Фармацевтическая композиция для трансдермальной терапевтической системы, содержащая алпразолам

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для трансдермальной терапевтической системы для введения алпразолама, включающей от 0,01 до 5,0% вес. от веса композиции алпразолама, от 30 до 70% вес. от веса композиции поливинилпирролидона и от 10 до 50% вес. от веса композиции смеси пластификаторов, выбранных из полиэтиленгликоля 400, этиллактата и левулиновой кислоты. Группа изобретений обеспечивает минимизацию количества компонентов носителя композиции, содержащей алпразолам, улучшение адгезии с кожным покровом, стабильную терапевтически эффективную концентрацию алпразолама в течение не менее 24 часов. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 пр., 7 табл.

 

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно, к фармацевтической композиции, содержащей алпразолам, а также к трансдермальной терапевтической системе доставки алпразолама.

Уровень техники

(8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин) известен как препарат психофармакологического действия. Основное фармакологическое действие - анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее, центральное.

Алпразолам относится к группе бензодиазепинов средней продолжительности действия, которые применяется для лечения неврозов и психопатий, сопровождающиеся страхом, тревогой, беспокойством; реактивных депрессивных состояний (в т.ч. на фоне соматических заболеваний), панических расстройств, абстинентного синдрома у больных алкоголизмом и наркоманией. Алпразолам, связываясь с бензодиазепиновыми и ГАМКергическими рецепторами, вызывает торможение лимбической системы, таламуса, гипоталамуса, полисинаптических спинальных рефлексов. После приема внутрь алпразолам быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 1-2 часа. Связывание с белками плазмы составляет 80%.

Алпразолам проходит через ГЭБ и плацентарный барьер, проникает в грудное молоко, метаболизируется в печени с получением: α-гидрокси- и 4-гидрокси- метаболитов, обладающих значительно меньшей, по сравнению с исходным веществом, фармакологической активностью. При назначении в виде монотерапии длительность клинического эффекта стандартной таблетированной формы находится в диапазоне от 3 до 6 часов.

Время полувыведения алпразолама Т_1/2 составляет 16 ч. Алпразолам выводится преимущественно почками.

После однократного перорального приема дозы 1 мг алпразолама человеком, максимальные концентрации в плазме составляют от 10 до 22 мкг/л, максимальная концентрация регистрируется от 0,7 до 1,8 часа после введения дозы. Средняя стационарная концентрация алпразолама в плазме при курсовом приеме дозы 1 мг в сутки составляет от 10 до 12 мкг/л. Время достижения стационарной концентрации составляет 3 дня. Терапевтический диапазон концентраций алпразолама в плазме крови при пероральном приеме составляет от 20 до 55 нг/мл.

До настоящего времени лекарственные препараты, содержащие алпразолам в качестве активного вещества, выпускаются в Российской Федерации только в таблетированной форме [https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%b0%d0%bb%d0%bf%d1%80%d0%b0%d0%b7%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%bc&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=0&order=RegDate&orderType=desc&RegType=&pageSize=10&pageNum=l]. Разработаны сублингвальные (орально дезинтегрируемые таблетки) и таблетки пролонгированного действия. Также на рынке некоторых западных стран есть раствор для перорального введения с концентрацией алпразолама 1 мг/мл.

Трансдермальное введение препаратов обладает рядом преимуществ по сравнению с другими традиционными способами введения фармакологически активных веществ. Трансдермальное введение позволяет обеспечить постоянную концентрацию препарата в крови, длительное действие одной дозы препарата, что позволяет снизить частоту его приема, позволяет уменьшить необходимую дозу за счет минимизации потерь из-за метаболизма активного вещества, т.е. избежать его частичной инактивации, характерной для перорального введения, как результат «первого прохождения» через печень. Кроме этого, отсутствие пиковых концентраций при трансдермальном введении вещества, а также длительное поступление препарата в концентрациях, близких к минимальным терапевтически эффективным концентрациям, устраняет или значительно уменьшает системное побочное действие, что особенно актуально при лечении больных в амбулаторных условиях. Еще одним преимуществом использования трансдермальных систем является удобство применения, что способствует соблюдению больными режима терапии.

Алпразолам в трансдермальных терапевтических системах за счет снижения и исчезновения пиковых концентраций в крови и ограничения общего количества вещества, поступающего в организм, при сохранении терапевтического эффекта, будет обладать значительно меньшим спектром побочных эффектов и сниженной способностью вызывать лекарственную зависимость.

До настоящего времени для алпразолама не разработано ни одной трансдермальной терапевтической системы, удовлетворяющей всем требованиям для вывода ее на рынок в качестве лекарственного препарата.

В патентах США №№4,752,612 и 4,590,190 описаны системы для трансдермального введения различных активных веществ, в том числе бензодиазепинов растворенных в системе носителей, включающей адъюванты и растворители. В качестве адъювантов используют высшие алифатические моноспирты или их смесь, а в качестве растворителей используют тиоглицерин, молочную кислоту, ее сложные эфиры, циклическую мочевину и ее сложные эфиры, соединения пирролидона, амиды, лактоны или их смесь. Указанные композиции могут быть использованы в пластырях, содержащих в качестве основы акриловые полимеры или синтетические смолы. Алпразолам упомянут в указанных патентах как один из возможных бензодиазепинов, однако каких-либо конкретных систем и данных по их тестированию для алпразолама не описано.

В патенте США №5030629 описана композиция в виде крема, содержащая усилитель проницаемости активного вещества, представляющего собой производные 2-имидазолина и алпразолам в качестве активного вещества.

В патенте США US 7404965 раскрыта фармацевтическая композиция в форме раствора, крема, лосьона, спрея, мазей, гелей, аэрозоля, таблеток, суппозиториев или пластыря для трансдермального введения или введения через слизистую оболочку алпразолама, которая включает в качестве усилителя проницаемости кожи (пенитратора) смеси жирного (гидрофобного) компонента в количестве от 0,1% до 20% по весу, который является одним из:

а) насыщенного жирного спирта формулы СН₃ - (СН₂)N - СН₂ОН, насыщенной жирной кислоты формулы СН₃ - (СН₂) п -СН₂ СООН,

б) ненасыщенного жирного спирта формулы СН₃ (С_пН₂ (п-1)) -ОН;

с) жирной кислоты формулы СН₃(С_пН₂ (N-1)) -СООН, в которой N представляет собой целое число в диапазоне от 8 до 22; и наполнитель, которое представляет собой С₁-C₄ спирты, полиспирты и воду.

В статье [Soler LI1, Boix A, Lauroba J, Colom H, Domenech J. Transdermal delivery of alprazolam from a monolithic patch: formulation based on in vitro characterization. Drug Dev Ind Pharm. 2012 Oct;38(10): 1171-8] раскрыты матричные трансдермальные терапевтические системы на основе акрилатного адгезива (Duro-tack(®) (адгезив, чувствительный к давлению) с содержанием алпразолама 0,35 мг/см, содержащие усилители проницаемости кожи, такие, как транскутол, пропиленгликоль, додециловый спирт, дециловый спирт, диэтаноламин, N-метилпирролидон и лауриновая кислота.

Системы охарактеризованы следующими параметрами: адгезия (усилие отслаивания и адгезия при сдвиге), скорость высвобождения алпразолама в тесте in vitro через кожу человека и тест растворения в соответствии с Европейской Фармакопеей.

Увеличение скорости введения алпразолама из насыщенной водной дисперсии (от 0,054±0,019 до 1,76±0,21 мкг/час⋅см²) в указанных системах достигается за счет комбинации усилителей проницаемости различных химических групп. В международной заявке WO 2009/086137 описаны трансдермальные пластыри, содержащие композицию, включающую примерно от 0,3 мас. % до 5 мас. % лекарственного вещества (например, алпразолама, гидроморфона, рисперидона и др.), от 4 мас. % до 30 мас. % воды, от 10 мас. % до 40 мас. % глицерина и от 0,5 мас. % до 6 мас. % спирта олеилового. Композиция может также содержать растворители и/или добавки до 100% веса лекарственной формы.

В патенте США US 5378473 описаны многослойные композиты для трансдермального введения активного вещества, содержащие бензодиазепины с коротким или средним периодом полувыведения, такие как алпразолам и триазолам, для лечения таких заболеваний, как тревога (алпразолам) и бессонница (триазолам). Композит представляет собой непроницаемый защитный слой и слой, содержащий «резервуар», включающий бензодиазепин, усилитель проницаемости кожи, представляющий собой смесь сложных эфиров, жирных спиртов, жирных кислот и растительных масел и растворитель, на основе акрилового полимера. Содержание усилителя проницаемости кожи должно быть достаточным для того, чтобы обеспечить доставку лекарственного вещества через кожу со скоростью около 1 мкг/см²/час.

В патенте СА 2180530 описан адгезив, чувствительный к давлению (АЧД) для трансдермальной системы доставки лекарств, включающий смесь, по крайней мере, 3-х полимеров, смол, полиакрилата и растворимого поливинилпирролидона и активное вещество. Активное вещество находится в составе адгезива и проникает через дерму, когда адгезив находится в контакте с человеческой кожей. Растворимый поливинилпирролидон увеличивает растворимость лекарства без отрицательного влияния на свойства адгезивного состава или временные характеристики доставки лекарства из адгезива.

В международной заявке WO 2001/072338 описана фармацевтическая композиция, содержащая комплекс алпразолама и водорастворимых незамещенных или замещенных бета - или гамма-циклодекстринов, таких как 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин и фармацевтически приемлемый носитель для них. Фармацевтическая композиция может применяться для лечения генерализованных тревожных расстройств или для купирования панических расстройств.

Несмотря на то, что в уровне техники раскрыты различные композиции для трансдермального введения бензодиазепинов, ни одна из них не является приемлемой для создания трансдермальной терапевтической системы для введения алпразолама, пригодной для коммерческого использования в связи со сложностью и многокомпонентностью их составов, неприемлемым раздражающим действием на кожу, невозможностью создания постоянной терапевтически эффективной концентрации в длительный период времени.

Более того, ни одна их предложенных в уровне техники фармацевтических композиций не позволяет создать трансдермальную терапевтическую систему, которая является фармакологически эквивалентной существующим на данный момент лекарственным препаратам, содержащим алпразолам, для перорального введения (таблеткам).

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей алпразолам в качестве действующего вещества, для использования в трансдермальной терапевтической системе, а также трансдермальной терапевтической системы, в состав которой входит незначительное количество компонентов, фармакологически эквивалентной (т.е. обеспечивающей одинаковое лечебное действие) препаратам для перорального введения алпразолама, обладающей сниженными побочными эффектами.

Данная задача в рамках настоящего изобретения решена созданием композиции, представляющей собой гидрофильную матрицу, включающую алпразолам в качестве активного вещества и, в качестве носителя, поливинилпирролидона и смеси пластификаторов, предпочтительно, полиэтиленгликоля, этиллактата и левулиновой кислоты, а также созданием трансдермальной терапевтической системы (ТТС), содержащей данную композицию.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является минимизация количества компонентов носителя композиции, содержащей алпразолам, улучшение адгезии с кожным покровом, обеспечение стабильной терапевтически эффективной концентрации алпразолама в течение не менее 24 часов, обеспечение терапевтического действия эквивалентного действию препаратов для перорального введения алпразолама, снижение побочных эффектов по сравнению с пероральным введением алпразолама, снижение раздражающего действия на кожу при аппликации.

Краткое описание фигур.

Фиг. 1 представляет собой схематичное изображение поперечного разреза трансдермальной терапевтической системы с алпразоламом.

Фиг. 2 представляет собой кинетику подачи алпразолама из трансдермальной терапевтической системы с алпразоламом через мембрану Карбосил П.

Фиг.3 представляет собой фармакокинетическую кривую усредненной концентрации алпразолама в крови после однократного внутривенного введения раствора субстанции алпразолама кроликам в дозе 2,5 мг/кг.

Фиг. 4 представляет собой фармакокинетическую кривую усредненной концентрации алпразолама в крови после накожной аппликации препарата ТТС с алпразоламом кроликам в дозе 16,25 мг/кг.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для трансдермальной терапевтической системы для введения алпразолама, включающей от 0,01 до 5,0% вес. от веса композиции алпразолама; от 30 до 70% вес. от веса композиции поливинилпирролидона; и от 10 до 50% вес. от веса композиции смеси пластификаторов.

В предпочтительном варианте изобретения в композиции в качестве пластификаторов используют низкомолекулрный полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоль 400), этиллактат и левулиновую кислоту.

В наиболее предпочтительном варианте фармацевтическая композиция содержит 0,036 г алпразолама, 0,484 г. поливинилпирролидона, 0,121 г. полиэтиленгликоля, 0,151 г этиллактата и 0,151 г. левулиновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе (ТТС) для введения алпразолама, включающей фармацевтическую композицию по изобретению, описанную выше, которая представляет собой гидрофильную матрицу; пленку-подложку и защитный слой.

В предпочтительном варианте изобретения матрица в ТТС содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг/см² алпразолама, предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 2 мг/см², наиболее предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 1,6 мг/см² алпразолама.

В предпочтительном варианте изобретения пленка-подложка ТТС представляет собой полиэтилентерефталатную пленку и защитный слой состоит из полиэтилентерефталатной пленки с силиконовым покрытием или бумаги антиадгезионной разделительной для медицинских пленок.

Настоящее изобретение также относится к применению трансдермальной терапевтической системы для лечения тревожных состояний, неврозов, смешанных тревожно-депрессивных состояний; невротических реактивно-депрессивных состояний, невротических депрессий, панических расстройств, абстинентного синдрома у больных алкоголизмом и наркоманией, а также к способу лечения указанных заболеваний, включающему аппликацию трансдермальной терапевтической системы, имеющей размер, обеспечивающий введение терапевтически эффективного количества алпразолама, на кожу млекопитающего.

Подробное описание изобретения

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой водорастворимую гидрофильную матрицу, обладающую адгезионными свойствами. Гидрофильная матрица содержит алпразолам в качестве активного вещества, поливинилпирролидон (ПВП), как пленкообразующий агент и смесь пластификаторов.

Смесь пластификаторов предпочтительно включает олигомерный полиэтиленгликоль (ПЭГ), этиллактат и левулиновую кислоту. Полиэтиленгликоль предпочтительно является низкомолекулярным, наиболее предпочтителен полиэтиленгликоль 400.

Указанные пластификаторы также выполняют роль сорастворителей, консервантов и усилителей проницаемости кожи.

Поливинилпирролидон служит также сорастворителем для алпразолама, повышая его возможное предельное содержание в композиции.

Поливинилпирролидон предпочтительно является высокомолекулярным, наиболее предпочтителен для использования Колидон F 90. Поливинилпирролидон из-за высокой молекулярной массы не попадает в организм пациента. Поливинилпирролидон является полярным полимером, хорошо совместимым с кожей.

Фармацевтическая композиция по изобретению содержит алпразолам в количестве от 0,01 до 5% вес. от общей массы композиции, предпочтительно от 2 до 5% вес, наиболее предпочтительно около 4% вес.

Содержание поливинилпирролидона в композиции составляет от 30 до 70% вес. от общей массы композиции, предпочтительно от 40 до 60% вес, наиболее предпочтительно, от 50 до 55% вес.

Содержание смеси пластификаторов в композиции составляет от 10 до 50% вес. от общей массы композиции, предпочтительно, от 30 до 50% вес, наиболее предпочтительно от 43 до 48% вес.

Содержание каждого из полиэтиленгликоля, этиллактата и левулиновой кислоты в смеси пластификаторов составляет от 10 до 40% вес. от общей массы пластификаторов, предпочтительно от 20 до 40% вес, наиболее предпочтительно от 27 до 36% вес.

Массовое соотношение полиэтиленгликоля, этиллактата и левулиновой кислоты в смеси пластификаторов составляет от 0,8:0,3:1 до 2:1,25:1,25, предпочтительно 1:1:1, наиболее предпочтительно 0,8:1:1.

Благодаря гидрофильности матрица практически полностью лишена местно-раздражающего действия.

Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать остаточные небольшие количества этилового спирта.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают следующим образом. В емкость к расчетному количеству количество алпразолама, взвешенному с точностью до 0,0001 г., добавляют рассчитанные количества этиллактата и левулиновой кислоты и ПЭГ-400, предварительно растворенные в этиловом спирте. При постоянном перемешивании добавляют поливинилпирролидон, не допуская образования комков. Перемешивание продолжают до полного растворения поливинилпирролидона. Раствор полученной матрицы (адгезив) герметично закрывают во избежание испарения растворителя и оставляют для деаэрации не менее чем на 12-24 часов.

Трансдермальная терапевтическая система в соответствии с настоящим изобретением включает фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, описанную выше, пленку-подложку и защитный слой.

Схематичное изображение поперечного разреза одного из вариантов трансдермальной терапевтической системы с алпразоламом показано на Фиг. 1.

Предпочтительный вариант воплощения трансдермальной терапевтической системы настоящего изобретения включает пленку-подложку А, матрицу с алпразоламом Б, расположенную на пленке-подложке А, где соприкасающаяся с кожей поверхность матрицы является липкой, и удаляемый защитный слой В.

Матрица Б представляет собой фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, описанную выше.

Пленка-подложка защищает внешнюю поверхность трансдермальной терапевтической системы и препятствует диффузии лекарственного вещества в нежелательном направлении. Она же соединяет все элементы трансдермальной терапевтической системы в единое целое.

Пленка-подложка А может представлять собой воздухопроницаемый или герметичный материал, содержащий ткань, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиуретан, полиэфир, сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, бумагу с покрытием, алюминиевую фольгу и их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления изобретения пленка-подложка состоит из материалов на основе полиэтилена низкой плотности, полиэтилена средней плотности или полиэтилена высокой плотности, например, SARANEX (Dow Chemical, Midland, Ml). В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения пленка-подложка представляет собой прозрачную или матовую полиэтилентерефталатную пленку, необязательно металлизированную. Пленка-подложка может быть монолитной или многослойной.

Пленка-подложка имеет толщину от приблизительно 0,012 мм до приблизительно 0,125 мм; предпочтительно, от приблизительно 0,025 мм до приблизительно 0,1 мм, наиболее предпочтительно, от приблизительно 0,0625 мм до приблизительно 0,0875 мм. Ширина пленки-подложки как правило соответствует ширине матрицы, содержащей активное вещество.

Матрица с алпразоламом Б располагается на пленке-подложке. Соприкасающаяся с кожей поверхность матрицы является липкой.

Матрица Б представляет собой однофазную полимерную композицию, свободную от нерастворенных компонентов, содержащую количество алпразолама, достаточное для того, чтобы обеспечить терапевтически эффективную концентрацию алпразолама в плазме крови пациента, по меньшей мере, в течение 24 часов.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения матрица содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг/см² алпразолама, предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 2 мг/см², наиболее предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 1,6 мг/см² алпразолама.

В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения матрица Б может необязательно содержать дополнительные компоненты, такие как добавки, стабилизаторы, красители, разбавители, загустители, пигменты, носители, инертные наполнители, антиоксиданты, эксципиенты, желирующие вещества, антиирританты, другие вещества, известные в уровне техники для использовании в трансдермальных композициях. Липкая сторона матрицы ламинирована с антиадгезионным покрытием - удаляемым защитным слоем В.

Защитный слой В получают из полимерных материалов, которые, необязательно, можно металлизировать. Примерами полимерных материалов являются полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, бумага и подобные материалы и их комбинации. В предпочтительных вариантах воплощения защитный слой состоит из полиэтилентерефталатной пленки с силиконовым покрытием и разделительной адгезионной бумаги для медицинских пленок.

Размер защитного слоя может быть больше размеров пленки-подложки.

Общая толщина трансдермальной терапевтической системы не превышает 500 мкм.

Размер трансдермальной трапевтической системы составляет от 20 до 50 см², предпочтительно, от 20 до 30 см², наиболее предпочтительно 25 см².

Трансдермальную терапевтическую систему по настоящему изобретению получают методом шпредингования. Шпредингование проводят на пленку-подложку, слой фармацевтической композиции, полученной, как описано выше, наносят толщиной 1-2 мм и подвергают сушке и ламинированию защитной пленкой, которая шире, чем пленка-подложка с каждой стороны. Полученную трансдермальную терапевтическую систему разрезают на пластыри необходимого размера.

Трансдермальные терапевтические системы хранят в свето-, газо-, влагонепроницаемых пакетах из упаковочной термосвариваемой пленки.

Определенная эксприментально величина адгезии трансдермальных терапевтических систем по изобретению составляет не менее 80 и не более 600 Н/м.

Экспериментально определенная скорость подачи алпразолама из трансдермальных терапевтических систем in vitro составляет от 25 до 29 мкг/ч⋅см².

Трансдермальные терапевтические системы по настоящему изобретению, содержащие алпразолам в качестве активного вещества могут быть использованы для фармакотерапии в качестве транквилизатора при тревожных состояниях, неврозах, сопровождающихся чувством тревоги, опасности, беспокойства, напряжения, ухудшением сна, раздражительностью, а также соматических нарушений; смешанных тревожно-депрессивных состояниях; невротических реактивно-депрессивных состояниях, сопровождающихся снижением настроения, потерей интереса к окружающему, беспокойством, потерей сна, снижением аппетита, соматических нарушений; тревожных состояний и невротических депрессий, развившиеся на фоне соматических заболеваний; панических расстройств.

Таким образом, еще одним изобретением является способ лечения тревожных состояний, неврозов, смешанных тревожно-депрессивных состояний; невротических реактивно-депрессивных состояний, невротических депрессий, панических расстройств, абстинентного синдрома у больных алкоголизмом и наркоманией, включающий аппликацию на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы, описанной выше, имеющей размер, обеспечивающий введение терапевтически эффективного количества алпразолама.

Экспериментальная часть

Ниже приведены примеры вариантов осуществления настоящего изобретения. Примеры представлены исключительно в иллюстративных целях и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1. Получение композиции по изобретению и трансдермальных терапевтических систем.

В сухую, предварительно взвешенную, стеклянную емкость объемом 0,6 л помещают 5,000 г алпразолама и добавляют 25,068 г этиллактата, 25,070 г левулиновой кислоты, 20,058 г полиэтиленгликоля 400, предварительно растворенных в 230 мл (184,0 г) 96% этилового спирта. Перемешивают до полного растворения всех компонентов. Затем порциями, при перемешивании, добавляют 80,00 г поливинилпирролидона. Перемешивание ведут до полного растворения поливинилпирролидона. Раствор оставляют для деаэрациина на 24 часа. Проводят шпрединг, используя в качестве подложки полиэтилентерефталатную пленку толщиной 20-25 мкм. Высота поднятия ракли -0,72 мм, скорость лентопротяжки - минимальная - около 1,0 см/мин. Температура сушки 50°С. Ламинируют с силиконизированным защитным слоем. Разрезают ламинат ТТС (Образец 4) и упаковывают в индивидуальные свето-, влаго- и воздухонепроницаемые пакеты из термосвариваемого материала пайкой тройным швом.

По аналогичной методике с соответствующими расчетными количествами компонентов получают Образцы ТТС 1-3 и 5, имеющие следующие массовые соотношения компонентов:

Алпразолам : ПЭГ : ПВП : этиллактат : левулиновая кислота:

Образец 1 - 0,5:2,5:4:0,375:0,75

Образец 2 - 0,3:1:4:1:1

Образец 3 - 0,5:1:4:1:1

Образец 5 - 0,3:0,8:3:1:1

Пример 2. Определение зависимости концентрации алпразолама от времени из ТТС через полимерную мембрану Карбосил П.

Для определения количества алпразолама, высвобождающегося во времени из ТТС, используют метод подачи лекарственного вещества из ТТС в приемный раствор через полимерную мембрану. Мембрана состоит из блок-сополимера, содержащего 45% поли-(диметилсилоксановых) звеньев и 55% полиэтиленгликолевых звеньев, сшитых в поликарбонат бис-фенолом А. Этот метод основан на том, что скорость подачи из ТТС с гидрофильной матрицей определяется сопротивлением преграды (мембраны, кожи), а не скоростью диффузии лекарственного вещества в матрице. Подача лекарственного вещества в приемный раствор через мембрану, проводимая in vitro, соответствует условиям при функционировании ТТС in vivo. В качестве приемного раствора используют фосфатный буферный раствор рН 6,0.

Образец ТТС площадью 25 см² соединяют с мембраной с помощью держателей. Готовят по 5 образцов для каждой ТТС. Держатели с образцами опускают в сосуды с раствором фосфатного буфера. Через 4, 5, 6, 23, 24 и 28 ч после начала процесса из сосуда отбирают пробы раствора. Определение количества высвободившегося алпразолама проводят методом ВЭЖХ.

Количество алпразолама в среде растворения:

4 час - 130-145 мкг/см²

5 час - 140-180 мкг/см²

6 час - 180-210 мкг/см²

23 час - 630-680 мкг/см²

24 час - 680-700 мкг/см²

28 час - 700-800 мкг/см²

Кинетика подачи алпразолама из ТТС через мембрану in vitro приведена на Фиг. 2.

Представленные на Фиг. 2 данные показывают, что ТТС по изобретению обеспечивают постоянную подачу алпразолама в течение не менее 24 часов, обеспечивая, тем самым, возможность поддержания постоянной терапевтически эффективной концентрации алпразолама в течение длительного периода времени.

Данные по скорости подачи алпразолама из Образцов 1-5 ТТС, полученных в Примере 1, представлены в Таблице 1

Пример 3. Исследование содержания алпразолама в крови кроликов при при внутривенном введении алпразолама и при введении путем аппликации ТТС по изобретению.

В тесте использовали трансдермальную терапевтическую систему по настоящему изобретению с геометрическими размерами (5±0,2) см × (5±0,2) см и содержанием алпразолама 0,036 г.

Значения усредненной концентрации алпразолама в крови кроликов после однократного внутривенного введения в дозе 2,5 мг/кг, приведены на Фиг. 3.

Значения усредненной концентрации алпразолама в крови кроликов после аппликации препарата ТТС по изобретению в дозе 16,25 мг/кг, представлены на Фиг. 4.

Представленные данные с очевидностью подтверждают тот факт, что применение ТТС по изобретению позволяет не только обеспечить терапевтически эффективную концентрацию алпразолама в течение существенно более длительного времени, чем при внутривенном введении, но и избежать возникновения пиковых концентраций в крови непосредственно после введения.

Пример 4. Исследование седативного действия препарата на крысах в тесте «открытое поле».

Тест "открытое поле" (ОП) широко используется для оценки уровня тревожности животных и тестирования анксиолитических свойств веществ и препаратов (включая бензодиазепины - агонисты GABA (A) BZ рецептора) на грызунах [Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Материалы и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. - 397 с.; Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]

В тесте ОП регистрируют горизонтальную и вертикальную двигательную активность, груминг, обнюхивание отверстий, дефекацию, также отмечаются отклонения в моторной сфере, например, шаткость походки, тремор.

Горизонтальная двигательная активность (ГДА) животных в ОП включает побежки по разным траекториям, вплоть до кружения вокруг одного места. Основным критерием для идентификации данной формы поведения является участие в перемещении животного всех четырех лап. Пол арены расчерчен на три ряда секторов одинаковой площади, поэтому за единицу перемещения при визуальной регистрации поведения принят один пересеченный сектор.

Вертикальная двигательная активность (ВДА) животных в ОП представлена двумя видами стоек: задние лапы животного остаются на полу арены, а передние упираются в стенку поля (Climbing) или остаются на весу (Rearing).

Груминг животных в ОП можно разделить на две категории: короткий и длительный. Короткий груминг характеризуется 1-2 быстрыми круговыми движениями лап вокруг носа и небольшой области около него, а длительный -умыванием области глаз, заведением лап за уши и переходом на умывание всей головы, лап, боков, туловища, ано-генитальной области, хвоста.

Обследование отверстий (находящихся в полу арены) представляет собой обнюхивание краев отверстий или засовывание головы внутрь отверстий.

Уровень дефекации определяется числом актов дефекации.

Расчет доз препарата

В основу расчета доз изучаемого препарата ТТС с алпразоламом для лабораторных животных взят процент площади их терапевтических доз от общей площади поверхности тела человека. Так, ТТС с алпразоламом рекомендуется для человека в терапевтической дозе равной 25-50 см, что составляет 0,14% от общей площади поверхности тела «стандартного» человека. Расчет доз приведен в таблице 2.

ТТС с алпразоламом не требует дополнительной подготовки, дозой препарата является площадь пластыря. Площадь пластыря определяется геометрическими размерами.

В тестах использовали самцов белых крыс (Rattus norvegicus) возрастом 3 месяца, с массой 215,52±0,69 г.

Распределение животных по группам представлено в таблице 3.

В тесте использовали трансдермальную терапевтическую систему по настоящему изобретению с содержанием алпразолама 0,036 г. ТТС с алпразоламом апплицировался накожно.

Для внутрижелудочного введения использовали 0,5% раствор алпразолама в 5% растворе Твин 80 и 0,9% стерильном растворе NaCl. Для внутрижелудочного способа введения раствора субстанции использован булавовидный внутрижелудочный зонд.

В исследовании использовали следующие группы:

1.Контроль (гипоаллергенный медицинский пластырь на хлопчатобумажной основе) самцы, накожно (n=10);

2. Контроль (1% раствор крахмала), внутрижелудочно (n=10);

3. ТТС с алпразоламом 0,5 см² самцы, накожно (n=10);

4. ТТС с алпразоламом 5 см² самцы, накожно (n=10);

5. Субстанция алпразолама 5 мг/кг самцы, в/ж (n=10).

Регистрацию седативного эффекта ТТС с алпразоламом и субстанции алпразолама проводили через 4, 8 часов, сутки, 2 суток и 3 суток после аппликации ТТС с алпразоламом и введения субстанции. Седативный эффект оценивали по изменению ориентировочно - исследовательского поведения животных в условиях методики открытого поля в течение 5 мин.

Регистрировались следующие поведенческие показатели крыс:

- вертикальная двигательная активность (ВДА), отражающая ориентировочно-исследовательское поведение животных (количество стоек);

- горизонтальная двигательная активность (ГДА), отражающая общую двигательную активность крыс (время двигательной активности, с).

Для оценки эмоционального состояния крыс используются следующие показатели:

- продолжительность реакции замирания, с;

- длительность реакции груминга, с;

- длительность реакции принюхивания, с.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась согласно Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - В двух частях. - М.: Гриф и К, 2012. Часть 1., 944 с. Различия между группами считали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Результаты сравнительного исследования функционального состояния нервной системы в тесте «открытое поле» приведены в таблице 4.

* р<0,05 по сравнению с группой контроль (1% раствор крахмала),

# р<0,05 по сравнению с группой контроль (гипоаллергенный медицинский пластырь на хлопчатобумажной основе)

Полученные данные показали, что:

- применение ТТС с алпразоламом (в дозе 5 см²), а также внутрижелудочное введение субстанции алпразолама (5 мг/кг) снижали время двигательной активности через 8 часов применения, при этом седативный эффект ТТС с алпразоламом в дозе 5 см² сохранялся на протяжении всего периода исследования;

- аппликации ТТС с алпразоламом в дозе 5 см², а также в/ж введение субстанции алпразолама (5 мг/кг) снижали вертикальную активность начиная с 24 часов до конца исследования;

- аппликации ТТС с алпразоламом в дозе 5 см² снижали продолжительность реакции груминга на протяжении всего периода исследования и продолжительность реакции принюхивания в точках 8, 24 и 48 часов;

- применение препарата ТТС с алпразоламом в дозе 5 см², а также внутрижелудочное введение субстанции алпразолама (5 мг/кг) увеличивали реакцию замирания начиная с 8 часов до конца исследования.

Таким образом, в тесте «открытое поле» доказано наличие седативного действия ТТС с алпразоламом.

В результате сравнительного исследования поведения крыс в тесте «открытое поле» в течение 34 суток показано, что механизм психоактивного действия ТТС с алпразоламом в дозе 5 см² идентичен механизму действия алпразолама, введенного внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг. В дозе 0,5 см препарат в отношении седативного эффекта не эффективен.

Пример 5. Изучение миорелаксантного действия ТТС

В тесте использовали трансдермальную терапевтическую систему по настоящему изобретению с содержанием алпразолама 0,036 г. ТТС с алпразоламом апплицировался накожно.

Для внутрижелудочного введения использовали 0,5% раствор алпразолама в 5% растворе Твин 80 и 0,9% стерильном растворе NaCl. Для внутрижелудочного способа введения раствора субстанции использован булавовидный внутрижелудочный зонд.

В исследовании использовали следующие группы:

1. Контроль (гипоаллергенный медицинский пластырь на хлопчатобумажной основе) самцы, накожно (n=10);

2. Контроль (1% раствор крахмала), в/ж (n=10);

3. ТТС с алпразоламом 0,5 см² самцы, накожно (n=10);

4. ТТС с алпразоламом 5 см² самцы, накожно (n=10);

5. Субстанция алпразолама 5 мг/кг самцы, в/ж (n=10).

Регистрацию миорелаксантного эффекта проводили через 4, 8 часов, сутки, 2 суток и 3 суток после введения субстанции и аппликации ТТС с алпразоламом. Миорелаксантный эффект оценивали по латентному периоду времени удерживания белыми аутбредными крысами равновесия на стержне в течение 2-х минут.

Регистрации подлежали:

- общее состояние: оценивается при ежедневном осмотре животных (наличие тремора, птоза, судорог, прыжков, чихания, бокового положения);

- функциональное состояние нервной системы: оценивается по латентному периоду времени удерживания белыми аутбредными крысами равновесия на стержне в течение 2-х минут.

В таблице 5 приведены данные по влиянию ТТС с алпразоламом на латентный период времени удерживания белыми аутбредными крысами равновесия на стержне в течение 2-х минут.

* р<0,05 по сравнению с группой контроль (1% раствор крахмала),

# р<0,05 по сравнению с группой контроль (гипоаллергенный медицинский пластырь на хлопчатобумажной основе)

Полученные данные показывают, что:

- в группах контроль (гипоаллергенный медицинский пластырь) и препарате ТТС в обеих дозах не наблюдалось статистически значимых различий моторной активности крыс во всех временных точках наблюдений.

- в группе субстанция алпразолама наблюдалось достоверное

снижение моторной активности крыс к временной точке 2 часа и далее к точке 8 часов, которое сохранялось до конца исследования.

Таким образом, ТТС с алпразоламом не проявлял миорелаксантные свойства в применяемых дозах 0,5 и 5 см², в то время как субстанция алпразолама в дозе 5 мг/кг при внутрижелудочном применении имела выраженный миорелаксантный эффект, сохраняющийся до 72 часов после однократного применения.

Пример 6. Изучение анксиолитической активности препарата методом конфликтной ситуации на крысах

В тесте использовали трансдермальную терапевтическую систему по настоящему изобретению с содержанием алпразолама 0,036 г. ТТС с алпразоламом апплицировался накожно.

Для внутрижелудочного введения использовали 0,5% раствор алпразолама в 5% растворе Твин 80 и 0,9% стерильном растворе NaCl. Для внутрижелудочного способа введения раствора субстанции использован булавовидный внутрижелудочный зонд.

В тесте использовали следующие группы:

1. Контроль (гипоаллергенный медицинский пластырь на хлопчатобумажной основе) самцы, накожно (n=10);

2. Контроль (1% раствор крахмала), в/ж (n=10);

3. ТТС с алпразоламом 0,5 см² самцы, накожно (n=10);

4. ТТС с алпразоламом 5 см² самцы, накожно (n=10);

5. Субстанция алпразолама 5 мг/кг самцы, в/ж (n=10).

Для моделирования конфликтной ситуации использовали методику, основанную на столкновении (конфликте) у крыс питьевой мотивации и электроболевого раздражения.

Опыт проводили в течение 3 дней. В первый день животных полностью лишали питья. На следующий день, т.е. после 24-часовой депривации, проводили выработку навыка взятия воды из поилки. Для этого животных на 5 мин помещали в экспериментальную камеру размером 25×25×24 см, оснащенную электродным полом, где они находили поилку с водой, расположенную на высоте 5 см от пола, и начинали пить.

В первый день взятие воды ненаказуемо и их число характеризует выраженность питьевой мотивации. Животные, не подходившие к поилке в течение 5 минут, из опыта исключались. На 3-й день крысу помещали в камеру на 10 мин, и через 10 с после начала питья, каждое взятие воды становится наказуемым электроболевым раздражением (1 мА). В результате, чтобы удовлетворить питьевую мотивацию, крыса должна преодолеть чувство страха перед наказанием. Число наказуемых взятий воды за 10 мин нахождения в камере являлось мерой анксиогенного состояния.

Распределение животных по группам представлено в таблице 6.

Регистрацию параметров осуществляли в исходном состоянии через 2, 8 часов, 1 сутки и 2 суток после нанесения препарата.

Регистрировались:

- общее состояние: оценивалось при ежедневном осмотре животных (наличие тремора, птоза, судорог, прыжков, чихания, бокового положения);

- функциональное состояние нервной системы: оценивалось в тесте наказуемого взятия воды. Число наказуемых взятий воды за 10 мин нахождения в камере является мерой анксиогенного состояния.

В таблице 7 приведены результаты влияния препарата ТТС с алпразоламом на число наказуемых взятий воды за 10 минут нахождения в камере белых аутбредных крыс.

# или * - статистически достоверные различия с контролем при уровне значимости р<0,05

Полученные данные показывают, что накожные аппликации ТТС с алпразоламом в дозе 5 см², а также внутрижелудочное введение субстанции алпразолама (5 мг/кг) увеличивали количество наказуемых взятий воды через 2 часа применения.

Через 1 сутки и 2 суток анксиолитического эффекта не наблюдалось как при накожном применении ТТС с алпразоламом, так и внутрижелудочном введении алпразолама.

Таким образом, ТТС с алпразоламом обладает анксиолитическим действием, проявляющимся через 2 часа после аппликации пластыря и сохраняющимся не менее суток, тогда как при приеме субстанции через сутки эффект пропадает.

В доклинических исследованиях образцов ТТС было показано, что ТТС с алпразоламом при однократной и курсовой аппликации не проявлял токсических свойств, ЛД₅₀ не была достигнута при аппликации на крысах максимально возможной анатомически однократной дозы 300 см²/кг и 75 см²/кг, что в 833 и 208 раз соответственно больше, чем предполагаемая терапевтическая доза для человека.

Результаты изучения хронической токсичности на крысах (90 дней) и кроликах (30 дней) показали, что многократное последовательное применение ТТС с алпразоламом не вызывало нарушений функционального состояния основных органов и систем организма, также не выявлено местнораздражающего действия ТТС с алпразоламом.

Препарат ТТС с алпразоламом в диапазоне доз от 1 до 4 см² не вызывает лекарственной зависимости при последовательном курсовом применении в эксперименте на крысах в течение 34 дней. Применение препарата ТТС с алпразоламом в дозе 1 см² не влияет на способность к обучению и память при формировании условного рефлекса предпочтения места и пищевого условного рефлекса. Однако, в дозе 4 см² нарушало воспроизведение памятного следа на 6, 15 и 30 день при формировании пищевого условного рефлекса. Отмена применения препарата приводила к восстановлению воспроизведения памятного следа.

1. Фармацевтическая композиция для трансдермальной терапевтической системы для введения алпразолама, включающая от 0,01 до 5,0% вес. от веса композиции алпразолама, от 30 до 70% вес. от веса композиции поливинилпирролидона и от 10 до 50% вес. от веса композиции смеси пластификаторов, выбранных из полиэтиленгликоля 400, этиллактата и левулиновой кислоты.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 0,036 г алпразолама, 0,484 г поливинилпирролидона, 0,121 г полиэтиленоксида, 0,151 г этиллактата и 0,151 г левулиновой кислоты.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, представляющая собой гидрофильную матрицу.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей стабилизаторы, красители, разбавители, загустители, пигменты, носители, инертные наполнители, антиоксиданты, эксципиенты, желирующие вещества, антиирританты.

5. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 для изготовления трансдермальной терапевтической системы для введения алпразолама.

6. Трансдермальная терапевтическая система для введения алпразолама, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-4, пленку-подложку и защитный слой.

7. Трансдермальная терапевтическая система по п. 6, где фармацевтическая композиция представляет собой гидрофильную матрицу.

8. Трансдермальная терапевтическая система по п. 7, где матрица содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг/см² алпразолама, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 2 мг/см², наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 1,6 мг/см² алпразолама.

9. Трансдермальная терапевтическая система по п. 6, в которой пленка-подложка представляет собой воздухопроницаемый или герметический материал, включающий ткань, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиуретан, полиэфир, сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, бумагу с покрытием, алюминиевую фольгу и их комбинации.

10. Трансдермальная терапевтическая система по п. 9, в которой пленка-подложка представляет собой полиэтилентерефталатную пленку.

11. Трансдермальная терапевтическая система по п. 10, в которой пленка-подложка дополнительно имеет металлизированное покрытие.

12. Трансдермальная терапевтическая система по п. 6, в которой защитный слой представляет собой полимерный материал, включающий полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, бумагу и подобные материалы и их комбинации.

13. Трансдермальная терапевтическая система по п. 12, в которой защитный слой состоит из полиэтилентерефталатной пленки с силиконовым покрытием и бумаги антиадгезионной разделительной для медицинских пленок.

14. Применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 6-13 для лечения тревожных состояний, неврозов, смешанных тревожно-депрессивных состояний; невротических реактивно-депрессивных состояний, невротических депрессий, панических расстройств, абстинентного синдрома у больных алкоголизмом и наркоманией.

15. Способ лечения тревожных состояний, неврозов, смешанных тревожно-депрессивных состояний, невротических реактивно-депрессивных состояний, невротических депрессий, панических расстройств, абстинентного синдрома у больных алкоголизмом и наркоманией, включающий аппликацию на кожу млекопитающего трансдермальной терапевтической системы по пп. 6-13, имеющей размер, обеспечивающий введение терапевтически эффективного количества алпразолама.