Способ синтеза липосомальной формы тироксина

Изобретение относится к медицине, а именно к ее разделу эндокринология, и к фармации, а именно к созданию субстанций для лекарственных препаратов содержащих тиреоидные гормоны. Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения гипотиреоза за счет быстрого восстановления баланса тиреоидных гормонов в организме. Способ синтеза липосомальной формы тироксина, включающий подготовку и синтез липосомной субстанции методом экструзии через ультрапористые мембраны размером 100 нм. На этапе подготовки липосомной субстанции для получения мультиламеллярных везикул в колбу роторного испарителя помещают яичный лецетин, холестерин, пегелированный фосфатидилэтано-ламин в молярном соотношении 2:1:1 и тироксин из расчета 25 мкг на 1 мл конечного продукта, реактивы растворяют в смеси хлороформ-метанол в соотношении 2:1, затем включают вращение колбы и удаляют растворитель путем упаривания в вакууме при температуре 45°С в течение 3 часов.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к ее разделу эндокринология и к фармации, а именно к созданию субстанций для лекарственных препаратов содержащих тиреоидные гормоны.

Актуальной проблемой для эндокринологии продолжает оставаться повышение эффективности лечения болезней щитовидной железы. При ряде заболеваний щитовидной железы (нетоксический зоб, лимфоцитарный тиреоидит Хасимото, болезнь Риделя, болезнь Де Кервена) в процессе течения данных заболеваний развивается синдром гипотиреоза (1, 2). При запущенных формах гипотиреоза иногда развивается гипотиреоидная кома, для которой характерно - спутанное сознание или потеря сознания, полностью сопровождающиеся, нарушениями функционирования сердечно-сосудистой системы, мощным отеком слизистых и подслизистых оболочек. Гипотиреоидная кома это ургентное состояние с высоким уровнем летальности и терапия этих состояний должна быть интенсивной и требует немедленного восстановления баланса тиреоидных гормонов в организме. На сегодняшний день практически все руководства и учебные пособия по терапии гипотиреодных ком рекомендуют внутривенное введение тироксина. При этом в России инъекционные формы тироксина не выпускаются (3), а также не зарегистрированы в фармкомитете, и как следствие не могут импортироваться. За рубежом делались попытки создать инъекционные препараты, но на данный момент выпускается лишь лекарственная форма для использования в ветеринарии. Разработка и выпуск инъекционной формы тироксина сопряжена с рядом технических трудностей. Функция тироксина в организме с одной стороны тормозить функцию тиреотропоцитов, снижая синтез и секрецию тиреотропина, с другой стороны он является базой в крови и тканях для конвертации его в трийодтиронин.

Сложность состоит в том, что конвертируется в трийодтиронин свободная не связанная с белками фракция циркулирующего в крови тироксина. Большая же часть тироксина в крови циркулирует в связанной с белками форме и он постепенно освобождается от них, и через этот эффект поддерживая уровень не связанного с тироксинсвязывающими белками гормона в плазме крови.

При попытке создать инъекционную форму исследователи столкнулись с проблемой - не возможностью спрогнозировать, сколько введенного тироксина свяжется с белками, а сколько окажется в свободной форме. Из-за этого на фоне конвертации высокого уровня свободного тироксина в трийодтиронин, возрастала частота развитий гипертиреоидных состояний. Что в состоянии у больных находящихся в гипотиреоидных комах является грозным осложнением, ведущим к развитию сердечных аритмий и метаболических нарушений в миокарде и резко повышает риск летального исхода.

В условиях отсутствия инъекционных форм препаратов левотироксина национальным руководством для врачей рекомендуется внутризондовое введение взвеси растолченных таблеток препаратов левотироксина. Однако при гипотиреозе развиваются подслизистые отеки, в том числе и в желудочно-кишечном тракте, что приводит к резкому снижению резорбции левотироксина в кишечнике. И как следствие резко снижается эффективность терапии гипотиреоидной комы.

Создание эффективных и безопасных инъекционных форм препаратов тиреоидных гормонов является актуальной задачей современных эндокринологии и фармации. Одним из решений этой задачи на наш взгляд является создание липосомальной субстанции с инкорпорированным внутрь левотироксином. Которая будет являться эмульсией которую можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно.

В качестве прототипа заявляемого изобретения авторами выбраны опубликованные работы по созданию и изучению гормональных липосомальных препаратов (4, 5): М.А. Кисель, Л.Н. Кулик, Е.А. Холодова, З.В. Забаровская Липосомальный инсулин: получение, свойства и перспективы перорального использования// Медицинские новости. - 1997. - №3. - С. 17-21; Ховака В.В. Изучение сахароснижающего действия инсулина, заключенного в липосомы, при пероральном введении экспериментальным животным: Автореф. дис… канд. хим. наук-Киев, 1988.

Недостатком известного прототипа является, то что инсулину не требуются при циркуляции в крови белки переносчики, а тироксину требуются и увеличение свободной формы тироксина в крови может приводить к эффекту передозировки. Липосомальная форма тироксина не связывается с транспортными белками и напрямую достигает органа мишени. В известном прототипе используется лишь эффект лучшего проникновения через кожу и проникновения в орган мишень. В нашем случае данный препарат точнее вводить тироксин за счет его проникновения только в органы мишени, что наряду с эффектом лучшего дозирования повышает безопасность применения тироксина.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения гипотиреоза за счет быстрого восстановления баланса тиреоидных гормонов в организме.

Предлагается способ синтеза липосомальной формы тироксина включающий подготовку и синтез липосомной субстанции методом экструзии через ультрапористые мембраны размером 100 нм.

Отличием является то, что на этапе подготовки липосомной субстанции для получения мультиламеллярных везикул в колбу роторного испарителя помещают яичный лецетин, холестерин, пегелированный фосфатидилэтаноламин в молярном соотношении 2:1:1 и тироксин из расчета 25 мкг на 1 мл конечного продукта, реактивы растворяют в смеси хлороформ-метанол в соотношении 2:1, затем включают вращение колбы и удаляют растворитель путем упаривания в вакууме при температуре 45°С в течение 3 часов.

Способ осуществляется следующим образом. Разработана и экспериментально апробирована схема синтеза липосомальной субстанции. Липо-сомы получали методом экструзии мультиламеллярных везикул через поликарбонатные фильтры с заданным размером пор.

Для получения мультиламеллярных везикул в колбу роторного испарителя помещали яичный лецетин, холестерин, пегелированный фосфатидилэтаноламин в молярном соотношении 2:1:1 и тироксин из расчета 25 мкг на 1 мл конечного продукта. Реактивы растворяли в смеси хлороформ-метанол в соотношении 2:1. Затем включали вращение колбы и удаляли растворитель путем упаривания в вакууме при температуре 45°С в течение 3 часов. Полученную на стенках колбы липидную пленку гидратировали 0,9% раствором NaCl (физиологический раствор) и встряхивали до образования однородной молочно-белой суспензии.

Полученные мультиламеллярные везикулы пропускали под давлением через мембранный экструдер, что позволяло получить липосомы заданного размера. Размер пор фильтров составлял 100 нм.

Достижение заявленного технического результата подтверждается тем, что за счет того, что тироксин в липосомальной форме не связывается с тироксинсвязывающими транспортными белками крови и печени (в отличие от перорального таблетированного препарата, который связывается с ними) и этим достигается возможность прогнозированно точно ввести внутривенно или внутримышечно необходимую дозу тироксина в кровь. За счет точного дозирования вводимого тироксина и его непосредственного введения в кровь (при гипотиреозе наступает подслизистый отек желудочно-кишечного тракта, что затрудняет резорбцию таблетированных форм препаратов) достигается быстрое восстановление баланса тиреоидных гормонов в организме за короткий промежуток времени.

При этом соотношение пегелированного фосфатидилэтаноламина в молярном соотношении 2:1:1 и тироксина из расчета 25 мкг на 1 мл конечного продукта является оптимальным, так как позволяет внутри липосомы разместить, эту дозу без изменения ее физико-химических свойств и размера частиц.

Подтверждением изобретательского уровня является то, что с использованием предлагаемого способа получен препарат, имеющий наиболее легко усвояемый, более эффективный препарат, при применении которого фармакокинетика совершенно отлична от таблетированных препаратов, а также изменяется фармакодинамика за счет достижения более быстрого действия, при этом возрастает уровень безопасности применения тироксина при гипотиреоидных комах (устраняется возможность передозировок и развития аритмогенного эффекта).

Способ синтеза липосомальной формы тироксина, включающий подготовку и синтез липосомной субстанции методом экструзии через ультрапористые мембраны размером 100 нм отличающийся тем, что на этапе подготовки липосомной субстанции для получения мультиламеллярных везикул в колбу роторного испарителя помещают яичный лецетин, холестерин, пегелированный фосфатидилэтаноламин в молярном соотношении 2:1:1 и тироксин из расчета 25 мкг на 1 мл конечного продукта, реактивы растворяют в смеси хлороформ-метанол в соотношении 2:1, затем включают вращение колбы и удаляют растворитель путем упаривания в вакууме при температуре 45°С в течение 3 часов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы, включающая действующее вещество и целевые добавки, которая выполнена в форме капсул, содержащих в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество зюзника европейского травы экстракта сухого, а в качестве целевых добавок - лактозу моногидрат 80 М, магния стеарат растительный и аэросил А 380 при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к новому соединению формулы 1, обладающему свойствами ингибиторов Янус киназы (JAK). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, волчанку, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастению, нефропатию иммуноглобулинов, аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Изобретение относится к области ветеринарии и касается лечения гипотиреоза крупного рогатого скота. Для этого к основному рациону добавляют йодказеин в количестве 1480 мг/гол.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению агониста рецептора паратиреоидного гормона (PTH), и может быть использовано в медицине. Полученный пептид или его фармацевтическую соль используют в составе фармацевтической композиции для лечения заболеваний, характеризующихся дисфункцией РТН или дисбалансом кальция или фосфатов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства из растительного сырья для коррекции нарушений функций щитовидной железы.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям, обладающим свойством ингибитора фермента 11β гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11βHSD1), лекарственному и терапевтическому средствам на их основе, способу профилактики или лечения с их использованием и их применению для лечения заболеваний, опосредованных 11βHSD1, таких как диабет II типа, ненормальная толерантность к глюкозе, гипергликемия, устойчивость к инсулину, нарушенный метаболизм липидов, гипертензия, артериосклероз, ангиостеноз и др.
Диетическая добавка в форме таблетки, содержащая йод и селен, остальное - другие вещества, содержит йод и селен в массовом соотношении приблизительно 2:1 при содержании йода 100-400 мкг.

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и хирургии, и может быть использовано при хирургическом лечении дифференцированного рака щитовидной железы в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом с узлообразованием.
Изобретение относится к медицине, а именно к спортивной медицине, и может быть использовано для коррекции тиреоидного статуса и уровня здоровья спортсменов высокой квалификации, нарушенных интенсивными физическими нагрузками циклической направленности.

Изобретение относится к биотехнологии. Описан способ получения микровезикул, содержащих трансгенный продукт и/или лентивирусную РНК, содержащую трансген.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу получения микровезикул, происходящих из протопластов клеток Escherichia coli (Е. coli), включающему стадии: 1) удаление клеточных стенок из клеток Escherichia coli с получением протопластов; 2) конструирование микровезикул в суспензии протопластов; 3) выделение микровезикул.

Изобретение относится к контрастному веществу для магнитно-резонансной томографии (МРТ), основанному на химическом обменном переносчике насыщения (CEST). .

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности, в частности к средству для нанесения на кожу. .

Изобретение относится к нанобиотехнологиям для медицины, а именно к способам приготовления биологических наноструктур, способных доставлять лекарственные вещества к опухолевым клеткам с целью проведения успешной противораковой терапии, например при лечении сарком, лимфом и меланом.

Изобретение относится к вакцинам, направленным против антигенов, таких как мембранные белки патогенов или опухолевых клеток. .

Изобретение относится к области биотехнологии и описывает способ получения липосом путем гидратирования липидов, сухих или в виде растворов, причем гидратирование проводят водным раствором, содержащим мочевину в концентрации от 0.1 до 5%.

Изобретение относится к медицине и касается липосомных векторов активных веществ, которые состоят из порошковой композиции, содержащей главным образом униламеллярные липосомы с внешней липидной фазой, образованной липидами 4-го класса (фосфолипидами), при необходимости ассоциированными с веществами 2-го класса, веществами 3-го класса и/или с веществами 5-го класса (солями желчных кислот, производными фусидовой кислоты), и с внутренним водным ядром, образованным смесью М по меньшей мере двух разных желатинирующих неполимеризующихся веществ G1 и G2, температура фазового перехода "гель-золь" которых выше или равна 37oС, причем G1 представляет собой желатинирующеее вещество, выбираемое из желатинов и каррагенанов, с температурой плавления ниже или равной 45oС, а G2 выбирается из каррагенанов со свойствами, отличными от каррагенанов для G1, и целлюлоз, причем желатинирующее вещество G2 имеет температуру плавления выше или равную 45oС, при этом липосомы имеют диаметр от 20 нм до 1 мкм, предпочтительно от 20 до 500 нм; указанная композиция имеет вид частиц со средним диаметром 10 - 1000 мкм и состоит из одной или нескольких указанных липосом, окруженных оболочкой, выбираемой из группы, содержащей обезвоженный термообратимый водный гель, идентичный водному гелю внутреннего ядра, из декстринов или их смеси, с таким расчетом, чтобы в ней содержалось в среднем 1016-1018 липосом/г порошка и по меньшей мере одно активное вещество, введенное либо в желатинированное внутреннее ядро, либо в наружную липидную фазу.

Изобретение относится к диагностике. .

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей димерный дипептидный миметик BDNF - гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106) и в качестве вспомогательных веществ - наполнитель, связующее и скользящее вещество, в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к медицине, а именно к ее разделу эндокринология, и к фармации, а именно к созданию субстанций для лекарственных препаратов содержащих тиреоидные гормоны. Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения гипотиреоза за счет быстрого восстановления баланса тиреоидных гормонов в организме. Способ синтеза липосомальной формы тироксина, включающий подготовку и синтез липосомной субстанции методом экструзии через ультрапористые мембраны размером 100 нм. На этапе подготовки липосомной субстанции для получения мультиламеллярных везикул в колбу роторного испарителя помещают яичный лецетин, холестерин, пегелированный фосфатидилэтано-ламин в молярном соотношении 2:1:1 и тироксин из расчета 25 мкг на 1 мл конечного продукта, реактивы растворяют в смеси хлороформ-метанол в соотношении 2:1, затем включают вращение колбы и удаляют растворитель путем упаривания в вакууме при температуре 45°С в течение 3 часов.

Наверх