Терапевтические агенты для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли

, а также применение комбинации данного соединения и дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы: соединения IB, IC, нейролептический агент, антиглутаматергический агент, антиглутаматергическое средство, средство, снижающее содержание дофамина, ингибитор ацетилхолинэстеразы, для профилактики или лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног или поздней дискинезией. Группа изобретений позволяет применять соединение IA и комбинацию этого соединения с указанными терапевтическими агентами по новому назначению. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к дополнительным медицинским показаниям известных терапевтических агентов. В частности, данное изобретение относится к терапевтическому агенту, содержащему два ароматических карбоциклических кольца, соединенных посредством (С₄-С₇)алкильной цепи, содержащей по меньшей мере один атом азота или атом кислорода, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Двигательные расстройства представляют собой группу заболеваний и/или состояний центральной нервной системы, при которых изменяется контроль над движением при относительной сохранности силы, мышечной массы и механической амплитуды движения. К ним относятся заболевания, подразумевающие либо избыточность движения, либо недостаточность произвольного и непроизвольного движений. Таким образом, двигательные расстройства можно подразделить на гиперкинезы (избыточные движения), дискинезии (неестественные движения), гипокинезии (недостаточность двигательной активности) и патологические непроизвольные движения.

Гиперкинетические двигательные расстройства (известные также под названием гиперкинез) подразумевают повышение мышечной активности, способное привести к избыточным движениям или к естественным либо неестественным движениям, или же к комбинации того и другого.

Гиперкинетические движения могут быть определены как широкий спектр двигательных расстройств, характеризующихся избыточными повторяющимися или спорадическими непроизвольными движениями. К наиболее часто встречающимся гиперкинетическим симптомам наряду с прочими относятся атаксия, атетоз, хорея, дистония, баллизм, гемифациальный спазм, миоклонический спазм, стереотипия, тардивная дистония, тики и треморы. Движения могут быть ритмичными, дискретными, повторяющимися и/или случайными. Специфическая патофизиология таких расстройств является разноплановой, несмотря на то, что многие гиперкинетические движения возникают в результате неправильного регулирования таламокортикальных сетей базальных ганглиев.

Каждое расстройство в качестве выраженных симптомов может иметь одно или более гиперкинетическое движение, например, при таких расстройствах, как болезнь Хантингтона, поздняя дискинезия и синдром Туретта.

Болезнь Хантингтона (англ. HD, Huntington's disease) является преимущественно наследственным нейродегенеративным генетическим расстройством, воздействующим на мышечную координацию и приводящим к снижению когнитивных способностей, а также к психиатрическим проблемам. HD обусловлена мутациями в гене, кодирующем белок хантингтин, и это является наиболее общей генетической причиной неестественных непроизвольных сокращений мускулатуры, называемых хореей, поэтому заболевание ранее называли хореей Хантингтона. Таким образом, термины "болезнь Хантингтона" и "хорея Хантингтона" имеют одинаковое значение и используются взаимозаменяемо. Наиболее выраженные ранние проявления при HD происходят в части базальных ганглиев, называемой неостриатум, состоящей из хвостатого ядра и скорлупы. Симптомы заболевания могут варьироваться среди пациентов, но, как правило, развиваются предсказуемо. Самыми ранними симптомами зачастую являются малозаметные расстройства настроения или когнитивных функций с последующими полным отсутствием координации и неустойчивой походкой. На поздних стадиях заболевания более заметными становятся некоординированные судорожные движения тела наряду со снижением умственных способностей и поведенческими, а также психиатрическими проблемами. Физические способности постепенно ухудшаются вплоть до того, что координированное движение становится чрезвычайно затрудненным, а умственные способности ухудшаются до деменции. Хотя генетическая основа данной патологии хорошо известна, лекарства от HD пока еще не существует. Фармакологические и нефармакологические способы лечения, раскрытые при существующем уровне техники, направлены на максимальное уменьшение симптомов заболевания, в основном, на ослабление гиперкинетических движений, обусловленных HD.

Синдром Туретта (TS) является неврологическим расстройством, которое проявляется моторными и вокальными или звуковыми тиками, обычно начинается в детском возрасте и часто сопровождается некоторыми сопутствующими нарушениями в поведении, такими как обессивно-компульсивное расстройство или синдром дефицита внимания и гиперактивности. Тики определяют как непроизвольные, внезапные, быстрые, повторяющиеся, неритмичные движения (моторные тики) и вокализации (вокальные или звуковые тики). Причина TS до сих пор неизвестна, однако расстройство, по-видимому, является наследственным у преобладающего большинства пациентов, как показано ранними семейными исследованиями. Мало что известно о точных мозговых механизмах, связанных с развитием и выражением тика, хотя предварительные результаты, полученные в ходе нейрохимических и нейровизуализационных исследований, свидетельствуют о первичной роли дисфункции дофаминергических путей в пределах кортико-стриато-кортико-фронтальных кругов. Лечение TS включает медикаментозную и когнитивно-поведенческую терапию.

Поздняя дискинезия (TD) представляет собой расстройство, характеризующееся непроизвольными, монотонно повторяющимися движениями тела, и является следствием лечения блокаторами дофаминовых рецепторов. Основной локализацией поражения классической TD является лицо, в частности, область вокруг рта, поэтому ее обычно называют оро-букко-фациальной дискинезией. Конечности и туловище затрагиваются заболеванием реже, чем область рта. Синдромы TD, как правило, появляются в конце курса лечения, отсюда и название - поздняя. Симптомы могут возникать во время приема пациентом этих лекарств или в течение некоторого периода времени после прекращения лечения.

Синдром беспокойных ног (RLS) характеризуется глубоким, недостаточно определенным дискомфортом или дизестезией нижних конечностей, возникающим во время длительного отдыха, или когда пациент дремлет и пытается заснуть, особенно в ночное время. Наиболее часто сопутствующим медицинским состоянием является недостаток железа в организме, хотя также имеются основания предположить, что у многих, если не у большинства пациентов, передается как аутосомно-доминантный признак.

Болезнь Вильсона является врожденным нарушением метаболизма меди, проявляющимся в виде цирроза печени и поражения базальных ганглиев. Состояние обусловлено мутациями гена белка болезни Вильсона (АТР7 В), и начальные проявления заболевания имеют неврологический характер приблизительно у 40% пациентов. Патологические нарушения в головном мозге происходят главным образом в базальных ганглиях с полостным некрозом скорлупы и хвостатого ядра, обусловленным гибелью нейронов, аксональной дегенерацией и астроцитозом. Кроме того, имеет место атрофия коры головного мозга.

Одно из фармакологических симптоматических лечений гиперкинетических двигательных расстройств, раскрытых при существующем уровне техники, основано на введении ингибитора везикулярного моноаминного переносчика 2 (VMAT2, англ. vesicular monoamine transporter). В полосатом теле VMAT2 главным образом переносит дофамин из цитозоли клетки в синаптические везикулы дофаминергических нейронов, защищая их от автоокисления в присутствии кислородсодержащих радикалов. Таким образом, ингибирование VMAT2 снижает накопление дофамина в синаптических везикулах, приводя к общему уменьшению общего количества дофамина.

В частности, тетрабеназин ((SS,РР)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидропиридо[2,1-а]изохинолин-2-он) является селективным ингибитором моноаминного переносчика VMAT2, который блокирует перенос дофамина в пресиноптические нейрональные везикулы, уменьшая их высвобождение в синаптическую щель. Тетрабеназин является обратимо действующим ингибитором VMAT2 и разрешенным к применению в медицинской практике лекарственным средством для симптоматического лечения хореи, обусловленной болезнью Хантингтона, поздней дискинезией и синдромом Туретта, а также таких симптомов, как гемибализм.

К сожалению, тетрабеназин имеет недостаточную и вариабельную биодоступность, будучи также в значительной степени метаболизированным в результате пресистемного метаболизма. Кроме того, тетрабеназин имеет особое предостережение в черной рамке из-за усиления депрессивного синдрома и суицидальных проявлений, а также потенциальной возможности вызывать болезнь Паркинсона и злокачественный нейролептический синдром.

Несмотря на все научно-исследовательские работы, инвестированные в прошлом, проблема профилактики и/или лечения гиперкинетических двигательных расстройств еще далеко не решена. В этой связи существует высокая потребность в безопасном и эффективном лечении заболеваний такого рода.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соединения формулы (I) позволяют предупреждать или улучшать течение гиперкинетических двигательных расстройств. Как показано в приведенных ниже примерах, соединения по изобретению были идентифицированы как ингибиторы VMAT2, имеющие близкие величины ингибирования VMAT2 при сравнении с тетрабеназином, зарегистрированным для продажи активным ингредиентом для лечения упоминавшихся выше расстройств. Таким образом, соединения формулы (I) обладают эффективной активностью в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств.

Варианты осуществления изобретения могут быть применены ко всем симптомам, связанным с нежелательными и избыточными движениями, обусловленными гиперкинезами. Настоящее изобретение также участвует во всех стадиях эволюции гиперкинезов от начальной до поздней стадии.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям

для применения в профилактике и/или лечении некоторых гиперкинетических двигательных расстройств;

где:

R₁ выбирают из группы, состоящей из Н, СН₃ и CF₃; R₂ выбирают из группы, состоящей из Н, ОН и СН₃; R₃ представляет собой Н или -CH₂CH₂ClСН₂Cl; R₄ представляет собой Н или СН₃; Ar выбирают из группы, состоящей из 1-нафтила, фенила и 3,4-диметоксифенила; X является CH₂ или О; a m и n являются целыми числами, выбранными из 0 и 1; при условии, что: R₁ представляет собой СН₃, R₂ представляет собой ОН, R₃ представляет собой Н, R является Н, Ar является 3,4-диметоксифенилом, X представляет собой О, m равен 1 и n равен 1; или R₁ представляет собой CF₃, R₂ является Н, R₃ представляет собой Н, R является СН₃, Ar является 1-нафтилом, X представляет собой СН₂, m равен 0 и n равен 0; или R₁ представляет собой Н, R₂ представляет собой СН₃, R₃ представляет собой -CH₂CH₂Cl, R₄ является H, Ar является фенилом, X представляет собой О, m равен 0 и n равен 0.

Соединениями формулы (I) являются: бевантолол, цинакальцет и феноксибензамин.

Бевантолол - это название, широко используемое для (RS)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил][2-гидрокси-3-(3-метилфенокси)пропил]амина, имеющего номер CAS RN 59170-23-9, формулы (IA)

Бевантол является антагонистом бета-1-адренорецептора, а также, как было показано, оказывает агонистические и антагонистические действия в отношении альфа-адренорецептора. Его используют для лечения стенокардии и артериальной гипертензии.

Цинакальцет - название, широко используемое для (R)-N-[1-(1-нафтил)этил]-3-[3-(трифторметил)фенил]пропан-1-амина), имеющего номер CAS RN 226256-56-0, формулы (IB).

Он является активным ингредиентом, действующим в качестве кальцимиметика посредством аллостерической активации кальций-чувствительного рецептора, экспрессированного на поверхности главной клетки паращитовидной железы. Его безопасно вводят пациентам для лечения вторичного гиперпаратиреоза и карциномы паращитовидной железы.

В патентном документе WO 2012117073 раскрыта комбинированная терапия для лечения неврологических расстройств, включающая первый активный ингредиент, выбранный из первого списка, и по меньшей мере второй активный ингредиент, выбранный из второго списка, где во второй список наряду с прочими входит цинакальцет. В частности, раскрыто только влияние на когнитивную деятельность на животных моделях болезни Альцгеймера.

Феноксибензамин - название, широко используемое для (RS)-N-бензил-N-(2-хлорэтил)-1-феноксипропан-2-амина, имеющего номер CAS RN 59-96-1, формулы (IC)

Было показано, что феноксибензамин является неселективным необратимым антагонистом альфа-адренорецептора и контролирует приступы гипертензии и потливости при лечении феохромоцитомы.

В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли

для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног и поздней дискинезией.

Таким образом, ни одно из соединений формулы (I) не были ранее раскрыты или предложены для профилактики и/или лечения гиперкинетических двигательных расстройств.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Как упоминалось выше, изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Этот аспект может быть сформулирован как применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения гиперкинетических двигательных расстройств у млекопитающих, включая человека. Данный аспект также может быть сформулирован как способ лечения и/или профилактики млекопитающего, включая человека, страдающего от или восприимчивого к гиперкинетическим двигательным расстройствам, при этом способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

Согласно частному варианту осуществления, предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль

для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, поздней дискинезией, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.

Согласно варианту осуществления, предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Согласно частному варианту осуществления, предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, поздней дискинезией, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.Согласно варианту осуществления, для применения в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.

Для целей изобретения может применяться любая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I). Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в рамках здравого медицинского суждения подходящих для использования в соприкосновении с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем либо осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.

Некоторые соединения изобретения могут иметь хиральные центры, приводящие к образованию различных стереоизомеров. При использовании в данном контексте термин "стереоизомер" относится ко всем изомерам отдельного соединения, отличающимся лишь пространственной ориентацией их атомов. Термин стереоизомер включает зеркальные изомеры (энантиомеры) и смеси зеркальных изомеров (рацематы, рацемические смеси). Настоящее изобретение относится к каждому из таких стереоизомеров, а также к их смесям. Энантиомеры могут быть разделены при помощи общепринятых методов, таких как хроматография или дробная кристаллизация. Оптические изомеры могут быть разделены при помощи общепринятых методов разделения оптических изомеров с получением оптически чистых изомеров. Такое разделение может быть осуществлено исходя из любых хиральных синтетических полупродуктов или из соединений по изобретению. Оптически чистые изомеры также могут быть получены по отдельности при помощи энантиоспецифического синтеза.

Выражение "фармацевтически приемлемые наполнители или носители" относится к фармацевтически приемлемым материалам, композициям или носителям. Каждый из компонентов должен быть фармацевтически приемлемым в плане совместимости с другими компонентами фармацевтической композиции. Кроме того, он должен подходить для использования в соприкосновении с тканью или органом человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем либо осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению является таким, что R₁ представляет собой СН₃, R₂ представляет собой ОН, R₃ представляет собой Н, R является Н, Ar является 3,4-диметоксифенилом, X представляет собой О, m равен 1 и n равен 1. Таким соединением является известное соединение бевантолол формулы (IA).

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению является таким, что R₁ представляет собой CF₃, R₂ представляет собой ОН, R₃ представляет собой Н, R является Н, Ar является 3,4-диметоксифенилом, X представляет собой О, m равен 1 и n равен 1. Таким соединением является известное соединение цинакальцет формулы (IB).

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению является таким, что R₁ представляет собой Н, R₂ представляет собой СН₃, R₃ представляет собой -CH₂CH₂Cl, R₄ является Н, Ar является фенилом, X представляет собой О, m равен 0 и n равен 0. Таким соединением является известное соединение феноксибензамин формулы (IC).

Соединения по изобретению используют в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Примеры гиперкинетических движений включают абдоминальные дискинезии, акатизию, диссинергию, атаксию, атетоз, баллизм, хорею, дисметрию, дистонию, гемифациальный спазм, гиперэкплексию, гипногенные дискинезии, нервную культю, подвижные пальцы ног и/или рук, миоклонический спазм, миокимию, миоритмию, пароксизмальные дискинезии, тики и тремор. Согласно варианту осуществления изобретения, гиперкинетические двигательные расстройства выбирают из группы, состоящей из хореи, дистонии, миоклонического спазма, стереотипии, тиков, баллизма и треморов. Согласно предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство выбирают из тиков, баллизма, дистонии и хореи.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей. Термин хорея при использовании в данном контексте относится к гиперкинетическому двигательному расстройству, состоящему из непроизвольных, непрерывных, внезапных, быстрых, кратких, непродолжительных, нерегулярных движений, которые случайным образом перетекают с одной части тела на другую.

Хорея может быть проявлением первичного неврологического генетического заболевания, такого как болезнь Хантингтона, или же она может проявляться в виде неврологического осложнения других заболеваний, таких как системные заболевания, токсические заболевания и/или фармакологическое лечение, такое как лечение антагонистами дофаминовых рецепторов, являясь причиной, например, поздней хореи и синдрома отмены.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство является баллизмом. Баллизм относится к редкому двигательному расстройству, состоящему из колебательных, реактивных и нежелательных движений конечностей. Непроизвольное движение, как правило, поражает только одну сторону тела; термин гемибаллизм используют для описания одностороннего баллизма. Основными причинами, связанными с баллизмом, являются повреждения субталамических ядер и паллидо-субталамических путей.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой тик. Тик относится к относительно краткому, внезапному и прерывистому движению (моторные тики) или звукам (вокальные или звуковые тики). Тики различаются по частоте и интенсивности и часто меняют локализацию. С появлением тика связана повышенная активность в правом хвостатом ядре, правой лобной доле и других полях коры головного мозга.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой дистонию. Дистония относится к непроизвольные движениям и длительным сокращениям мышц. У пациентов с дистонией присутствуют скручивающие движения тела, тремор и нетипичные или неудобные позы. У некоторых пациентов все тело может быть вовлечено в движения, тогда как у других задействованы лишь отдельные части тела. Дистония может быть классифицирована по возрасту наступления, части (частям) тела и этиологии (первичная или вторичная). Снижение выработки нейротрансмиттеров в базальных ганглиях, вероятнее всего, связано с симптомами первичной дистонии. Вместе с тем, существует также ряд дистоний, имеющих генетическое происхождение.

Как уже упоминалось ранее, гиперкинетические движения могут быть обусловлены несколькими заболеваниями или расстройствами. Примеры заболеваний, характеризующихся одним или более гиперкинетическим движением, включают болезнь Хантингтона, заболевания, подобные болезни Хантингтона (HDL1, HDL2 и HDL3), хорею Сиденгама, доброкачественную наследственную хорею, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в мозге (ННЖМ, англ. NBIA), атетоз, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, атаксию Фридрейха, спино-церебеллярную атаксию, множественную системную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию, атаксию с окуломоторной апраксией (типы 1 и 2), телеангиоэктатическую атаксию, фокальную дистонию, идиопатические дистонии, такие как дистония Оппенгейма и кривошея, синдромы дистонии-плюс, вторичные дистонии, мышечную дистрофию Дюшенна, синдром Дауна, болезнь Паркинсона и прогрессирующий надъядерный паралич.

Согласно варианту осуществления изобретения, заболевания, характеризующиеся одним или более гиперкинетическим движением, подходящие для настоящего изобретения, выбирают из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдрома Туретта, поздней дискинезии и синдрома беспокойных ног. Согласно варианту осуществления, гиперкинетические движения для настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдрома Туретта и синдрома беспокойных ног. Согласно предпочтительному варианту осуществления, заболевание выбирают из болезни Хантингтона, синдрома Туретта и поздней дискинезии.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, предложено соединение формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении хореи, обусловленной болезнью Хантингтона, синдромом Туретта и поздней дискинезией. В частности, предложено соединение формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении хореи, обусловленной болезнью Хантингтона. Согласно частному варианту осуществления, предложено соединение формулы (IA) для применения в профилактике и/или лечении хореи, обусловленной болезнью Хантингтона, синдромом Туретта и поздней дискинезией. В частности, в профилактике и/или лечении хореи, обусловленной болезнью Хантингтона.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, предложено соединение формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении тика, обусловленного синдромом Туретта и поздней дискинезией.

Эффективные количества соединения формулы (I), в частности, соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в соответствии с общепринятыми способами введения и приготовленными в виде общепринятых фармацевтических композиций, включающих эффективное количество активного ингредиента и подходящий фармацевтически приемлемый носитель, и в виде лекарственных форм в соответствии со способами, известными в данной области.

Выражение "терапевтически эффективное количество" при использовании в данном контексте относится к количеству активного ингредиента, которое, будучи введенным, является достаточным для предотвращения развития или ослабления до некоторой степени одного или более симптома заболевания, на которое оно направлено. Конкретная доза соединения, вводимого в соответствии с данным изобретением, будет определяться конкретными обстоятельствами случая, включая вводимое соединение, способ введения, конкретное состояние, подлежащее лечению, и тому подобные факторы. В частности, термин "терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)" при использовании в данном контексте относится к количеству соединения формулы (I), достаточному для предотвращения или ослабления до некоторой степени одного или более гиперкинетического движения. В частности, это количество соединения формулы (I), достаточное для предотвращения или ослабления до некоторой степени одного или более гиперкинетического движения, связанного с HD. В частности, термин "терапевтически эффективное количество соединения формулы (IA)" при использовании в данном контексте относится к количеству соединения формулы (IA), достаточному для предотвращения или ослабления до некоторой степени одного или более гиперкинетического движения, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, поздней дискинезией и синдромом беспокойных ног; в частности, болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног. Согласно варианту осуществления, это количество соединения формулы (I), в частности, (IA), достаточное для предотвращения или ослабления до некоторой степени одного или более гиперкинетического движения обусловленного болезнью Хантингтона, синдромом Туретта и поздней дискинезией.

Индивидуальная доза и дневная доза зависят от типа и тяжести гиперкинетического движения, подлежащего лечению, и специфической реакции пациента на лечение. Таким образом, точная индивидуальная доза будет определяться в соответствии со стандартными медицинскими принципами по указанию лечащего врача.

Эффективная дневная доза соединения формулы (I) для применения в лечении гиперкинетических двигательных расстройств составляет от 1 до 10000 мг/день. Согласно частному варианту осуществления, если соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA), эффективная дневная доза для применения в лечении гиперкинетических двигательных расстройств составляет от 1 до 6000 мг/день; предпочтительно, от 1 до 3000 мг/день; более предпочтительно, от 1 до 600 мг/день. Согласно другому частному варианту осуществления, если соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IB), эффективная дневная доза для применения в лечении гиперкинетических двигательных расстройств составляет от 1 до 4000 мг/день; предпочтительно, от 1 до 400 мг/день. Согласно другому частному варианту осуществления, если соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IС), эффективная дневная доза для применения в лечении гиперкинетических двигательных расстройств составляет от 1 до 2000 мг/день; предпочтительно, от 1 до 200 мг/день.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться по отдельности или в комбинированной терапии с другим соединением формулы (I) или с другими терапевтическими агентами. Согласно частному варианту осуществления, соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться по отдельности или в комбинированной терапии с соединением формулы (IB), соединением формулы (IC) или с другими терапевтическими агентами.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) предназначено для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, где указанные профилактика или лечение включают введение соединения формулы (I) в качестве единственного активного ингредиента. Согласно частному варианту осуществления, соединение формулы (IA) предназначено для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, поздней дискинезией и синдромом беспокойных ног, где указанные профилактика или лечение включают введение в качестве единственного активного ингредиента соединения формулы (IA); в частности, при болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдроме Туретта и синдроме беспокойных ног.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) предназначено для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, где указанные профилактика или лечение включают введение соединения формулы (I) в комбинированной терапии с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из другого соединения формулы (I), нейролептического агента, антиглутаматергического средства, средства, снижающего содержание дофамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы и их смеси. Согласно предпочтительному варианту осуществления, дополнительный терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из другого соединения формулы (I), амантадина, рилузола, тетрабеназина, резерпина и донепезила; предпочтительно, дополнительный терапевтический агент является тетрабеназином.

Согласно частному варианту осуществления, соединение формулы (IA) для применения в профилактике или лечении включает введение соединения формулы (IA) в комбинированной терапии с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (IB), соединения формулы (IC), нейролептического агента, антиглутаматергического средства, средства, снижающего содержание дофамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы и их смеси;

где:

соединение формулы (IB) представляет собой

,

а соединение формулы (IC) представляет собой

Как будет очевидно специалисту в данной области, комбинация изобретения, содержащая соединение формулы (I) и дополнительный терапевтический агент, является эффективной не только в случае, если активные ингредиенты используют в единой композиции, но также и когда их используют в двух разных композициях, вводимых одновременно, последовательно или по отдельности по истечении некоторого периода времени. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что соединение формулы (I), в частности, соединение формулы (IA), может быть назначено для использования вместе с другим активным ингредиентом в комбинированной терапии для предупреждения и/или лечения гиперкинетического двигательного расстройства.

Согласно частному варианту осуществления, комбинированная терапия включает введение субъекту одновременно, последовательно или по отдельности соединения формулы (I) и дополнительного терапевтического агента. В качестве альтернативы, комбинированная терапия включает введение субъекту соединения формулы (I) и дополнительного терапевтического агента в единой композиции.

Согласно частному варианту осуществления, комбинированная терапия включает введение субъекту одновременно, последовательно или по отдельности соединения формулы (IA) и дополнительного терапевтического агента. В качестве альтернативы, комбинированная терапия включает введение субъекту соединения формулы (IA) и дополнительного терапевтического агента в единой композиции.

Изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и дополнительного терапевтического агента, такого как определено выше, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства. Согласно частному варианту осуществления, изобретение также относится к комбинации соединения формулы (IA) и дополнительного терапевтического агента, такого как определен выше, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, поздней дискинезией и синдромом беспокойных ног; в частности, в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли могут быть удобно введены пациенту. Таким образом, соединение для применения по настоящему изобретению может иметь форму фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Данный аспект также может быть сформулирован как фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы (I) или его приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств.

Согласно частному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемые соли могут быть удобно введены пациенту. Таким образом, соединение для применения по настоящему изобретению может иметь форму фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Данный аспект также может быть сформулирован как фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств, обусловленных болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, поздней дискинезией и синдромом беспокойных ног; в частности, в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединение для применения имеет форму единичной лекарственной формы для перорального применения. Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение для применения имеет форму единичной лекарственной формы для интраорального применения, включая подъязычное и защечное. Предпочтительными фармацевтическими композициями являются твердые фармацевтические композиции, быстро распадающиеся в ротовой полости субъекта после помещения в щечный мешок или после размещения под языком. Примеры пероральных лекарственных форм, подходящих для настоящего изобретения, включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, саше, а также жидкие сиропы, суспензии и эликсиры. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, подходящие для использования в композициях для перорального применения, раскрытых в данном контексте, включают, не ограничиваясь перечнем, разбавители, такие как наполнители и объемообразующие агенты, связующие вещества, смазывающие вещества, антикомкователи, разрыхлители, подсластители, буферные агенты, консерванты, усилители растворимости, изотонические агенты, суспендирующие и диспергирующие агенты, увлажняющие вещества или эмульгаторы, вкусовые и ароматические добавки, загустители и носители.

Согласно другому варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению имеет форму ингаляционной единичной лекарственной формы, ингалируемой через рот или нос и вводимой через посредство аэрозольного или сухопорошкового ингалятора. Примеры лекарственных форм для ингаляций, подходящих для настоящего изобретения, наряду с прочим включают растворы, суспензии и порошки. Растворы и суспензии можно вводить при помощи атомизаторов, небулайзеров и устройств для испарения аэрозолей; порошки можно вводить при помощи инсуфляторов или распылителей. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, подходящие для ингаляции лекарственных форм, раскрытых в данном контексте, включают, не ограничиваясь перечнем, консерванты, буферные соли, модификаторы вязкости, суспендирующие агенты, регуляторы рН, регулятор тоничности, растворитель, сорастворитель, поверхностно-активное вещество и вкусовые и ароматические вещества.

Диспергаторы под давлением по изобретению могут быть устройствами на одну дозу, две дозы и быть многодозовыми. Указанные диспергаторы под давлением дополнительно включают по меньшей мере один пропеллент. Пропеллент - это реагент, обеспечивающий необходимое давление внутри аэрозольной системы, системы небулайзера или инсуфлятора, для выталкивания материала из контейнера. Пропелленты обычно классифицируют как сжиженные или сжатые газы, имеющие давление паров, как правило, превышающее атмосферное давление. Примеры подходящих для настоящего изобретения пропеллентов включают углеводороды, в особенности, галогенированные производные метана, этана и пропана, низкомолекулярные углеводороды, такие как бутаны и пентаны, и сжатые газы, такие как диоксид углерода, азот и закись азота. Для получения требуемых характеристик давления, подачи и распыления часто используют смеси пропеллентов.

Согласно другому варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению имеет форму единичной лекарственной формы для местного нанесения на кожу или слизистые оболочки пациента, подлежащего лечению. Примеры лекарственных форм для местного применения, подходящих для настоящего изобретения, включают трансдермальные накладки, трансдермальные пластыри, растворы, аэрозоли и спреи в неаэрозольной упаковке, кремы, порошки, лосьоны, гели, мази, пасты, эмульсии, карандаши или палочки. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, подходящие для использования в лекарственных формах для местного применения, раскрытых в данном контексте, включают, не ограничиваясь перечнем, смягчающее вещество, загуститель, увлажнитель, регулятор pH, антиокислитель, консервант, усилители растворимости, изотонические агенты, суспендирующие и диспергирующие агенты, увлажняющие вещества или эмульгаторы, вкусовые и ароматические добавки, загустители и носители или их смеси.

По всему тексту описания и формулы изобретения термин "содержит" и его варианты не предназначены для исключения других технических характеристик, добавок, компонентов или стадий. Термин "включает" выражение "состоит из" и его разновидности. Дополнительные объекты, преимущества и характерные особенности изобретения будут очевидными для специалистов в данной области после ознакомления с описанием или могут быть изучены путем практического осуществления изобретения. Следующие примеры приведены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации частных и предпочтительных вариантов осуществления изобретения, описанных в данном контексте.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

Анализ VMAT2

Функциональный анализ VMAT2 (англ. vesicular monoamine transporter-2 - везикулярный моноаминный переносчик 2) определяет взаимодействие между соединениями настоящего изобретения и VMAT2, присутствующим в изолированных везикулах коры головного мозга. Анализ VMAT2, используемый в настоящем изобретении, представляет собой анализ, раскрытый в работе Sandoval et al. в 2002 (Sandoval et at; "Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors (Метилфенидат перераспределяет везикулярный моноаминный переносчик-2: роль дофаминовых рецепторов)". Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp. 8705-8710).

А. Материалы

Источник переносчика: везикулы коры головного мозга крыс.

Буферные растворы: 100 мМ раствор тартрата калия, 1,7 мМ раствор аскорбиновой кислоты, 0,05 мМ раствор ЭГТА (англ. EGTA, ethylene glycol tetraacetic acid - этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,1 мМ раствор ЭДТА (англ. EDTA, ethylene diamine tetraacetic acid - этилендиаминтетрауксусная кислота), 2 мМ раствор магний-АТФ (англ. ATP, Adenosine Triphosphate - аденозинтрифосфат) и 25 мМ раствор ГЭПЭС (англ. HEPES, N-2-hydroxyethyl-piperazine-N-2-ethanesulfonic acid - N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота).

Радиолиганд: моноамин: [3Н]-дофамин.

Конечная концентрация лиганда: 30 нМ.

KТ (кинетический параметр константы транспорта дофамина): 140 нМ.

Vmax (скорость транспорта): 1800 фмоль/мг ткани/мин.

B. Образцы

Положительный эталонный контроль: резерпин.

Концентрация: 10 мкМ.

Сравнительный образец: тетрабеназин.

Испытуемый образец:

(IA) бевантолол,

(IB) цинакальцет,

(IC) феноксибензамин.

C. Методика

(1) Везикулы коры головного мозга крыс очищали при помощи дифференциального центрифугирования, полученные везикулы разбавляли буфером для анализа и предварительно инкубировали с образцом для положительного эталонного контроля, образцом сравнения или с соединением изобретения в течение 30 минут при комнатной температуре.

(2) Накопление начинается с добавления [3H]-дофамина, смесь инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре.

(3) По истечении этого времени реакцию останавливали при помощи вакуумной фильтрации, и определяли количество радиоактивности меченного радиоактивным изотопом [3H]-дофамина, удержанного на фильтрах.

(4) Радиоактивность удержанного [3H]-дофамина определяли при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрофотометрии (Beckman и Perkin-Elmer). Количество, полученное в случае сравнительного образца или соединения по изобретению, сравнивали с количеством радиоактивности, полученным при использовании положительного эталонного контроля (резерпин).

D. Результаты

Концентрацию полумаксимального ингибирования (IC₅₀) образца сравнения и соединения изобретения определяли при помощи измерения концентрации конкурирующего лиганда, который замещал 50% специфического связывания [3H]-дофамина. Величину IC₅₀ преобразовывали в абсолютную константу ингибирования K с помощью уравнения Ченга-Прусоффа. Проводили два отдельных независимых эксперимента.

Величины IC₅₀ представлены в Таблице 1.

Представленные в Таблице 1 величины IC₅₀ показывают, что соединения по изобретению ингибируют VMAT2 на тот же порядок величины, что и образец сравнения (тетрабеназин). Указанные выше величины IC₅₀ в анализе ингибирования VMAT2 являются хорошими показателями эффективности лечения гиперкинетических двигательных расстройств при помощи соединений по настоящему изобретению.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ В ЗАЯВКЕ ЛИТЕРАТУРЫ

1. WO 2012117073

2. Sandoval et al; "Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role dopamine receptors". Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp. 8705-8710.

1. Применение соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли

для профилактики или лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног или поздней дискинезией.

2. Применение по п. 1 для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног или поздней дискинезией.

3. Применение по любому из пп. 1, 2, отличающееся тем, что указанные профилактика или лечение включают введение в качестве единственного активного ингредиента соединения формулы IA.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанные профилактика или лечение включают введение соединения формулы IA в комбинированной терапии с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы IB, соединения формулы IC, нейролептического агента, антиглутаматергического средства, средства, снижающего содержание дофамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы и их смеси;

где:

соединение формулы IB представляет собой

а соединение формулы IC представляет собой

5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что комбинированная терапия включает введение субъекту одновременно, последовательно или по отдельности соединения формулы IA и дополнительного терапевтического агента.

6. Применение по любому из пп. 4 или 5, отличающееся тем, что дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из соединения формулы IB, соединения формулы IC, амантадина, рилузола, тетрабеназина, резерпина и донепезила.

7. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из группы, состоящей из абдоминальных дискинезий, акатизии, диссинергии, атаксии, атетоза, баллизма, хореи, дисметрии, дистонии, гемифациального спазма, гиперэкплексии, гипногенных дискинезий, нервной культи, подвижных пальцев ног и/или рук, миоклонического спазма, миокимии, миоритмии, пароксизмальных дискинезий, тиков и треморов.

8. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей, обусловленной болезнью Хантингтона, синдромом Туретта или поздней дискинезией.

9. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей, обусловленной болезнью Хантингтона.

10. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является тиками, обусловленными синдромом Туретта или поздней дискинезией.

11. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является баллизмом.

12. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является дистонией.

13. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что соединение формулы IA является ингредиентом фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция является единичной лекарственной формой для перорального применения, единичной лекарственной формой для интраорального применения, лекарственной формой для ингаляции и единичной лекарственной формой для местного применения.

15. Применение комбинации соединения формулы IA и дополнительного терапевтического агента, такого как определено в пп. 4-6, для профилактики или лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног или поздней дискинезией.

16. Применение по п. 15 для профилактики или лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта или синдромом беспокойных ног.

17. Применение по п. 15, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей, обусловленной болезнью Хантингтона, синдромом Туретта или поздней дискинезией.

18. Применение по любому из пп. 15, 16, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей, обусловленной болезнью Хантингтона.

19. Применение по любому из пп. 15, 16, отличающееся тем, что соединение формулы IA является ингредиентом фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

20. Применение по п. 19, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция является единичной лекарственной формой для перорального применения, единичной лекарственной формой для интраорального применения, лекарственной формой для ингаляции и единичной лекарственной формой для местного применения.