Способ получения бисформиата бетулина

Изобретение относится к способу получения бисформиата бетулина, включающий, кипячение коры берёзы с последующей фильтрацией, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта, отличающийся тем, что одновременно в качестве растворителя и экстрагента используют муравьиную кислоту, общей продолжительностью процесса 20 часов при температуре 105°C. Технический результат: разработан способ получения бисформиата бетулина с высоким выходом целевого продукта, при технологическом упрощении процесса. 1 пр.

 

Изобретение относится к способам получения бетулина, который используется в медицинской, косметической и фармацевтической промышленности для создания лекарственных средств, средств по уходу за кожей.

Известен способ получения бетулина гидролизом бересты при кипячении в водном растворе 15-25%-ной щелочи при гидромодуле 8-10 и экстракцией спиртом с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что гидролиз бересты проводят при интенсивном перемешивании в присутствии спирта C3 или C4 в течение 3-4 ч, а бетулин выделяют после расслоения реакционной массы, отделения спиртового слоя, его концентрирования с последующей промывкой сухого остатка водой [1]. Выход продукта составляет 25-28%. К недостаткам данного способа относятся низкий выход целевого продукта, а также необходимость разделения водно-спиртовых смесей, что особенно затруднительно в случае использования изопропилового спирта.

Известен способ получения бетулина, включающий кипячение бересты в среде бутилового или изобутилового спиртов до обработки щёлочью, слив экстракта с бересты, обработку его щёлочью, разделение образующейся двухфазной системы, промывку экстракта водой, концентрирование под вакуумом и медленное охлаждение [2]. При этом процесс экстракции проводят в низкочастотном пневмопульсационном режиме. Выход продукта составляет 15%. К недостаткам данного способа относится низкий выход целевого продукта, а также необходимость использования пневмопульсационных устройств.

Известен способ получения бетулина из бересты берёзы, включающий её активацию при температуре 180-260°C, давлении 2-5 МПа в течение 60-300 с, обработку щёлочью и экстракцию спиртом, отличающийся тем, что активацию бересты берёзы и её щелочной гидролиз проводят одновременно, причём щёлочь берут в количестве 10-20% от веса абсолютно сухой бересты [3].

Известен способ получения экстрактивных веществ из измельчённой бересты берёзы, включающий экстракцию, фильтрацию выпавшего экстракта, отличающийся тем, что экстракцию осуществляют конденсатом экстрагента, орошающего слой измельчённой бересты берёзы, при наличии восходящих паров этого же экстрагента, причём экстрагент представляет собой двухкомпонентную смесь, состоящую из воды и легкокипящего растворителя с температурой кипения ниже 100°С, продукт выделяется при взаимодействии конденсата экстрагента, содержащего растворенный экстракт, с содержимым приёмника, по завершению экстракции легкокипящий растворитель удаляют острым водяным паром [4].

Наиболее близким к предлагаемой заявке является способ получения диацетата и дипропионата бетулина, описанный в [5], согласно которому бетулин подвергают действию ледяной уксусной или пропионовой кислот в толуоле в присутствии ортофосфорной кислоты. При этом эфиры бетулина получаются с выходом 83-84%. К недостаткам данного способа относятся использование толуола в качестве растворителя реакционной смеси и ортофосфорной кислоты в качестве катализатора.

Таким образом, основными недостатками вышеперечисленных способов являются низкие выходы бетулина, образование токсичных отходов, усложнение аппаратурного оформление процесса.

Новая техническая задача – повышение выхода целевого продукта, технологическое упрощение процесса.

Для решения поставленной задачи получение бетулина проводят путём кипячения коры берёзы с муравьиной кислотой, фильтрацией коры, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта.

Отличительным признаком является то, что в качестве одновременно растворителя и экстрагента выступает муравьиная кислота — дешёвый и многотоннажный реагент. Процесс проводят в течение 20 часов при температуре 105°C.

Дополнительная обработка фильтрата берёзовой коры ацетоном приводит к увеличению извлечения целевого продукта, что позволяет повысить его выход.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

В круглодонную колбу загружают 300 мл муравьиной кислоты и 50 г бересты. Полученную смесь кипятят в течение 20 часов с обратным холодильником. По окончании кипячения смесь охлаждают, фильтруют и маточный раствор концентрируют на ротационном испарителе. Получают 100 мл раствора, который разбавляют 100 мл воды. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и высушивают на воздухе, получая 3 г бисформиата бетулина.

Осадок от кипячения загружают в круглодонную колбу, заливают ацетоном и кипятят в течение 1 часа с обратным холодильником. Полученную смесь фильтруют, маточный раствор упаривают и выделяют ещё 3 г бисформиата бетулина.

Желтовато-белый порошок, выход 10,6% (в пересчёте на бетулин), температура плавления 165°C.

Техническим результатом изобретения является аппаратурное упрощение процесса. Уменьшение стоимости конечного продукта обусловлено применением дешёвого и легкодоступного растворителя-экстрагента.

Список цитированных документов

1. Пат. 2458934 РФ, МПК C07J 53/00, C07J 63/00. Способ получения бетулина / Левданский В.А., Левданский А.В., Кузнецов Б.Н.; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии наук Институт химии и химической технологии Сибирского отделения РАН, РФ. – опубл. 20.08.2012. – 6 с.

2. Пат. 2524778 РФ, МПК C07J 53/00, C07J 63/00. Способ получения бетулина / Мальчиков Е.Л., Кислицын А.Н.; заявители и патентообладатели Леканова А.Е., Телепова А.И., Мальчиков Е.Л., Телепов И.В., РФ. – опубл. 10.08.2014. – 7 с.

3. Пат. 2131882 РФ, МПК C07J 53/00, C07J 63/00. Способ получения бетулина / Левданский В.А., Полежаева Н.И., Еськин А.П., Винк В.А., Кузнецов Б.Н.; заявитель и патентообладатель Институт химии и химической технологии Сибирского отделения РАН, РФ. – опубл. 20.06.1999. – 5 с.

4. Пат. 2298558 РФ, МПК C07J 53/00, C07J 63/00, C08H 05/04. Способ получения экстрактивных веществ из бересты берёзы / Жук В.В., Бакибаев А.А., Медведев Д.М., Яновский В.А., Яговкин А.Ю.; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Томский политехнический университет, РФ. – опубл. 10.05.2007. – 5 с.

5. Левданский В.А., Кондрасенко А.А., Левданский А.В., Кузнецов Б.Н. Синтез диацетата и дипропионата бетулина // Журнал Сибирского федерального университета. Серия: Химия. 2016. Т. 9. № 3. С. 337-344.

Способ получения бисформиата бетулина, включающий, кипячение коры берёзы с последующей фильтрацией, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта, отличающийся тем, что одновременно в качестве растворителя и экстрагента используют муравьиную кислоту, общей продолжительностью процесса 20 часов при температуре 105°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения (8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона формулы (1), в котором 2,3-O-мезилат постстерона облучают ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в растворе диметилформамида в присутствии 12 эквивалентов йодистого натрия и 12 эквивалентов цинка в течение 4 ч с последующей водной обработкой реакционной смеси и выделением целевого продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию этиловым спиртом подготовленного сырья при повышенных температуре и давлении, при этом температура составляет 90–150ºС, давление - не менее 10 атм, расход этилового спирта составляет 5-25 кг/кг сырья, продолжительность экстракции составляет 20 минут – 4 часа.

Изобретение относится к способу получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, в котором в качестве ацилирующего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к способу получения 6-метиленгидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-метиленпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом, полученным из формальдегида и вторичного амина, в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-Т-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием протонной минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты и удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично.

Изобретение относится к способу получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха, образующимся in situ из формальдегида и вторичного амина, в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-N-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием протонной минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты с образованием 6-метиленпроизводного формулы VI, изомеризацию 6-экзометиленовой связи в 6,7-эндометиленовую; удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично; этерификацию 21-гидроксильной группы производным уксусной кислоты в условиях основного катализа.

Изобретение относится к способу получения 6α-метилгидрокортизона (11β, 17α, 21-тригидрокси-6α-метилпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-N-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты с образованием 6-метиленпроизводного формулы VI, изомеризацию 6-экзометиленовой связи в 6,7-эндометиленовую с образованием соединения VII; каталитическое гидрирование 6,7-эндометиленовой связи с образованием смеси 6α-метил- и 6β-метил-изомеров и последующей изомеризацией 6β-метил-изомера в 6α-метилпроизводное формулы VIII, удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично.

Изобретение относится к способу получения 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха, образующимся in situ из формальдегида и N-метиланилина, в присутствии кислого катализатора и удаление защиты 11β- и 21-гидроксильных групп методами химического сольволиза полностью (R=R1=H) или частично (R=Н; R1=СОСН3).

Изобретение относится к способу получения диацетата мепрегенола, включающему стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в спиртовом растворе с получением стероидного спирта (17-ацетата мепрегенола) и реакцию его ацетилирования уксусным ангидридом, в котором стадию восстановления проводят в водном изопропиловом спирте с содержанием воды от 10 до 20% в присутствии соляной кислоты и при температуре, поддерживаемой в интервале 11±2°С, ацетилирование проводят в ацетоне в присутствии третичного амина или комбинации третичных аминов в качестве катализатора с последующим осаждением целевого продукта водным аммиаком.

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы: ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Изобретение относится к способу выделения фитостеринов из таллового пека, который заключается в омылении таллового пека щелочью в многоатомном спирте, экстракции из щелочно-спиртового раствора неомыленных веществ с помощью углеводородного растворителя с последующим удалением растворителя путем перегонки, концентрировании фитостеринов, при этом в качестве углеводородного растворителя используют смесь парафиновых углеводородов с числом углеродных атомов от 8 до 17, после проведения экстракции из экстрактного раствора выделяют бетулин путем кристаллизации при температуре от 50 до 83°C, а фитостерины в последующем концентрируют путем ректификации.

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию этиловым спиртом подготовленного сырья при повышенных температуре и давлении, при этом температура составляет 90–150ºС, давление - не менее 10 атм, расход этилового спирта составляет 5-25 кг/кг сырья, продолжительность экстракции составляет 20 минут – 4 часа.

Изобретение относится к способу получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, в котором в качестве ацилирующего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к лупановым и 2,3-секолупановым С28 амидам с фрагментом 2-аминобутан-1-ола общей формулы: в которой R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол, или R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол, или R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол.

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы: ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Изобретение относится к N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламину структурной формулы ,обладающему цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека.

Изобретение относится к способу получения бетулина из бересты березы, включающему предварительную активацию бересты и экстракцию бетулина 86%-ным раствором этилового спирта, при этом активацию осуществляют при помощи ультразвукового воздействия с интенсивностью в диапазоне 10-15 Вт/см2 на частоте не менее 20-22 кГц при температуре 40°C в течение 5-25 мин, а последующую экстракцию интенсифицируют ультразвуковым воздействием с уменьшенной до 5 Вт/см2 интенсивностью колебаний при температуре не менее 40°C в течение времени, определяемого исходным размером частиц коры березы.

Изобретение относится к способу получения дисукцината бетулинола формулы: ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты равном 1:3 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к рацемическому 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триену формулы в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток МСF-7.
Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры, включающему измельчение коры, экстракцию спиртом, отделение раствора с последующим удалением из него растворителя, в котором измельченную бересту добавляют в нагретый до 75°C изопропиловый спирт в соотношении спирт : береста 5:1, при этом смесь дополнительно обрабатывают ультразвуком при температуре 75-82°C в течение 1-1,5 часов.
Изобретение относится к способу переработки внешней берёзовой коры, включающему выделение бетулина и субериновых кислот, заключающемуся в экстракции бетулина регенерируемой смесью EtOAc-вода (~3.5% Н2О), с последующей обработкой коры горячей водой, содержащей EtOAc для гидродистилляции органического растворителя, а затем водным раствором неорганического основания с извлечением солей субериновых кислот.

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию этиловым спиртом подготовленного сырья при повышенных температуре и давлении, при этом температура составляет 90–150ºС, давление - не менее 10 атм, расход этилового спирта составляет 5-25 кг/кг сырья, продолжительность экстракции составляет 20 минут – 4 часа.

Изобретение относится к способу получения бисформиата бетулина, включающий, кипячение коры берёзы с последующей фильтрацией, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта, отличающийся тем, что одновременно в качестве растворителя и экстрагента используют муравьиную кислоту, общей продолжительностью процесса 20 часов при температуре 105°C. Технический результат: разработан способ получения бисформиата бетулина с высоким выходом целевого продукта, при технологическом упрощении процесса. 1 пр.

Наверх