Лития бета-фенил-гамма-аминобутират как нормотимическое средство

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к лития бета-фенил-гамма-аминобутирату указанной ниже формулы, который может найти применение в качестве нормотимического средства. Технический результат заключается в расширении ассортимента нормотимических средств за счет получения вещества с более высокой активностью и низкой токсичностью. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

 

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к веществам, обладающим биологической активностью, и может быть использовано как нормотическое средство.

Известно, что соли лития широко используются в медицинской практике, так как катионы лития обладают нормотимической (психостабилизирующей) активностью, а анион определяет биодоступность, растворимость, токсичность и ряд других параметров соединения, в том числе антиоксидантную и антибактериальную активность.

В качестве лекарственного средства используется прежде всего карбонат лития, иногда - в виде препаратов пролонгированного действия. Он проявляет общие для всех препаратов лития нормотимические и седативные свойства [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - С. 109-111].

Из документа GB 1380875 (МПК A61K 31/195; А61Р 25/18; С07С 231/00; С07С 231/12; С07С 233/47; С07С 67/00; C07F 1/00; опубл. 1975-01-15) известно также использование солей N-ацетил-L-глутамата лития и N-ацетил-L-аспартат лития, получаемых реакцией N-ацетильной кислоты с оксидом лития, гидроксидом или карбаматом, при маниакально-депрессивных синдромах.

Известна композиция по патенту РФ 2535140 (МПК A61K 31/192, A61K 31/375, А61Р 31/04, А61Р 39/06, опубл. 10.12.2014), которая обладает антиоксидантной и антибактериальной активностью и включает аскорбат лития и бензоат при мас. % 50:50. Изобретение обеспечивает расширение перечня антиоксидантов с антибактериальной активностью, обладающих нормотимическим действием.

Лития оксибутират, кроме общих свойств литиевых препаратов, проявляет все эффекты, свойственные оксибутирату натрия. Побочные эффекты в сравнении с карбонатом лития выражены значительно слабее, поскольку для развития терапевтического эффекта требуется меньшая концентрация лития в крови. Оказывает более выраженное седативное действие, обладает более высокой активностью. Лития гамма-оксибутират является наиболее близким структурным аналогом заявленного изобретения.

Целью данного изобретения заключалась в обнаружении в ряде производных аминокарбоновых кислот соединений, которые проявляли бы более высокое нормотимическое действие.

Технический результат заключается в расширении ассортимента нормотимических средств за счет получения вещества с более высокой активностью и низкой токсичностью по сравнению с аналогами.

Технический результат достигается тем, что в отличие от ближайшего аналога в заявленном соединении лития бета-фенил-гамма-аминобутирата формулы

в гамма-положении вместо гидроксильной группы находится аминогруппа, а в бета-положении размещена фенильная группа.

Препарат также проявляет нормотимическое действие, превышает действие аналога приблизительно в 2 раза, при несколько низшей токсичности.

На фиг. 1 приведена таблица 1 результатов продолжительности сна и времени засыпания (мин) для контрольной и опытной групп животных.

На фиг. 2 приведена таблица 2 расчетов острой токсичности (ЛД50) препарата по результатам внутрибрюшинного введения белым крысам.

Указанное выше соединение было синтезировано взаимодействием бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты (фенибута) с лития гидроксидом в водно-спиртовом растворе следующим образом.

21,5 г (0,1 моль) гидрохлорида бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты (фенибут) растворяют в 60 мл спирта и нейтрализуют 4,2 г (0,1 моль) лития гидроксида моногидрата до рН 6,5-7,0 (контролируя его величину потенциометрически). Бета-фенил-гамма-аминомасляную кислоту, которая выпадает в осадок, фильтруют. К полученной кислоте прибавляют 100 мл спирта и при перемешивании доводят рН до 11,5-12,0 20%-ным раствором лития гидроксида. Подученный раствор фильтруют и фильтрат упаривают на кипящей водяной бане досуха. Для очистки от примесей исходных веществ сухой остаток растворяют в 100 мл спирта, фильтруют и упаривают. Полученное вещество сушат при 60-80° в сушильном шкафу.

Выход составляет 20,3 г (95-96%) лития бета-фенил-гамма-аминобутирата. Т.пл. 240-245°С (разл).

Результаты элементного анализа:

Найдено: С 64,69%; Н 6,34%; N 7,65%; Li 3,52%.

Вычислено для С10Н12 LiNO2: С 64,87%; Н 6,49%; N 7,57%; Li 3,78%.

Белое кристаллическое вещество, растворимое воде и спирте, нерастворимое в эфире, хлороформе, бензоле.

УФ спектр поглощения вещества с концентрацией 1 мг/мл (λ макс):

192 (290,50); 233 (112); 252 (200); 255 (185); 258 (215) нм.

Исследование нормотимического действия препарата проводят согласно следующих тестов:

1. Влияние препарата на продолжительность сна, обусловленного барбитуратами.

Известно, что веществам нормотимического действия свойственно потенцировать сон, обусловленный некоторыми барбитуратами, в частности, гексеналом [Машковский М.Д. и соавт. Фармакология, антидепрессантов. - М: Медицина. - 1983.-С. 198].

Экспериментальное исследование выполняют да беспородных белых крысах массою тела 150-200 г. Влияние одноразового внутрибрюшного введения водного раствора препарата на продолжительность сна, обусловленного гексеналом, исследуют на восьми (8) крысах подопытной группы и восьми крысах контрольной группы (Исследования проводили в соответствии с требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ Р ИСО 5725-2002 и «Правил лабораторной практики», утвержденных приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 №708н, с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях»).

Исследуемый препарат вводят внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг массы тела животного, а гексенал - в дозе 70 мг/кг массы тела [Батрак Г.Е., Кудрин А.Н. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным - М: Медицина - 1979 - С. 67].

Регистрируют время, когда животное принимает боковое положение, т.е. время засыпания и время пробуждения, а тем самым, и продолжительность сна.

Полученные данные (фиг. 1) свидетельствуют, что у крыс подопытной группы в сравнении с контрольными животными, сон, обусловленный гексеналом, продолжается дольше, приблизительно на 105% (Р>0,05), что указывает на наличие нормотимических свойств.

2. Установление острой токсичности (ЛД50) препарата на белых крысах при внутрибрюшинном введении.

Острую токсичность препарата изучают на белых крысах-самцах массой 180-200 г. Результаты исследований и расчетов ЛД50 проводят по методу Г.Н. Першина [Фармакология и токсикология - 1960 - Том 3 - С. 5].

На 10-и животных изучали приблизительные эффективные дозы препарата. Дальнейшие исследования проведены на 30 крысах, разделенных на 5 равных групп. Кроме этого, шестой группе (контрольные животные) при тех же самых условиях вводится физиологический раствор. В каждую из подопытных групп крыс препарат вводился внутрибрюшинно в наростающих дозах от 800 до 1600 мг /кг тела животного.

Наблюдение за животными проводилось на протяжении 72 час. При введении токсических доз препарата животные становились вялыми, малоподвижными, занимали боковое положение. Смерть наступала через 20-25 мин после введения. Те животные, которые выжили и не погибли в день введения исследуемого препарата, оставались живыми и в последующие дни. Изменений со стороны поведения и внешнего вида не наблюдалось.

Согласно данным таблицы 2 и соответствующим вычислениям, величина ЛД50 препарата равна 1133,4 мг/кг.

Согласно классификации К.К. Сидорова [Токсикология новых промышленных веществ - М: Медицина - 1975. - вып. 13. - С. 47-51] препарат относится к малотоксическим веществам при внутрибрюшинном введении бельм крысам.

1. Лития бета-фенил-гамма-аминобутират формулы

.

2. Соединение по п.1, используемое в качестве нормотимического средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области солнечной энергетики, в частности к фотосенсибилизаторам для металлоксидных солнечных элементов. Фотосенсибилизатор представляет собой 4-[(Е)-[(2Е)-3-[4-(диметиламино)фенил]проп-2-ен-1-илиден]амино]бензойную кислоту.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его соли, которое может найти применение для получения ингибиторов AKT, используемых для лечения заболеваний, таких как рак.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (3а) или его соли. Изобретение также относится к применению соединения формулы (3а) для получения соединения формулы (2).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям , где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу производства ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 1. Способ показан на схеме реакции Способ включает следующие стадии: (стадия 1) получение соединения, представленного химической формулой 4, путем связывания пептидной связью соединения, представленного химической формулой 2, и соединения, представленного химической формулой 3, путем осуществления их взаимодействия с использованием изобутилхлорформиата и основания в присутствии реакционного растворителя; и (стадия 2) получение соединения, представленного химической формулой 1, удалением защитной группы амина с соединения, представленного химической формулой 4, полученного на вышеприведенной стадии (1).

Изобретение относится к способу получения производных R-бета-аминофенилмасляной кислоты формулы , где Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве от одного до пяти, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, метил, трифторметил и трифторметокси; R1 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R2 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, включающую алкоксикарбонил и ацил, которые могут найти применение в синтезе ряда хиральных лекарств.

Изобретение относится к новым инданильным производным и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью антагониста кальциевого рецептора. .

Изобретение относится к способу получения соединения формулы или его соли, где R1 и R1' независимо являются водородом или защитной группой для аминогруппы, a R2 - карбоксильной или сложноэфирной группой.

Изобретение относится к новому метиламиду 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1, который обладает свойствами частичного агониста допаминовых D2/D3 рецепторов.

Настоящее изобретение относится к производным индолкарбоксамида, которые модулируют нейрогенез, их фармацевтическим композициям и применению для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.

Группа изобретений относится к медицине, фармакологии и психиатрии. Предложены: фармацевтическая композиция, обладающая селективным антагонистическим действием в отношении дофаминового рецептора D4 и в отношении серотонинового рецептора 5НТ2А, для лечения состояния импульсивности, в том числе игромании, и содержащая соединение формулы (I), где R1 - галоген, R2 - Н или C1-C3-алкил, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в количестве от 10 мг до 800 мг и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; ее применение для лечения импульсивности, в том числе игромании, и соответствующий способ лечения импульсивности, в том числе игромании.

Изобретение относится к соединению формулы (I-a1) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I-a1) Z представляет собой группу формул (iv) (iv); L3 представляет собой C1-C6алкилен; R3b представляет собой водород; R3a представляет собой C1-C6алкил; -OR3b находится в бета-положении и R3a находится в альфа-положении; каждый из R2, R11a и R11b представляет собой водород; R6a представляет собой водород; Y представляет собой -O-; RZ5 представляет собой водород; каждый из RZ6 независимо представляет собой водород или C1-C6алкил.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к педиатрии и неврологии, и касается лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Для этого предварительно определяют уровень активности диаминоксидазы (ДАО) в плазме субъекта.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Фармацевтический состав содержит алимемазина тартрат и вспомогательные компоненты.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для уменьшения маниакального симптома биполярного расстройства, содержащей терапевтически эффективное количество О-карбамоил-(D)-фенилаланинола или его фармацевтически приемлемой соли и к применению О-карбамоил-(D)-фенилаланинола или его фармацевтически приемлемой соли для уменьшения маниакального симптома биполярного расстройства.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанола) в форме R-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли такого сложного эфира, для лечения пациента, страдающего от психического расстройства.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения шизофрении. Используются новые производные жирных кислот, в частности (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановая кислота, (+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат или (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота или функциональное производное одного из них.

Изобретение относится к области фармацевтики и описывает жидкую лекарственную форму рисперидона, выполненную в виде раствора для приема внутрь, включающую активное вещество и комбинацию вспомогательных веществ, имеющую следующий состав в мг/мл: Рисперидон 1 Винная кислота 7,5 Бензоат натрия 2,36 Натрия гидроксид До рН 3,0±0,2 Вода очищенная До 1 мл Изобретение обеспечивает создание жидкой лекарственной формы, которая стабильна при получении и длительном хранении, а также предполагает более технологичный способ производства, заключающийся в отсутствии необходимости нагревания водного раствора при растворении антимикробного консерванта для введения его в состав жидкой лекарственной формы.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Для профилактики осложнений при подборе ортокератологических контактных линз проводят терапевтическую коррекцию с помощью корнеопротекторов на следующий день после подбора ортокератологических контактных линз и продолжают ее в течение 7 дней.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к лития бета-фенил-гамма-аминобутирату указанной ниже формулы, который может найти применение в качестве нормотимического средства. Технический результат заключается в расширении ассортимента нормотимических средств за счет получения вещества с более высокой активностью и низкой токсичностью. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

Наверх