Бис{ 3-(4-метилфенил)-1-n2-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразидо]-1,3-пропандионато} никель, обладающий противомикробной активностью

Авторы патента:

Юшкова Татьяна Александровна (RU)

Дубровина Светлана Сергеевна (RU)

Пулина Наталья Алексеевна (RU)

Кузнецов Александр Сергеевич (RU)

C07F15/045 - Соединения, содержащие элементы VIII группы периодической системы Менделеева

C07F15/04 - соединения никеля

A61K31/295 - металлы группы железа

Владельцы патента RU 2670200:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к новому биологически активному веществу класса комплексных соединений 4-арил-2-гидрокси-4-оксобутангидразидов кислот. Предложен бис{3-(4-метилфенил)-1-N²-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразидо]-1,3-пропандионато}никель формулы:

Технический результат заключается в получение соединения обладающего выраженной противомикробной активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений 4-арил-2-гидрокси-4-оксобутангидразидов кислот, а именно к бис{3-(4-метилфенил)-1-N²-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразидо]-1,3-пропандионато}никелю (1) формулы:

обладающему противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противомикробного средства.

Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является N²-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден]-2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бутангидразид (2) [Синтез и изучение биологической активности замещенных 2-метиленгидразоно-5-арил-2Н-фуран-3-онов и продуктов их гидролиза / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, Т.Ф. Одегова, P.P. Махмудов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2013. - №8. - С. 8-11] формулы:

Структурный аналог 2 обладает низкой противомикробной активностью, недостаточной для практического здравоохранения.

Эталоном сравнения выбран противомикробный препарат хлоргексидин [1,6-ди-(4-хлорфенилгуанидо)гексан] (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 936-937].

Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений 4-арил-2-гидрокси-4-оксобутангидразидов кислот веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением бис {3-(4-метилфенил)-1-N-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразидо]-1,3-пропандионато} никеля (1), обладающей противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N²-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден]-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)-4-оксобутангидразида (4) с хлоридом никеля (II) NiCl₂⋅6Н₂О при соотношении реагентов 2:1 в среде этилового спирта при температуре 20-25°С, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К суспензии 3,96 г (0,01 моль) N²-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден]-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)-4-оксобутангидразида (4) в 30 мл спирта этилового 95% прибавляют раствор 1,19 г (0,005 моль) NiCl₂⋅6H₂O в 20 мл того же растворителя и перемешивают до полного растворения реагентов при температуре 20-25°С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 3,48 г (82%). Т.пл. 286-288°С. Найдено, % (метод масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой): Ni 6,87. C₄₆H₅₂N₄NiO₈. Вычислено, %: Ni 6,92.

ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3245 (CONH), 1715 (CONH), 1665(AdCO), 1593 уш. (С=O, С=С, C=N).

Заявляемое соединение 1 представляет собой кристаллическое вещество зеленого цвета, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в воде и алканах.

Определение бактериостатической активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Миронов А.Н. (ред.). - М.: Гриф и К, 2013. - С. 511-527]. Для всех исследуемых соединений были определены МИК (минимальные ингибирующие концентрации) в отношении фармакопейных штаммов St. aureus АТСС 6538-Р и E.coli АТСС 25922. Посевы производили в мясопептонный бульон, рН 7,0 с различной концентрацией испытуемого соединения. Культуры выращивали в пробирках на скошенной агаризированной среде (мясопептонный агар). Для определения противомикробной активности использовалась 18-20-часовая культура. Для приготовления рабочей взвеси микробов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором натрия хлорида и устанавливали плотность микробной взвеси по стандарту мутности 5 единиц. Далее из полученной микробной взвеси (500 млн. м. т./мл) готовили рабочий раствор бактерий с концентрацией 5 млн. м. т./мл. Данную взвесь микробов вносили в количестве 0,1 мл в пробирки с серийными разведениями изучаемого препарата. Таким образом, микробная нагрузка при определении ПМА составила 250000 м. т./мл. Изучаемое соединение в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилформамида; 1 мл полученного разведения 1:100 соединяли с 4 мл мясопептонного бульона (1:500). Далее готовили ряд серийных разведений соединения с двукратно уменьшающей концентрацией.

Учет результатов производили через 20 ч выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при температуре 37°С. МИК устанавливали по отсутствию признаков роста на питательной среде: последняя пробирка с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует МИК препарата в отношении данного штамма. Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием хлоргексидина. Результаты обработаны статистически с определением критерия Стьюдента с помощью статистических программ Windows ХР (Excel) и представлены в таблице.

Острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения 1 изучена на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-25 г при однократном пероральном введении по методу Першина Г.Н. [Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120]. За животными вели наблюдение в течение 14 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела и другие показатели.

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 3800 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к 5 классу веществ [Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10].

Как видно из таблицы, соединение 1 превышает по противомикробной активности хлоргексидин по отношению к золотистому стафилококку в 8 раз и к кишечной палочке - в 2 раза. Отношение МИК (мкг/мл) к токсичности ЛД₅₀ (мг/кг) у соединения 1 составляет для стафилококка 0,0041 и для кишечной палочки 0,0163, в то время как у хлоргексидина аналогичные показатели значительно уступают.

Таким образом, бис{3-(4-метилфенил)-1-N²-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразидо]-1,3-пропандионато} никель (1) проявляет более высокую противомикробную активность, по сравнению со структурным аналогом и эталоном сравнения, а также является малотоксичным, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, обладающих противомикробной активностью.

Литература

1. Синтез и изучение биологической активности замещенных 2-метиленгидразоно-5-арил-2Н-фуран-3-онов и продуктов их гидролиза / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, Т.Ф. Одегова, P.P. Махмудов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2013. - №8. - С. 8-11.

2. Машковский M.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 936-937.

3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Миронов А.Н. (ред.). - М.: Гриф и К, 2013. - С. 511-527.

4. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120.

5. Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10.

Бис{3-(4-метилфенил)-1-N²-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразидо]-1,3-пропандионато}никель формулы:

обладающий противомикробной активностью.

Изобретение относится к новому комплексу платины (IV) с «цис-транс-цис» конфигурацией лигандов формулы (III): Также предложены способ получения комплекса платины и фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая указанный комплекс.

Тетра-4-[4-(2,4,5-трихлор-3,6-дисульфофенокси)]-фталоцианины меди и кобальта // 2659224

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлор-3,6-дисульфофенокси)]фталоцианинам меди и кобальта общей формулы: Указанные соединения являются водорастворимыми, и соединение с медью обладает красящей способностью по отношению к шерстяным волокнам и хлопку, соединение с кобальтом проявляет каталитическую активность в реакции гомогенного жидкофазного окисления серосодержащих органических соединений.

Способ получения бета-дикетонатов платины(ii) // 2659073

Изобретение относится к способу получения бета-дикетонатов платины(II). Способ включает растворение гексафтороплатината калия в 2.5 М растворе хлорной кислоты, добавление к полученному раствору этилового спирта в объеме, равном объему кислоты, кипячение реакционной смеси 10-15 минут, затем охлаждение, нейтрализацию полученного охлажденного раствора аква-иона [Pt(H2O)4]2+ водным раствором гидроксида калия до pН 2-3, удаление выпавшего осадка перхлората калия из реакционной смеси фильтрованием, далее добавление 1,5-кратного избытка соответствующего бета-дикетонатного лиганда или его калиевой соли, перемешивание смеси при комнатной температуре и доведение pН реакционной смеси до 4-6 добавлением раствора гидроксида калия, выделение целевого продукта фильтрованием.

Циклическое производное гемина с антимикробными свойствами и способ его синтеза // 2656595

Изобретение относится к новому производному гемина, а именно к соединению формулы (I) где Men+ представляет собой Fe2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I-, или его фармацевтически приемлемой соли.

Дигидрат додекагидро-клозо-додекабората 5-аминотетразол никеля и способ его получения // 2655393

Изобретение относится к дигидрату додекагидро-клозо-додекабората 5-аминотетразол никеля состава [Ni(CH3N5)]B12H12⋅2H2O. Также предложен способ его получения.

Способ получения соединения, соединения, комплексный металлоорганический катализатор // 2652807

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для использования в химической промышленности, формул (I)-(IV) где Е выбран из -BR9R10, -CR11R12OH, -COR11; -SiR11R12R13; -SiR11R12-C6H4-PR7R8; R9 и R10 представляют собой галоген, гидроксил, алкилокси, арилокси, циклоалкилокси, алкил и циклоалкил; R11, R12 и R13 представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил и арил; R1 и R2 представляют собой алкил, циклоалкил, арил, алкилокси, циклоалкилокси, арилокси, алкиламино, циклоалкиламино, ариламино, металлоценильную группы; R3, R4, R5, R6 представляют собой атом водорода, алкилокси, циклоалкилокси, арилокси, алкиламино, циклоалкиламино и ариламиногруппы; причем алкильная группа как таковая или как часть другого заместителя включает от 1 до 12 атомов углерода, арильная группа как таковая или как часть другого заместителя содержит от 5 до 20 атомов в кольце, циклоалкоксильная группа как таковая или как часть другого заместителя содержит 3, 5 или 6 атомов в кольце; X представляет собой F, Cl, Br, I; при условии, что, когда X - это Br, каждая из групп R3, R4, R5 и R6 представляет собой водород, a R1 - это Me или трет-Bu, то R2 - это не трет-Bu или Me, соответственно; X представляет собой F, Cl, Br, I.

Комплексное металл-саленовое соединение, обладающее собственным магнетизмом // 2649391

Изобретение относится к противоопухолевому лекарственному препарату. Препарат содержит магнитный лекарственный препарат, включающий новое металл-саленовое комплексное соединение, обладающее собственным магнетизмом, представленное формулой (I).

Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике // 2648990

Настоящее изобретение относится к новому кристаллу соединения лобаплатина (кристаллическая форма А). Кристалл характеризуется двумя молекулами кристаллической воды, находящимися в структуре кристалла.

Дихлорид ди(фенилацетонитрил) палладия и способ его получения // 2645680

Изобретение относится к палладиевому комплексу, а именно к дихлориду ди(фенилацетонитрил)палладия. Комплекс имеет структурную формулу: Также предложен способ его получения.

Каталитические комплексы с карбеновым лигандом, способ их получения и применение в реакции метатезиса // 2644556

Изобретение относится к катализатору с карбеновым лигандом, характеризующемуся общей структурой формулы (I) В формуле (I) М представляет собой переходный металл группы 8; X1 и X2 являются идентичными или разными и представляют собой два лиганда, предпочтительно анионных лиганда; R1-R6 являются идентичными или разными и выбраны из водорода, С1-С4алкила, циклогексила, С1-С4алкокси, метилфенила, диметилфенила, метоксифенила, фторфенила, нафтила, за исключением того, что R2 не является фенилом; где в качестве альтернативы R6 необязательно соединен мостиком с L2; L1 и L2 являются идентичными или разными лигандами, предпочтительно представляющими собой нейтральные доноры электронов.

Дигидрат додекагидро-клозо-додекабората 5-аминотетразол никеля и способ его получения // 2655393

Способ утилизации отработанного раствора анодного оксидирования алюминия и его сплавов // 2644471

Изобретение относится к промышленной экологии и может быть использовано для утилизации жидких отходов гальванических производств. Способ утилизации отработанного раствора анодного оксидирования алюминия и его сплавов включает смешивание указанного раствора с реагентом, образование осадка и отделение его от раствора.

Способ утилизации отработанного раствора анодного оксидирования алюминия и его сплавов // 2644471

Металлокомплексы окта-4,5-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]фталоцианина в качестве люминесцентных материалов и красителей для полимерных материалов и способ их получения // 2641743

Изобретение относится к получению замещенных фталоцианинов, которые могут быть использованы в качестве люминесцентных материалов и красителей для полимерных материалов, в частности полистирола и вискозы.

Тетра-4-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]тетра-5-нитрофталоцианины кобальта и никеля // 2620270

Изобретение относится к тетра-4-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]тетра-5-нитрофталоцианинам кобальта и никеля общей формулы Соединения обладают красящей способностью по отношению к полистиролу и капрону и могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза металлокомплекса тетра-4-{4-[1-метил-1-(4-сульфофенил)этил]фенокси}тетра-5-нитрофталоцианина с кобальтом, проявляющего каталитическую активность при окислении серосодержащих органических соединений.

Лиганд для получения комплекса переходного металла, способ его получения и способ получения комплекса переходного металла с использованием лиганда // 2616628

Изобретение относится к лигандам для получения комплексов переходного металла, пригодным для использования в химической промышленности, общей формулы: выбранным из 4,5-бис(дифенилфосфино)-2Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-1-(гексил)-1Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-1-(2-октилтио)этил-1Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-2-(метил)-2Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-2-(бутил)-2Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-2-(гексил)-2Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-2-(октил)-2Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-2-(аллил)-2Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-2-(гекс-5-ен-1-ил)-2Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-2-(цианометил)-2Н-1,2,3-триазола, 4,5-бис(дифенилфосфино)-2-(винилбензил)-2Н-1,2,3-триазола, этил(2-(4,5-бис(дифенилфосфино)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетата), 1-(4,5-бис(дифенилфосфино)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-она.

Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью // 2615770

Настоящее изобретение относится к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов. Соединения имеют общую формулу I в которой М=2Н, X=Cs (Ia), M=Cu, X=Cs (Iб), М=Zn, X=Cs (Iв), М=Ni, X=Cs (Iг), M=Pd, X=Cs (Iд), M=2H, X=Na (Ie), M=Cu, X=Na (Iж), М=Zn, X=Na (Iз), М=Ni, X=Na (Iи), М=Pd, X=Na (Iк).

Способ получения энантиомерно чистых (s)-аминокислот на основе комплекса [(s)-bpb-gly]ni(ii), напрямую связанных с фуллереновым ядром через α-углеродный атом, в форме хиральных (f,ta) и (f,tc) 1,4-аддуктов [60]фуллерена // 2614247

Изобретение относится к способу стереоселективного синтеза (S)-α-фуллеренилглицина, в котором α-углеродный атом кислоты напрямую связан с фуллереновым ядром, в форме комплекса Ni(II) типа основания Шиффа со вспомогательным [(S)-BPB] лигандом в виде хиральных (f,tA) и (f,tC) 1,4-аддуктов формулы (I).

Способ синтеза гетеротриядерного координационного соединения на основе салицилиденгидразона иминодиуксусной кислоты // 2591197

Изобретение относится к способу синтеза гетеротриядерного координационного соединения на основе салицилиденгидразона иминодиуксусной кислоты. Способ включает добавление в раствор гидразида иминодиуксусной кислоты в метаноле салицилового альдегида, выдержку полученного осадка в течение не менее 12 часов, добавление моногидрата ацетата меди (II) к полученной суспензии, растворение полученного соединения в минимальном количестве пиридина, добавление в воду, промывку полученного осадка водой и спиртом, сушку на воздухе до постоянной массы.

Комплексное металл-саленовое соединение, обладающее собственным магнетизмом // 2649391