Способ получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1н-пирролов

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов, представляющих интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства. Способ заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов с 2-кратным избытком бензонитрила, 2.5-кратным избытком этилалюминийдихлорида (EtAlCl2), в присутствии магния, катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 ч. Выход 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов (1) составляет 55-78%. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов общей формулы (1)

Замещенные пирролы могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Пиррольный фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства, а также в витаминах [Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. Гетероциклические лекарственные вещества. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007, 234 с.; G. Yin, Z. Wang, A. Chen, М. Gao. For a detailed list of uses of these heterocycles in a multitude of applications. J. Org. Chem. 2008, 73, 3377-3383; X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. In Progress in heterocyclic chemistry. G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds. Pergamon, Oxford, 2003, 115, 167-205].

Известен способ (A. Aponick, C.-Y. Li, J. Malinge, E. F. Marques. An extremely facile synthesis of furans, pyrroles, and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols. Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения замещенных пирролов общей формулы (2), циклизацией пропаргиловых спиртов в присутствии каталитических количеств Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)]Cl (2 мол %) и AgOTf (2 мол. %) в тетрагидрофуране с выходами 91-92% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. Zhu, J. Zhao, Y. Wei, H. Zhou. A simple and efficient protocol to 1,2,4-substituted pyrroles via a sonogashira coupling - acid-catalyzed cyclization. Synlett. 2011, 15, 2185-2186) получения 4-метил-2-фенил-1H-пирролов общей формулы (3) реакцией терминальных ацетиленов с 2-бромпроп-2-ен-1-амином в присутствии каталитических количеств CuI/PdCl2(PPh3)2 с выходами 58-72% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D.J. Gorin, N.R. Davis, and F.D. Toste. Gold(I)-catalyzed intramolecular acetylenic schmidt reaction. JACS. 2005, 127, 11260-11261) получения замещенных пирролов общей формулы (4) путем внутримолекулярной циклизации гомопропаргилазидов, катализируемой комплексами золота, с выходами 41-82% по схеме:

.

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. Suzuki, Y. Nobe, Y. Watai, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato. Facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. JACS, 2005, 127, 7474-7479) получения замещенных пирролов общей формулы (5) путем взаимодействия дизамещенных ацетиленов с Ti(O-i-Pr)4, i-PrMgCl и нитрилами по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов.

Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH, где R=C4H9, C5H11, C6H13, С8Н17, Ph с бензонитрилом (PhCN) и EtAlCl2 в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O, взятых в мольном соотношении RC≡CH:PhCN:EtAlCl2:Mg:Cp2TiCl2:BF3⋅Et2O=10:20:(20-30):(16-20):(0,8-1,2):1, предпочтительно 10:20:25:18:1:1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 55-78%. Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием терминальных ацетиленов, бензонитрила, EtAlCl2, катализатора Cp2TiCl2, магния (акцептор ионов хлора) и BF3⋅Et2O. В присутствии других соединений алюминия (например, Et2AlCl, Et3Al, Bui3Al, i-Bu2AlH), других нитрилов (например бутиронитрил), других непредельных соединений (например, дизамещенные ацетилены, α-олефины и дизамещенные олефины) или других металлов (например Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к терминальному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl2, PhCN или Mg по отношению к терминальному ацетилену уменьшает выход 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp2TiCl2 больше 1.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp2TiCl2 менее 0.8 ммолей снижает выход замещенных пирролов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре. При более высокой температуре (например, 40°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе используются в качестве исходных реагентов PriMgBr, тетраизопропоксититан Ti(OPri)4, дец-5-ин, α-метокси(бензилокси)ацетонитрил. Способ не каталитический. Синтез осуществляется в две стадии с использованием низких температур (-50°С → -78°С).

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных терминальных ацетиленов, этилалюминийдихлорида (EtAlCl2), бензонитрила (PhCN), магния (Mg, порошок), катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

В отличие от известного способа предлагаемый способ является каталитическим, одностадийным, не требует сильного охлаждения и позволяет получать с высокими выходами 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3.5 мл (25 ммолей) EtAlCl2, 0.38 г (16 ммоль) магния, 0.248 г (1 ммоль) катализатора Cp2TiCl2. Перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют 0.82 г (10 ммоль) гекс-1-ина, 2.06 г (20 ммоль) бензонитрила и 0.14 г (1 ммоль) BF3Et2O. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов, затем обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH. Добавляют 15-20 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (15-20 мл), объединенные вытяжки сушат MgSO4. Растворитель упаривают на роторном испарителе, продукты выделяют колоночной хроматографией (силикагель L, 180/250 μ; элюент: гексан - этилацетат (100:3). Получают 3-бутил-2,5-дифенил-1H-пиррол формулы (1а) с выходом 73%.

Спектральные характеристики 3-бутил-2,5-дифенил 1H-пиррола (1а).

ИК-спектр, ν, см-1: 3442, 3059, 2955, 2927, 2857, 1606, 1455, 1493, 1217, 745, 694. Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 0.96 т (3Н, С9, СН3, J=8 Гц), 1.45 секст (2Н, С8Н2, J=8 Гц), 1.67 пент (2Н, С7Н2, J=8 Гц), 2.69 т (2Н, С6Н2, J=8 Гц), 6.53 д (1Н, С4Н=С, J=2.4 Гц), 7.22-7.54 м (10Н, СНаром), 8.32 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д. : 14.04 (С9), 22.74 (С8), 26.27 (С6), 33.34 (С7), 108.35 (С4), 123.60 (Саром), 123.71 (С2), 126.12 (Саром), 126.34 (Саром), 126.77 (Саром), 128.77 (Саром), 128.89 (Саром), 129.32(С3), 131.54 (С5), 132.56 (Саром), 133.56 (Саром). Масс-спектр m/z=275 [М]+. Найдено, (%): С 86.34, Н 7.75. C20H21N. Вычислено, С 87.23, Н 7.69.

Спектральные характеристики 3-пентил-2,5-дифенил 1H-пиррола (1б).

ИК-спектр, ν, см-1: 3441, 3060, 2954, 2926, 2856, 1606, 1493, 1455, 1262, 759, 699. Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 0.92 т (3Н, С10, СН3, J=8 Гц), 1.38 м (4Н, С8,9Н2), 1.70 пент (2Н, С7Н2, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С6Н2, J=8 Гц), 6.53 д (1Н, С4Н=С, J=2.4 Гц), 7.22-7.54 м (10Н, СНаром), 8.32 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д.: 14.31(С10), 22.82 (С9), 26.76(С6), 31.04 (С7), 32.12 (С8), 108.54(С4), 123.81 (Саром), 123.96 (С2), 126.32 (Саром), 126.54 (Саром), 126.97 (Саром), 128.97 (Саром), 129.09 (Саром), 129.53(С3), 131.75 (С5), 132.77 (Саром), 133.76 (Саром). Масс-спектр m/z=289 [М]+. Найдено, (%): С 86.34, Н 7.75. C21H23N. Вычислено, С 86.15, Н 8.01.

Спектральные характеристики 3-гексил-2,5-дифенил-1H-пиррола (1в).

ИК-спектр, ν, см-1: 3442, 3059, 2954, 2925, 2856, 1606, 1519, 1456, 1265, 758, 695. Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 0.91 т (3Н, С11, СН3, J=8 Гц), 1.34 м (4Н, С9,10Н2), 1.42 м (2Н, С8Н2), 1.67 пент (2Н, С7Н2, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С6Н2, J=8 Гц), 6.52 д (1Н, С4Н=С, J=4 Гц), 7.23-7.54 м (10Н, СНаром), 8.28 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д. : 14.33(С11), 22.88 (С10), 26.80 (С6), 29.59 (С8), 31.33 (С7), 32.00 (С9), 108.55(С4), 123.82 (Саром), 123.98 (С2), 126.33 (Саром), 126.55 (Саром), 126.99 (Саром), 128.98 (Саром), 129.10 (Саром), 129.53 (С3), 131.76 (С5), 132.79 (Саром), 133.78 (Саром). Масс-спектр m/z=303 [М]+. Найдено, (%): С 87.40, Н 8.22. C22H25N. Вычислено, С 87.08, Н 8.30.

Спектральные характеристики 3-октил-2,5-дифенил-1H-пиррола (1 г).

Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 0.91 т (3Н, С13, СН3, J=8 Гц), 1.22-1.42 м (8Н, С8,9,10,11,12Н2), 1.67 пент (2Н, С7Н2, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С6Н2, J=8 Гц), 6.52 д (1Н, С4Н=С, J=4 Гц), 7.22-7.56 м (10Н, СНаром), 8.29 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д.: 14.12 (С13), 22.66 (С11), 26.57 (С6), 29.31 (С10), 29.52 (С9), 29.69 (С8), 31.14 (С7), 31.91 (С11), 108.33 (С4), 123.60 (Саром), 123.76 (С2), 126.11 (Саром), 126.33 (Саром), 126.77 (Саром), 128.76 (Саром), 128.88 (Саром), 129.92 (С3), 131.75 (С5), 132.62 (Саром), 133.10 (Саром). Масс-спектр m/z=331 [М]+. Найдено, (%): С 86.69, Н 8.74. C24H29N. Вычислено, С 86.96, Н 8.82.

Спектральные характеристики 2,3,5-трифенил-1H-пиррола (1 г).

Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 6.57 д (1Н, С4Н=С, J=2.4 Гц), 7.25-7.70 м (15Н, СНаром), 8.50 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д. : 108.60 (С4), 123.82 2С (Саром., С2), 125.97 (Саром), 126.55 (Саром), 127.00 (Саром), 127.52 (Саром), 128.36 (Саром), 129.34 (С3), 132.25 (С5), 133.10 (Саром), 136.38 (Саром). Масс-спектр m/z=295 [М]+. Найдено, (%): С 89.31, Н 5.86. C22H17N. Вычислено, С 89.46, Н 5.80.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Реакции проводили при комнатной температуре в тетрагидрофуране.

Способ получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов общей формулы (1)

где R=С4Н9, С5Н11, C6H13, C8H17, Ph,

характеризующийся тем, что терминальные ацетилены общей формулы RC≡CH (где R - указанное выше) подвергают взаимодействию с бензонитрилом (PhCN) и этилалюминийдихлоридом (EtAlCl2) в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O в мольном соотношении RC≡CH:PhCN:EtAlCl2:Mg:Cp2TiCl2:BF3⋅Et2O=10:20:(20-30):(16-20):(0.8-1.2):1, в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении, в течение 4-8 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Изобретение относится к N-[2,4-диоксо-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду и N-[6-(1-изопропоксиэтил)-2,4-диоксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора АМРА.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Изобретение относится к производным пиррола формулы I где значения R1-R 4, R7, R8 приведены в п. .

Изобретение относится к соединениям формулы I: где R, R1, R2, R 3, R4, x и z определены в пунктах формулы изобретения, которые полезны в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (II-А), или к его фармацевтически приемлемой соли: [в которой символы имеют следующие значения: R 10-R12: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR 0, -O-галоген-низший алкил или -CN, R13: R 0, галоген, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, R 14: R0, галоген или -OR0, R0 : одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, Y1: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и Z1: -CO2R 0 или -СO-NH-SO2-низший алкил].

Изобретение относится к соединению формулы I ,где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 3-алкил-2,5-дифенил-1H-пирролов, представляющих интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства. Способ заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов с 2-кратным избытком бензонитрила, 2.5-кратным избытком этилалюминийдихлорида, в присутствии магния, катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 ч. Выход 3-алкил-2,5-дифенил-1H-пирролов составляет 55-78. 1 табл., 1 пр.

Наверх