Способ улучшения функции печени

Группа изобретений относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использована для лечения дисфункции печени. Способы по изобретению касаются введения эффективного количества метазоламида. Применения по изобретению касаются производства лекарственного препарата. Комбинации по изобретению касаются метазоламида и антидиабетического средства. Композиции по изобретению метазоламид и метформин в соотношении 1:6,25-1:56,25. Использование изобретений позволяет повысить эффективность лечения жирового гепатоза и улучшить функции печени у пациента за счет снижения аланинаминотрансферазы (ALT) в крови и содержания липидов в печени. 19 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил., 2 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение в целом относится к применению метазоламида в терапии. Настоящее изобретение дополнительно относится к терапии дисфункции печени или улучшению функции печени и/или сокращению или снижению содержания ALT у пациента. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению метазоламида и содержащих его композиций и средств для лечения дисфункции печени или улучшения функции печени у пациента.

Уровень техники

Ссылка в настоящем описании изобретения на какую-либо предшествующую публикацию (или полученную из нее информацию) или на какие-либо сведения, которые являются известными, не является и не должна рассматриваться как подтверждение или допущение или какая-либо форма предположения того, что предшествующая публикация (или полученная из нее информация) или известные сведения составляют часть общеизвестных знаний в области техники, к которой относится настоящее описание.

Сывороточная аланинаминотрансфераза, также известная как аланинтрансаминаза (ALT), представляет собой фермент трансаминазу, присутствующий в высоких концентрациях в цитозоле клеток печени и в низких концентрациях в других местах. ALT высвобождается в сыворотку в результате повреждения клеток печени, и вследствие повышенное содержание ALT в сыворотке, как правило (но не всегда), считается маркером гепатоцеллюлярного повреждения или некроза. Так, содержание ALT, как правило, повышено при различных заболеваниях и нарушениях печени, таких как цирроз, гепатит и повреждение лекарственными средствами, токсинами и другими лекарственными препаратами. Диапазон нормальных значений для содержания ALT несколько различается в разных лабораториях, однако, как правило, указывается в интервале примерно 0-40 Ед/л и примерно 7-56 Ед/л. Тем не менее содержание ALT в сыворотке крови может колебаться в течение суток, и, по наблюдениям, возрастает в ответ на энергичные физические упражнения или некоторые лекарственные препараты.

Стеатоз печени представляет собой отложение триглицеридов в виде липидных капель в цитоплазме гепатоцитов и отражает дисбаланс между поглощением, синтезом и отложением триглицеридов печенью. Стеатоз может быть определен как содержание триглицеридов печени, превышающее 95-й процентиль для здоровой печени худых людей (т.е. >55 мг/г печени) или, чаще, когда содержание внутриклеточных липидов превышает 5% от ткани печени. Доказательство наличия стеатоза, как правило, получают или путем визуализации, или гистологии.

Наличие стеатоза печени в отсутствие других причин вторичного накопления жира, таких как значительное потребление алкоголя, использование стеатогенных лекарственных препаратов и/или наследственные факторы, диагностируется как неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD).

NAFLD может быть дополнительно подразделена по гистологии на две подгруппы:

- Неалкогольная жировая печень (NAFL), когда имеется стеатоз печени без доказательств наличия гепатоцеллюлярного повреждения в виде гепатоцеллюлярного баллонирования и гибели клеток; и

- Неалкогольный стеатогепатит (NASH), когда имеется стеатоз печени, сопровождающийся воспалением и гепатоцеллюлярным повреждением с фиброзом (отложением коллагена) или без него.

Неясно, всегда ли стеатоз предшествует NASH, или NASH является отдельным нарушением.

У многих пациентов простой стеатоз (NAFL) проявляется в относительно легкой форме. У пациентов с простым стеатозом наблюдается очень медленное, если вообще таковое имеется, гистологическое прогрессирование, и пациенты, как правило, подвержены низкому риску развития развернутого заболевания.

NASH определяет значительно худший прогноз, чем NAFL, и у больных NASH может проявляться гистологическое прогрессирование в цирроз, печеночную недостаточность и гепатоцеллюлярную карциному. У 10-29% субъектов с NASH цирроз печени развивается в течение 10 лет, а у 4-27% людей с NASH-индуцированным циррозом развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Больные NASH характеризуются повышенной общей летальностью по сравнению со сравнимыми контрольными популяциями (в первую очередь за счет повышения смертности от сердечнососудистых заболеваний); повышенную летальность, связанную с поражением печени; и повышенный риск развития рака печени. Было показано, что NASH, сопровождающийся фиброзом, определяет худший прогноз, чем NASH, не сопровождающийся фиброзом. Прогрессирование фиброза при NASH ассоциировано со многими метаболическими факторами, в том числе сахарным диабетом, тяжелой резистентностью к инсулину, повышенным BMI, увеличением массы тела более, чем на 5 кг, и ростом содержания аминотрансферазы в сыворотке крови.

В западном мире NAFLD является наиболее частой причиной незначительного повышения ферментов печени в крови. Распространенность NAFLD широко варьирует в зависимости от изучаемой популяции; однако, средняя распространенность NAFLD в общей численности мирового населения составляет 20% (диапазон 6,3-33%). Распространенность NASH оценивается как более низкая, составляя 3-5% от общей численности населения. Распространенность NAFLD является самой высокой у цветных латиноамериканцев, за которыми следуют белые европеоиды и нелатиноамериканские чернокожие. Стоит отметить, что, когда распространенность NAFLD оценивается исключительно по аминотрансферазам (AST и ALT), без визуализации или гистологии, она составляет только 7-11%, что отражает тот факт, что у людей с NAFLD содержание аминотрансфераз может быть нормальным.

Хотя причин заболеваний печени много, наблюдается, что они чаще встречаются у пациентов с неконтролируемым или превышающим нормальное содержанием глюкозы в крови, как, например, когда они предрасположены или страдают от метаболического фактора риска или метаболического нарушения, такого как резистентность к инсулину или сахарный диабет. У больных сахарным диабетом наблюдается широкий спектр заболеваний печени, в том числе неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), цирроз, гепатоцеллюлярный рак, гепатит и острая печеночная недостаточность. В частности, NAFLD в высокой степени ассоциирована с метаболическими факторами риска, включая ожирение (как повышенный BMI, так и висцеральное ожирение), и с метаболическими нарушениями, такими как сахарный диабет и дислипидемия. NAFLD наблюдается у 60-76% всех больных сахарным диабетом и у 100% больных сахарным диабетом, которые при этом страдают ожирением. NASH имеется, по меньшей мере, у 22% больных сахарным диабетом. Наличие метаболического нарушения является сильным прогностическим фактором прогрессирования NAFL в NASH. У пациентов с диабетическим NASH по результатам биопсии печени присутствует более тяжелое воспаление и фиброз и они, как правило, демонстрируют более быстрое прогрессирование в фиброз, чем пациенты с NASH, не страдающие сахарным диабетом. Сахарный диабет повышает риск развития связанных с циррозом осложнений NASH, и у больных диабетическим NASH имеет место 4-кратное увеличение заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой.

Сахарный диабет является метаболическим нарушением, которое характеризуется хронически повышенным содержанием глюкозы в крови (более чем примерно 126 мг/дл или 7,0 ммоль/л). Содержание глюкозы в крови складывается из комбинации глюкозы, всасываемой из пищи, и глюкозы, производимой в печени и выделяемой в кровоток (продукция печеночной глюкозы). После высвобождения в кровоток глюкозе необходима помощь инсулина, чтобы проникнуть в печень, мышцы и жировые клетки для хранения или использования. Другое важное действие инсулина заключается в подавлении выработки глюкозы в печени. У здорового субъекта гомеостаз глюкозы регулируется, главным образом, инсулином. При повышении содержания глюкозы в крови, например, после еды, специализированные β-клетки поджелудочной железы выделяют инсулин, который подавляет производство глюкозы в печени и способствует поглощению глюкозы, внутриклеточному метаболизму и синтезу гликогена целевыми тканями организма. Таким образом, у здоровых субъектов концентрация глюкозы в крови строго поддерживаются в диапазоне, как правило, 80-110 мг/дл. Однако, если поджелудочная железа производит недостаточный инсулиновый ответ или клетки-мишени неправильно реагируют на выработанный инсулин, это приводит к быстрому накоплению глюкозы в кровотоке (гипергликемия).

Высокое содержание глюкозы в крови с течением времени может приводить к сердечно-сосудистым заболеваниям, повреждению сетчатки, почечной недостаточности, повреждению нервной системы, эректильной дисфункции и гангрене (с риском ампутации). Более того, в отсутствие доступной глюкозы клетки переключаются на жиры в качестве альтернативного источника энергии. Производимые в результате кетоны, продукт гидролиза жиров, могут накапливаться в крови, провоцируя гипотензию и шок, кому или даже смерть.

Хронически повышенное содержание глюкозы в крови может возникать либо из-за недостаточной секреции инсулина (сахарный диабет 1 типа) и/или недостаточной реакции или чувствительности тканей организма к действию инсулина (сахарный диабет 2 типа). Одним из первостепенных диагностических признаков сахарного диабета является потеря человеком контроля над гомеостазом глюкозы, так что возникающее после принятия пищи содержание глюкозы в крови остается повышенным после еды и может оставаться высоким в течение длительных периодов времени. Сахарный диабет может быть охарактеризован постоянной гипергликемией, полиурией, полидипсией и/или гиперфагией, хроническими микрососудистыми осложнениями, такими как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, и макрососудистыми осложнениями, такими как гиперлипидемия и гипертензия, которые могут привести к слепоте, терминальной стадии заболевания почек, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.

Тремя наиболее распространенными типами сахарного диабета являются сахарный диабет 1 типа, 2 типа и гестационный.

На сахарный диабет 1 типа, известный как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM) или юношеский диабет, приходится 10-15% всех случаев сахарного диабета. Его наиболее часто диагностируют у детей и подростков, однако он может встречаться также и у молодых взрослых. Он характеризуется разрушением β-клеток, что приводит к потере функции секреции инсулина. Большинство случаев относятся к аутоиммунному разрушению β-клеток. Лечение происходит с помощью инъекций инсулина и должно продолжаться неопределенный срок.

При сахарном диабете 2 типа, известном как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) или сахарный диабет с поздним началом, содержание инсулина изначально является нормальным, однако клетки-мишени организма теряют чувствительность к инсулину. Это известно как инсулиновая резистентность или инсулиновая нечувствительность. Для компенсации этой резистентности поджелудочная железа секретирует избыточный инсулин. Со временем поджелудочная железа теряет способность вырабатывать достаточное количество инсулина, что приводит к хронической гипергликемии. Начальные симптомы сахарного диабета 2 типа, как правило, мягче, чем в случае 1 типа, и состояние может протекать недиагностированным в течение многих лет до проявления более серьезных симптомов. Образ жизни (курение, плохое питание и гиподинамия) считается основным фактором, определяющим заболеваемость сахарным диабетом 2 типа, хотя генетическая предрасположенность повышает риск развития этого заболевания.

Гестационный сахарный диабет встречается примерно в 2-5% случаев всех беременностей. Он является временным, но при отсутствии лечения может приводить к осложнениям у плода. Большинство больных полностью выздоравливают после родов. Тем не менее, у некоторой доли женщин, у которых развивался гестационный сахарный диабет, он продолжает развиваться в сахарный диабет 2 типа.

Другие, менее распространенные причины сахарного диабета включают генные дефекты β-клеток, генетически обусловленную резистентность к инсулину, заболевания поджелудочной железы, гормональные дефекты, недоедание и влияния химических веществ или лекарственных средств.

Нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак являются предшествующими сахарному диабету 2 типа состояниями, тесно связанными с сахарным диабетом 2 типа, и имеют место, когда содержание глюкозы в крови превышает нормальное, но недостаточно высоко, чтобы быть классифицировано как сахарный диабет (примерно 100-125 мг/дл; 5,6-6,9 ммоль/л). Как и в случае сахарного диабета 2 типа, организм вырабатывает инсулин, но в недостаточном количестве, или ткани-мишени не реагируют на вырабатываемый инсулин.

Нарушенная толерантность к глюкозе, нарушенная гликемия натощак и резистентность к инсулину являются компонентами синдрома X, также известного как синдром резистентности к инсулину (IRS) или метаболический синдром, который представляет собой группу факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которая также включает: ожирение, атеросклероз, гипертриглицеридемию, низкое содержание HDL холестерина, гиперинсулинемию, гипергликемию и гипертензию.

Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа увеличилась более чем вдвое за последние 2 десятилетия и продолжает расти с угрожающей скоростью. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) во всем мире от сахарного диабета 2 типа страдают 346 миллионов человек (примерно 4,9% мирового населения), при этом, по меньшей мере, 50% популяции диабетиков не знают о своем заболевании (World Health Organization. Diabetes. Fact sheet, №312, August 2011, (www.who.int)). Еще 7 миллионов человек, по оценкам, заболевают сахарным диабетом каждый год. Особое беспокойство вызывает рост заболеваемости сахарным диабетом во всем мире у детей: 30 лет назад сахарный диабет 2 типа диагностировали у 1-2% детей, однако на сегодняшний день на него приходится до 80% регистрируемых случаев сахарного диабета у детей. В настоящее время в Индии проживает наибольшее количество больных сахарным диабетом, за ней следуют Китай, США, Россия и Германия. Примерно 1,7 миллионов австралийцев (7,5% населения) страдают сахарным диабетом 2 типа, и 275 взрослых австралийцев заболевают сахарным диабетом каждый день. У еще 2 миллионов австралийцев имеется предиабет и подверженность риску развития сахарного диабета 2 типа (Diabetes Australia - Vic (www.diabetesvic.org.au/health-professionals/diabetes-facts)). В Соединенных Штатах, по оценкам, 25,8 миллионов человек (8,3% населения) страдают от сахарного диабета, и еще 79 миллионов находятся в предиабетическом состоянии (U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention (2011). National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States (www.cdc.gov/diabetes)). В США каждый год диагностируются 1,9 миллиона новых случаев заболевания сахарным диабетом у взрослых, и, по меньшей мере, в одном прогнозе показано, что нынешний рост случаев диагностированного и недиагностированного сахарного диабета означает, что к 2020 году у 50% населения США может иметь место сахарный диабет или предиабет (United Health Group's Center for Health Reform & Modernization. The United States of Diabetes. Working paper 5. November, 2010). Экономические издержки, связанные с сахарным диабетом и сопутствующими состояниями, огромны. По оценкам, прямые и непрямые издержки, связанные с сахарным диабетом, для австралийской системы здравоохранения, составили, по меньшей мере, 3 миллиарда австралийских долларов. Это незначительно по сравнению с США, где прямые затраты на борьбу с сахарным диабетом, по оценкам, в 2007 году составили 116 миллиардов долларов США, при этом на непрямые расходы пришлись дополнительные 58 миллиардов долларов США. Если прогнозируемый рост заболеваемости сахарным диабетом в США продолжится, расходы на здравоохранение могут достичь 3,35 триллионов долларов США (по меньшей мере, 10% от всех расходов на здравоохранение).

Сахарный диабет типа 2 превосходно поддается лечению посредством изменения образа жизни, в частности, диеты и физических упражнений. Комплексные клинические и эпидемиологические исследования показали, что снижение массы тела на 5-11 кг может уменьшить риск сахарного диабета на 50%, а снижение массы тела на ≥10 кг сопряжено с 30-40% снижением смертности, связанной с сахарным диабетом. Снижение массы тела на 20-30 кг обладает терапевтическим действием при сахарном диабете и гипертензии у многих пациентов (Labib M. (2003) The investigation and management of obesity. J Clin Pathol. 56: 17-25). Также было показано, что снижение массы тела и физическая активность снижают содержание ферментов печени и стеатоз у больных с ожирением (Bayard et al., American Family Physician, 73, 1961-1968, 2006).

К сожалению, большинство пациентов не могут выдержать таких изменений в образе жизни и требуется фармакологическое вмешательство для контроля нормального содержания глюкозы. Международные рекомендации по лечению в настоящее время включают метформин, а также диету и физические упражнения в качестве терапии первой линии для лечения сахарного диабета 2 типа (Inzucchi SE et al. (2012) Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 35: 1364-79; электронная предпечатная публикация, 19 апреля 2012 года). Многофакторная природа патологии сахарного диабета означает, что большинство пациентов будут продвигаться в комбинированной терапии для поддержания эффективного контроля глюкозы в течение всей своей жизни. Если метформина и изменения образа жизни недостаточно для обеспечения контроля глюкозы, показано добавление сульфонилмочевины, ингибитора DPP4 (например, ситаглиптина), агониста GLP-1 (например, лираглутида) (вторая линия) или комбинации трех лекарственных средств (третья линия). Тиазолидиндионовые (TZD) сенсибилизаторы инсулина росиглитазон и пиоглитазон ранее были рекомендованы в качестве терапии второй линии; однако значительные проблемы безопасности серьезно ограничили их использование в настоящее время. Пациентам, которые не могут поддерживать контроль глюкозы с помощью комбинированной терапии, в конечном итоге будет необходимо использовать инсулин. Хотя ранее инсулин считался последней линией терапии сахарного диабета, врачи больше склоняются добавлять базальный инсулин в качестве терапии второй линии.

Современные методы лечения сахарного диабета часто ограничены низкими профилями безопасности. Первая линия терапии метформином вызывает желудочно-кишечные побочные эффекты, в том числе дозолимитирующую диарею. Терапия второй линии препаратами сульфонилмочевины (которые повышают секрецию инсулина), а также меглитинидами, может вызывать опасную гипогликемию и ускорять разрушение β-клеток поджелудочной железы. К препаратам сульфонилмочевины, меглитинидам и метформину с течением времени возникает толерантность и потеря эффективности. Применение TZD-сенсибилизаторов инсулина связано с тяжелыми отеками, увеличением массы тела, переломами костей, побочным действиям со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе повышенным риском смертности от инфаркта миокарда), злокачественными опухолями мочевого пузыря и повышенным риском развития диабетического макулярного отека. Появлялись предупреждения относительно безопасного использования ингибитора DPP4 ситаглиптина в связи с острым панкреатитом и потенциально смертельной аллергической реакцией - синдромом Стивенса-Джонсона. Подобная молекула вилдаглиптина, как было показано, повышает содержание ферментов печени. Лечение агонистом GLP-1 экзенатидом может вызывать тошноту, панкреатит и гипогликемию. Выработка антител к экзенатиду также может ограничивать его применимость у некоторых пациентов. Агонист GLP-1 лираглутид характеризуется высокой частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе тошнота и рвота) и вызывает дозозависимые и зависимые от продолжительности лечения С-клеточные опухоли щитовидной железы при клинически значимых воздействиях у крыс и мышей. Стоимость также является важной проблемой для более новых методов терапии. Например, ситаглиптин не более эффективен, чем метформин, в отношении снижения содержания глюкозы в крови, однако в 20 раз дороже (VanDeKoppel S et al. (2008) Managed care perspective on three new agents for type 2 diabetes. J Manag Care Pharm 14: 363-80.).

Ограничения, установленные для современных неинсулиновых препаратов для лечения сахарного диабета, означают, что существует острая необходимость в разработке экономически эффективных новых методов лечения с улучшенными профилями безопасности и эффективности; тщательным соблюдением пациентом режима приема; и потенциалом для поддержания/улучшения функции β-клеток и отсрочки вторичной неэффективности лечения. В особенности существует потребность в новых, безопасных сенсибилизаторах инсулина для замены TZD.

Фармакологическая терапия таких заболеваний, как NAFLD, в частности пациентов, страдающих или предрасположенных к метаболическому заболеванию или фактору риска, является значительной нереализованной потребностью медицины. Фактически, одобренных FDA методов лечения или рекомендаций по утверждению лекарственных средств для NAFLD не существует.

Существует потребность в новых средствах и методах лечения пациентов, страдающих заболеванием печени, таких как пациенты, у которых также имеется сахарный диабет или предиабет.

Сущность изобретения

Было неожиданно обнаружено, что введение метазоламида может вызывать снижение содержания ALT в сыворотке, что отражает улучшение функции печени или ослабление или успешное лечение заболевания печени. Впервые было показано, что введение метазоламида больным сахарным диабетом независимо от того, получают ли они другое антидиабетическое средство или нет, приводит к снижению содержания ALT в сыворотке, маркера заболевания или повреждения печени. Также было неожиданно показано, что метазоламид способен снижать содержание липидов в печени. Таким образом, применение метазоламида может быть полезно в качестве самостоятельного или дополнительного (например, для пациентов, уже получающих антидиабетические средства, такие как метформин) лечения дисфункции и заболевания печени и предпочтительно может дополнительно лечить диабетическое или предиабетическое состояние или нарушение у пациента путем уменьшения резистентности к инсулину и/или поддержания нормального или снижения повышенного содержания глюкозы в крови.

Таким образом, согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения содержания ALT в сыворотке у нуждающегося в этом пациента, включающему введение эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится также к способу лечения или профилактики дисфункции печени у нуждающегося в этом пациента, включающему введение эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

Согласно дополнительным вариантам осуществления настоящее изобретение также относится к способу уменьшения содержания липидов в печени у нуждающегося в этом пациента, включающему введение эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

Согласно дополнительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к лечению заболевания печени, такого как NAFL, или лечению или профилактике NASH или сопровождающегося фиброзом NASH. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболевания печени, такого как NAFL или NASH, у нуждающегося в этом пациента, включающему введение эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

Согласно дополнительным вариантам осуществления настоящее изобретение также относится к применению метазоламида для производства лекарственного препарата. Согласно некоторым вариантам осуществления лекарственный препарат предназначен для снижения содержания ALT в сыворотке и/или для лечения или профилактики дисфункции печени и/или снижения повышенного содержания липидов в печени и/или лечения или профилактики заболевания печени у пациента.

Настоящее изобретение также относится к метазоламиду для применения в терапии. Согласно некоторым вариантам осуществления терапия предназначена для снижения содержания ALT в сыворотке и/или лечения или профилактики дисфункции печени и/или снижения повышенного содержания липидов в печени и/или лечения или профилактики заболевания печени у пациента.

Согласно некоторым вариантам осуществления:

(a) пациент имеет повышенное содержание ALT, такое как более примерно 50 Ед/л, например, ≥80 Ед/л или ≥100 Ед/л или ≥200 Ед/л; и/или

(b) пациент страдает дисфункцией печени, которая может проявляться симптомами или быть бессимптомной; и/или

(c) пациент восприимчив или страдает предиабетическим или диабетическим состоянием.

Согласно некоторому варианту осуществления подлежащий лечению пациент имеет исходное содержание гемоглобина A_1c(HbA_1c)≥6,5%. Согласно некоторым вариантам осуществления терапия согласно настоящему изобретению снижает или удерживает содержание гемоглобина A_1c(HbA_1c) до 6,5% или ниже.

Согласно дополнительным вариантам осуществления пациент страдает одним или несколькими из (a), (b) или (c), указанных выше, например, согласно некоторым вариантам осуществления у пациента может проявляться одно или оба из (a) и (b), но не (c). Согласно другим вариантам осуществления у пациента может проявляться (a) и/или (b), и дополнительно, он может быть восприимчив или страдать предиабетическим или диабетическим состоянием (c). Согласно другим вариантам осуществления у пациента не проявляется ни (a), ни (b), но он восприимчив или страдает от предиабетического или диабетического состояния (c).

Предиабетические и диабетические состояния, которые упомянуты в настоящем документе, включают нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенную гликемию натощак и резистентность к инсулину, синдром X, также известный как синдром резистентности к инсулину (1RS), или метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и факторы риска, такие как ожирение, атеросклероз, гипертриглицеридемия, низкое содержание HDL холестерина, гиперинсулинемия, гипергликемия и гипертензия. Согласно некоторым вариантам осуществления лечение метазоламидом проводится одновременно с лечением антидиабетическим средством, таким как метформин.

Согласно дополнительным вариантам осуществления пациент предварительно начал и проходит лечение антидиабетическим средством.

Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям для снижения содержания ALT в сыворотке и/или лечения или профилактики дисфункции печени и/или снижения повышенного содержания липидов в печени и/или лечения или профилактики заболевания печени у пациента, содержащим метазоламид в комбинации с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

Настоящее изобретение также относится к комбинации для снижения содержания ALT в сыворотке и/или лечения или профилактики дисфункции печени и/или снижения повышенного содержания липидов в печени и/или лечения или профилактики заболевания печени у пациента, страдающего предиабетическим или диабетическим состоянием, причем указанная комбинация содержит метазоламид и антидиабетическое средство. Комбинация может быть представлена в виде отдельных составов для введения отдельно, одновременно или последовательно или составлена в виде стандартной разовой дозы.

Дополнительные варианты осуществления относятся к применению метазоламида при лечении заболеваний печени, таких как NAFLD, например, NAFL или NASH, сопровождающийся или не сопровождающийся фиброзом.

Согласно некоторым вариантам осуществления метазоламид вводят пациенту в количестве менее 100 мг в сутки, например примерно 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55 или 50 мг в сутки, в виде однократной дозы или дробной дозы.

Согласно некоторым вариантам осуществления антидиабетическое средство представляет собой сенсибилизатор инсулина, такой как метформин или его фармацевтически приемлемая соль, например, метформина гидрохлорид.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 графически представлено воздействие лечения метазоламидом в виде снижения содержания сывороточной аланинаминотрансферазы (ALT) у больных сахарным диабетом, не получающих каких-либо других лекарственных средств против сахарного диабета или стабильно получавших метформин, по меньшей мере, в течение 3 месяцев до начала лечения метазоламидом.

На фиг. 2(A)-(D) представлено содержание липидов в печени у мышей db/db, получавших носитель.

На фиг. 3(A)-(D) представлено содержание липидов в печени у мышей db/db, получавших метазоламид.

Подробное описание изобретения

На протяжении всего настоящего описания и последующей формулы изобретения следует понимать, что, если контекст не подразумевает иное, слово «содержать» и его вариации, такие как «содержит» и «содержащий», будут означать включение указанного целого числа или стадии или группы чисел, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы чисел.

На протяжении всего настоящего описания и последующей формулы изобретения, если контекст не подразумевает иное, следует понимать, что выражение «состоящий по существу из» и его вариации, такие как «состоит по существу из», указывают, что указанный(е) элемент(ы) является/являются существенным(и), т.е. неотъемлемым(и) элементом(ами) настоящего изобретения. Выражение допускает присутствие других, неуказанных, элементов, которые значительно не влияют на характеристики настоящего изобретения, однако исключает дополнительные неуказанные элементы, которые повлияли бы на основные и новые характеристики определяемого способа.

Формы единственного числа включают аспекты множественного числа, если контекст однозначно не подразумевает иное.

Термин «изобретение» включает все аспекты, варианты осуществления и примеры, описанные в настоящем документе.

В настоящем документе предполагается, что у пациента могут иметь место нормальное или повышенное содержание ALT. Согласно некоторым вариантам осуществления у пациента присутствует повышенное содержание ALT, причем содержание, по меньшей мере, превышает верхнюю границу нормы (ULN), т.е. примерно ≥50 Ед/л. Примеры повышенного содержания ALT включают таковые в диапазоне примерно 50-100 Ед/л (например, примерно 70 Ед/л или более) или примерно 100-200 Ед/л или примерно 250-500 Ед/л. При тяжелом или развернутом заболевании печени содержание ALT может превышать 1000 или 2000 Ед/л, т.е. повышенное содержание ALT может примерно в 1, 5, 2-3 или 4-5 или 10-20, или 50-100 раз превышать ULN. Тем не менее, даже пациенты с нормальным содержанием ALT могут иметь первопричинное заболевание или дисфункцию печени. Согласно настоящему изобретению пациент может иметь или не иметь повышенное содержание ALT.

Предполагается, что термин «дисфункция печени», используемый в настоящем документе, охватывает присутствие печеночного заболевания (заболевания печени), при котором может быть повреждена ткань печени и/или при котором нарушена нормальная функция печени, и включает следующие состояния: NAFLD (такая как стеатоз (NASH, сопровождающийся повышенным содержанием липидов в печени и NASH, сопровождающийся фиброзом), цирроз, гепатит (например, B или C), стеатогепатит, поражение печени алкоголем, токсинами или лекарственными препаратами, воспаление, некроз и фиброз печени, острую печеночную недостаточность и гепатоцеллюлярную карциному. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение, таким образом, относится к лечению или профилактике дисфункции печени. Пациент, страдающий дисфункцией печени, может манифестировать (проявлять симптомы, такие как повышенное содержание ALT) дисфункцию печени, или, с другой стороны, не манифестировать симптомы. Наличие заболевания печени может быть установлено с помощью способов, известных для этой цели в настоящей области техники, например, тестирования на повышенное содержание ферментов печени (например, ALT и/или аспартаттрансаминазу (AST)) и/или биопсии печени и/или методов визуализации, таких как ультразвуковое исследование, ядерный магнитный резонанс и компьютерная томография. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к лечению или профилактике заболеваний печени, таких как описанные в настоящем документе, у пациента, например, к лечению NAFLD.

Предполагается, что термин «лечение дисфункции или заболевания печени» включает ослабление, остановку или замедление прогрессирования, обращение или иное улучшение функции печени или патологии или любого(ых) другого(их) симптома(ов), связанного(ых) с первопричинным состоянием.

В настоящем документе термин «повышенное содержание липидов в печени» включает содержание примерно или более 55 мг/г печени, или более, чем примерно 5% печеночной ткани.

Метазоламид одобрен для применения в лечении глазных состояний, при которых снижение внутриглазного давления, вероятно, будет обеспечивать терапевтическое преимущество, как, например, при хронической открытоугольной глаукоме, вторичной глаукоме и перед операцией при острой закрытоугольной глаукоме, когда желательно снижение внутриглазного давления до операции. Метазоламид оказывает воздействие при глазных состояниях путем ингибирования фермента карбоангидразы; однако, по-видимому, это не является механизмом, ответственным за его активность в качестве сенсибилизатора инсулина при сахарном диабете. Терапевтически эффективная (ингибирующая карбоангидразу) доза метазоламида, снижающая внутриглазное давление, находится в диапазоне от 50 мг до 100-150 мг, 2 или 3 раза в сутки, то есть от 100 до 450 мг в сутки. При применении количеств, эффективных для ингибирования карбоангидразы, может возникать некоторый метаболический ацидоз и дисбаланс электролитов, но чрезмерный ацидоз, который может приводить к симптомокомплексу недомогания, усталости, снижения массы тела, депрессии и анорексии, может возникать при величинах доз на нижнем крае стандартного диапазона доз (Epstein and Grant, Arch. Opthamol., 95, 1380, 1977). Хотя метазоламид зачастую описывается как мочегонное средство, он обладает лишь слабой и кратковременной диуретической активностью, и на маркировке продукта специально указано, что он не должен применяться в качестве мочегонного средства.

В соответствии с настоящим изобретением, метазоламид вводят в количестве, эффективном для достижения желаемого уровня терапевтического лечения или профилактики, например, в количестве, эффективном для снижения содержания ALT и/или лечения или профилактики дисфункции печени, в соответствии с требуемым режимом дозирования, определяемым лечащим врачом. Согласно некоторым вариантам осуществления вводимого количества также достаточно для снижения содержания глюкозы в крови или поддержания нормального или требуемого содержания глюкозы в крови, либо отдельно, либо в сочетании с одним или несколькими антидиабетическими средствами, например, синергическим или аддитивным образом с одним или несколькими антидиабетическими средствами. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтические эффекты метазоламида, описанные в настоящем документе, могут быть достигнуты с помощью таких величин доз, не допускающих клинически значимого ингибирования карбоангидразы или минимизирующих его, как требующиеся для терапевтического лечения глазных состояний, а также применяемые дозы не допускают или минимизируют клинически значимый ацидоз, который может сопровождать стандартные режимы дозирования, эффективные для ингибирования карбоангидразы. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления метазоламид предпочтительно вводят пациенту в дозе менее 100 мг в сутки. Согласно дополнительным вариантам осуществления метазоламид вводят в дозе примерно 90, 85, 80 или 75 мг в сутки или менее, или примерно 70, 65, 60, 55 или 50 мг в сутки или менее. Согласно другим дополнительным вариантам осуществления метазоламид вводят в дозе примерно 40 мг в сутки или менее. Согласно дальнейшим вариантам осуществления метазоламид вводят в дозе примерно 30 мг в сутки или менее. Согласно дальнейшим вариантам осуществления метазоламид вводят в дозе примерно 25 мг в сутки или менее. Согласно другим дополнительным вариантам осуществления метазоламид вводят в дозе примерно 20 мг в сутки или менее, например примерно 15, 10 или 5 мг в сутки. Введение любой из этих величин доз могут осуществлять один раз в сутки, в виде однократной дозы или дробной дозы, например, два или три раза в сутки, или в соответствии с любым другим режимом дозирования, определенным лечащим врачом. Подходящие однократные дозы метазоламида могут содержать примерно 1,0, 2,5, 5,0, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80 или 90 мг метазоламида.

Согласно некоторым вариантам осуществления пациенты, рассматриваемые в настоящем документе, также страдают от диабетического или предиабетического состояния, которое включает любое заболевание или состояние или симптом или их этиологический фактор, которым может объясняться или в котором могли играть роль или проявляться инсулинорезистентность или нарушение поглощения глюкозы клеткой или тканью, и для лечения которых назначается антидиабетическое средство (также называемое в настоящем документе антигипергликемическим средством). Их неограничивающие примеры включают NIDDM (сахарный диабет 2 типа), гестационный сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии натощак, синдром X, гипергликемию, атеросклероз, гипертриглицеридемию, гиперинсулинемию, дислипидемию, нефропатию, невропатию, ишемию и инсульт.

Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления пациенты, рассматриваемые согласно настоящему изобретению, были диагностированы как страдающие или восприимчивые к состояниям, рассматриваемым выше и для них может быть установлен режим лечения этого состояния, такой как использование антидиабетического средства (например, метформина). Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный пациент начал лечение по меньшей мере за 1 или 2 недели до начала лечения метазоламидом. Согласно дополнительным вариантам осуществления пациент начал лечение, по меньшей мере, за 4 недели (или 1 месяц) до начала лечения метазоламидом. Согласно дальнейшим вариантам осуществления пациент начал лечение, по меньшей мере, за 6, 8, 10 или 12 недель (например, по меньшей мере, примерно 2 или примерно 3 месяца) до начала лечения метазоламидом. Согласно некоторым вариантам осуществления предпочтительно, чтобы пациент был стабилизирован с помощью антидиабетического средства до начала лечения метазоламидом, то есть был определен и начат такой режим дозирования, чтобы достичь стабильного желаемого содержания глюкозы, определенного лечащим врачом. Содержание глюкозы в крови может быть измерено с помощью любых подходящих способов, как правило используемых в данной области техники, например, содержание глюкозы натощак, содержание HbA_1c и так далее. Иллюстративное стабилизированное содержание включает содержание HbA_1c 6,5% или менее, или содержание глюкозы в крови натощак менее примерно 6,1 ммоль/л (110 мг/дл).

В некоторых вариантах осуществления метазоламид вводят в отсутствие дополнительного антидиабетического средства, независимо от того, страдает ли пациент от диабетического или предиабетического состояния или нет. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления способы, лекарственные средства, комбинации и композиции согласно настоящему документу включают в основном метазоламид для введения указанному пациенту.

Средства для лечения состояний, сопутствующих диабетическому и предиабетическому статусу, таких как сердечно-сосудистое заболевание (например, антигипертензивные средства, антидислипидемические средства), также могут вводить в сочетании (одновременно или по отдельности) с метазоламидом (и в некоторых случаях антидиабетическим средством). Любые подобные сопутствующие симптомы или состояния можно лечить с помощью соответствующего средства, например, антигипертензивных препаратов, такие как диуретики, ингибиторы ACE или β-блокаторы, определяемые лечащим врачом. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение способно предпочтительно устранять необходимость в таких средствах или уменьшать величину их дозы. Соответственно, следует понимать, что пациент не обязательно может страдать от всех симптомов или состояний, сопровождающих диабетическое или предиабетическое заболевание или проявлять их, или состояние может быть недостаточно серьезным, чтобы гарантировать дополнительное терапевтическое лечение, особенно если заболевание или состояние обнаруживается и лечится на ранней стадии.

В некоторых вариантах осуществления метазоламид можно вводить в комбинации по отдельности, одновременно или последовательно с одним или несколькими другими средствами для снижения содержания ALT в сыворотке и/или лечения или профилактики дисфункции печени и/или снижения повышенного содержания липидов в печени и/или лечения или профилактики заболевания печени у пациента, такими как витамин E и/или другие антиоксиданты. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к композиции или комбинации метазоламида и антиоксиданта, например, витамина E.

Согласно вариантам осуществления, в которых метазоламид вводят в сочетании с режимом лечения с использованием другого антидиабетического терапевтического средства, метазоламид могут вводить совместно, одновременно или последовательно (до или после) с антидиабетическим терапевтическим средством, и, в случае одновременного введения, каждое средство могут составлять отдельно или, в другом случае, оба могут быть составлены вместе в однородную композицию. Подходящие антидиабетические средства могут включать сенсибилизаторы инсулина, стимуляторы секреции инсулина, ингибиторы резорбции/поглощения глюкозы и классы и соединения, указанные в патенте США 2005/0037981, в частности, табл. 2, содержание которой включено в настоящий документ во всей своей полноте. Некоторые примеры средств для применения включают бигуаниды, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды, инсулин и аналоги инсулина и тиазолидиндионы. Дальнейшие неограничивающие примеры включают тиазолидиндионы (включая розиглитазон и пиоглитазон), метформин и его фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, инсулин, препараты сульфонилмочевины (включая глимепирид, глибурид, глипизид, хлорпропамид, толазамид и толбутамид), меглитиниды (включая репаглинид и натеглинид), ингибиторы α-глюкозидазы (включая акарбозу и миглитол), аналоги GLP, такие как экзенатид, и ингибиторы DPPIV, такие как ситаглиптин.

Согласно некоторым вариантам осуществления антидиабетическое средство представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно некоторым вариантам осуществления путем совместного введения метазоламида после установления лечения пациента антидиабетическим средством, таким как метформин, возможно впоследствии можно будет снизить дозу антидиабетического средства по сравнению с исходной монотерапией. Это предпочтительно может не допустить, улучшить или иным образом снизить тяжесть, риск или частоту нежелательных побочных эффектов и недостатков, сопровождающих величины дозы и режимы, применяемые в монотерапии. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления, режим дозирования антидиабетического средства, начатый до лечения метазоламидом, может быть скорректирован, как только лечение метазоламидом будет начато или будет проведено в течение периода времени.

Используемые в настоящем документе термины «регулировать» или «модулировать» и их вариации, такие как регулирующий/модулирующий и регуляция/модуляция, при использовании в отношении гомеостаза глюкозы, относятся к коррекции или контролю указанного содержания глюкозы, согласно конкретным вариантам осуществления, коррекции или поддержанию нормального содержания глюкозы в крови. Таким образом, «регуляция/модуляция гомеостаза глюкозы» включает коррекцию или контроль содержания глюкозы в крови для снижения гипергликемических или, предпочтительно, достижения или поддержания нормального содержания глюкозы в крови натощак. Нормальное содержание глюкозы в крови натощак составляют, как правило, менее 6,1 ммоль/л (110 мг/дл). Гипергликемическое содержание (также называемые в настоящем документе повышенным содержанием глюкозы в крови) относится к содержанию глюкозы в крови натощак, большим или равным 6,1 ммоль/л (110 мг/дл).

Нарушенная гликемия натощак (IFG) характеризуется концентрацией глюкозы в плазме натощак, большей или равной 6,1 ммоль/л (110 мг/дл), но меньшей 7,0 (126 мг/дл) и концентрацией глюкозы в плазме через два часа при пероральном тесте на толерантность к глюкозе (OGTT) (если проводилось измерение), меньшей чем 7,8 ммоль/л (140 мг/дл). Нарушенная толерантность к глюкозе (IGT) характеризуется концентрацией глюкозы в плазме натощак, меньшей 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) и концентрацией глюкозы в плазме через два часа при OGTT большей или равной 7,8 ммоль/л (140 мг/дл), но меньшей 11,1 ммоль/л (200 мг/дл). Сахарный диабет характеризуется концентрацией глюкозы в плазме натощак большей или равной 7,0 ммоль/л (126 мг/дл); или концентрацией глюкозы в плазме через два часа при OGTT, большей 11,1 ммоль/л (200 мг/дл); или содержанием гемоглобина A_1c(HbA_1c)≥6,5%. Согласно некоторым вариантам осуществления пациент будет иметь содержание гемоглобина A_1c(HbA_1c)≥7,0%. Лечение в соответствии с настоящим изобретением может также уменьшать содержание глюкозы в крови, особенно у пациента с сахарным диабетом или предиабетом. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления, лечение в соответствии с настоящим изобретением приводит к установлению содержания гемоглобина A_1c(HbA_1c) на уровне менее, чем примерно 6,5%, например, примерно 6,4-6,0% или менее.

Пациенты, рассматриваемые в настоящем документе, включают субъектов-млекопитающих: людей, приматов, сельскохозяйственных животных (в том числе коров, лошадей, овец, свиней и коз), домашних животных (в том числе собак, кошек, кроликов, морских свинок), а также диких животных, содержащихся в неволе. Лабораторные животные, такие как кролики, мыши, крысы, морские свинки и хомяки, также рассматриваются, так как они могут предоставить подходящую тест-систему. Пациенты-люди рассматриваются в особенности.

Комбинации, описанные выше, согласно настоящему изобретению, с использованием другого антидиабетического средства, такого как метформин или его фармацевтически приемлемая соль, могут предпочтительно обеспечивать уменьшение величины дозы указанного средства по сравнению с известными видами терапии для этого средства, в частности, монотерапией. Согласно некоторым вариантам осуществления величины доз комбинаций таковы, что могут обеспечивать аддитивный или синергический эффект. Подходящие величины доз и режимы дозирования могут определяться лечащим врачом и зависеть от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, а также общего возраста, состояния здоровья и массы тела пациента.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, в которых антидиабетическим средством является метформин, величина суточной дозы метформина (или его фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлорид), вводимого в комбинации, равна или менее примерно 90% той, которая потребовалась бы для монотерапии метформином. Согласно дополнительным вариантам осуществления доза равна или менее примерно 80%, 70%, 60% или 50% той, которая потребовалась бы для монотерапии метформином. Иллюстративные величины суточной дозы метформина для взрослого могут находиться в диапазоне от примерно 100 мг до примерно 1500 или 2000 мг активного ингредиента в сутки, например примерно 250 мг, 500 мг, 750 мг, 850 мг, 1000 мг, 1100 мг или 1250 мг. Иллюстративные величины суточной дозы для пациентов-детей (10-16 лет) могут находиться в диапазоне от примерно 50 до примерно 1000 мг или 1500 мг в сутки, например примерно 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 850 мг, 1100 мг или 1250 мг в сутки. Активный ингредиент можно вводить в виде однократной дозы или серии доз. Подходящие лекарственные формы могут содержать примерно 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 850 или 1000 мг активного метформина.

Хотя метазоламид и, в некоторых случаях, антидиабетическое средство можно вводить в отсутствии каких-либо других средств или добавок, предпочтительно представлять каждое из них, или их однородную композицию, в виде композиции с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

Состав таких композиций хорошо известен специалистам в данной области техники, см, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 21^st Edition. Композиция может содержать любые подходящие добавки, такие как носители, разбавители или вспомогательные вещества. Они включают в себя все общепринятые растворители, дисперсионные среды, наполнители, твердые носители, покрытия, противогрибковые и антибактериальные средства, средства для проникновения в кожу, поверхностно-активные вещества, изотонические и абсорбционные средства и тому подобное. Следует понимать, что композиции согласно настоящему изобретению могут также включать другие добавочные физиологически активные вещества.

Носитель должен быть фармацевтически приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для субъекта. Композиции включают те, которые применимы для перорального, ректального, ингаляционного, назального, местного (в том числе кожного, трансбуккального и сублингвального), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутрикожного) введения. Настоящие композиции могут быть в целях удобства представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть изготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармации.

Композиции, согласно настоящему изобретению применимые для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, порошки или таблетки, каждая из которых содержит установленное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле.

Таблетку могут изготовлять путем прессования или формовки, в некоторых случаях с одним или несколькими добавочными ингредиентами. Прессованные таблетки могут изготавливать в подходящем аппарате с помощью прессования активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, в некоторых случаях смешанного со связующим веществом (например, инертным разбавителем), консервантом-разрыхлителем (например, натрия крахмала гликолат, сшитый поливинилпирролидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза), поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут изготавливать в подходящем аппарате посредством формовки смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть иметь покрытие или насечку и могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение ее активного ингредиента с использованием соответствующих покрытий, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения. Таблетки в некоторых случаях могут быть представлены с энтеросолюбильным покрытием, чтобы обеспечить высвобождение в отличных от желудка частях кишечника.

Композиции, применимые для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактерициды и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых герметичных контейнерах, например, ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном с помощью замораживания (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Экстратемпоральные растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа.

Следует понимать, что, вдобавок к активным ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции согласно настоящему изобретению могут включать другие средства, общепринятые в данной области техники с учетом типа рассматриваемой композиции, например, которые применимы для перорального введения, могут включать такие дополнительные средства, как связующие вещества, подсластители, загустители, ароматизаторы разрыхлители, покрывающие средства, консерванты, смазывающие вещества и/или средства для задержки времени. Применимые подсластители включают сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам или сахарин. Подходящие разрыхлители включают кукурузный крахмал, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ксантановую камедь, бентонит, альгиновую кислоту или агар. Подходящие вкусовые агенты включают масло мяты перечной, масло грушанки, вишневый, апельсиновый или малиновый ароматизаторы. Подходящие покрывающие средства включают полимеры или сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты и/или их эфиры, воска, жирные спирты, зеин, шеллак или клейковину. Применимые консерванты включают бензоат натрия, витамин E, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен или бисульфит натрия. Подходящие смазывающие вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, олеат натрия, хлорид натрия или тальк. Подходящие средства задержки времени включают моностеарат глицерина или дистеарат глицерина.

Соединения для введения согласно настоящему изобретению могут в некоторых случаях быть представлены в виде фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, по необходимости.

Термин «пролекарство» используется в самом широком смысле и охватывает те производные, которые или ферментативно или гидролитически превращаются in vivo в соединения согласно настоящему изобретению. Такие производные будут очевидными для специалистов в данной области техники и включают, например, соединения, в которых свободный тиол или гидроксигруппа превращается в сложный эфир, такой как ацетат, или сложный тиоэфир, или когда свободная аминогруппа превращается в амид. Методы ацилирования соединений согласно настоящему изобретению, например, для приготовления сложноэфирных и амидных пролекарств, хорошо известны в данной области техники, и могут включать обработку соединения соответствующей карбоновой кислотой, ангидридом или хлоридом в присутствии подходящего катализатора или основания. Сложные эфиры групп карбоновой кислоты (карбоксигрупп) также рассматриваются. Приемлемые сложные эфиры включают C_1-6алкиловые эфиры; C_1-6алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметил или этоксиметил; C_1-6алканоилоксиметиловые эфиры, например, пивалоилоксиметиловые; фталилиловые эфиры; C_3-8циклоалкоксикарбонил C_1-6алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и C_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтил. Пролекарства с функциональными аминогруппами включают амиды (см, например, Adv. BioSci., 1979, 20, 369, Kyncl, J. et al), енамины (см, например, J. Pharm. Sci., 1971, 60, 1810, Caldwell, H. et al), основания Шиффа (см, например, патент США №2923661 и Antimicrob. Agents Chemother., 1981, 19, 1004, Smyth, R. et al), оксазолидины (см, например, J. Pharm. Sci, 1983, 72, 1294, Johansen, M. et al), основания Манниха (см, например, J. Pharm. Sci. 1980, 69, 44, Bundgaard, H. et al и J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 1198, Gottstein, W. et al), производные гидроксиметила (см, например, J. Pharm. Sci, 1981, 70, 855, Bansal, P. et al) и производные N-(ацилокси)алкила и карбаматы (см, например, J. Med. Chem., 1980, 23, 469, Bodor, N. et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 1037, Firestone, R. et al, J. Med. Chem., 1967, 10, 960, Kreiger, M. et al, патент США №5684018 и J. Med. Chem., 1988, 31, 318-322, Alexander, J. et al). Другие общепринятые техники отбора и изготовления приемлемых пролекарств известны в данной области техники иописаны, например, в WO 00/23419; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier Science Publishers, 1985; Methods in Enzymology, 42:309-396, K. Widder, Ed, Academic Press, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen и H. Bundgaard, Eds, Chapter 5, p 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, 8; 1-38 (1992); Journal of Pharmaceutical Sciences, 77;285 (1988), H. Bundgaard, et al.; Chem Pharm Bull, 32692 (1984), N. Kakeya et al. и The Organic Chemistry of Drug Desig and Drug Action, Chapter 8, pp 352-401, Academic press, Inc., 1992.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, соли фармацевтически приемлемых неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, азотная, угольная, борная, сульфаминовая и бромистоводородная кислоты, или соли фармацевтически приемлемых органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная, винная, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, малеиновая, лимонная, молочная, муциновая, глюконовая, бензойная, янтарная, щавелевая, фенилуксусная, метансульфоновая, толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, салициловая, сульфаниловая, аспарагиновая, глутаминовая, эдетовая, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриновая, пантотеновая, дигалловая, аскорбиновая, фендизойная, 4,4'-метиленбис-3-гидрокси-2-нафтойная кислота, 0-(п-гидроксибензоил)бензойная, 4'-4ʺ-дигидрокситрифенилметан-2-карбоновая кислота и валериановые кислоты. Основные соли включают без ограничения соли, образованные с фармацевтически приемлемыми катионами, такими как натрий, калий, литий, кальций, магний, аммоний и алкиламмоний. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с такими средствами, как низший алкилгалогенид, такой как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил- и диэтилсульфат; и другие.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть представлены для применения в ветеринарных композициях. Их могут приготавливать с помощью любых подходящих способов, известных в данной области техники. Примеры таких композиций включают те, которые приспособлены для:

перорального введения, например, таблетки, пилюли, порошки, гранулы, драже для смеси с кормами, пасты для нанесения на язык, жидкие лекарственные формы, в том числе водные и неводные растворы или суспензии;

парентерального введения, например, подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции в виде стерильного раствора или суспензии.

Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые приводятся с целью иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения и не должны интерпретироваться как ограничивающие общую часть, описанную выше в настоящем документе.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Эффекты метазоламида на содержание ALT у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Безопасность и эффективность метазоламида (40 мг, вводимые дважды в день) в качестве потенциального лечения сахарного диабета 2 типа оценивали в ходе 24-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого клинического испытания. Первичным показателем эффективности для клинического исследования было снижение HbA_1c(ΔHbA_1c) относительно исходного у метазоламида по сравнению с плацебо, после 24 недель лечения. Первичным критерием безопасности было воздействие метазоламида по сравнению с плацебо, на параметры газов венозной крови; показатель ацидоза.

В клиническое исследование первоначально включили пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые не получали лечения каким-либо антидиабетическим средством до вовлечения в исследование. Исследование было расширено с включением участников, которые получали лечение метформином, в течение, по меньшей мере, 3 месяцев и получали стабильную дозу метформина, по меньшей мере, в течение 8 недель до вовлечения в исследование (MET). Дозу метформина не изменяли в течение всего исследования. Исходные демографические данные участников представлены в табл. 1-1.

Участникам, рандомизированным в клиническом испытании, вводили или суточные дозы метазоламида (40 мг два раза в сутки) или плацебо в течение 24 недель. Метазоламид брали в виде 1×30 мг капсулы и 1×10 мг капсулы на дозу за завтраком и ужином. Плацебо (микрокристаллическую целлюлозу) вводили в идентичном воспроизведении. После первоначального рандомизационного посещения клиники (0 сутки), участники возвращались в клинику на 1, 2, 4, 8, 12, 18 и 24 неделях для физических обследований, лабораторных анализов, измерений состава тела, оценки гликемических параметров (глюкоза в крови натощак, инсулин натощак, HbA_1c) и проведения анализа газов венозной крови.

Воздействия метазоламида на ALT представлены в табл. 1-2. Среднее содержание ALT с течением времени показаны на фиг. 1(A) и 1(B).

Неожиданным образом, пациенты, получавшие лечение метазоламидом, показали снижение содержания ALT в крови, которое было очевидным после 1 недели лечения метазоламидом. Снижение содержания ALT выходило на плато после 2 недель лечения, которое поддерживалось в течение оставшейся части 24-недельного периода лечения. Воздействие метазоламида на ALT и потенциал действия метазоламида для лечения дисфункции печени полностью неожиданны. На утвержденной этикетке продукта, содержащего метазоламид, и в листке-вкладыше указано, что терапия метазоламидом противопоказана в случаях выраженной дисфункции почек или печени, а также, что использование метазоламида у пациентов с циррозом может спровоцировать развитие печеночной энцефалопатии (Метазоламид (метазоламид) в таблетках. Листок-вкладыш. 2006 TEVA PHARMACEUTICALS USA).

Пример 2 - Воздействия метазоламида на жиры печени у db/db мышей

Все реагенты были приобретены у Sigma-Aldrich (Австралия). Дозированные растворы метазоламида приготовляли в свежем виде ежесуточно в стерильном физиологическом растворе: PEG400 65:35 (объемная доля), защищали от света, и хранили при комнатной температуре. Самцов мышей db/db (Центр животных ресурсов, Австралия) размещали со свободным доступом к воде и пище (стандартная диета для грызунов: Barastoc Rat & Mouse, Ridley Agriproducts, Австралия). Температуру в помещении поддерживали на уровне 21±2°C, влажность 40-70%, с 12 ч циклом дня и ночи. Мышам давали метазоламид (50 мг/кг/сутки) или носитель (n=4 в каждой группе) в однократных пероральных дозах через желудочный зонд ежесуточно в течение 9 суток.

Ежесуточные образцы крови получали из кончика хвоста каждой мыши, и содержание глюкозы измеряли с помощью глюкометра (AccuCheck II; Roche, Австралия). В конце исследования животных умерщвляли гуманным образом, и части ткани печени (левой доли) удаляли и фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине. Ткань печени погружали в парафин, нарезали срезы (5 мкм), приготовляли препараты и окрашивали гематоксилином и эозином.

Отдельную часть печени (правой доли) использовали для измерения содержания липидов в печени. Липиды экстрагировали с использованием модифицированного протокола Фольша. Ткань гомогенизировали в растворе хлороформа/метанола 2:1 (10 мл), и фильтровали в 15 мл стеклянной центрифужной пробирке. Добавляли дополнительные 5 мл раствора хлороформа/метанола 2:1 с последующим добавлением 2,5 мл 0,9% NaCl. После тщательного перемешивания экстракт центрифугировали в течение 5 мин при 2000 g при 10°C. После отбрасывания водного слоя органический слой высушивали в атмосфере азота и суммарное содержание липидов оценивали путем взвешивания.

Результаты приведены в табл. 2-1 и фиг. 2 и 3.

1. Лечение метазоламидом снижало содержание глюкозы в крови натощак на 47% относительно контрольных животных, получавших носитель.

2. Вес тела, как правило, был ниже (~6%) у животных, получавших контроль, но это было незначимым. Изменение массы тела на 9 сутки периода получения дозы отличалось между группами; животные, получавшие метазоламид, теряли массу, а обработанные носителем животные набирали массу.

3. После 9 суток лечения содержание липидов в печени (массовая доля) было на 48% ниже у животных, получавших метазоламид, по сравнению с животными, получавшими носитель.

4. Гистология печени (фиг. 2) показала отличие между животными, получавшими метазоламид, и животными, получавшими носитель:

- 3 из 4 животных, получавших носитель, имели стеатоз печени высокой степени. По сравнению с изображениями из литературных источников, эти конкретные db/db мыши, по-видимому, имели относительно тяжелый случай жировой болезни печени.

- 2 из 4 db/db мышей, получавших метазоламид, по-видимому, имели значительно уменьшенный стеатоз печени.

1. Способ снижения содержания ALT в сыворотке у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

2. Способ лечения или профилактики дисфункции печени у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

3. Способ уменьшения содержания липидов в печени у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

4. Способ лечения или профилактики NAFLD у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

5. Способ по п. 4 для лечения или профилактики NAFL.

6. Способ по п. 4 для лечения или профилактики NASH.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором пациент страдает от повышенного содержания ALT.

8. Способ по любому из пп. 1-6, в котором у пациента имеется также предиабет или сахарный диабет.

9. Способ по п. 8, в котором пациент имеет содержание HbA_1c≥6,5%.

10. Способ по любому из пп. 1-6, 9, в котором метазоламид вводят в комбинации с антидиабетическим средством.

11. Способ по п. 10, в котором антидиабетическое средство представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Применение метазоламида для производства лекарственного препарата для снижения содержания ALT в сыворотке у пациента.

13. Применение метазоламида для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики дисфункции печени у пациента.

14. Применение метазоламида для производства лекарственного препарата для уменьшения содержания липидов в печени у пациента.

15. Применение метазоламида для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики NAFLD.

16. Применение по п. 15 для лечения или профилактики NAFL.

17. Применение по п. 15 для лечения или профилактики NASH.

18. Применение по любому из пп. 12-17, в котором у пациента также имеется предиабет или сахарный диабет.

19. Применение по любому из пп. 12-17, в котором пациент имеет содержание HbA_1c≥6,5%.

20. Применение по любому из пп. 12-17, в котором метазоламид вводят в комбинации с антидиабетическим средством.

21. Применение по п. 20, в котором антидиабетическое средство представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Композиция для лечения или профилактики дисфункции печени у пациента, причем указанная композиция содержит метазоламид вместе с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

23. Комбинация для применения в лечении или профилактике дисфункции печени у пациента, проходящего лечение антидиабетическим средством, причем указанная комбинация содержит метазоламид и антидиабетическое средство.

24. Комбинация для применения в снижении содержания ALT у пациента, проходящего лечение антидиабетическим средством, причем указанная комбинация содержит метазоламид и антидиабетическое средство.

25. Комбинация для применения в снижении содержания липидов в печени у пациента, проходящего лечение антидиабетическим средством, причем указанная комбинация содержит метазоламид и антидиабетическое средство.

26. Композиция для лечения или профилактики дисфункции печени у пациента, содержащая

метазоламид,

метформин, и

одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок,

при этом массовое соотношение метазоламида к метформину составляет 1:6,25-1:56,25.

27. Композиция по п. 26, отличающаяся тем, что количество метазоламида составляет 80 мг.

28. Композиция по пп. 26-27, отличающаяся тем, что количество метформина составляет 500-4500 мг.

29. Композиция по пп. 26-28, отличающаяся тем, что количество метформина выбрано из 1250 и 1545 мг.

30. Композиция по пп. 26-28, отличающаяся тем, что количество метформина выбрано из 500, 750, 850 и 1000 мг.

31. Композиция по пп. 26-30, отличающаяся тем, что метформин представляет собой фармацевтически приемлемую соль метформина.

32. Композиция по пп. 26-31, отличающаяся тем, что метформин представляет собой гидрохлорид метформина.

33. Композиция по пп. 26-32, отличающаяся тем, что метазоламид и метформин вместе составляют однородную композицию.

34. Комбинация для лечения или профилактики дисфункции печени у пациента, содержащая

метазоламид, метформин, и

при этом массовое соотношение метазоламида к метформину в комбинации составляет 1:6,25-1:56,25.

35. Комбинация для снижения содержания ALT у пациента, содержащая метазоламид,

метформин, и

при этом массовое соотношение метазоламида к метформину в комбинации составляет 1:6,25-1:56,25.

36. Комбинация для снижения содержания липидов в печени у пациента, содержащая

метазоламид, метформин, и

при этом массовое соотношение метазоламида к метформину в комбинации составляет 1:6,25-1:56,25.

37. Комбинация по пп. 34-36, отличающаяся тем, что количество метазоламида составляет 80 мг.

38. Комбинация по пп. 34-37, отличающаяся тем, что количество метформина составляет 500-4500 мг.

39. Комбинация по пп. 34-38, отличающаяся тем, что количество метформина выбрано из 1250 и 1545 мг.

40. Комбинация по пп. 34-38, отличающаяся тем, что количество метформина выбирано из 500, 750, 850 и 1000 мг.

41. Комбинация по пп. 34-40, отличающаяся тем, что метформин представляет собой фармацевтически приемлемую соль метформина.

42. Комбинация по пп. 34-41, отличающаяся тем, что метформин представляет собой гидрохлорид метформина.

43. Композиция для лечения или профилактики дисфункции печени у пациента, содержащая

метазоламид в количестве от 1 до 90 мг, и

метформин в количестве от 50 до 1000 мг.

44. Композиция для снижения содержания ALT у пациента, содержащая

метазоламид в количестве от 1 до 90 мг, и

метформин в количестве от 50 до 1000 мг.

45. Композиция для снижения содержания липидов в печени у пациента, содержащая

метазоламид в количестве от 1 до 90 мг, и

метформин в количестве от 50 до 1000 мг.

46. Композиция по пп. 43-45, отличающаяся тем, что метазоламид и метформин вместе составляют однородную композицию.

47. Композиция по пп. 43-46, дополнительно содержащая одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок.

48. Композиция по пп. 43-46, отличающаяся тем, что количество метазоламида выбрано из 1 мг, 2.5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 75 мг, 80 мг и 90 мг.

49. Композиция по пп. 43-46, отличающаяся тем, что количество метформина выбрано из 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 850 мг и 1000 мг.