Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации
Изобретение относится к области медицины, более конкретно к способу получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации, согласно которому проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер. Изобретение обеспечивает получение полимерных микросфер, не содержащих токсичных компонентов и обладающих высокой прочностью при манипуляциях с ними. 3 пр.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в изготовлении эмболизирующих материалов для доставки лекарственных препаратов к пораженным злокачественными опухолями органам.
Известен способ получения полимерных микросфер для лечения злокачественных опухолей, заключающийся в плазмохимическом разложении паров пентокарбонила железа Fe(CO)5 на ионы и нейтральные атомы железа, ионы и нейтральные атомы углерода и кислорода под воздействием переменного тока - "тлеющего" разряда в вакууме в присутствии исходных полимерных микросфер. При этом ионы и нейтральные атомы железа формируют на поверхности лекарственного препарата металлический слой, в состав которого могут входить оксиды и карбиды железа. Изменяя геометрию плазмохимической установки, мощность разряда и время экспозиции, изменяют скорость напыления, фазовый и химический состав покрытия в рамках системы FeСО, а также его толщину (патент РФ №2074736, 1997 г., описание к патенту).
Недостатком указанного способа является весьма сложная технология получения препарата, основанная на пиролизе газообразного карбонила металла, являющегося крайне токсичным веществом, в условиях повышенной температуры и специально сформированной среды. Применение плазмохимического метода сопряжено также с высокоактивным воздействием на собственно полимерные микросферы, что может приводить к деформации и деструкции последних с накоплением потенциально токсичных продуктов деструкции, что особенно вероятно при отклонении параметров режимов капсулирования полимерных микросфер тонкопленочным железом от оптимальных.
Также известен способ получения полимерных микросфер для эмболизационной терапии, включающий полимеризацию винилацетата с метилакрилатом в присутствии омыленного поливинилового спирта и хлористого натрия (как стабилизаторов рабочей дисперсии). В качестве инициатора использован бензоилпероксид. После завершения процесса полимеризации полученный продукт подвергают высушиванию и щелочному гидролизу при помощи гидроокиси натрия в водно-метанольной среде. После промывки полученной реакционной массы метанолом полученный продукт подвергают сепарации и обезвоживанию (патент США US 8226926 В2, 2012 г., описание стр. 28, пример 1, строки 15-34). Данный способ принят за ближайший аналог.
Недостатками указанного способа являются:
1. Двойное высушивание реакционной массы (после полимеризации и после спиртово-щелочного омыления) и процедура сепарации в сухом виде приводят к значительным механическим нагрузкам на полимерные частицы, в результате чего часть из них разрушается или деформируется.
2. Промывка омыленных частиц метанолом может привести к частичному замещению солевой функции на сложноэфирную, у которой при нахождении в организме под воздействием различных физиологических сред (крови, мочи, лимфы и др.) есть вероятность подвергнуться гидролизу с образованием метанола, являющегося токсичным веществом, нередко вызывающим аллергическую реакцию. Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в получении полимерных микросфер, не содержащих токсичных компонентов и обладающих высокой прочностью при манипуляциях с ними.
Указанный технический результат достигается за счет того, что способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации характеризуется тем, что проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер.
Способ реализуется следующим образом.
На стадии полимеризации винилацетата с метилакрилатом в исходную реакционную массу добавляют компонент - диакрилатдиол - из ряда: диакрилат диэтиленгликоль, диакрилат триэтиленгликоль, диакрилат дипропиленгликоль, диакрилат 1,3-бутиленгликоль, диакрилат 1,4-бутандиол, диакрилат 1,6-гександиол. Диакрилатдиол при полимеризации обеспечивает формирование дополнительных связей между полимерными цепями в частице. Это придает механическую прочность частицам, позволяющую подвергать их сепарации, в том числе в водной среде. Высокая прочность частиц предотвращает их разрушение при высоких механических нагрузках в процессе сепарации.
После стадии полимеризации производят очистку продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ с не менее чем пятикратной промывкой дистиллированной водой.
Далее осуществляют сепарацию полученных частиц по размеру в жидкой среде, например в потоке воды. При этом деформирующее воздействие на частицы значительно уменьшается. Сепарацию проводят на металлических или полимерных ситах с размерами ячеек от 20 до 300 мкм.
После сепарации проводят общий перевод сложноэфирной формы частиц в солевую при омылении путем гидролиза щелочью. При этом происходит разрушение дополнительных связей, образованных с помощью диакрилатдиола.
Затем частицы обрабатывают этанолом, вымывая избыточную щелочь и различные продукты гидролиза сложноэфирной формы частиц, в том числе диола, образовавшегося при удалении дополнительных связей. При этом применяется не менее чем пятикратная декантация.
После этого осуществляют сушку полученных микросфер, например, лиофилизацией.
Таким образом, применение дополнительных усиливающих связей, формируемых с помощью добавления диакрилатдиола, позволяет избежать образования дефектных частиц в общей массе микросфер.
За счет отсутствия стадии обработки метанолом в конечном продукте отсутствуют остаточные группы сложного метилового эфира, которые при их возможном гидролизе во время терапии образуют токсичное и потенциально аллергенное соединение - метанол.
Следовательно, добавление диакрилатдиола в исходную реакционную массу при полимеризации, проведение сепарации полученных частиц в жидкой среде и обработка полученных частиц этанолом с применением декантации в совокупности позволяет получить полимерные микросферы, не содержащие токсичных компонентов и обладающие высокой прочностью при манипуляциях с ними.
Изобретение может быть проиллюстрировано, но не исчерпано следующими примерами его конкретного осуществления.
Пример 1
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата этиленгликоля (ДАЭГ).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 40.5 г МА, 3 г ДАЭГ и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне, свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на металлических ситах с размером ячеек от 40 до 60 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 40 до 60 мкм.
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Пример 2
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата триэтиленгликоля (ДАТЭГ).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 52.5 г МА, 3 г ДАТЭГ и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне, свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на полимерных ситах с размером ячеек от 80 до 120 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 80 до 120 мкм.
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Пример 3
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата 1,4-бутандиола (ДАБД).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 40.5 г МА, 4 г ДАБД и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на металлических ситах с размером ячеек от 200 до 250 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 200 до 250 мкм
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации, характеризующийся тем, что проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер.
