Иминосахар в кристаллической форме

Авторы патента:

Андреа Мальвестити (IT)

Эмануэле Аттолино (IT)

C07D211/46 - с атомом водорода в качестве второго заместителя в положении 4

A61P25/00 - Лекарственные средства для лечения нервной системы

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Владельцы патента RU 2678085:

ДИФАРМА ФРАНЦИС С.р.л. (IT)

Изобретение относится к применимому в медицине миглустату, а именно N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюциту в кристаллической форме I, характеризующейся XRPD-спектром, изображенным на фигуре 3, в котором наиболее интенсивные пики (выраженные в 2θ°) должны обнаруживаться при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27±0,2° в 2θ; и DSC-термограммой, изображенной на фигуре 4, которая имеет эндотермический пик при 129-130°С, а также способу его получения путем дебензилирования 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита с последующей кристаллизацией в С₁-С₅алканоле при добавлении С₃-С₇кетона с охлаждением смеси и извлечением твердого вещества. Предложена новая кристаллическая форма ценного соединения и фармацевтические композиции на ее основе, эффективные для лечения болезни Гоше. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 пр., 4 ил.

Настоящее изобретение относится к ингибирующему гликозилтрансферазу иминосахару в кристаллической форме, который можно применять в лечении болезни Гоше, способу его получения и содержащей его фармацевтической композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит формулы (I), также известный как N-бутил-1-дезоксинойиримицин или миглустат, является мощным ингибитором гликозилтрансферазы и применяется главным образом в лечении болезни Гоше.

Миглустат относится к классу азасахаров или иминосахаров, то есть соединений с множеством видов биологической активности, характеризующихся присутствием атома азота вместо атома кислорода в фуранозном или пиранозном кольце сахара. Синтез азасахаров в качестве аналогов углеводов начался более 50 лет назад. Первый азасахар был синтезирован более сорока лет назад и представлял собой 1-дезоксинойиримицин формулы (II), который был выделен из природных источников только спустя несколько лет и проявлял значительную биологическую активность.

В 1980-х ряд исследований, проводимых в отношении биологической активности N-алкилированных производных 1-дезоксинойиримицина формулы (II), показал, что указанные соединения обладают большей активностью, чем 1-дезоксинойиримицин, и N-бутильное производное формулы (I) оказалось одним из лучших. Поскольку оно являлось синтетическим производным 1-дезоксинойиримицина, первые синтезы миглустата, разумеется, осуществляли путем введения бутильной цепи в 1-дезоксинойиримицин формулы (II) или его производные, защищенные с помощью функциональных групп, посредством восстановительного аминирования с использованием бутиральдегида (см., например, US 4639436 и ЕР 367748).

Указанный синтез, очевидно, сместил проблему синтеза при получении N-алкилированного производного на эффективный синтез 1-дезоксинойиримицина, который, хотя и присутствует в природе во многих растениях и микроорганизмах, не может быть выделен в количествах, достаточных для того, чтобы обеспечить его промышленное использование, поэтому должен быть получен посредством химического синтеза. На протяжении ряда лет сообщалось о различных способах получения 1-дезоксинойиримицина, некоторые из которых являлись полностью химическими или биохимическими, при помощи более или менее сложных микроорганизмов, как правило, начиная с сахаров, таких как глюкоза и рибоза. Вызывающий интерес синтез N-алкилированных производных 1-дезоксинойиримицина, включая миглустат, был опубликован Baxter и Reitz в J. Org. Chem. 1994, 59, 3175-3185. В данном синтезе используют один из классических способов получения пиперидина и пирролидина, а именно двойное восстановительное аминирование 1,5-дикарбонильных производных с помощью первичных аминов.

Существует три основные проблемы, связанные с разработкой в промышленном масштабе способа Baxter и Reitz, к которым относится 1) получение 5-кетоглюкозы, которое включает несколько этапов синтеза, применение соединений на основе олова и малый выход продукта; 2) стереохимия восстановительного аминирования, которое является селективным для получения изомера со глюко-стереохимией только для некоторых типов заместителей на гидроксилах исходного дикарбонила; и последнее, но не менее важное, 3) критические этапы, относящиеся к обработке и очистке конечного продукта, который очищают с помощью флэш-хроматографии.

Первые две проблемы были частично преодолены со временем с помощью синтеза, описанного Matos C.R.R. et al. (Synthesis 1999, 571-573), в котором используется защищенное промежуточное соединение миглустата формулы (III),

полученное из защищенного дикарбонила формулы (IV), который может быть получен без применения производных олова и с получением большого выхода продукта, начиная с коммерчески доступного 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита, или путем восстановления 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюкозы, также коммерчески доступной, которая в свою очередь может быть получена из D-глюкозы с помощью известных способов. Из промежуточного соединения формулы (III) в результате реакции дебензилирования получают миглустат формулы (I).

Реакцию восстановительного аминирования соединения формулы (IV), описанного выше, повторяли в лабораториях компании и полученный по окончании реакции неочищенный продукт анализировали с помощью ВЭЖХ.

Таким образом, было продемонстрировано, что в действительности восстановительное аминирование не является полностью селективным, и образование диастереоизомера с идо-конфигурацией формулы (V),

происходит наряду с образованием желаемого производного с глюко-конфигурацией формулы (III).

Как сообщалось Matos C.R.R. et al., промежуточное соединение формулы (III) очищают флэш-хроматографией на силикагеле и после выпаривания фракций, содержащих продукт, получают твердое вещество с температурой плавления 64-65°С.

Когда процесс повторили и проанализировали полученное в результате твердое вещество формулы (III), его недостаточная чистота была подтверждена с помощью анализа ВЭЖХ, и твердое вещество было аморфным с температурой плавления приблизительно 64°С.

Следовательно, существует потребность в более эффективном альтернативном способе получения миглустата и, в частности, его защищенного промежуточного соединения формулы (III). Указанный новый способ должен быть, в частности, более применимым в промышленном масштабе и, следовательно, должен включать эффективный способ очистки промежуточного соединения (III) без применения очистки с помощью хроматографии с получением миглустата со степенью чистоты, достаточной для того, чтобы позволить его применение в области фармации и в то же время обеспечить желаемые соединения с большим выходом продукта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ И СПОСОБОВ АНАЛИЗА

Данные спектров рентгеновской дифракции (XRPD) для N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы (III) в кристаллической форме, называемого в данном документе форма А, и N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы I, называемого в данном документе кристаллическая форма I, собирали с помощью автоматического порошкового дифрактометра APD-2000, изготовленного Ital-Structures, со следующими рабочими параметрами: геометрия Брегга-Брентано, CuKa-излучение (λ=1,54 Å), сканирование с диапазоном значений угла 2θ 3-40°, с размером шага 0,03° в 1 с. Использованный детектор представлял собой сцинтиллятор.

DSC-термограммы для N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы (III) в кристаллической форме, называемого в данном документе форма А, получали с помощью дифференциального сканирующего калориметра DSC 822е от Mettler-Toledo со следующими рабочими параметрами: открытый алюминиевый тигель, диапазон 30-400°С при скорости 10°С/мин с азотом в качестве продувочного газа (80 мл/мин).

DSC-термограммы для N-бутил 1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы (I), называемого в данном документе кристаллическая форма I, были получены с помощью дифференциального сканирующего калориметра DSC 822е от Mettler-Toledo со следующими рабочими параметрами: алюминиевый тигель с перфорированной крышкой, диапазон 30-300°С при скорости 10°С/мин с азотом в качестве продувочного газа (80 мл/мин.).

Содержание воды в N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюците в кристаллической форме, называемом в данном документе форма А, определяли путем титрования по методу Карла Фишера.

Фигура 1: XRPD-спектр N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита в кристаллической форме, называемого в данном документе форма А, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 4,83, 5,76, 6,96, 7,80, 13,08, 16,50, 17,97, 18,75, 19,14, 19,62+0,2°.

Фигура 2: DSC-термограмма N-бутил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита в кристаллической форме, называемого в данном документе форма А. Эндотермический пик при приблизительно 70°С указывает на процесс конденсации.

Фигура 3: XRPD-спектр N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита в кристаллической форме, называемого в данном документе форма I, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27±0,2° в 2θ.

Фигура 4: DSC-термограмма N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита в кристаллической форме, называемого в данном документе форма I. Эндотермический пик при 129-130°С указывает на процесс конденсации.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предусматривает N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-d-глюцит в кристаллической форме, называемый в данном документе форма I, способ его получения и содержащую его фармацевтическую композицию.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первым объектом настоящего изобретения является способ очистки соединения формулы (III),

а именно N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита, в форме кристаллического твердого вещества, включающий его кристаллизацию из растворяющей среды, содержащей протонный растворитель. Согласно предпочтительному аспекту указанный способ очистки включает:

- растворение соединения формулы (III) в растворяющей среде, содержащей протонный растворитель,

- образование осадка и

- извлечение кристаллического твердого вещества.

Очищенный продукт, получаемый с помощью способа очистки согласно настоящему изобретению, представляет собой твердое вещество в кристаллической форме, N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит, в частности, в форме, обозначенной в данном документе как форма А.

Протонный растворитель в растворяющей среде может представлять собой С₁-С₅алканол с прямой или разветвленной цепью, такой как метанол, этанол или изопропанол, как правило, изопропанол, карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота, воду или смесь двух или более, как правило, двух или трех из указанных растворителей.

Концентрация соединения формулы (III) в исходной дисперсии может варьировать в диапазоне от приблизительно 2 до 90% вес/вес, предпочтительно от приблизительно 30 до 70%.

При необходимости для того, чтобы ускорить растворение соединения формулы (III), дисперсию, содержащую указанное соединение, можно нагревать до полного растворения.

Образования осадка можно достичь путем поддержания перемешивания раствора, например, в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 5 до 20 часов. При необходимости для того, чтобы ускорить образование осадка, раствор можно охладить, например, до температуры в диапазоне от приблизительно -5° до 5°С. Кроме того, для того, чтобы ускорить образование осадка, также можно вводить затравку в виде ранее полученных кристаллов кристаллической формы А.

Кристаллическое твердое вещество может быть извлечено с помощью известных методик, таких как фильтрация или центрифугирование. В частности, при необходимости извлечение может быть ускорено посредством необязательного добавления растворителя, подходящего для разжижения дисперсии, такого как C₁-С₅алканол, идентичного или отличающегося от такового, присутствующего в растворяющей среде.

Твердое вещество может быть затем высушено с помощью известных способов, например, высушено в сушильной камере, при температуре в диапазоне от приблизительно 30°С до 55°С в вакууме.

Неочищенный исходный материал, который подлежит очистке с помощью способа согласно настоящему изобретению, может представлять собой неочищенное соединение формулы (III), полученное с помощью любых известных способов, описанных в литературе, например, описанного Matos C.R.R. et al. в Synthesis 1999, 571-573.

Неочищенное соединение формулы (III), используемое в качестве исходного материала, таким образом, характеризуется содержанием вещества по результатам анализа, как правило, в диапазоне от приблизительно 10 до 90% вес/вес, предпочтительно от приблизительно 30% до 70% вес/вес.

Твердое вещество в кристаллической форме, соединение (III), обозначенное в данном документе как форма А, получаемое с помощью способа очистки согласно настоящему изобретению, характеризуется XRPD, изображенной на фигуре 1, где наиболее интенсивные пики (выраженные в 2θ°) обнаруживают при 4,83, 5,76, 6,96, 7,80, 13,08, 16,50, 17,97, 18,75, 19,14, 19,62±0,2°. Оно также характеризуется DSC-термограммой, изображенной на фигуре 2, где эндотермический пик при приблизительно 70°С указывает на процесс конденсации. Поскольку указанная кристаллическая форма А характеризуется содержанием воды менее 0,2%, предпочтительно менее 0,1%, ее можно охарактеризовать как фактически безводную.

Еще одним объектом настоящего изобретения, таким образом, является соединение формулы (III), а именно N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит, в кристаллической форме, в частности, в кристаллической форме А, как определено выше.

Величина кристаллов соединения (III) в кристаллической форме А, получаемых с помощью способа, описанного выше, характеризуется значением D₅₀ в диапазоне от приблизительно 25 до 250 мкм. При необходимости указанное значение может быть уменьшено посредством микронизации или тонкого измельчения.

Полученный по окончании реакции неочищенный продукт получения соединения (III), как правило, характеризующийся содержанием вещества по результатам анализа в диапазоне от приблизительно 10 до 90% вес/вес, предпочтительно от приблизительно 30% до 70% вес/вес, может затем быть подвергнут очистке с помощью способа согласно настоящему изобретению с получением его кристаллической формы, в частности, кристаллической формы А, со степенью химической чистоты, оцененной с помощью ВЭЖХ, более или равной 95%, предпочтительно более или равной 98%.

В частности, соединение формулы (III) в кристаллической форме, в частности, в форме А, полученное с помощью способа согласно настоящему изобретению, содержит соединение в идо-конфигурации формулы (V),

в количествах менее 0,2%, предпочтительно менее 0,1%, рассчитанных с помощью ВЭЖХ.

Полученное таким образом соединение формулы (III) в кристаллической форме, в частности, в кристаллической форме А, может быть подвергнуто реакции дебензилирования с получением миглустата с большим выходом продукта и высокой степенью чистоты, который может затем быть очищен с получением его в кристаллической форме, называемой в данном документе форма I.

Реакцию дебензилирования можно осуществлять в соответствии с известными способами путем удаления бензильной защитной группы от гидроксильных функциональных групп, предпочтительно посредством каталитического гидрирования.

Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения миглустат может быть получен в кристаллической форме I с помощью способа очистки, включающего:

- образование раствора миглустата в С₁-С₅алканоле с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно метаноле или этаноле;

- добавление С₃-С₇ с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно ацетона или метилэтилкетона;

- охлаждение смеси

- и извлечение твердого вещества.

Раствор миглустата в С₁-С₅алканоле может быть образован при температуре, как правило, в диапазоне от приблизительно 40 до 60°С.

Смесь можно охлаждать со скоростью, как правило, в диапазоне от 0,1 до 5°С/мин, предпочтительно от 0,1 до 0,3°С/мин, до тех пор, пока ее температура не будет находиться в диапазоне от температуры окружающей среды до приблизительно -5°С. Поддерживают перемешивание смеси на протяжении указанного охлаждения и в общей сложности от приблизительно 2 до 20 часов после того.

Кристаллическое твердое вещество может быть извлечено с помощью известных методик, таких как фильтрация или центрифугирование, и необязательно сушки, такой как сушка в сушильной камере, при низком давлении.

Продукт миглустат, а именно N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит, полученный с помощью способа очистки согласно настоящему изобретению, находится в кристаллической форме, называемой в данном документе форма I, характеризуется XRPD-спектром, изображенным на фигуре 3, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27±0,2° в 2θ; a DSC-термограмма, изображенная на фигуре 4, имеет эндотермический пик при 129-130°С, что указывает на процесс конденсации.

Полученный таким образом миглустат, в частности, в кристаллической форме I, характеризуется степенью химической чистоты более или равной 98%, предпочтительно более или равной 99%, рассчитанной с помощью ВЭЖХ.

Еще одним объектом настоящего изобретения, таким образом, является способ получения миглустата формулы (I), в частности, в кристаллической форме I,

включающий применение в качестве исходного материала соединения формулы (III) в кристаллической форме, в частности, в кристаллической форме А, как определено в данном документе.

Продукт миглустат, в качестве API (активного фармацевтического ингредиента), полученный с помощью способа согласно настоящему изобретению, в частности, в кристаллической форме I, содержит соединение в идо-конфигурации формулы (V),

в количествах менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05%, рассчитанных с помощью ВЭЖХ.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая миглустат в качестве активного ингредиента, в частности, в кристаллической форме I, соединение в идо-конфигурации формулы (V),

в количествах менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05%, рассчитанных с помощью ВЭЖХ, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая миглустат в качестве активного ингредиента, в частности, в кристаллической форме I, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Количество активного вещества, в частности, в виде кристаллической формы I, которое предполагается вводить млекопитающему, как правило, человеку, может, как правило, находиться в диапазоне от приблизительно 70 до 150 мг, предпочтительно 100 мг.

Предпочтительным путем введения является пероральный в форме капсул, таблеток, сиропов, хотя также может применяться парентеральное введение.

Фармацевтическая композиция может быть получена в соответствии с известными способами, например, как раскрыто в патентном документе США 5472969.

Размер кристаллов миглустата, получаемых с помощью способа, описанного выше, в частности, в кристаллической форме I, характеризуется значением D₅₀ от приблизительно 25 до 250 мкм. При необходимости указанное значение может быть уменьшено посредством микронизации или тонкого измельчения.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. Синтез N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита (III)

Раствор оксалилхлорида (99,8 г, 0,79 моль) в дихлорметане (300 мл) охлаждали до -75°С, последовательно обрабатывали в инертной атмосфере раствором DMSO (77,1 г, 0,99 моль) в дихлорметане (100 мл), добавленным медленно по каплям, а затем спустя приблизительно 1 ч. раствором, полученным путем растворения 2,3,4,6-тетра-O-бензил-D-глюцита, полученного, как описано в Synthesis 1999, 571-573 (анализ ВЭЖХ, 94,5%, 105,9 г, 0,18 моль) в дихлорметане (100 мл), добавленным медленно по каплям. Поддерживали перемешивание реакционной смеси при температуре, не превышавшей 65°С, и обрабатывали спустя приблизительно 2 часа триэтиламином (187 г, 1,85 моль), добавленным медленно по каплям, поддерживали перемешивание реакционной смеси при температуре, не превышавшей 50°С, в течение по меньшей мере 4 часов. Полученную по окончании реакции смесь затем добавляли к смеси, в которой поддерживали перемешивание в инертной атмосфере при температуре 0°С, полученной путем смешивания н-бутиламина (135 г, 1,84 моль), уксусной кислоты (111 г, 1,85 моль), сульфата натрия (32,5 г, 0,51 моль) и цианоборогидрида натрия (31,7 г, 0,48 моль) в метаноле (400 мл). Значение рН полученной таким образом реакционной смеси корректировали путем добавления дополнительной уксусной кислоты до того момента, пока не получали значение рН 6, и поддерживали перемешивание смеси при приблизительно 20°С в течение 15 часов. Полученную по окончании реакции смесь затем последовательно обрабатывали 20% водным раствором NaOH, 3М НСl до рН 6, 11%) раствором NaClO, 10% раствором Na₂SO₃, насыщенным раствором NaHCO₃ и, наконец, нейтральной водой. Полученную таким образом органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при низком давлении с получением маслянистого остатка с весом приблизительно 120 г. В полученном таким образом неочищенном продукте, анализированном с помощью ВЭЖХ, соотношение между продуктом формулы (III) и продуктом формулы (V) составляло приблизительно 4:1.

Пример 2. Кристаллизация N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита (III)

Неочищенное соединение формулы (III), полученное, как в примере 1, растворяли в изопропаноле (120 мл) и полученный в результате раствор охлаждали в ледяной бане и обрабатывали водой (18 мл). Поддерживали перемешивание полученной суспензии при приблизительно 20°С в течение 15 часов, а затем фильтровали через воронку Бюхнера и панель промывали изопропанолом. Влажное твердое вещество сушили в сушильной камере при температуре 50°С в вакууме до постоянного веса с получением 50 г соединения формулы (III) с высокой степенью химический чистоты в кристаллической форме А, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 4,83, 5,76, 6,96, 7,80, 13,08, 16,50, 17,97, 18,75, 19,14, 19,62. Указанный кристаллический продукт характеризуется DSC-термограммой, изображенной на фигуре 2, и содержанием воды менее 0,1%.

Соединение формулы (III) может быть рекристаллизовано из изопропанола само с получением соединения формулы (III) со степенью чистоты, рассчитанной с помощью ВЭЖХ, превышающей 99%.

Пример 3. Синтез миглустата формулы (I)

Раствор, полученный путем смешивания N-бутил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцита формулы (III), полученного, как в примере 2 (105,1 г, 0,17 моль), в метаноле (500 мл) в присутствии 32% НСl (43,5 г), обрабатывали 16% Pd/C (10,2 г). Поддерживали интенсивное перемешивание смеси в атмосфере водорода при 4 бар в течение приблизительно 4 часов, а затем фильтровали через перлитовую панель и концентрировали полученный раствор при низком давлении. Полученный таким образом остаток твердого вещества растворяли в воде (100 мл) и полученный кислый раствор пропускали через колонку на ионообменной смоле, активируемой основной формой (Amberlite IRA 900Сl). Фракции, в которых нингидриновая проба была положительной, объединяли и концентрировали при низком давлении с получением 50 г миглустата в виде маслянистого остатка, имеющего степень химической чистоты, превышающую 98%, рассчитанную с помощью ВЭЖХ.

Пример 4. Кристаллизация миглустата формулы (I)

Разбавляли 200 г миглустата формулы (I), полученного, как в примере 3, в метаноле и обрабатывали ацетоном при медленном добавлении по каплям при перемешивании при приблизительно 20°С. Поддерживали перемешивание образовавшейся суспензии при одинаковой температуре в течение 5 часов, а затем фильтровали через воронку Бюхнера и промывали полученное твердое вещество ацетоном и сушили при 50°С в вакууме до постоянного веса. Получали 131 г миглустата со степенью чистоты, превышающей 99,5%, рассчитанной с помощью ВЭЖХ.

Полученный таким образом продукт находился в кристаллической форме, называемой в данном документе форма I, характеризовался XRPD-спектром, изображенным на фигуре 3, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27+0,2° в 2θ, как показано на фигуре 3; a DSC-термограмма имеет эндотермический пик при 129-130°С, что указывает на процесс конденсации, как показано на фигуре 4.

Пример 5. Кристаллизация миглустата формулы (I)

Разбавляли 200 г миглустата в форме масла, полученного, как в примере 3, с 100 мл метанола и оставляли перемешиваться при 50°С. Поддерживая температуру, добавляли по каплям 1000 мл ацетона в течение приблизительно 1 ч. Кристаллизовалось белое твердое вещество. По окончании добавления смесь охлаждали до температуры окружающей среды за приблизительно 2 ч и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение приблизительно 15 ч. Твердое вещество извлекали путем фильтрации через воронку Бюхнера и промывали ацетоном. Твердое вещество сушили при низком давление при приблизительно 50°С до получения постоянной массы. Извлекали 131 г кристаллического миглустата.

Полученный таким образом продукт находился в кристаллической форме, называемой в данном документе форма I, характеризующейся XRPD-спектром, изображенным на фигуре 3, где основные пики (выраженные в 2θ°) обнаружены при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27±0,2° в 2θ, как показано на фигуре 3; a DSC-термограмма имеет эндотермический пик при 129-130°С, что указывает на процесс конденсации, как показано на фигуре 4.

1. Миглустат, а именно N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит в кристаллической форме, называемый в данном документе форма I, характеризующийся XRPD-спектром, изображенным на фигуре 3, в котором наиболее интенсивные пики (выраженные в 2θ°) должны обнаруживаться при 9,93, 11,82, 14,46, 15,84, 16,41, 17,76, 17,94, 19,41, 20,01, 20,79, 21,21, 22,14, 22,62, 23,40, 24,75, 26,04 и 30,27±0,2° в 2θ; и DSC-термограммой, изображенной на фигуре 4, которая имеет эндотермический пик при 129-130°С.

2. Миглустат в кристаллической форме I по п. 1, где кристаллы имеют значение D₅₀ в диапазоне от 25 до 250 мкм.

3. Способ получения миглустата формулы (I) в кристаллической форме I по п. 1,

включающий проведение реакции дебензилирования соединения формулы (III) в кристаллической форме, в частности в кристаллической форме А,

характеризующегося XRPD, изображенной на фигуре 1, где наиболее интенсивные пики (выраженные в 2θ°) должны обнаруживаться при 4,83, 5,76, 6,96, 7,80, 13,08, 16,50, 17,97, 18,75, 19,14, 19,62±0,2°, путем удаления бензильной защитной группы от гидроксильных функциональных групп посредством каталитического гидрирования в метаноле;

и процесс очистки для получения миглустата в кристаллической форме I по п. 1, включающий

получение раствора миглустата в C₁-C₅ алканоле с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно в метаноле или этаноле; добавление С₃-С₇ кетона с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно ацетона или метилэтилкетона; охлаждение смеси; и извлечение твердого вещества.

4. Способ получения миглустата в кристаллической форме I по п. 1 с помощью способа очистки, включающего:

- получение раствора миглустата в С₁-С₅алканоле с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно метаноле или этаноле;

- добавление С₃-С₇кетона с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно ацетона или метилэтилкетона;

- охлаждение смеси и

- извлечение твердого вещества.

5. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Гоше, содержащая по меньшей мере 99% по весу миглустата в кристаллической форме I по п. 1.

6. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Гоше, содержащая миглустат в кристаллической форме I по п. 1 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где кристаллы миглустата имеют значение D₅₀ в диапазоне от 25 до 250 мкм.

Изобретение относится к производным пиперидин мочевины, которые указаны в п. 1 формулы изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения // 2634694

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой.

Новый эфир фторированной бензиловой кислоты и его соль // 2632881

Изобретение относится к эфиру бензиловой кислоты формулы (I) или его соли: где R означает фторированный низший алкил. Соединение может быть использовано для увеличения внутриуретрального давления.

Гетероциклические производные первичных аминдиазениумдиолатов // 2596867

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антигипертензивным действием. В формуле I X представляет собой О или NR7; группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R1 и R2; R1 представляет собой водород или вместе с R2 образует =O; R2 представляет собой водород или вместе с R1 образует =O; R4 представляет собой -С1-6алкил; R5 и R6, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой водород или R5 и R6 в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O; R7 представляет собой -С1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкилен-CR8R9R10, -С(О)С1-6алкил, -С(О)ОС3-6карбоцикл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, -С(О)NHC1-6алкил, -С(О)NH-адамантил, -SO2C1-6алкил, арил или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N; где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF3, -OCF3, -C(O)NH2, -С1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 атома азота, где R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, и где R10 представляет собой С1-6алкил.

Новый эфир уксусной кислоты или его соль // 2585759

Изобретение относится к эфиру уксусной кислоты, представленному следующей формулой: где R означает дейтерированный C1-6-алкил с линейной цепью. Указанное соединение может быть использовано для лечения заболевания, интенсивность которого должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

Новое производное гидроксамовой кислоты // 2575129

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv // 2574410

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Новые производные циклопентана // 2572555

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль // 2529860

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии // 2446165

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Композиции на основе метилциклодекстринов для лечения и/или предупреждения заболеваний путем повышения уровня hdl-холестерина // 2677889

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям, которые обеспечивают возможность повышения уровня HDL-холестерина у индивида. Фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один метилциклодекстрин со степенью молярного замещения от 0,05 до 1,5 для лечения или предупреждения заболеваний, которые можно лечить или предупреждать с помощью повышения уровня HDL-холестерина.

Композиция для стимуляции репаративной регенерации эпителиальной, нервной и костной тканей // 2677327

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии. Предложена фармацевтическая композиция, включающая 1,3-диметил-5-карбоксиурацил и глицирризиновую кислоту при мольном соотношении компонентов 1,3-диметил-5-карбоксиурацил:глицирризиновая кислота, равном 1:2, с выраженным стимулирующим действием на репаративную регенерацию эпителиальной, нервной и костной тканей.

Иммунотоксин для терапии рассеянного склероза, способ его получения и применения // 2677264

Группа изобретений относится к медицине и касается иммунотоксина для терапии рассеянного склероза, представляющего собой рекомбинантный белок, включающий А-субъединицу вискумина и фрагмент миелин-олигодендроцитного гликопротеина, соединенные линкером для связывания упомянутых фрагментов.

Способ лечения интоксикационных психозов по типу делириозного помрачения сознания // 2676698

Изобретение относится к области медицины, в частности к способу лечения интоксикации психозов на основе фармакологической коррекции нарушений метаболизма головного мозга.

Стабилизированная аморфная форма агомелатина, способ ее изготовления и фармацевтические композиции, ее содержащие // 2676476

Группа изобретений относится к фармацевтике, в частности к стабилизированной аморфной форме агомелатина и способу её получения. Агомелатин диспергирован в матрице следующим образом: 30, 40 или 50 % по массе агомелатина в поли(метакриловая кислота-метилметакрилат) в соотношении 1:1, 30, 35, 40 или 50 % по массе агомелатина в поли(метакриловая кислота-этилакрилат) в соотношении 1:1, 30, 35 или 40 % по массе агомелатина в сополимере винилпирролидон-винилацетат, 30, 35 или 40 % по массе агомелатина в сшитом сополимере поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль, 30 или 40 % по массе агомелатина в поливинилацетатфталате, 30 % по массе агомелатина в линейном статистическом сополимере N-винил-2-пирролидона и винилацетата в соотношении 60:40 или 30 % по массе агомелатина в ацетилсукцинате ГПМЦ.

Способ получения препарата обкладочных клеток обонятельной выстилки млекопитающих для лечения травм спинного мозга // 2676142

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к клеточной нейротрансплантологии, и может быть использовано в медицине для лечения травм спинного мозга.

19-нор c3, 3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения // 2675855

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) представляет собой простую или двойную связь; R1 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный С1-6 алкокси или одной-двумя галогеновыми группами; R2 представляет собой водород, незамещенный C1-6 алкил или -ORA2, где RA2 представляет собой незамещенный C1-6 алкил; R3a представляет собой водород и R3b представляет собой водород; каждый из R4a и R4b в каждом случае независимо представляют собой водород или галоген, при условии, что если между C5 и C6 представляет собой простую связь, тогда водород в положении C5 и заместитель R4a, каждый независимо, представлен в альфа- или бета-конфигурации, и R4b отсутствует; каждый из R5, R6 и R7 в каждом случае независимо представляют собой водород, галоген, -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном; RGA в каждом случае независимо представляет собой незамещенный C1-6 алкил; и где по меньшей мере один из R5, R6 и R7 независимо представляет собой галоген, -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном, где RGA представляет собой незамещенный C1-2 алкил.

Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия // 2675694

Изобретение относится к медицине и представляет собой нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I.

Пептид // 2675479

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к апитопным пептидам, и может быть использовано в медицине для терапии демиелинизирующего заболевания, такого как рассеянный склероз.

Способ стимуляции нейрогенеза в гиппокампе // 2675111

Изобретение относится к медицине, а именно к невропатологии и психиатрии, и может быть использовано для стимуляции гиппокампального нейрогенеза при депрессивноподобных состояниях у млекопитающих.

Замещенные никотинимидные ингибиторы втк, их получение и применение в терапии раковых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний // 2677884

Изобретение относится к группе конкретных соединений, указанных в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Также предложены соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, применение соединений и способ необратимого ингибирования тирозинкиназы Брутона.