Камсилатная соль

Изобретение относится к области органической химии, а именно к камсилатной соли (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эту соль, и способу лечения, основанному на использовании указанной камсилатной соли. Технический результат: получена новая соль, полезная при лечении связанных с Aβ патологий, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия и др. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 7 пр.

 

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соли камфорсульфоновой кислоты (камсилату) (1r,1R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6ʺ-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина и к фармацевтическим композициям, содержащим эту соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим способам, при которых эту соль используют для лечения и/или предупреждения связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия или наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, такие как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

На начальной стадии невропатологическим явлением, отличающим болезнь Альцгеймера (AD), является отложение состоящего из 40-42 остатков амилоидного β-пептида (Aβ) в паренхиме головного мозга и церебральных сосудах. Большой массив генетических, биохимических данных и данных in vivo подтверждает центральную роль Aβ в патологическом каскаде, который в конце приводит к AD. У пациентов обычно имеются ранние симптомы (чаще всего потеря памяти) в их шестой или седьмой декаде жизни. Заболевание прогрессирует с нарастанием деменции и повышением отложения Aβ. Параллельно в нейронах аккумулируется гиперфосфорилированная форма ассоциированного с микротрубочками белка тау, что приводит к плеторе опасных воздействий на нейрональную функцию. Превалирующая рабочая гипотеза касательно преходящей взаимосвязи между Aβ и тау патологиями констатирует, что в моделях этого заболевания у людей и животных отложение Aβ предшествует агрегации тау-белка. В этих обстоятельствах стоит отметить, что точная молекулярная структура Aβ, опосредующая эту патологическую функцию, в настоящее время является предметом интенсивных исследований. Вероятней всего, существует континуум токсических молекулярных структур в диапазоне от Aβ-олигомеров низшего порядка до надмолекулярных агрегатов, таких как Aβ-фибриллы.

Aβ-пептид представляет собой интегральный фрагмент типа I белка АРР (белок-предшественник амилоида Aβ), белка, который повсеместно экспрессируется в тканях человека. Поскольку растворимый Aβ может присутствовать как в плазме крови, так и в спинномозговой жидкости (CSF) и в среде из культивированных клеток, АРР должен претерпевать протеолиз. Существует три основных типа расщепления АРР, которые имеют отношение к патологии AD, так называемые α-, β- и γ-расщепления. α-Расщепление, которое происходит приблизительно в середине Аβ-домена в АРР, осуществляется металлопротеазами ADAM10 или ADAM17 (последняя также известна как ТАСЕ (TNFα-конвертирующий фермент). β-Расщепление, происходящее по N-концу Aβ, производится трансмембранным аспартилпротеазным ферментом, расщепляющим белок-предшественник амилоида по бета-сайту (Beta site АРР Cleaving Enzyme 1 (ВАСЕ1)). γ-Расщепление, создающее С-концы Aβ и последующее высвобождение пептида, осуществляется мультисубъединичной аспартилпротеазой, именуемой γ-секретазой. Расщепление, осуществляемое ADAM10/17, с последующим расщеплением γ-секретазой приводит к высвобождению растворимого пептида р3, усеченного по N-концу фрагмента Aβ, который не образует амилоидные отложения у людей. Этот протеолитический путь обычно называется неамилоидогенным путем метаболизма. Последующие расщепления, осуществляемые ВАСЕ1 и γ-секретазой, образуют интактный Аβ-пептид, поэтому эта схема процессинга называется амилоидогенным путем метаболизма. Зная это, можно предвидеть два возможных пути снижения продуцирования Aβ: стимулирование неамилоидогенного процессинга или ингибирование или модулирование амилоидогенного процессинга. Данная заявка фокусируется на последней стратегии, а именно на ингибировании или модулировании амилоидогенного процессинга.

Амилоидогенные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также служат отличительными характеристиками головного мозга пациентов с трисомией 21 (синдром Дауна), наследственным церебральным кровоизлиянием с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D) и другими нейродегенеративными расстройствами. Нейрофибриллярные клубки также возникают при других нейродегенеративных расстройствах, включая расстройства, вызывающие деменцию (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630). β-Амилоидные отложения представляют собой преимущественно агрегат Аβ-пептида, который, в свою очередь, является продуктом протеолиза белка-предшественника амилоида (АРР). Более конкретно, Аβ-пептид образуется в результате расщепления АРР по С-концу одной или более γ-секретазами и по N-концу ферментом β-секретазой (ВАСЕ), также известным как аспартилпротеаза, или Asp2, или фермент, расщепляющий АРР по бета-сайту (ВАСЕ), как часть β-амилоидогенного пути.

Активность ВАСЕ напрямую связана с образованием Aβ-пептида из АРР (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), и исследования все больше показывают, что ингибирование ВАСЕ ингибирует продуцирование Аβ-пептида (Roberds, S. L, et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324). BACE является мембраносвязанным белком типа 1, который синтезируется как частично активный профермент и обильно экспрессируется в ткани головного мозга. Считается, что он проявляет основную β-секретазную активность и является скорость-ограничивающей стадией в продуцировании амилоид-β-пептида (Aβ).

Следовательно, лекарственные средства, которые снижают или блокируют активность ВАСЕ, должны снижать уровни Aβ и уровни фрагментов Aβ в головном мозге или везде, где происходит отложение Aβ или его фрагментов, и поэтому должны замедлять образование амилоидных бляшек и прогрессирование AD или других болезней, в которые вовлечено отложение Aβ или его фрагментов. Таким образом, ВАСЕ является важным кандидатом для разработки лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, или наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и нейродегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.

Поэтому будет полезным ингибировать отложение Aβ и его фрагментов путем ингибирования ВАСЕ ингибиторами, такими как соединения, предложенные в данной заявке.

Терапевтический потенциал ингибирования отложения Аβ побудил многие исследовательские группы изолировать и определять характеристики секретаз и идентифицировать их потенциальные ингибиторы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму камсилатной соли (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин. Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина альтернативно может быть описана как соль камфорсульфоновой кислоты (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина.

Одним воплощением настоящего изобретения является камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, характеризующаяся тем, что она дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), демонстрирующую пики со значениями d-межплоскостного расстояния, которые представлены в Таблице 1.

Другим воплощением настоящего изобретения является камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, характеризующаяся тем, что она дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), демонстрирующую пики со значениями d-межплоскостного расстояния, которые представлены в Таблице 2.

Использованный в данном документе термин “камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин” также охватывает все его сольваты и сокристаллы.

Альтернативные соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин включают сукцинатную, гидрохлоридную, фосфатную, сульфатную, фумаратную и 1,5-нафталиндисульфонатную соль.

В конкретном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин совместно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

В другом аспекте изобретения предложена камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин для использования в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии.

В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии, где указанной связанной с Aβ патологией является синдром Дауна, Р-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (“умеренное когнитивное нарушение”), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.

В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.

В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии.

В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии, где указанной связанной с Aβ патологией является синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.

В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.

В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования активности ВАСЕ, включающий приведение указанного ВАСЕ в контакт с камсилатной солью соединения (1r,1R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, где указанной связанной с Аβ патологией является синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (ʺумеренное когнитивным нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества камсилатной соли соединения (1r,1R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ ингибирования активности ВАСЕ, включающий приведение ВАСЕ в контакт с камсилатной солью соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин. Считается, что ВАСЕ показывает основную β-секретазную активность и рассматривается как скоростьограничивающая стадия в продуцировании амилоидного белка (Aβ). Таким образом, ингибирование ВАСЕ ингибиторами, такими как соединения, предложенные в данной заявке, может быть полезным для ингибирования отложения Aβ его фрагментов. Поскольку отложение Aβ и его фрагментов связано с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, ВАСЕ является важным кандидатом для разработки лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ профилактики связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, включающий введение млекопитающему (включая человека) терапевтически эффективного количества камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивным нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, путем введения млекопитающему (включая человека) камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин и агента, улучшающего когнитивную способность, и/или агента, улучшающего память. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанных с Аβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, путем введения млекопитающему (включая человека) камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин и ингибитора холинэстеразы или противовоспалительного агента.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, или любого другого заболевания, расстройства или состояния, описанного в данном документе, путем введения млекопитающему (включая человека) соединения по настоящему изобретению и атипичного антипсихотического агента. Атипичные антипсихотические агенты включают, без ограничения, оланзапин (продаваемый как Zyprexa), арипипразол (продаваемый как Ability), рисперидон (продаваемый как Risperdal), кветиапин (продаваемый как Seroquel), клозапин (продаваемый как Clozaril), зипразидон (продаваемый как Geodon) и оланзапин/флуоксетин (продаваемый как Symbyax).

В некоторых воплощениях у млекопитающего или человека, которого лечат камсилатной солью соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, диагностировано конкретное заболевание или расстройство, такое, как описано в данном документе. В этих случаях млекопитающее или человек, которого лечат, нуждается в таком лечении. Диагностику, однако, не обязательно осуществляют заранее.

Определения, изложенные в этой заявке, предназначены для разъяснения терминов, использованных в тексте данной заявки. Термин ʺв данном документеʺ означает всю заявку.

В данном документе ʺфармацевтически приемлемыйʺ относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках обоснованного медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск.

Лечение деменции, определенное в данном документе, можно применять в качестве монотерапии, или оно может включать в себя, в дополнение к соединению по изобретению, традиционную химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или более из следующих категорий агентов: ингибиторы ацетил-холинэстеразы, противовоспалительные агенты, агенты, улучшающие когнитивную способность, и/или агенты, улучшающие память, или атипичные антипсихотические агенты.

Такое совместное лечение может быть осуществлено путем вспомогательного, параллельного, одновременного, последовательного или раздельного введения доз индивидуальных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах используются соединения по данному изобретению.

Дополнительная традиционная химиотерапия может включать агенты одной или более следующих категорий: (1) антидепрессанты, (2) атипичные антипсихотические агенты, (3) антипсихотические агенты, (4) анксиолитики, (5) противосудорожные средства, (6) применяемые в настоящее время терапии болезни Альцгеймера, (7) терапии болезни Паркинсона, (8) терапии мигрени, (9) терапии инсульта, (10) терапии недержания мочи, (11) терапии невропатической боли, (12) терапии ноцицептивной боли, (13) терапии бессонницы и (14) стабилизаторы настроения. Известные виды лечения для вышеуказанных терапий могут быть использованы в комбинации с описанным в данном документе изобретением.

В таких комбинированных продуктах используют камсилатную соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в диапазоне дозировок, указанном в данном документе, и другое фармацевтически активное соединение или соединения в пределах одобренных диапазонов дозировок и/или определенных специалистом в данной области.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, трансбуккально, вагинально, ректально, ингаляцией, инсуффляцией, сублингвально, внутримышечно, подкожно, местно, интраназально, интраперитонеально, интраторакально, внутривенно, эпидурально, интратекально, интрацеребровентрикулярно и инъекцией в суставы.

Дозировка будет зависеть от пути введения, тяжести заболевания, возраста и массы тела пациента и других факторов, на которые обычно обращает внимание лечащий врач при определении индивидуального режима и уровня дозировки, наиболее подходящих для конкретного пациента.

Эффективным количеством соединения по настоящему изобретению для применения в лечении деменции является количество, достаточное для облегчения симптомов у теплокровного животного, в частности человека, симптомов деменции, для снижения прогрессирования деменции или для снижения у пациентов с симптомами деменции риска ухудшения состояния.

В дополнение к соединениям по настоящему изобретению фармацевтическая композиция по данному изобретению может также содержать один или более фармакологических агентов, ценных для лечения одного или более болезненных состояний, упомянутых в данном документе, или ее можно вводить совместно (одновременно или последовательно) с одним или более такими агентами.

Количество камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, которое нужно вводить, будет варьировать для пациента, которого лечат, и будет варьировать от примерно 10 нг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела в сутки и предпочтительно будет составлять от 10 нг/кг до 10 мг/кг в сутки. Например, дозировки без труда могут быть определены специалистами в данной области из этого описания изобретения и из знаний в данной области. Таким образом, специалист без труда сможет определить количество соединения и возможных добавок, разбавителей и/или носителей в композициях и количество, которое нужно вводить в способах по изобретению.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина

Камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин может быть получена, начиная с растворения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина в подходящем растворителе, например 2-пропаноле, ацетонитриле или ацетоне или их смесях с водой с последующим смешиванием полученного раствора с самой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой или с (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой, растворенной в подходящем растворителе, например 2-пропаноле или воде, при температуре от комнатной температуры до 80°C. Кристаллизация может быть осуществлена путем выпаривания растворителя и/или охлаждения раствора или непосредственно в результате реакции кристаллизации соли. Для запуска кристаллизации могут быть использованы затравочные кристаллы. Затравки могут быть получены из самой партии путем взятия образца раствора небольшого объема и последующего быстрого охлаждения его, чтобы вызвать кристаллизацию. Кристаллы затем добавляют в партию в качестве затравок.

ДРЛП анализ

Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) выполняли на образцах, приготовленных стандартными методамами, например как описано в Giacovazzo, С.et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; или Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Рентгеновские дифракционные анализы выполняли с использованием дифрактометра PANanlytical X'Pert PRO MPD в течение 96 минут от 1 до 60° 2θ. Значения расстояний при ДРЛП могут варьировать в пределах ±2 в позиции последнего знака после десятичной запятой.

Относительные интенсивности получали из дифрактограмм, измеренных с переменными щелями. Измеренные относительные интенсивности по отношению к наибольшему пику приведены как очень сильные (vs) выше 50%, как сильные (s) от 25 до 50%, как средние (m) от 10 до 25%, как слабые (w) от 5 до 10% и как очень слабые (vw) ниже 5% относительно высоты пика. Для специалиста в данной области будет очевидно, что ДРЛП интенсивности могут варьировать между разными образцами и разными подготовками образцов по множеству различных причин, включая предпочтительную ориентацию. Для специалиста в данной области будет очевидно также, что меньшие сдвиги в измеренном угле и, следовательно, d-межплоскостном расстоянии могут возникать по разным причинам, включая колебание уровня поверхности образца в дифрактометре.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион

трет-Бутоксид калия (223 г, 1,99 моль) загружали в реактор вместимостью 100 л, содержащий перемешиваемую смесь 6-бром-1-инданона (8,38 кг, 39,7 моль) в THF (16,75 л) при 20-30°C. Затем в эту смесь загружали метилакрилат (2,33 л, 25,8 моль) в течение 15 минут, поддерживая температуру 20-30°C. Добавляли раствор трет-бутоксида калия (89,1 г, 0,79 моль) в THF (400 мл), затем добавляли метилакрилат (2,33 л, 25,8 моль) в течение 20 минут при 20-30°C. Затем добавляли третью порцию трет-бутоксида калия (90 г, 0,80 моль) в THF (400 мл), после чего добавляли третью порцию метилакрилата (2,33 л, 25,8 моль) в течение 20 минут при 20-30°C. трет-Бутоксид калия (4,86 кг, 43,3 моль), растворенный в THF (21,9 л), загружали в реактор в течение 1 часа при 20-30°C. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 65°C, и 23 л растворителя отгоняли. Температуру реакции снижали до 60°C, и в смесь добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида калия (2,42 л, 31,7 моль) в воде (51,1 л) в течение 30 минут при 55-60°C, после чего смесь перемешивали в течение 6 часов при 60°C, охлаждали до 20°C в течение 2 часов. После перемешивания в течение 12 часов при 20°C твердое вещество отфильтровывали, промывали дважды смесью воды (8,4 л) и THF (4,2 л) и затем сушили при 50°C в вакууме с получением 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (7,78 кг; 26,6 моль). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. (миллионные доли) 1.78-1.84 (m, 2Н), 1.95 (td, 2Н), 2.32-2.38 (m, 2Н), 2.51-2.59 (m, 2Н), 3.27 (s, 2Н), 7.60 (d, 1Н), 7.81 (m, 1Н), 7.89 (m, 1Н).

Пример 2

(1r,4r)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он

Комплекс бора с трет-бутиламином (845 г, 9,7 моль), растворенный в DCM (3,8 л), загружали в суспензию 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (7,7 кг, 26,3 моль) в DCM (42,4 л) при приблизительно 0-5°C в течение приблизительно 25 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 часа, после чего анализ подтвердил, что конверсия составила >98%. Загружали раствор, приготовленный из хлорида натрия (2,77 кг), воды (13,3 л) и 37%-ной соляной кислоты (2,61 л, 32 моль). Смесь нагревали до приблизительно 15°C, и после расслоения фазы разделяли. Органическую фазу возвращали в реактор вместе с метилметансульфонатом (2,68 л, 31,6 моль) и хлоридом тетрабутиламмония (131 г, 0,47 моль), и смесь энергично перемешивали при 20°C. Затем в энергично перемешиваемую реакционную смесь загружали 50%-ный гидроксид натрия (12,5 л, 236 моль) в течение приблизительно 1 часа, и реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи при 20°C. Добавляли воду (19 л), и водную фазу после отделения отбрасывали. Органический слой нагревали до приблизительно 40°C, и 33 л растворителя отгоняли. Загружали этанол (21 л), и возобновляли перегонку с увеличением температуры (22 л отгоняли при повышении температуры до 79°C). Загружали этанол (13,9 л) при приблизительно 75°C. Загружали воду (14,6 л) в течение 30 минут, поддерживая температуру 72-75°C. Приблизительно 400 мл раствора выводили в полиэтиленовую бутылку вместимостью 500 мл, и образец спонтанно кристаллизовался. Эту порцию охлаждали до 50°C, и образец закристаллизовавшейся суспензии добавляли назад в раствор. Смесь охлаждали до 40°C. Смесь охлаждали до 20°C в течение 4 часов, после чего ее перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, промывали смесью этанола (6,6 л) и воды (5 л) и сушили при 50°C в вакууме с получением (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (5,83 кг, 18,9 моль) 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1.22-1.32 (m, 2Н), 1.41-1.48 (m, 2Н), 1.56 (td, 2Н), 1.99-2.07 (m, 2Н), 3.01 (s, 2Н), 3.16-3.23 (m, 1Н), 3.27 (s, 3Н), 7.56 (d, 1Н), 7.77 (d, 1Н), 7.86 (dd, 1Н).

Пример 3

Гидрохлорид (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина

(1r,4r)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (5,82 кг; 17,7 моль) загружали в реактор вместимостью 100 л при температуре окружающей среды, затем добавляли этоксид титана(IV) (7,4 л; 35,4 моль) и раствор трет-бутилсульфинамида (2,94 кг; 23,0 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (13,7 л). Смесь перемешивали и нагревали до 82°C.После 30 минут при 82°C температуру дальше увеличивали (вплоть до 97°C), и 8 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 87°C и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (8,2 л) при реакционной температуре 82°C. Реакционную смесь перемешивали при 82°C в течение ночи. Реакционную температуру повышали (до 97°C), и 8,5 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 87°C и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (8,2 л), что дало реакционную температуру 82°C.Через 3,5 часа реакционную температуру опять увеличивали (до 97°C), и 8 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 87°C и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (8,2 л), что дало реакционную температуру 82°C. Через 2 часа реакционную температуру опять увеличивали (до 97°C), и 8,2 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 87°C и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (8,2 л), что дало реакционную температуру 82°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 82°C. Реакционную температуру опять увеличивали (до 97°C), и 8 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 25°C. Загружали дихлорметан (16,4 л). В отдельный реактор добавляли воду (30 л) и при энергичном перемешивании добавляли сульфат натрия (7,54 кг), и полученный раствор охлаждали до 10°C. В этот водный раствор добавляли серную кислоту (2,3 л, 42,4 моль), и температуру доводили до 20°C. Отбирали 6 л кислотного водного раствора и сохраняли его на будущее. Органическую реакционную смесь загружали в кислотный водный раствор в течение 5 минут, хорошо перемешивая. Сосуд с органической реакционной смесью промывали дихлорметаном (16,4 л), и дихлорметановый промывочный раствор также добавляли в кислотную воду. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем оставляли отстаиваться в течение 20 минут. Нижнюю водную фазу удаляли и добавляли сохраненные 6 л кислотной промывочной жидкости, затем добавляли воду (5,5 л). Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем оставляли расслаиваться в течение 20 минут. Нижний органический слой отбирали в бутыли, а верхний водный слой отбрасывали. Органический слой загружали назад в сосуд, затем добавляли сульфат натрия (2,74 кг), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Сульфат натрия отфильтровывали и промывали дихлорметаном (5,5 л), и объединенные органические фазы загружали в чистый сосуд. Эту партию нагревали для дистилляции (собирали 31 л, максимальная температура 57°C). Партию охлаждали до 40°C и добавляли дихлорметан (16,4 л). Партию нагревали для дистилляции (собирали 17 л, максимальная температура 54°C). Партию охлаждали до 20°C и добавляли дихлорметан (5,5 л) и этанол (2,7 л). В реакционную загружали смесь 2М раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (10,6 л; 21,2 моль) в течение 45 минут, поддерживая температуру 16-23°C.Полученную суспензию перемешивали при 20°C в течение 1 часа, после чего твердое вещество отфильтровывали и промывали 3 раза смесью 1:1 дихлорметана и диэтилового эфира (3×5,5 л). Твердое вещество сушили при 50°C в вакууме с получением гидрохлорида (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (6,0 кг; 14,3 моль; выход 82% (масс.) по результатам 1Н ЯМР) 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 130 (m, 2Н), 1.70 (d, 2Н), 1.98 (m, 2Н), 2.10 (m, 2Н), 3.17 (s, 2Н), 3.23 (m, 1Н), 3.29 (s, 3Н), 7.61 (d, 1Н), 8.04 (dd, 1Н), 8.75 (d, 1Н), 12.90 (br s, 2Н). Пример 4

(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ(3ʺН)-тион

Триметилортоформиат (4,95 л; 45,2 моль) и диизопропилэтиламин (3,5 л; 20,0 моль) загружали в реактор, содержащий гидрохлорид (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (6,25 кг; 14,9 моль) в изопропаноле (50,5 л). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 75°C в течение 1 часа с получением прозрачного раствора. Устанавливали температуру 70°C, и 2М раствор 2-оксопропантиоамида в изопропаноле (19,5 кг; 40,6 моль) загружали в течение 1 часа, после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 69°C. В эту партию вносили затравку (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ(3ʺН)-тиона (3 г; 7,6 ммоль), температуру понижали до 60°C, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали дистилляцией (температура дистилляции приблизительно 60°C; 31 л отгоняли). Добавляли воду (31 л) в течение 1 часа, и температуру понижали с 60°C до 25°C в течение 90 минут, после чего смесь перемешивали в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали дважды изопропанолом (2×5,2 л) и сушили в вакууме при 40°C с получением (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ(3ʺН)-тиона (4,87 кг; 10,8 моль; выход 87% (масс.) по результатам 1Н ЯМР).

Пример 5

Соль (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро-[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина с D(+)-10-камфорсульфоновой кислотой

7М раствор аммиака в метаноле (32 л; 224 моль) загружали в реактор, содержащий (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ(3ʺН)-тион (5,10 кг; 11,4 моль) и дигидрат ацетата цинка (3,02 кг; 13,8 моль). Реактор герметично закрывали, и смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 24 часов, после чего ее охлаждали до 30°C. Загружали 1-бутанол (51 л), и реакционную смесь концентрировали в вакууме, отгоняя приблизительно 50 л. Добавляли 1-бутанол (25 л), и смесь концентрировали в вакууме, отгоняя 27 л. Смесь охлаждали до 30°C и загружали 1М раствор гидроксида натрия (30 л; 30 моль). Двухфазную смесь перемешивали в течение 15 минут. Нижнюю водную фазу отделяли. Загружали воду (20 л), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Нижнюю водную фазу отделяли. Органическую фазу нагревали до 70°C, после чего загружали (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (2,4 кг; 10,3 моль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°C и затем охлаждали до 20°C в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали этанолом (20 л) и сушили в вакууме при 50°C с получением соли (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина с (+)-10-камфорсульфоновой кислотой (3,12 кг; 5,13 моль; выход 102% (масс.) по результатам 1Н ЯМР).

Пример 6

(1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин

Na2PdCl4 (1,4 г; 4,76 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)-пропан-сульфонат (2,6 г; 9,69 ммоль), растворенный в воде (0,1 л), загружали в сосуд, содержащий соль (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина с (+)-10-камфорсульфоновой кислотой (1 кг; 1,58 моль), карбонат калия (0,763 кг; 5,52 моль) в смеси 1-бутанола (7,7 л) и воды (2,6 л). Смесь осторожно продували азотом, после чего загружали 5-(проп-1-инил)пиридин-3-ил-бороновую кислоту (0,29 кг; 1,62 моль), и смесь снова осторожно продували азотом. Реакционную смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 2 часов, после чего анализ показал полную конверсию. Температуру доводили до 45°C. Перемешивание останавливали, и нижнюю водную фазу отделяли. Органический слой промывали 3 раза водой (3×4 л). Реакционную температуру доводили до 22°C и загружали поглотитель Phosphonics SPM32 (0,195 кг), и эту смесь перемешивали в течение ночи. Поглотитель отфильтровывали и промывали 1-бутанолом (1 л). Реакционную смесь концентрировали дистилляцией при пониженном давлении до 3 л. Загружали бутилацетат (7,7 л), и смесь снова концентрировали до 3 л дистилляцией при пониженном давлении. Загружали бутилацетат (4,8 л), и смесь нагревали до 60°C.Смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего ее концентрировали до приблизительно 4 л дистилляцией при пониженном давлении. Устанавливали температуру 60°C и добавляли гептаны (3,8 л) в течение 20 минут. Смесь охлаждали до 20°C в течение 3 часов и затем перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и промывали дважды смесью 1:1 бутилацетат:гептан (2×2 л). Продукт сушили в вакууме при 50°C с получением (1r,R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина (0,562 кг; 1,36 моль; выход 100% (масс.) по результатам 1Н ЯМР). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0.97 (d, 1Н), 1.12-1.30 (m, 2Н), 1.37-1.51 (m, 3Н), 1.83 (d, 2H), 2.G9 (s, 3Н), 2.17 (s, 2Н), 2.89-3.12 (m, 3Н), 3.20 (s, 3Н), 6.54 (s, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 7.90 (s, 1Н). 8.51 (d, 1Н), 8.67(d, 1Н)

Пример 7

Получение камсилатной соли (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина

1,105 кг (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина растворяли в 8,10 л 2-пропанола и 475 мл воды при 60°C. Затем загружали 1,0 моль-эквивалент (622 г) (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты при 60°C.Суспензию перемешивали до тех пор, пока вся (1S)-(+)-10-камфорсульфоновая кислота не растворилась. Добавляли вторую порцию 2-пропанола (6,0 л) при 60°C, и затем содержимое дистиллировали, собирая 4,3 л дистиллята. Затем загружали 9,1 л гептана при 65°C. После выдержки в течение одного часа реакционная смесь становилась мутной. Затем осуществляли дополнительную дистилляцию при примерно 75°C, и собирали 8,2 л дистиллята. Реакционную смесь затем охлаждали до 20°C в течение 2 ч и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Затем партию фильтровали и промывали смесью 1,8 л 2-пропанола и 2,7 л гептана. В конце вещество сушили при пониженном давлении и при 50°C. Выход составил 1,44 кг (83,6% (масс.)). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.12 (1Н, s), 9,70 (2Н, d, J40.2), 8.81 (1Н, d, J2.1), 8.55 (1Н, d, J1.7), 8.05 (1Н, dd, J2.1, 1.7), 7.77 (1Н, dd, J7.8, 1.2), 7.50 (2Н, m), 3.22 (3Н, s), 3.19 (1Н, d, J16.1), 3.10 (1H, d, J16.1), 3.02 (1H, m), 2.90 (1H, d, J14.7), 2.60 (1H, m), 2.41 (1H, d, J14.7), 2.40 (3H, s), 2.22 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.91 (3H, m), 1.81 (1H, m), 1.77 (1H, d, J18.1), 1.50 (2H, m), 1.25 (6H, m), 0.98 (3H, s), 0.69 (3H, s).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

Уровень активности камсилатной соли (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина может быть протестирован с использованием следующих методов:

Анализ методом TR-FRET

Фермент β-секретазу, используемую в анализе методом TR-FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением), получали следующим образом.

кДНК для растворимой части В-секретазы человека (АА1-АА460) клонировали с использованием экспрессионного вектора млекопитающих ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK. Осуществляли слияние гена с Fc доменом IgGI (метка аффинности) и стабильно клонировали в клетки НЕК 293. Очищенный sBACE-Fc хранили при -80°C в 50 мМ глицине с рН 2,5, доводили до рН 7,4 1М Tris, и он имел чистоту 40%.

Фермент (усеченная форма) разводили до 6 мкг/мл (исходный раствор 1,3 мг/мл) и субстрат TruPoint ВАСЕ1 до 200 нМ (исходный 120 мкМ) в реакционном буфере (ацетат натрия, chaps (3-((3-холамидопропил)диметиламмонио)-1-пропансульфоновая кислота), triton х-100, EDTA, рН 4,5). Фермент и соединение в диметилсульфоксиде (конечная концентрация DMSO 5%) смешивали и преинкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляли субстрат, и реакционную смесь инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 0,35 об. стоп-раствора (ацетат натрия, рН 9). Флуоресценцию продукта измеряли на планшет-ридере Victor II при длине волны возбуждения 340-485 нм и длине волны эмиссии 590-615 нм. Конечная концентрация фермента составляла 2,7 мкг/мл; конечная концентрация субстрата составляла 100 нМ (Km примерно 250 нМ). Контрольный диметилсульфоксид, вместо тестируемого соединения, определял уровень активности 100%, и активность 0% определяли по лункам без фермента (заменен реакционным буфером) или по дозе насыщения известного ингибитора, 2-амино-6-[3-(3-метоксифенил)фенил]-3,6-диметил-5Н-пиримидин-4-она. Контрольный ингибитор также использовали в анализах зависимости доза-эффект, и он имел IC50 примерно 150 нМ.

В этом анализе камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2'-имидазол]-4ʺ-амина имела среднюю IC50 0,2 нМ.

Анализ высвобождения sAPPβ

Клетки SH-SY5Y культивируют в среде, содержащей DMEM/F-12 с Glutamax, 10% FCS и 1% не являющихся незаменимыми аминокислот, и криоконсервируют и хранят при -140°C в концентрации 7,5-9,5×106 клеток на флакон. Клетки оттаивают и засевают в концентрации примерно 10000 клеток на лунку в среде, содержащей DMEM/F-12 с Glutamax, 10% FCS и 1% не являющихся незаменимыми аминокислот, в 384-луночный планшет, обработанный культурой ткани, 100 мкл клеточной суспензии на лунку. Планшеты с клетками затем инкубируют в течение 7-24 ч при 37°C, 5% CO2. Клеточную среду удаляют, затем добавляют 30 мкл соединения, разведенного в среде, содержащей DMEM/F-12 с Glutamax, 10% FCS, 1% не являющихся незаменимыми аминокислот и 1% PeSt, до конечной концентрации 1% DMSO. Соединения инкубируют с клетками в течение 17 ч (в течение ночи) при 37°C, 5% CO2. Планшеты Meso Scale Discovery (MSD) используют для детектирования высвобождения sAPPB. Планшеты MSD с sAPPB блокируют в 1% BSA в Tris промывочном буфере (40 мкл на лунку) в течение 1 ч на шейкере при комнатной температуре и промывают 1 раз Tris промывочным буфером (40 мкл на лунку). 20 мкл среды переносят в предварительно блокированные и промытые микропланшеты MSD с sAPPG, и планшеты с клетками затем используют в анализе АТР (аденозинтрифосфат) для измерения цитотоксичности. Планшеты MSD инкубируют при встряхивании при комнатной температуре в течение 2 ч, и среду отбрасывают. Добавляют 10 мкл детекторного антитела (1 нМ) на лунку, затем инкубируют при встряхивании при комнатной температуре в течение 2 ч и затем отбрасывают. Добавляют 40 мкл на лунку буфера для считывания, и планшеты считывают в визуализаторе SECTOR Imager.

Анализ АТР

Как указано в анализе высвобождения sAPPB, после переноса 20 мкл среды из планшетов с клетками на детекцию sAPPB планшеты используют для анализа цитотоксичности, используя набор для определения клеточной пролиферации/цитотоксичности ViaLightTM Plus компании Cambrex Bioscience, который позволяет измерять общий клеточный уровень АТР. Анализ выполняют согласно протоколу производителя. Коротко, добавляют 10 мкл на лунку реагента для лизиса клеток. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин. Через две минуты после добавления 25 мкл разведенного ViaLightTM Plus АТР реагента измеряют люминесценцию. Тох (токсикологическим) порогом является сигнал ниже 75% от контроля.

1. Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4''-амина:

.

2. Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4''-амина:

,

характеризующаяся тем, что указанная камсилатная соль имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), демонстрирующую, по существу, следующие очень сильные (vs), сильные (s) и средние (m) пики с d-значениями:

3. Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4''-амина:

,

характеризующаяся тем, что указанная камсилатная соль имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу такую, как показанная на Фиг.1.

4. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения связанной с Аβ (амилоидный β-пептид) патологии, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соли по пп.1, 2 или 3 совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.

5. Соль по пп.1, 2 или 3 для использования в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Аβ патологии.

6. Соль по п.5 для использования в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Аβ патологии, где указанной связанной с Аβ патологией является синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.

7. Соль по п.6 для использования в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.

8. Способ лечения или предупреждения связанной с Аβ патологии у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по пп.1, 2 или 3.

9. Способ по п.8, где указанной связанной с Аβ патологией является синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.

10. Способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по пп.1, 2 или 3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения настоящего изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, активность которых ассоциирована с рецептором LRRK2. Соединения предназначены для лечения такого заболевания, как болезнь Паркинсона, в частности наследственной болезни Паркинсона.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулой (I) или его N-оксиду, где X1, Х2, Х3 и Х4 независимо представляют собой CR4 или N, где 0 или 1 из X1-X4 может представлять собой N; Y1, Y2 и Y3 представляют собой водород; R1 выбран из водорода, , С6 арила, 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и О, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где каждый из С6- арила, 6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; R2 выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; причем если Х5 представляет собой N, R2 выбирают из галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила, и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, циано, оксо, C1-6 алкокси, -C(O)OR5, -C(O)R5, C1-6 алкила, при этом C1-6 алкил может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена и циано; R5 представляет собой C1-6 алкил; и где центральная структура Формулы I, ограниченная Х5, Х6, Х7 и Х8, представляет собой: или Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу ингибирования секреции передачи сигналов WNT в клетке, применению соединения формулы (I), способу лечения расстройства, опосредованного путем WNT.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидрохинолина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где R1 представляет собой водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R2 представляет собой водород, галоген или карбоксил; R3 представляет собой водород, галоген, карбоксил, галогеноалкил, циано, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфониламинокарбонил, циклоалкилсульфониламинокарбонил, карбоксилалкиламино(алкил)карбонил, алкил(гидрокси)пирролидинилкарбонил или карбоксилпирролидинилкарбонил; R4 представляет собой водород, карбоксил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R5 представляет собой пиридинил, замещенный пиридинил, морфолинилпиридинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный пиридинил и замещенный фенил представляют собой пиридинил и фенил, замещенные одним или двумя заместителями, указанными в формуле изобретения; где алкил, один или в комбинации, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкокси, один или в комбинации, означает группу алкил-O-, где алкил такой, как определено выше; циклоалкил, один или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода; при условии, что 3,3-диметил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен.

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидам, где m = 0 и 1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора и брома; R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3 алкила, фторированного C1-С3алкила, циано и N(CH3)2; X выбран из группы, состоящей из n выбран из группы, состоящей из 0 и 1; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, фторированного C1-С3 алкила, циано, C1-С3алкокси и NR4R4′, где R4 и R4′ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С3 алкила; и А выбран из группы, состоящей из .

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антигипертензивным действием. В формуле I X представляет собой О или NR7; группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R1 и R2; R1 представляет собой водород или вместе с R2 образует =O; R2 представляет собой водород или вместе с R1 образует =O; R4 представляет собой -С1-6алкил; R5 и R6, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой водород или R5 и R6 в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O; R7 представляет собой -С1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкилен-CR8R9R10, -С(О)С1-6алкил, -С(О)ОС3-6карбоцикл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, -С(О)NHC1-6алкил, -С(О)NH-адамантил, -SO2C1-6алкил, арил или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N; где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF3, -OCF3, -C(O)NH2, -С1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 атома азота, где R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, и где R10 представляет собой С1-6алкил.

Изобретение относится к соединению формулы II: где Ar1 представляет собой 6-10-членный гетероарил, где гетероарил относится к моноциклическому или бициклическому гетероарилу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О, при условии, что два смежных гетероатома в кольце не могут оба представлять собой S или оба представлять собой О; Ar2 представляет собой фенил; R1 представляет собой фенил, 5-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, (i) где каждый из указанного фенила, гетероциклоалкила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из: галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, -NRaRb, -CONRaRb, -S(О)2-алкила, -S(О)2N(алкил)2, -(СН2)qарила, -(СН2)qгетероарила и -(СН2)qгетероциклоалкила, (ii) где каждый из указанного фенила дополнительно может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси, или может быть конденсирован с независимо выбранным ариломгетероарилом или гетероциклоалкилом; Ra и Rb независимо представляют собой Н, алкил, -S(O)2алкил и циклоалкил, или Ra и Rb могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или О; (iii) указанный 5-12-членный гетероциклоалкил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; (iv) указанный 5-12- членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; R2 и R3 представляют собой Н; m, n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения настоящего изобретения.

Изобретение относится к новым арилциклоалкиламинам общей формулы (I), обладающим нейропротективным, анальгетическим и антидепрессивным действием. Соединения могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний, боли и депрессии.

Изобретение относится к соединению формулы I: где группа А независимо представляет собой моноциклический или бициклический арил или гетероарил, возможно замещенный одной или более А'; каждая группа А' независимо представляет собой C1-6 алкил, галоген, циано или гетероарил; группа R1 представляет собой тетрагидропиранил, замещенный аминогруппой; или его фармацевтически приемлемым солям, которые представляют собой ингибиторы SYK и используются при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Предложено применение в течение 24 недель композиции для улучшения управляющих функций у субъекта с болезнью Альцгеймера или деменцией, включая их продромальные формы, причем управляющие функции включают скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, сканирование и/или смену когнитивных задач, указанная композиция содержит в суточной дозе, равной 125 мл: 300 мг эйкозапентаеновой кислоты, 1200 мг докозагексаеновой кислоты, 106 мг фосфолипидов, 400 мг холина, 625 мг UMP (монофосфата уридина), 40 мг витамина Е (альфа-ТЕ), 80 мг витамина С, 60 мкг селена, 3 мкг витамина В12, 1 мг витамина В6 и 400 мкг фолиевой кислоты.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному изохинолина общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли, при этом пунктирной связью обозначается возможная связь; R' представляет собой Н или отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь; R1 и R4, каждый независимо от другого, выбран из группы, включающей Н, галоген; R2 и R3 оба представляют собой F или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и R5 выбран из группы, включающей галоген, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н; за исключением 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую вортиоксетин и донепезил совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем, при этом композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, деменции при болезни Альцгеймера, деменции сосудистого генеза, деменции при болезни Пика, деменции при болезни Крейтцфельда-Якоба, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при вирусе иммунодефицита человека, деменции у лиц, злоупотребляющих алкоголем или лекарственными средствами, умеренного когнитивного нарушения, когнитивной дисфункции, связанной с депрессией, и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно, к неврологии, и касается поддержания, лечения или улучшения когнитивных функций. Для этого вводят (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективной дневной дозе.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стимуляции когнитивных функций при аутизме у детей. Для этого в качестве средства для стимуляции когнитивных функций применяют фракции белкового экстракта ткани плаценты, полученной с помощью хроматографического разделения и состоящей из 8 – 10 компонентов с общей молекулярной массой от 15 до 200 кДа.

Изобретение относится к амидопроизводным формулы (I) где А выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоимидазолила, дигидроизохинолила, индолила, индазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, пиридила, хинолила, изохинолила и тиазолила; В выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6алкилен-, -O-C1-6алкилен- и -NR7-; W представляет собой водород или C1-6алкил; Z представляет собой атом азота или СН; R1 представляет собой фторированный заместитель, независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (10) -NR8R9; где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными; R6 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-7циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (11) -NR8R9, где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(С=O)m- и, если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-; R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы, карбонильную или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10; R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:(1) водорода, (2) гидроксила и (3) галогена, которые обладают активностью в отношении блокирования потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S.

Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных заболеваний содержит холина альфосцерат в количестве 30-70 мас.%, по меньшей мере один растворитель, представляющий собой воду очищенную или воду с этиловым спиртом, и вспомогательные вещества.

Изобретение относится к соединениям формулы или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты. В формуле I R1 обозначает фенил или пиридинил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, и низшим алкокси, замещенным галогеном; X1 представляет собой -N= или СН; X2 представляет собой CR2 или =N-; X3 представляет собой -N= или СН; при условии, что только два из X1, X2 или X3 являются азотом; где представляет собой триазоловую группу, выбранную из , или ; R2 представляет собой водород или низший алкил; Z представляет собой связь, -О- или -СН2-.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к камсилатной соли -4-метокси-5ʺ-метил-6-[5-пиридин-3-ил]-3Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-12-имидазол]-4ʺ-амина. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эту соль, и способу лечения, основанному на использовании указанной камсилатной соли. Технический результат: получена новая соль, полезная при лечении связанных с Aβ патологий, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия и др. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 7 пр.

Наверх