПМЦ капсулах размера "0" HPMC (n=3), где препараты имели содержание лекарства около 25% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя. Матрица носителя для Препаратов А и В в Таблице 4 содержала поверхностно-активное вещество (Gelucire® 44/14 или Solutol® HS15, соответственно). Препараты содержали также 0,1% вес./вес. антиоксиданта (BHT). В этом исследовании среда для растворения содержала 0,1 н. HCl с 0,1% CTAB.

Таблица 5 демонстрирует профили растворения для различных препаратов, содержащих около 107 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в ГПМЦ капсулах размера "0" (n=2), где эти препараты имели содержание лекарства около 25% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя. Матрица носителя для Препарата С в Таблице 5 содержала комбинацию масла (Labrafac® Lipophile WL 1349) и поверхностно-активного вещества (витамин E TPGS) в соотношении 67:33. Матрица носителей для Препаратов D, E и F в Таблице 5 содержала комбинацию двух поверхностно-активных веществ, выбранных из витамина E TPGS, Labrasol®, Solutol® HS15 и Cremophor® RH40, в представленных соотношениях. Препараты содержали также 0,1% вес./вес. антиоксиданта (BHT). В этом исследовании среда для растворения содержала 0,1 н. HCl с 0,05% CTAB.

Таблица 6 демонстрирует профили растворения для двух препаратов, содержащих около 213 мг микронизированного (Препарат G) или не микронизированного (Препарат Н) 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в твердых желатиновых капсулах размера "00" (n=3). Оба препарата содержали лекарство в количестве около 25% вес./вес. 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в матрице носителя, содержащей 64,1% вес./вес. витамина E TPGS и 11,3% вес./вес. Labrafac® Lipophile WL 1349, что дает соотношение поверхностно-активного вещества:масла, равное 85:15. Препараты содержали также 0,10% вес./вес. антиоксиданта (BHT). В этом исследовании среда для растворения содержала 0,1 н. HCl с 0,05% CTAB.

Таблица 7 демонстрирует профили растворения для различных препаратов, содержащих около 213 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (указанного в таблице как «Форма В») в твердых желатиновых капсулах размера "00" (n=3), где эти препараты имели содержание лекарства около 25% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя. Матрица носителя для Препарата I содержала поверхностно-активное вещество (витамин E TPGS), а матрица носителя для Препаратов J и K содержала масло (Labrafac® Lipophile WL 1349) и поверхностно-активное вещество (витамин E TPGS) в представленных соотношениях. Препараты содержали также 0,10% вес./вес. антиоксиданта (BHT). В этом исследовании среда для растворения содержала 0,1 н. HCl с 0,05% CTAB.

Таблица 8 демонстрирует профиль растворения для различных препаратов, содержащих около 213 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в твердых желатиновых капсулах размера "00" (n=3) с различным содержанием лекарства, суспендированного в матрице носителя. Матрица носителя содержала масло (Labrafac® Lipophile WL 1349) и поверхностно-активное вещество (витамин E TPGS) в фиксированном соотношении 15:85. Содержание лекарства в Препаратах L, M, N, О и P выбрали из значений от около 21% до около 37% Формы В. В этом исследовании среда для растворения содержала 0,1 н. HCl с 0,05% CTAB.

Для каждого исследования капсулы поместили в 900 мл среды для растворения при pH 1 при 37°C, используя грузила для капсул из спиральной проволоки. Смесь для растворения, содержащую капсулы, перемешивали с помощью лопастей прибора USP II при 75 об./мин. В заданные точки времени смесь пропускали через 10 мкМ фильтр и измеряли УФ-абсорбцию фильтрата, используя длину волны обнаружения 313 нм. Результаты измерений сравнили со стандартной кривой, построенной для стандарта 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В или для аморфного свободного основания, растворенного в эквивалентной среде для растворения или в 0,1 M HCl с 0,5% CTAB. Результаты представлены в Таблицах 3-8. Результаты растворения относятся к проценту растворенного соединения в указанное время.

Результаты с растворением более 100% обусловлены вариабельностью способа.

Растворимость аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины и 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в среде для растворения, содержащей 0,1% поверхностно-активного вещества (то есть CTAB) приблизительно в два раза выше, чем в среде с 0,05% поверхностно-активного вещества, поэтому можно ожидать, что процентное растворение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В во всех препаратах, представленных в Таблицах 5-8, будет расти при добавлении поверхностно-активного вещества. Более низкое количество поверхностно-активного вещества использовали для препаратов, представленных в Таблицах 5-8, для обеспечения более селективного способа за счет снижения растворимости 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в этой среде. Этот способ дополнительно селективен для анализов, обобщенных в Таблицах 6-8, в которых исследуемую дозу повысили до 213 мг Формы В.

В таблице 4 показано улучшение растворения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, составленного в композицию в виде суспензии в неионном поверхностно-активном веществе, по сравнению с аморфной формой 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составленной в композицию в виде порошка в капсуле (Таблица 3).

Таблица 5 демонстрирует, что матрица носителя, содержащая смесь витамина E TPGS и масла или дополнительного поверхностно-активного вещества, обеспечивает существенное улучшение растворения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, по сравнению с аморфной формой 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, составленной в композицию в виде порошка в капсуле, за исключением определенной комбинации 50:50 витамина E TPGS и Labrasol®.

Данные демонстрируют улучшение скорости растворения и процента растворенного вещества в случае микронизированной формы, по сравнению с не микронизированной формой (Таблица 6). Кроме того, эти данные демонстрируют, что уменьшение количества Labrafac® Lipophile WL 1349 с 22,61% до 0% приводит к более низкой скорости растворения и к более низкому общему проценту растворенного вещества примерно через 60 минут (Таблица 7). Кроме того, эти данные показывают, что увеличение содержания лекарства от около 21% до 37% не вызывает значительного изменения профиля растворения, как показано (Таблица 8). Дополнительно, все препараты в Таблицах 7 и 8 демонстрируют улучшенный профиль растворения, по сравнению с аморфной формой 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составленной в композицию в виде порошка в капсуле (Таблица 3).

Пример 5А

Профили растворения композиций, содержащих модификаторы высвобождения

В этом исследовании выполнено сравнение профилей растворения для различных препаратов микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, содержащих один или более модификаторов высвобождения.

Составы препаратов представлены в Таблицах Х1-Х5. Все процентные значения в препаратах выражены в весовых % относительно общего веса препарата. В Таблицах X1-Х5, содержание 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины выражено в весовых % 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (также упоминаемой как «Форма В») и в весовых % 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины (то есть «содержание активного вещества») относительно веса композиции. Все ссылки на «Labrafac®» в Таблицах Х1-Х5 означают Labrafac® Lipophile WL 1349.

Композиции, описанные в каждой из Таблиц Х1-Х5, были получены нагреванием отдельных вспомогательных веществ (поверхностно-активного вещества и/или масла) до температуры, необходимой для обеспечения полного расплавления материала (25-60°C). Отдельные вспомогательные вещества (масло и/или поверхностно-активное вещество) тщательно смешали встряхиванием, а затем приготовили матрицу носителя, выполнив взвешивание в тарированный контейнер. Матрицу носителя перемешивали при температуре, достаточной для сохранения указанной комбинации в расплавленном состоянии до получения гомогенной матрицы, а затем добавили 0,1% вес./вес. BHT. Матрицу носителя перемешивали при температуре, достаточной для сохранения указанной комбинации в расплавленном состоянии до растворения BHT, а затем добавили модификатор(-ы) высвобождения. Перемешивание продолжали при температуре, достаточной для сохранения расплавленного состояния до получения гомогенной матрицы. К расплавленной матрице носителя с модификатором высвобождения постепенно добавляли 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В на основании % вес./вес., и механически перемешивали в матрице носителя. Матрицу поддерживали при достаточно высокой температуре для сохранения смеси в расплавленном состоянии во время перемешивания, которое продолжали до получения визуально гомогенной суспензии. Время перемешивания варьировалось и зависело от свойств вспомогательного вещества. Расплавленные препараты перенесли в капсулы так, чтобы они содержали 200 мг дозу (где концентрация дозы представлена в пересчете на количество свободного основания соединения, содержащегося в капсуле).

В Таблице X1 показаны профили растворения для препаратов Т, U и V, содержащих около 213 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в твердых желатиновых капсулах размера "00" (n=4 для препаратов T и U; n=3 для препарата V), где эти препараты имели различное содержание модификатора высвобождения (сукцинат витамина Е) и имели содержание лекарства около 25% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество (витамин E TPGS). Препараты содержали также 0,1% вес./вес. антиоксиданта (BHT).

Таблица Х2 демонстрирует профиль растворения для препарата W, содержащего около 213 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в твердых желатиновых капсулах размера "00" (n=4), где этот препарат содержал модификатор высвобождения (Compritol 888 ATO) и имел содержание лекарства около 25% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество (витамин E TPGS). Препарат содержал также 0,1% вес./вес. антиоксиданта (BHT).

Таблица Х3 демонстрирует профили растворения для препаратов X, Y и Z, содержащих около 213 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в твердых желатиновых капсулах размера "00" (n=4), где эти препараты имели разное содержание модификатора высвобождения (Methocel K4M) и имели содержание лекарства около 25% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей различные концентрации поверхностно-активного вещества (витамин E TPGS). Матрица носителя для препарата Z дополнительно содержала масло (Labrafac® Lipophile WL 1349). Препараты X, Y и Z содержали также 0,1% вес./вес. антиоксиданта (BHT).

Таблица Х4 демонстрирует профиль растворения для препарата AA, содержащего около 213 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в твердых желатиновых капсулах размера "00" (n=4), где этот препарат содержал модификатор высвобождения (стеариновый спирт) и имел содержание лекарства около 25% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество (витамин E TPGS). Препарат содержал AA также 0,1% вес./вес. антиоксиданта (BHT).

Таблица Х5 демонстрирует профиль растворения для препарата BB, содержащего около 213 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В в капсулах размера "0" (n=4), где этот препарат содержал два модификатора высвобождения (Methocel K4M и сукцинат витамина Е) и имел содержание лекарства около 25% вес./вес. Формы В, суспендированной в матрице носителя, содержащей поверхностно-активное вещество (витамин E TPGS). Препарат содержал также 0,1% вес./вес. антиоксиданта (BHT).

Для каждого исследования капсулы поместили в 900 мл среды для растворения при pH 1 при 37°C, используя грузила для капсул из спиральной проволоки. Смесь для растворения, содержащую капсулы, перемешивали с помощью лопастей прибора USP II при 75 об./мин. В заданные точки времени смесь пропускали через 10 мкМ фильтр и измеряли УФ-абсорбцию фильтрата, используя длину волны обнаружения 313 нм. Результаты измерений сравнили со стандартной кривой, построенной для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, растворенного в 0,1 н. HCl с 0,05% CTAB. Результаты представлены в Таблицах Х1-Х5. Результаты растворения относятся к проценту растворенного соединения в указанное время.

Пример 6

Испытания стабильности препаратов 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В и аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины

Эти исследования выполнили для сравнения и отслеживания увеличения 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина в препаратах аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины и микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В. Препарат Q приготовили с 100 мг аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при содержании активного лекарства 23% в твердых желатиновых капсулах размера 0. Препарат R приготовили с 107 мг микронизированной л-5-илокси)бензил)мочевиной и 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлоридом Формы В (что эквивалентно 100 мг свободного основания) при содержании активного лекарства 23% (в пересчете на свободное основание) в твердых желатиновых капсулах размера 0. Оба препарата Q и R содержали также 0,1% BHT, 0,1% пропилгаллата и 1% воды (для ускорения разрушения). Препарат S приготовили с 213 мг микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В (эквивалент 200 мг свободного основания) с содержанием активного лекарства 23% (в пересчете на свободное основание) в твердых желатиновых капсулах размера "00". Препарат S содержал также 0,1% BHT. Образцы хранили при 5°C до времени испытания. Конкретные составы каждого препарата представлены в Таблице 9.

Препараты Q и R хранили при 40°C/относительной влажности (отн. вл.) 75% и 25°C/60% (отн. вл.) до 4 недель (Таблица 10), а Препарат S хранили при 25°C/60% отн. вл. до одного года Таблица 11). Количество 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина, содержащегося в каждом образце препарата, измерили с помощью ВЭЖХ с УФ-поглощением.

Изменение количества продукта разложения через 7 месяцев и 1 год может быть приписано к разлету в анализе. Концентрации 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина увеличиваются более быстро для препарата со свободным основанием (Препарат Q), чем для препаратов с HCl солью (Препараты R и S) в ускоренных условиях.

Пример 6А

Испытания стабильности препаратов 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, содержащих один или два модификатора высвобождения

Эти испытания были выполнены для сравнения и отслеживания увеличения 2-(5-(2-(аминометил)-4-фторфенокси)-1Н-индазол-1-ил)этанола в препаратах микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, содержащих один или более модификаторов высвобождения (препараты V, W, Y, Z, AA и BB). Препарат, не содержащий модификатор высвобождения (препарат I), использовали в качестве контроля. Препараты I, V, W, Y, Z, AA и BB приготовили так, как описано в Примерах 5 и 5А. Препараты I, V, W, Y, Z, AA и BB хранили при 30°C/75% отн.вл. в течение 6 месяцев. Количество 2-(5-(2-(аминометил)-4-фторфенокси)-1Н-индазол-1-ил)этанола, содержащегося в каждом образце препарата, измерили с помощью ВЭЖХ с УФ-поглощением. Результаты представлены в Таблице Y1.

Пример 7

Эталонная фармацевтическая композиция (порошок в капсуле)

Приготовили композицию порошка в капсуле (ПВК), содержащую 100 мг аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, взвешенной в твердых желатиновых или ГМПЦ капсулах.

Пример 8

Получение Препарата 1

Содержимое свежего контейнера витамина E TPGS расплавили в инкубаторной печи в течение ночи при 40°C. На следующий день встряхнули контейнер Labrafac® Lipophile WL 1349 и добавили 22,5 г в тарированную 500 мл стеклянную круглодонную колбу. Контейнер с расплавленным витамином E TPGS встряхнули и перенесли 127,3 г в тарированную 500 мл колбу, содержащую Labrafac®. Через боковое горло вставили магнитную мешалку и сразу поместили колбу в реакционный блок, установленный на магнитной мешалке с подогревом, закрепленной с помощью хомута. На стекло установили датчик температуры на уровне не менее 2 см ниже поверхности содержимого колбы. Контроллер температуры установили на 50°C, а скорость перемешивания установили на 500 об./мин. В колбу добавили порошкообразный 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (201,15 мг) и перемешивали содержимое под постоянным потоком азота в течение 15 минут для получения гомогенного раствора. Микронизированный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В (50,26 г), пропущенный через 8ʺ 20-меш сито из нержавеющий стали, перенесли в колбу через воронку и уменьшили скорость перемешивания до около 110-150 об./мин. Использовали лабораторную лопатку, чтобы присоединить порошок, налипший на стенки, и непрерывно перемешивали при 50°C под азотом в течение 40 минут с получением ровной, гомогенной суспензии. Не менее 150 белых матовых твердых желатиновых капсул размером «00» разделили на половинки; основы установили в подставке для наполнения, а крышки хранили в закрытой стеклянной банке. Основы капсул по отдельности наполнили 869,6 мг составленной суспензии с получением капсул, имеющих концентрацию активного вещества 200 мг (где «концентрация активного вещества» относится к количеству 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в форме свободного основания, которая содержится в каждой капсуле) с помощью пипетки прямого вытеснения, используя экспериментально установленное значение объема. По мере продолжения процесса наполнения капсул скорость перемешивания немного снижали для минимизации включения воздуха в суспензию, а объем пипетки при необходимости регулировали для поправки на увеличенное содержание воздуха. Содержимое капсул оставили затвердевать при комнатной температуре не менее чем на 1 час. Крышки тщательно зафиксировали на основах капсул. Проверили, что вес каждой отдельной наполненной капсулы находится в пределах 5% от заданного веса наполненной капсулы; все наполненные капсулы упаковали в 300 см3 ПЭВП бутылку и хранили при 2-8°C до 28 дней перед введением дозы.

Пример 9

Получение Препарата 2

Микронизированный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В (437,2 мг) добавили в бутылку-дозатор, содержащую сухой SyrSpend^® (Gallipot^®, № продукта 107119; предварительно взвешенный производителем). Бутылку перемешивали на вортексе при высоких настройках в течение 1 минуты, затем хранили при 2-8°C до использования. Для приготовления суспензии в бутылку-дозатор ввели стерильную воду для орошения (30 мл) и снова закрыли бутылку, и энергично встряхивали по меньшей мере в течение 2 минут. Добавили дополнительно 30 мл стерильной воды для орошения и снова закрыли бутылку, и энергично встряхивали в течение по меньшей мере 60 секунд. Суспензию хранили при 15-30°C до 6 часов перед использованием.

Пример 10

Исследование фармакокинетики, относительно биодоступности и потенциального влияния пищи на препараты Соединения 1 у здоровых субъектов после введения однократных пероральных доз

Это исследование выполнили для оценки фармакокинетики (ФК) в плазме, относительной биодоступности и потенциального влияния пищи на однократные пероральные дозы микронизированного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, введенные в виде двух препаратов здоровым взрослым субъектам не натощак и натощак. Препарат порошка в капсуле (ПВК) аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины включили в качестве контрольного образца. Препараты 1 и 2, а также контрольный образец, описаны ниже.

Дизайн этого исследования включает 3 параллельных группы лечения уникальных субъектов, оценивающих два препарата (12 субъектов на группу) и контроль с ПВК (6 субъектов) в состоянии натощак или не натощак, как показано в Таблице 12. Перекрестную оценку влияния пищи для двух препаратов выполнили в Группах 1 и 2 в течение Периодов 1 и 2.

Для каждого периода субъектов делили на 2 группы равного размера для оценки потенциального влияния продолжительности периода на оценку влияния приема пищи. Субъекты не принимали пищу не менее 8 часов в течение ночи до и 4 часов после введения дозы для оценки натощак. Субъекты съедали немного модифицированную стандартную пищу с высоким содержанием жиров за 30 минут до, и не принимали пищу в течение 4 часов после введения дозы для оценки влияния пищи в подгруппе не натощак. После 7-дневного периода отмывки после введения первоначальной дозы субъекты, которым ввели дозу новых препаратов, вернулись в клинику для введения однократной дозы во 2 Периоде в состоянии натощак или после приема пищи с высоким содержанием жиров, в зависимости от ситуации. В каждой группе и в каждом периоде все субъекты проходили лечение в один день. Тех же субъектов использовали для Группы 1 - Периоды 1 и 2, и точно также для Группы 2 - периоды 1 и 2.

Критерии оценки

Образцы крови для определения концентраций в плазме 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины собрали в следующие точки времени: перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы на 1 день (все группы) и 8 день (только Группа 1 и 2). Для целей анализа оба дня считались днями однократной дозы. Рассчитанные фармакокинетические параметры включали следующие:

Обобщение результатов

Геометрические средние значения и соответствующий CV (коэффициент вариации) для фармакокинетических параметров 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины после введения контрольного образца и двух препаратов представлены в Таблице 13, а профили геометрической средней концентрации в плазме в зависимости от времени для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины для каждого лечебного препарата представлены на полулогарифмической шкале на Фигуре 5. Профили геометрической средней концентрации в плазме в зависимости от времени 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины для лечебного препарата в состоянии натощак и не натощак представлены на полулогарифмической шкале на Фигуре 6 и 7, соответственно.

В Таблице 14 показаны результаты статистического анализа относительной биодоступности 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, сравнивающие AUC и C_макс 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины после введения Препарата 1 или Препарата 2 с контролем ПВК при введении препаратов в состоянии натощак.

Как показано в Таблице 14, относительная биодоступность по AUC выявила, что AUC для Препарата 1 и Препарата 2 была в 4 раза и 2 раза выше, чем для контроля ПВК, соответственно, как показано по соотношениям AUC. Отношения геометрических средних и соответствующих 90% CI AUC_беск для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при введении в виде Препарата 1 и Препарата 2, по сравнению с ПВК контролем, составили 3,55 (2,38-5,28) и 2,28 (1,53-3,42), соответственно.

Более выраженные результаты наблюдали для пиковых воздействий (C_макс) 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. Результаты статистического анализа выявили, что значения C_макс для Препарата 1 и Препарата 2 были по меньшей мере в 8 раз и 3 раза более высокими, с соответствующими 90% CI (5,76-11,45) и (1,99-3,95), соответственно, чем C_макс контрольного ПВК.

Выводы

В общем, степень и скорость абсорбции были различными для 3 различных препаратов, при этом Препарат 1 обладал более высокой скоростью и степенью абсорбции, чем Препарат 2 и контрольный ПВК в состоянии натощак.

При введении Препарата 1 в состоянии не натощак воздействие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины (AUC и C_макс) снизилось менее чем на 5%, по сравнению с состоянием натощак. Таким образом, для Препарата 1 не наблюдали никакого клинически значимого влияния пищи. Напротив, после введения Препарата 2 в состоянии не натощак воздействие 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины (AUC_беск, AUC_посл и C_макс) было выше (на 25%, 34% и 50%, соответственно), чем эти показатели, наблюдаемые в состоянии натощак, что указывает на возможность клинически значимого влияния пищи для Препарата 2. Средние значения T_макс были задержаны на 1 час для Препарата 1 и существенно задержаны на 5 часов для Препарата 2, после введения в состоянии не натощак.

После введения Препарата 1 отдельные профили концентрации-времени 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины были одинаковыми в отношении воздействия, пикового воздействия, времени пикового воздействия и кажущегося выведения для каждого субъекта в состоянии натощак и не натощак. Однако после введения Препарата 2 отдельные профили концентрации-времени 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины были неодинаковыми в отношении пикового воздействия, времени пикового воздействия и кажущегося выведения для каждого субъекта в состоянии натощак и не натощак.

После введения дозы концентрации в плазме 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины имели пики при средних значениях от 2 до 4 часов для всех случаев лечения в состоянии натощак. В состоянии не натощак среднее значение T_макс составило от 3 до 3,5 часов после введения Препарата 1 и 8 часов после введения Препарата 2 для 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины. В целом, средние концентрации в плазме 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины снизились до значения менее 10% от пиковых концентраций в плазме за 48 часов после введения дозы.

Следует понимать, что ограниченное количество вариантов реализации не предназначено для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, описанные в формуле изобретения. Следовательно, изложенное выше описание считается лишь иллюстративным для принципов настоящего изобретения.

Слова «содержит», «содержащий», «включают», «включая» и «включает», при использовании в настоящем описании и в следующей формуле изобретения, предназначены для указания наличия указанных свойств, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличие или добавление одного или нескольких других свойств, целых чисел, компонентов, стадий или групп.

1. Кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, характеризующийся наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 и 17,6.

2. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных расстройств, содержащая указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В по п. 1.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В суспендирован в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанная матрица носителя дополнительно содержит по меньшей мере одно масло.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 50% вес./вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 40% вес./вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 30% вес./вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 20 до около 50% вес./вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 20 до около 40% вес./вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая около 25% вес./вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.

11. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 0,5:99,5.

12. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 5:95.

13. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 10:90.

14. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 15:85.

15. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 20:80.

16. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 25:75.

17. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 30:70.

18. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 33:67.

19. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 50:50.

20. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 75:25.

21. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 99:1.

22. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что весовое соотношение масла к поверхностно-активному веществу выбрано из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 и 33:67.

23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-4, дополнительно содержащая один или более модификаторов высвобождения.

24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что указанный модификатор высвобождения выбран из:

витамина Е сукцината;

производных целлюлозы;

поливинилпирролидонов, имеющих молекулярный вес более 58000;

длинноцепочечных (С12-С28) триглицеридов, длинноцепочечных (С12-С28) диглицеридов, длинноцепочечных (С12-С28) моноглицеридов и их комбинаций;

длинноцепочечных спиртов;

касторового воска;

высокомолекулярных полиэтиленгликолей;

полоксамеров; и

длинноцепочечных (С12-С28) жирных кислот.

25. Фармацевтическая композиция по п. 24, отличающаяся тем, что указанный модификатор высвобождения выбран из витамина Е сукцината, Compritol 888 АТО, Methocel К4М и стеарилового спирта.

26. Фармацевтическая композиция по п. 25, содержащая от по меньшей мере 0,5% до 50% по весу каждого из указанного одного или более модификаторов высвобождения.

27. Фармацевтическая композиция по п. 26, содержащая от по меньшей мере 0,5% до 20% по весу каждого из указанного одного или более модификаторов высвобождения.

28. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 1 до около 213 мг указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит 0-60% вес./вес. масла и 40-100% вес./вес. поверхностно-активного вещества, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 1-50% вес./вес. относительно веса композиции, при этом указанная композиция имеет профиль растворения в среде для растворения, в котором в течение 45 минут растворяется около 40-100% указанной Формы В,

при этом указанная среда для растворения содержит 0,1 М водный раствор HCl с рН 1, содержащий от около 0,05% цетил-триметиламмония бромида,

при этом указанное растворение измеряют внесением указанной композиции примерно в 900 мл указанной среды для растворения, необязательно с использованием грузил для капсул из спиральной проволоки, если указанная композиция представлена в форме капсулы, и с помощью прибора USP II со скоростью лопасти 75 об/мин.

29. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 1 до около 213 мг указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит 0-60% вес./вес. масла и 40-100% вес./вес. поверхностно-активного вещества, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 1-50% вес./вес. относительно веса композиции, при этом указанная композиция имеет профиль растворения в среде для растворения, в котором в течение 60 минут растворяется около 50-100% указанной Формы В

30. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°С/относительной влажности 75% в течение 4 недель.

31. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 150 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°С/относительной влажности 75% в течение 4 недель.

32. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°С/относительной влажности 75% в течение 4 недель.

33. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 55 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°С/относительной влажности 75% в течение 4 недель.

34. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°С/относительной влажности 60% в течение одного года.

35. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°С/относительной влажности 60% в течение одного года.

36. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 70 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°/относительной влажности 60% в течение одного года.

37. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-4, 11-22 и 24-36, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество.

38. Фармацевтическая композиция по п. 37, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество выбрано из витамина Е TPGS, Solutol® HS 15, Cremophor® ELP, Cremophor® RH40, Tween® 60, Tween® 80, Labrasol®, Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/13, Brij® C10, Brij® 98, Brij® 58, SPAN™ 20, SPAN™ 40, SPAN™ 80, Lutrol® F 68, Lutrol® F 127, фосфолипидов, цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ, соевого лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидил-инозитола, фосфатидил-этаноламина и кокамидопропил-бетаина, а также их смесей.

39. Фармацевтическая композиция по п. 38, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество выбрано из витамина Е TPGS, Solutol® HS 15, Cremophor® RH40, Labrasol® и Gelucire® 44/14.

40. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество представляет собой витамин Е TPGS.

41. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 4, 11-22, 24-36 и 38-40, отличающаяся тем, что указанное масло представляет собой среднецепочечный триглицерид.

42. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что указанный среднецепочечный триглицерид выбран из триглицеридов каприловой кислоты/каприновой кислоты и среднецепочечных жирных кислот.

43. Фармацевтическая композиция по п. 42, отличающаяся тем, что указанный среднецепочечный триглицерид представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.

44. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 4, 11-22, 24-36 и 38-40, отличающаяся тем, что указанное масло представляет собой длинноцепочечный триглицерид.

45. Фармацевтическая композиция по п. 44, отличающаяся тем, что длинноцепочечный триглицерид выбран из Compritol® 888 АТО, арахисового масла, хлопкового масла, сафлорового масла, кукурузного масла, кунжутного масла, касторового масла, оливкового масла, мятного масла, соевого масла, гидрогенированного соевого масла и гидрогенированных растительных масел.

46. Фармацевтическая композиция по п. 45, отличающаяся тем, что длинноцепочечный триглицерид представляет собой Compritol® 888 АТО.

47. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 1 до около 213 мг указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит либо витамин Е TPGS, либо смесь Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамина Е TPGS в весовом соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-40% вес./вес. относительно веса композиции, при этом указанная композиция имеет профиль растворения в среде для растворения, в котором в течение 45 минут растворяется около 70-100% указанной Формы В,

48. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 1 до около 213 мг указанной Формы В, при этом указанная матрица носителя содержит либо витамин Е TPGS, либо смесь Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамина Е TPGS в весовом соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-40% вес./вес. относительно веса композиции, при этом указанная композиция имеет профиль растворения в среде для растворения, в котором в течение 60 минут растворяется около 80-100% указанной Формы В,

49. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит среднецепочечный триглицерид и неионное поверхностно-активное вещество в весовом соотношении, выбранном из 10:90, 15:85 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-50% вес./вес. относительно веса указанной композиции, при этом указанная композиция необязательно дополнительно содержит антиоксидант.

50. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°С/относительной влажности 75% в течение 4 недель.

51. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°С/относительной влажности 75% в течение 4 недель.

52. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 55 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 40°С/относительной влажности 75% в течение 4 недель.

53. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°С/относительной влажности 60% в течение 1 года.

54. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 70 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-амина после хранения при 25°С/относительной влажности 60% в течение 1 года.

55. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 49-54, отличающаяся тем, что указанный среднецепочечный триглицерид представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349, а указанное поверхностно-активное вещество представляет собой витамин Е TPGS.

56. Фармацевтическая композиция по п. 55, отличающаяся тем, что весовое соотношение указанного Labrafac® Lipophile WL 1349 к указанному витамину Е TPGS составляет около 15:85.

57. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, 11-22, 24-36, 38-40, 42-43, 45-54 и 56, дополнительно содержащая антиоксидант.

58. Фармацевтическая композиция по п. 57, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант представляет собой 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол.

59. Фармацевтическая композиция по п. 2, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В, суспендированного в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин Е TPGS в весовом соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-50% вес./вес. относительно веса указанной композиции, при этом указанная композиция необязательно дополнительно содержит антиоксидант.

60. Фармацевтическая композиция по п. 59, отличающаяся тем, что весовое соотношение указанного Labrafac® Lipophile WL 1349 к указанному витамину Е TPGS составляет около 15:85.

61. Фармацевтическая композиция по п. 59 или 60, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит около 25% вес./вес. указанной Формы В.

62. Фармацевтическая композиция по п. 61, отличающаяся тем, что однократная доза фармацевтической композиции, при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет меньшую вариабельность С_макс, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в форме порошка в капсуле в состоянии натощак, при этом однократная доза указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В составляет около 426 мг, а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг.

63. Фармацевтическая композиция по п. 61, отличающаяся тем, что однократная доза фармацевтической композиции при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет меньшую вариабельность AUC_беск, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в форме порошка в капсуле в состоянии натощак, при этом однократная доза указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В составляет около 426 мг, а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг.

64. Фармацевтическая композиция по п. 61, отличающаяся тем, что однократная доза фармацевтической композиции при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет меньшую вариабельность Т_макс, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в форме порошка в капсуле в состоянии натощак, при этом однократная доза указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В составляет около 426 мг, а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг.

65. Фармацевтическая композиция по п. 61, отличающаяся тем, что однократная доза фармацевтической композиции при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет повышенное воздействие и повышенную относительную биодоступность, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в форме порошка в капсуле в состоянии натощак, при этом однократная доза указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В составляет около 426 мг, а однократная доза указанной аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг.

66. Фармацевтическая композиция по п. 65, отличающаяся тем, что указанная композиция обеспечивает AUC_беск, которая примерно в 4 раза больше, чем AUC_беск для препарата порошка в капсуле аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.

67. Фармацевтическая композиция по п. 65, отличающаяся тем, что указанная композиция обеспечивает С_макс, которая примерно в 8 раз больше, чем С_макс для препарата порошка в капсуле аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.

68. Фармацевтическая композиция по п. 4, полученная по способу, включающему:

(i) перемешивание смеси указанного поверхностно-активного вещества и указанного масла при температуре, достаточной для обеспечения ожиженной гомогенной матрицы носителя, необязательно в атмосфере азота; и

(ii) добавление указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В к матрице носителя при перемешивании при температуре, достаточной для поддержания указанной матрицы носителя в ожиженном состоянии и необязательно в атмосфере азота, с получением посредством этого указанной фармацевтической композиции, содержащей ожиженную гомогенную суспензию указанной Формы В в указанной матрице носителя.

69. Фармацевтическая композиция по п. 68, отличающаяся тем, что указанный способ дополнительно включает (iv) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iii), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

70. Фармацевтическая композиция по п. 4, полученная по способу, включающему (i) гомогенизацию указанного масла при температуре, достаточной для плавления масла, необязательно в атмосфере азота; (ii) гомогенизацию указанного поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества, необязательно в атмосфере азота; (iii) смешивание указанного расплавленного масла и расплавленного поверхностно-активного вещества при перемешивании при температуре, которая поддерживает комбинацию в расплавленном состоянии, и необязательно в атмосфере азота, с образованием расплавленной гомогенной матрицы носителя; и (iv) добавление указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В к указанной расплавленной гомогенной матрице носителя при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную матрицу носителя в расплавленном состоянии, и необязательно в атмосфере азота, с получением посредством этого указанной композиции, содержащей расплавленную гомогенную суспензию указанной Формы В в указанной матрице носителя.

71. Фармацевтическая композиция по п. 70, отличающаяся тем, что указанный способ дополнительно включает (v) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iv), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

72. Фармацевтическая композиция по п. 4, полученная по способу, включающему

(i) гомогенизацию указанного масла при температуре, достаточной для плавления масла;

(ii) гомогенизацию указанного поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества; и (iii) смешивание указанного расплавленного масла, указанного расплавленного поверхностно-активного вещества и указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную комбинацию в расплавленном состоянии, с получением посредством этого указанной композиции, содержащей расплавленную гомогенную суспензию указанной Формы В в матрице носителя.

73. Фармацевтическая композиция по п. 72, отличающаяся тем, что указанный способ дополнительно включает (iv) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iii), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.

74. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, 11-22, 24-36, 38-40, 42-43, 45-54, 56, 58-60 и 62-73, отличающаяся тем, что указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В микронизирован.

75. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 23,4, 27,0 и 27,3.

76. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 25,9, 27,0 и 27,3.

77. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,8, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 25,2, 25,9, 27,0 и 27,3.

78. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием по существу такой же диаграммой РПД, как показана на Фигуре 3.

79. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием диаграммы РПД, которая по существу содержит следующие пики:

80. Полиморф по п. 1, отличающийся тем, что 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В находится по существу в чистой форме.

81. Полиморф по п. 1, характеризующий наличием термограммы ДСК, которая содержит эндотермическое событие, имеющее температуру максимума плавления при около 185±5°С.

82. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 2-74.

83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что указанное пролиферативное заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.

84. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, 11-22, 24-36, 38-40, 42-43, 45-54, 56, 58-60 и 62-73 для применения при лечении пролиферативного заболевания.

85. Фармацевтическая композиция по п. 84, отличающаяся тем, что указанное пролиферативное заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.

86. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 2-74 в производстве лекарственного средства для лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего.

87. Применение по п. 86, отличающееся тем, что указанное пролиферативное заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.

88. Способ получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В по п. 1, включающий:

(а) нагревание смеси 2-(5-(2-(аминометил)-4-фторфенокси)-1Н-индазол-1-ил)этанола и фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата в органическом растворителе, выбранном из ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, ТГФ, 2-метилтетрагидрофурана, этилацетата, метанола, этанола, изопропанола и толуола, при 35-40°С в течение 5 часов с образованием 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины;

(b) охлаждение указанной смеси до комнатной температуры;

(d) добавление по меньшей мере стехиометрического количества водного раствора HCl к указанной смеси;

(e) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы В из указанного раствора; и

(f) выделение указанной Формы В.

89. Способ по п. 88, дополнительно включающий (d1) внесение затравки в указанную смесь на стадии (d) с помощью 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В либо в виде твердого вещества, либо в виде суспензии в растворителе, использованном на стадии (а).

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для лечения опосредуемых альдостероном заболеваний.

Способ обработки электрода для органического электронного устройства // 2588605

Изобретение относится к способу, который включает этапы: обеспечение в электронном устройстве одного или больше электродов, содержащих металл или оксид металла, и нанесение на поверхность указанных электродов слоя, содержащего соединение, выбранное из формул I11, I12 и I15, и нанесение на поверхности указанных электродов, которые покрыты указанным слоем, который включает соединение, выбранное из формул I11, I12 и I15, или нанесение в области между двумя или больше указанными электродами органического полупроводника, где Rx представляет собой Н, NH2, и R обозначает в каждом случае одинаково или по разному F или C1-C15 перфторалкил и r представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.

Новое производное гидроксамовой кислоты // 2575129

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Bcl-2-селективные апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных заболеваний // 2542994

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2539587

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек // 2509078

Изобретение относится к бициклическим гетероциклам формул I и II, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназы МЕК.

Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств // 2498982

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридинамида общей формулы I, где n равно 1; R1 и R2 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R2 и R3 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR29=N-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-O-; -СН2-CH2-СН2-NH, -О-СН2-СН2-О-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R3 и R4 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R4 и R5 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, и остальные остатки R1, R2, R3, R4 и R5, взаимно независимо, в каждом случае означают Н; где R28 означает F; Cl; Вr или I; R29 и R30, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; где R31, R32, R33 и R34, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R6 означает Н или означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R7 означает водород или -ОН; R8 означает -СF3; или означает незамещенный трет-бутильный остаток; Т означает C-R35 и U означает C-R36, V означает N и W означает C-R38; где R35 и R36 означают Н; где R38 означает -NR40R41; -OR42 или -SR43; где R40, R41, R42 и R43, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; или означают насыщенный, незамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический остаток, или где R40 и R41 в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют насыщенный 6-членный гетероциклоалифатический остаток, необязательно замещенный с помощью 1 остатка R57; где R57 означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, анальгетическое и противомикробное средство // 2485105

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола: 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (I), имеющему приведенную ниже формулу.

Производное фенилпропионовой кислоты и его применение // 2479579

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют ингибирующую активность в отношении фермента фосфолипазы А 2 4 типа и таким образом обладают подавляющим продукцию простагландинов и/или лейкотриенов действием.

3-(2-бромфенил) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориды, противомикробное средство на их основе // 2469027

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям класса индазола: 3-(2-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (Ia) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (Iб) общей формулы: где R=2-BrC6H4 (а), CH2C6H5 (б), проявляющим антимикробную активность, что позволяет предложить их к применению в медицине в качестве противомикробных средств.

Способ профилактики и лечения лейкоза крупного рогатого скота // 2623063

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики развития клинико-гематологической формы лимфоидного лейкоза у спонтанно инфицированных вирусом лейкоза крупного рогатого скота.

Способ профилактики постнатального заражения вирусом лейкоза крупного рогатого скота молодняка крупного рогатого скота // 2621146

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики постнатального заражения вирусом лейкоза крупного рогатого скота молодняка крупного рогатого скота.

Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики злокачественной опухоли // 2611197

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу или его фрагменту, где антитело или его фрагмент специфически связывается с белком CAPRIN-1, ДНК, его кодирующему, а также к конъюгату указанного антитела или его фрагмента с противоопухолевым средством.

Способ и фармацевтическая композиция для лечения вирусного лейкоза крупного рогатого скота // 2608130

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения вирусных лейкозов КРС. Заявленная фармацевтическая композиция для лечения вирусного лейкоза крупного рогатого скота, содержащая азотнокислое серебро, аспарагинат лития, имидазол, тиосульфат натрия и нестероидное противовоспалительное средство - диклофенак при следующем соотношении компонентов, мас.%: азотнокислое серебро 20, аспарагинат лития 20, имидазол 20, тиосульфат натрия 20, диклофенак 20.

Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики рака // 2607366

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу, специфически связывающемуся с белком CAPRIN-1 и обладающему иммунологической реактивностью по отношению к неполному полипептиду белка CAPRIN-1, где указанное антитело обладает цитотоксической активностью, направленной против раковой клетки, экспрессирующей белок CAPRIN-1, а также к лекарственному средству его содержащему.

Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения // 2606514

Изобретение относится к соединению формулы (IV) или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А представляет собой О или СН2; Q представляет собой NH2, NHRb, NRbRc или ОН, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил; X представляет собой N или группу CRx, в которой Rx представляет собой Н; Y представляет собой Н или Rd, где Rd представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С8 циклоалкил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-С8 циклоалкила; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой группу -М2-Т2, в которой М2 представляет собой связь или О-С1-С4 алкильный линкер, и Т2 представляет собой Н, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или оксетанил, и каждый из О-С1-С4 алкильного линкера и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и C1-С6 алкоксила; и m имеет значение 0, 1 или 2.

Имидазопиразины // 2600327

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп R1, R2, R3, R4 и Х определены в формуле изобретения.

Способ диагностики злокачественной опухоли // 2595854

Группа изобретений относится к медицине и касается способа определения присутствия гемопоэтической опухоли или карциномы, включающего стадию измерения концентрации и/или количества растворимого LR11 в образце, полученном у субъекта, для получения значения измерения растворимого LR11 субъекта, стадию применения эталонного значения каждой опухоли, определенного статистической обработкой значений измерений растворимого LR11 в группе здоровых субъектов, для осуществления сравнения эталонного значения каждой опухоли со значением измерения растворимого LR11 субъекта и стадию сравнения значения измерения растворимого LR11 субъекта с эталонным значением каждой опухоли.

Противоопухолевое средство, содержащее диоксид углерода в качестве активного ингредиента // 2593848

Изобретение относится к медицине. Описано противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода.

Способ профилактики лейкоза молодняка крупного рогатого скота // 2586281

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики лейкоза молодняка крупного рогатого скота. Телятам 6-месячного возраста вводят риботан внутримышечно в дозе 3 мл/гол.

Клеевая композиция и способ ее применения // 2623060

Группа изобретений относится к области ветеринарии и медицины. Описана клеевая композиция и способ ее применения.