Кумарины с бициклическими монотерпеновыми заместителями

Изобретение относится к кумаринам общей формулы (I)

,

I

где R1=R4=H, R3=OH, R2= (1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил) (1);

R1=R4=H, R2=OH, R3= (1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил) (2);

R2=R4= (1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил), R1=OH, R3= H (3).

R1=R4=H, R3=OH, R2= (2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил) (4);

R1=R4=H, R2=OH, R3= (2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил) (5).

Полученные кумарины могут быть использованы в качестве средства, обладающего антиоксидантной и мембранопротекторной активностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл. 6 пр.

 

Изобретение относится к кумаринам, а именно к гидроксикумаринам с изоборнильным или изокамфильным заместителем в бензопирановом кольце.

Гидроксикумарины и их производные представляют интерес в качестве фармакологически активных соединений, поскольку проявляют противовирусные, противовоспалительные и противоопухолевые свойства [M.Z. Hassan, Н. Osman, М.А. Ali, M.J. Ahsan. Therapeutic potential of coumarins as antiviral agents // Eur. J. Med. Chem. 2016, 123, 236-255; M.A.I. Salem, M.I. Marzouk, A.M. Et-Kazak. Synthesis and characterization of some new coumarins with in vitro antitumor and antioxidant activity and high protective effects against DNA damage // Molecules. 2016, 21, 249; Vijaya Bhargavi, M.; Shashikala, P.; Sumakanth, M. Coumarins and chromones: a remarkable scaffolds for anti-inflammatory activity // J. Pharm. Sci. & Res. 2017, Vol. 9(9), 1483-1489; Carrico-Moniz, D. Coumarin derivatives for cancer therapy // Patent US 9388155 (2016); Ma, J.; Huang, K.; Ni, X.; Chen, R.; Yu, C.; Yan, Q.; Chen, S.; Hou, X. Coumarin derivative and its application in preparing drug for treating or preventing cancer and other proliferative disease // Patent CN 109232498. 18.06.2019]. Кроме того, гидроксикумарины могут выступать как промежуточные соединения в синтезе новых биологически активных производных, в том числе галогенсодержащих, аминов, амидов, сложных эфиров, бензоксазинов и так далее [Sun М., Hu J., Song X., Wu D., Kong L., Sun Y., Wang D., Wang Y., Chen N., Liu G. Coumarin derivatives protect against ischemic brain injury in rats // Eur. J. Med. Chem. 2013, 67, 39-53; Chen Y., Cheng M., Liu F.Q., Xia P., Qian K., Yu D., Xia Y., Yang Z.Y., Chen C.H., Morris-Natschke S.L., Lee K.H. Anti-AIDS agents 86. Synthesis and anti-HIV evaluation of 20,30-seco-30-nor DCP and DCK analogues // Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4924-4936; Guo X.-Y., Liu G. Scaffold-hopping strategy toward calanolides with nitrogen-containing heterocycles // Chinese Chemical Letters. 2013, 24, 295-298; Zhang M.-Z., Zhang R.-R., Yin W.-Z., Yu X., Zhang Y.-L., Liu P., Gu Y.-C., Zhang W.-H. Microwave-assisted Synthesis and antifungal activity of coumarin[8,7-e][1,3]oxazine derivatives // Mol. Divers. 2016, 20:611-618].

Ближайшими аналогами заявляемых соединений можно считать 4-метил-5-гидрокси-(Z)-аураптен (6) [Si, J.; Li, G.; Cao, L. Application of terpenoid coumarin compounds to treating gastric cancer // Patent CN 109223772. 18.06.2019], оказывающий хороший эффект против пролиферации раковых клеток желудка; 7-(((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (7) и 7-(((1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (8), демонстрирующие ингибирующий эффект против вируса гриппа A/California/07/09 (H1N1)pdm09 [Т.М. Khomenko, V.V. Zarubaev, I.R. Orshanskaya, R.A. Kadyrova, V.A. Sannikova, D.V. Korchagina, K.P. Volcho, N.F. Salakhutdinov, Anti-influenza activity of monoterpene-containing substituted coumarins // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2920-2925].

Описания заявляемых соединений и их свойств в источниках информации не обнаружено.

Задачей изобретения является получение новых гидроксикумаринов с терпеновыми заместителями формулы I.

Технический результат состоит в расширении арсенала кумаринов, а именно гидроксикумаринов с изоборнильным или изокамфильным заместителем в бензопирановом кольце, которые могут найти применение в медицине, в частности для получения препаратов, обладающих антиоксидантной и мембранопротекторной активностью.

Технический результат достигается тем, что кумарины с бициклическими монотерпеновыми заместителями (изоборнильным или изокамфильным) имеют общую формулу структуры (I) Группа соединений, представлена общей формулой (I):

1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил

2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил

где R1=R4=H, R3=OH, R2=(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил) (1);

R1=R4=H, R2=OH, R3=(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил) (2);

R2=R4=(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил), R1=OH, R3=Н (3);

R1=R4=H, R3=OH, R2=(2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил) (4);

R1=R4=H, R2=OH, R3=(2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил) (5).

Полученные кумарины обладают антиоксидантной и мембранопротекторной активностью.

Синтез заявляемых соединений осуществлен методом конденсации Пехмана [P. Srivastava; V.K. Vyas; В. Variya; P. Patel; G. Qureshi; M. Ghate. Synthesis, anti-inflammatory, analgesic, 5-lipoxygenase (5-LOX) inhibition activities, and molecular docking study of 7-substituted coumarin derivatives. Bioorganic Chemistry, 2016, 67, 130-138] при взаимодействии соответствующих терпенофенолов с ацетоуксусным эфиром в среде концентрированной H2SO4.

Соединения (1-5) представляют собой белые мелкокристаллические порошки, растворимые в хлороформе (умеренно), диметилсульфоксиде, бензоле, диэтиловом эфире, ацетоне, этаноле, нерастворимые в воде. Структуры соединений (1-5) подтверждены методами ИК и ЯМР спектроскопии, а так же масс-спектрометрии (ESI-MS). ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 (Япония) в таблетках с KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записывали на спектрометре Bruker Avance II 300 (Германия) при рабочей частоте прибора 300 и 75.5 МГц соответственно в DMSO или CDCl3. Масс-спектры записывали на масс-спектрометре Thermo Finnigan LCQ Fleet.

Сущность предлагаемого решения и возможность его осуществления подтверждается примером и результатами физико-химических исследований.

Пример 1. 7-Гидрокси-6-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)-4-метил-2Н-хромен-2-он (1) получен при взаимодействии смеси 4-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)бенз-1,3-диола (1 г, 4 ммоль) и ацетоуксусного эфира (0.8 г, 6 ммоль) при охлаждении (0-5°С), к которой по каплям добавили избыток концентрированной H2SO4 (2 мл) и перемешивали 4 ч при охлаждении, а затем еще ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили в лед. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли холодной водой и высушили. Полученный кумарин перекристаллизовали из этанола. Выход 1.1 г (93%), т. пл. 273°С с разложением. ESI-MS (70 eV) m/z: 313.19 [М+Н] Спектральные характеристики соединения (1) приведены в таблице 1.

Пример 2. 6-Гидрокси-7-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)-4-метил-2Н-хромен-2-он (2) получен аналогично примеру 1, исходя из 2-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)бенз-1,4-диола (1 г, 4 ммоль). Выход 1.0 г (86%), т. пл. 287°С с разложением. ESI-MS (70 eV) m/z: 313.21 [М+Н]. Спектральные характеристики соединения (2) приведены в таблице 1.

Пример 3. 5-Гидрокси-6,8-ди-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)-4-метил-2Н-хромен-2-он (3) получен аналогично примеру 1, исходя из 4,6-ди-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)бенз-1,3-диола (1.5 г, 4 ммоль). Продукт выделяли колоночной хроматографией на SiO2 (элюент - хлороформ). Выход 0.9 г (52%), т. пл. 284°С с разложением. ESI-MS (70 eV) m/z: 449.34 [М+Н]. Спектральные характеристики соединения (3) приведены в таблице 1.

Пример 4. 7-Гидрокси-6-(2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил)-4-метил-2Н-хромен-2-он (4) получен аналогично примеру 1, исходя из 4-(2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил)бенз-1,3-диола. Выход 91%, т. пл. 256°С с разложением. ESI-MS (70 eV) m/z: 313.47 [М+Н]. Спектральные характеристики соединения (4) приведены в таблице 1.

Пример 5. 6-Гидрокси-7-(2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил)-4-метил-2Н-хромен-2-он (5) получен аналогично примеру 1, исходя из 2-(2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил)бенз-1,4-диола. Выход 83%, т. пл. 256°С с разложением. ESI-MS (70 eV) m/z: 313.32 [М+Н]. Спектральные характеристики соединения (5) приведены в таблице 1.

Поиск наиболее активных и относительно малотоксичных биологически активных веществ для использования их на практике обуславливает необходимость проведения их первичного отбора на модельных биологических системах. Для впервые синтезированных соединений нами будут проведены сравнительные исследования мембранопротекторной активности на модели H2O2-индуцированного гемолиза эритроцитов и антиоксидантные свойства по эффективности ингибирования накопления вторичных продуктов перекисного окисления липидов. Известно, что биологическая активность большинства соединений зависит от их способности влиять на регуляцию процессов окисления липидов, а также воздействовать на структурное состояние клеточных мембран [Burlakova Е.В. Chemical and Biological Kinetics: New Horizons. V. 2. Biological Kinetics. 2005]. Удобной клеточной моделью исследования механизмов развития окислительных повреждений являются эритроциты крови, чувствительные к оксидативным повреждениям вследствие значительного содержания полиненасыщенных жирных кислот в липидах мембран и наличия гемоглобина, являющегося потенциальным промотором окислительных процессов [О.Г. Шевченко, Л.Н. Шишкина. Успехи современной биологии. 2014. 134. 133-148].

Пример 6. Для оценки токсичности, антиоксидантной и мембранопротекторной активности соединений использовали 0.5% (v/v) суспензию эритроцитов лабораторных мышей в фосфатно-солевом буфере (PBS, рН 7.4). Исследуемые вещества предварительно растворяли в ацетоне. Токсичность (гемолитическую активность) оценивали по степени гемолиза эритроцитов через 1-5 ч после внесения растворов исследуемых соединений в концентрации 1 мкМ. Сравнительную оценку биологической активности кумаринов с бициклическими терпеновыми заместителями (изоборнильным или изокамфильным) проводили при концентрации 1 мкМ, поскольку для соединения (4) в концентрации 10 мкМ была выявлена цитотоксичность. Мембранопротекторную и антиоксидантную активность определяли по степени ингибирования H2O2-индуцированного гемолиза, торможения накопления вторичных продуктов ПОЛ и окисления оксигемоглобина в эритроцитах [Takebayashi J., Chen J., Tai A. // Advanced Protocols in Oxidative Stress II, Methods in Molecular Biology / Ed. Armstrong D. New York; Dordrecht; Heidelberg; London: Humana Press, 2010. V. 594. P. 287-296; Van den Berg J.J.M., Op den Kamp J.A.F., Lubin B.H., Roelofsen В., Kuypers F.A. // Free Radical Biol. Med. 1992. V. 12. P. 487-498]. 7-Гидрокси-4-метилкумарин в этой концентрации не изучали, поскольку в предварительных экспериментах было установлено отсутствие у них значимой мембранопротекторной активности даже при 10 мкМ.

Оценка антиоксидантной и мембранопротекторной активности заявляемых соединений показала высокий потенциал соединений как антиоксидантов.

По мембранопротекторной активности наиболее эффективным является кумарин 3, содержащий в составе два изоборнильных заместителя, действие которого существенно превышает незамещенный 7-гидрокси-4-метилкумарин.

1 Кумарины с бициклическими монотерпеновыми заместителями (изоборнильным или изокамфильным) общей формулы (I)

,

где R1=R4=H, R3=OH, R2=(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил) (1);

R1=R4=H, R2=OH, R3=(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-зкзо-2-ил) (2);

R2=R4=(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил), R1=OH, R3=Н (3);

R1=R4=H, R3=OH, R2=(2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил) (4);

R1=R4=H, R2=OH, R3=(2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил) (5).

2 Кумарины по п. 1, обладающие антиоксидантной и мембранопротекторной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения метил 1 -[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата формулы(1), который заключается в том, что метиловый эфир 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и циклогексиламидом 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов.

Изобретение относится к улучшенному способу производства промежуточных продуктов, полезных в получении толтеродина, фезотеродина и других фармацевтически полезных соединений.

Изобретение относится к применению терапевтического средства, представляющего собой -аминоамидное соединение формулы (I): в которой R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1 -С6-алкила, C1-С6-алкокси или трифторметила; R1 представляет собой водород или C 1-С6-алкил; R2 и R3 независимо выбирают из водорода, С1-С4-алкила; R 4 и R5 независимо представляют собой водород, C1-С6-алкил; Х представляет собой О или S; Y и Z, взятые вместе с Х и фенильным кольцом, с которым связаны Y и X, образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атомы О или S, или Y и Z представляют собой водород; или его изомеров, смесей и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей.

Изобретение относится к новым производным токоферола, токотриенола и другим производным хромана общей формулы I где Х выбран из группы, включающей кислород и азот; Y выбран из группы, включающей кислород, азот и серу, где, когда Y представляет собой кислород или азот, n равно 1, и, когда Y представляет собой серу, n равно 0;R1 представляет собой остаток карбоновой кислоты, карбоксамида, сложного эфира, спирта, амина или сульфата; R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой метил и R5 выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбоксил и сложноэфирный остаток, где, когда Y представляет собой азот, указанный азот замещен группой R6, где R6 представляет собой водород или метил;где, когда Х представляет собой кислород, Y представляет собой кислород и R5 представляет собой фитил, тогда R1 не является бутановой кислотой.

Изобретение относится к новому способу получения диастереомерной смеси пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров формул Iа и Ib и их фармацевтически приемлемых солей, где R1 является C1-С6 алкилом, R2 является C1-С6 алкилом, галоген C1-С6 алкилом или фенилом или замещенным фенилом, R3 является водородом или галогеном; m = 0, 1 или 2, в котором указанная смесь является высокообогащенной соединением формулы Iа.

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к пиперидилметилзамещенным производным хромана общей формулы (I) где A водород или низший алкоксил, E водород, гидроксил, фенил или пиперидил, G фенил, не замещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом, феноксигруппа, замещенная трифторметилом, бензил, замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, при условии, что E не означает водород или гидроксид, когда G фенил, и их солям с неорганическими кислотами.

Изобретение относится к соединениям формулы где R1 представляет собой -(СН2)n-фенил, при этом фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, выбранными из галогена, ОН, (С1-С6)-алкила; R2 представляет собой -(СН2)n-фенил, при этом фенил замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из галогена; R3 представляет собой фенил, при этом фенил необязательно замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из галогена, ОН, (С1-С6)-алкила; Х представляет собой -COOR", при этом R" представляет собой Н или (С1-С4)-алкил; R4 и R5 независимо друг от друга или одновременно представляют собой Н или CF3, при этом один из R4 или R5 представляет собой Н или вместе R4 и R5 представляют собой -C(=O); R представляет собой Н, ОН; n независимо представляет собой 0, 1 и m представляет собой 1 или 2, представляющим собой ингибиторы STAT5.
Изобретение относится к хирургии, травматологии, комбустиологии и дерматологии и касается лечения кожных заболеваний, выбранных из ожогов, поверхностных и глубоких ран.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены выделенное антитело к RGMa и его антигенсвязывающий фрагмент.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для профилактики и/или терапии иммунного заболевания, ассоциированного с BTK.

Изобретение относится к биотехнологии и медицине, а именно к способу лечения и/или предупреждения кожных инфекций, ассоциированных с IL-4R-связанными заболеваниями. Способ лечения или предупреждения тяжести кожной инфекции, выбранной из группы, состоящей из импетиго, целлюлита, инфекционного дерматита, герпетической экземы, фолликулита, инфицированного волдыря, микоза, отрубевидного лишая, инфекции, вызываемой Staphylococcus aureus, и инфекции, вызываемой Streptococcus, предусматривает введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R, где у субъекта атопический дерматит.

Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для восстановления фиброэластина в дермальных соединительных тканях. Для этого используют композицию, содержащую в качестве активного ингредиента смесь аминокислот, состоящую из глицина, L-пролина, L-аланина, L-валина, L-лейцина и гидрохлорида L-лизина в заявленных массовых соотношениях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композиция для местного нанесения на кожу для лечении воспаления и/или отека у пациента, содержащая от 0,01% до 10% масс./масс.

Изобретение относится к дерматологии и может быть использовано для лечения больных распространенным красным плоским лишаем, ассоциированным с хроническим гранулематозным периодонтитом.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к анальгезирующей композиции. Анальгезирующая композиция для местного нанесения, содержащая: 1% масс.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для профилактики и лечения гиперпигментации кожи. Композиция для профилактики и лечения гиперпигментации кожи, которая включает смесь сухого экстракта зерен граната с содержанием эллаговой кислоты не менее 50% и белково-углеводного компонента «Энтеросан», в соотношении 1:2.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату в форме эмульсии, обладающей высокой стабильностью и сохранением активности полипренолов при хранении.

Изобретение относится к кумаринам общей формулы ,Iгде R1R4H, R3OH, R2 ;R1R4H, R2OH, R3 ;R2R4, R1OH, R3 H.R1R4H, R3OH, R2 ;R1R4H, R2OH, R3.Полученные кумарины могут быть использованы в качестве средства, обладающего антиоксидантной и мембранопротекторной активностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл. 6 пр.

Наверх