Способ получения фенилаланинового соединения

Авторы патента:

ЛИ, Чжибинь (CN)

ЛУ, Сяньпин (CN)

ВАН, Сянхой (CN)

C07D209/86 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода циклической системы

C07C229/36 - по меньшей мере одна аминогруппа и одна карбоксильная группа связаны с одним и тем же атомом углерода углеродного скелета

Владельцы патента RU 2708243:

ШЭНЬЧЖЭНЬ ЧИПСКРИН БАЙОСАЙЕНСИЗ КО., ЛТД. (CN)

Предложен способ получения 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты, включающий следующие стадии: (a) взаимодействие соединения (I) с соединением (II) с получением соединения (III)

(b) гидролиз соединения (III) с получением соединения (IV)

(c) подкисление соединения (IV) кислотой с получением 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты

причем стадию (а) проводят при температуре от 80 до 120°С. Технический результат - создание крупномасштабного промышленного производства способа получения 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты. 8 з.п. ф-лы, 4 пр.

Перекрестная ссылка на связанные заявки

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет заявки на патент Китая № 201610855107.3, поданной 27 сентября 2016 года, и озаглавленной «СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЛАНИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ», все раскрытия которой включены в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к области медицинской химии, в частности, к способу получения фенилаланинового соединения.

Уровень техники

[0003] 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановая кислота представляет собой фенилаланиновое соединение с терапевтической и профилактической активностью, которое имеет следующую химическую структурную формулу:

[0004] Фармакологическая активность соединения описана в заявке на патент Китая № CN 03126974.5 и в заявке на патент США № 7268157. 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановая кислота способна селективно активировать PPAR-α, PPAR-γ и PPAR-δ, и она может использоваться для лечения заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, таких как диабет, гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, гипергликемия, высокий уровень холестерина, атеросклероз артерий, ишемическая болезнь сердца и т.п.

[0005] Способ получения 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты раскрыт в заявке на патент Китая № CN 03126974.5 и в заявке на патент США № 7268157, и при этом схема синтеза является следующей:

[0006] Однако этот способ сопровождается многими побочными реакциями, и полученный продукт имеет много видов примесей и высокое содержание примесей, которые трудно удалить обычными способами обработки (включая перекристаллизацию). В результате требуется очистка хроматографией, что делает невозможным крупномасштабное промышленное производство.

[0007] Следовательно, разработка способов получения 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты, подходящих для промышленного производство по-прежнему имеет большое значение.

Сущность изобретения

[0008] Целью настоящего изобретения является преодоление недостатков уровня техники и создание промышленно приемлемого способа получения 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9H-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты.

[0009] Способ получения 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты, предложенный в настоящем изобретении, заключается в следующем:

[0010] Стадия (а) представляет собой реакцию конденсации. Предпочтительно стадию (а) проводят в присутствии карбоната цезия в качестве катализатора.

[0011] Стадию (а) предпочтительно проводят при температуре от 80 до 120°С. Время реакции на стадии (а) составляет от 2 до 3 часов.

[0012] На стадии (а) может быть использован любой подходящий органический растворитель; предпочтительно, когда в качестве растворителя в реакции используется толуол.

[0013] В более предпочтительном варианте температура реакции конденсации на стадии (а) составляет 90°С, а время реакции составляет 3 часа.

[0014] Неочищенное соединение (III), полученное в результате реакции конденсации на стадии (а), может быть непосредственно использовано в следующей реакции без дополнительной очистки.

[0015] Стадия (b) представляет собой реакцию гидролиза. Стадия (b) предпочтительно проводится в присутствии основания, в частности, неорганического основания. Более предпочтительно, когда основание представляет собой гидроксид лития.

[0016] В другом аспекте, в качестве растворителя для реакции на стадии (b) предпочтительно используются N,N-диметилформамид и вода или тетрагидрофуран и вода.

[0017] Более предпочтительно, когда гидролиз проводят с использованием гидроксида лития, растворителем является N,N-диметилформамид и вода или тетрагидрофуран и вода, температура реакции составляет от 15°С до 45°С и время реакции составляет от 4 до 8 часов.

[0018] Более предпочтительно, когда реакцию гидролиза проводят с использованием в качестве растворителя тетрагидрофурана и воды.

[0019] Реакция на стадии (с) представляет собой реакцию подкисления. Соединение (IV) подкисляют кислотой, получая целевое соединение 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановую кислоту.

[0020] Предпочтительно, когда используемая в реакции подкисления кислота представляет собой неорганическую кислоту; более предпочтительно, когда кислота представляет собой соляную кислоту. Реакция подкисления может быть проведена с использованием любого подходящего растворителя, предпочтительно - этилацетата и воды.

[0021] Продукт реакции подкисления необязательно может быть перекристаллизован с использованием органического растворителя.

[0022] Предпочтительно, когда органический растворитель, используемый для перекристаллизации, представляет собой ацетонитрил.

[0023] Вышеуказанные предпочтительные условия реакций на соответствующих стадиях настоящего изобретения могут быть реализованы в комбинации.

[0024] В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения (II) в качестве промежуточного продукта для синтеза 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты:

[0025] Способ получения, предложенный в рамках настоящего изобретения, не требует хроматографического разделения и очистки, и он подходит для промышленного производства; полученный продукт реакции может быть очищен простой перекристаллизацией, и полученное целевое соединение имеет высокую чистоту, которая может составлять 99% или более.

Подробное описание изобретения

[0025] Сущность настоящего изобретения дополнительно описано ниже со ссылкой на примеры, но объем защиты настоящего изобретения не ограничен этими примерами. Все проценты, указанные в настоящем раскрытии, являются массовыми процентами, если не указано иное. Диапазоны значений величин измерения или значений, выраженных в процентах, которые приведены в описании, предназначены для обеспечения точного указания величин в качестве справки. Однако специалисты в данной области могут получить желаемые результаты, руководствуясь раскрытиями и принципами, представленными в описании, используя температуры, концентрации, количества и т.п., выходящие за пределы указанных диапазонов или отличающихся от указанных единичных значений.

[0027] Исходные материалы, оборудование и приборы

[0028] Мезилат 9-карбазолэтанола: выпускаемый Beijing Laviana Pharmtech Co., Ltd, чистота > 99%.

[0029] Метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионат, выпускаемый Beijing Laviana Pharmtech Co., Ltd, чистота > 96%.

[0030] Условия проведения анализа методом протонного ядерного магнитного резонанса: прибор: AV-400 (Bruker, Германия); растворитель: DMSO-d₆.

[0031] Условия проведения анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC): прибор: Dionex UltiMate 3000; колонка: Shim-pack VP-ODS 5 мкм, 250 × 4,6 мм; детектор: VWD-3100.

[0032] Условия проведения анализа методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS): прибор: Waters 2695/ZQ4000; колонка: Shim-pack VP-ODS 5 мкм, 150 × 2,0 мм; детектор: Waters 2996 DAD.

Примеры

[0033] Пример 1: Получение 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты

[0034] В реакционную колбу последовательно добавляли 400 мл толуола, 39,34 г (100 ммоль) метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионата, 43,40 г (150 ммоль) мезилата 9-карбазолэтанола и 39,40 г (120 ммоль) карбоната цезия, затем смесь подвергали взаимодействию при 90°С в течение 3 часов перед фильтрованием, и фильтрат концентрировали в вакууме для удаления растворителя толуола, с получением неочищенного метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионата. Чистота (HPLC) составляла 69,8%, а анализ LC-MS (m/z) показал 587 (М+1). Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

[0035] Указанный выше неочищенный метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионат и 400 мл тетрагидрофурана добавляли в реакционную колбу и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К вышеуказанному раствору добавляли 16,78 г (400 ммоль) LiOH.H₂O, растворенного в 200 мл воды, перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и давали отстояться для разделения на слои. Верхнюю органическую фазу концентрировали в вакууме. Концентрат суспендировали в 800 мл этилацетата и фильтровали, повторяя 4 раза. Осадок на фильтре добавляли в реакционную колбу, в которую добавляли 550 мл этилацетата и 306 мл воды, и затем по каплям добавляли 210 мл хлористоводородной кислоты (4 ммоль/л), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4 часов, и давали отстояться для разделения на слои. Верхнюю органическую фазу концентрировали в вакууме, получая неочищенную 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановую кислоту (41,46 г). Неочищенный продукт перекристаллизовывали в приблизительно 373 мл ацетонитрила 3 раза, получая чистую 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9H-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановую кислоту. Масса составляла 23,88 г, выход составлял 41,7%, чистота (HPLC) составляла 99,4%, и анализ LC-MS (m/z) показал 573 (М+1). ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ 2,98 (дд, 1Н, СН₂), 3,11 (дд, 1Н, СН₂), 4,28 (т, 1Н, СН), 4,48 (м, 2Н, СН₂), 4,73 (т, 2Н, CH₂), 6,59 (д, 1H, Ar-H), 6,68 (д, 2H, Ar-H), 6,60 (д, 1H, Ar-H), 7,05 (д, 2H, Ar-H), 7,18 (д, 2H, Ar-H), 7,31 (м, 3H, Ar-H), 7,42 (м, 3H, Ar-H), 7,61 (м, 4H, Ar-H), 8,13 (д, 2H, Ar-H), 8,50 (д, 1H, NH).

[0036] Пример 2: Получение 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты

[0037] В реакционную колбу последовательно добавляли 40 мл толуола, 3,93 г (10 ммоль) метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионата, 4,34 г (15 ммоль) мезилата 9-карбазолэтанола и 3,95 г (12 ммоль) карбоната цезия, затем смесь подвергали взаимодействию при 80°С в течение 2 часов, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме для удаления растворителя толуола, с получением неочищенного метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионата. Анализ LC-MS (m/z) показал 587 (М+1). Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0038] Вышеуказанный неочищенный метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионат и 40 мл тетрагидрофурана добавляли в реакционную колбу и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К вышеуказанному раствору добавляли 1,68 г (40 ммоль) LiOH. H₂O, растворенного в 20 мл воды, перемешивали при 15°C в течение 8 часов, и давали отстояться для разделения на слои. Верхнюю органическую фазу концентрировали в вакууме. Концентрат суспендировали в 70 мл этилацетата и фильтровали, повторяя 4 раза. Осадок на фильтре добавляли в реакционную колбу, в которую добавляли 54 мл этилацетата и 28 мл воды, и затем по каплям добавляли 21 мл хлористоводородной кислоты (4 ммоль/л), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4,5 часов и давали отстояться для разделения на слои. Верхнюю органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенной 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты (4,79 г). Неочищенный продукт перекристаллизовывали в приблизительно 48 мл ацетонитрила 4 раза, получая чистую 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9H-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановую кислоту. Масса составляла 2,20 г, выход составлял 38,5%, и чистота (HPLC) составляла 99,4%.

[0039] Пример 3: Получение 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты

[0040] В реакционную колбу последовательно добавляли 40 мл толуола, 3,93 г (10 ммоль) метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионата, 4,34 г (15 ммоль) мезилата 9-карбазолэтанола и 3,95 г (12 ммоль) карбоната цезия, затем смесь подвергали взаимодействию при 120°С в течение 2 часов, после чего фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме для удаления растворителя толуола, с получением неочищенного метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионата. Анализ LC-MS (m/z) показал 587 (М+1). Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0041] Вышеуказанный неочищенный метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионат и 40 мл тетрагидрофурана добавляли в реакционную колбу и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К вышеуказанному раствору добавляли 1,68 г (40 ммоль) LiOH.H₂O, растворенного в 20 мл воды, перемешивали при 45°C в течение 8 часов и давали отстояться для разделения на слои. Верхнюю органическую фазу концентрировали в вакууме. Концентрат суспендировали в 80 мл этилацетата и фильтровали, повторяя 4 раза. Осадок на фильтре переносили в реакционную колбу, в которую добавляли 54 мл этилацетата и 30 мл воды, и затем по каплям добавляли 21 мл хлористоводородной кислоты (4 ммоль/л), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4,5 часов, а затем давали отстояться для разделения на слои. Верхнюю органическую фазу концентрировали в вакууме, получая неочищенную 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановую кислоту (5,25 г). Неочищенный продукт перекристаллизовывали в приблизительно 53 мл ацетонитрила 4 раза, получая чистую 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9H-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановую кислоту. Масса составляла 2,31 г, выход составлял 40,4%, и чистота (HPLC) составляла 99,4%.

[0042] Пример 4: Получение 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты

[0043] В реакционную колбу последовательно добавляли 40 мл толуола, 3,93 г (10 ммоль) метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионата, 4,34 г (15 ммоль) мезилата 9-карбазолэтанола и 3,90 г (12 ммоль) карбоната цезия, затем смесь подвергали взаимодействию при 90°С в течение 2,5 часов перед фильтрацией, и фильтрат концентрировали в вакууме для удаления растворителя толуола, с получением неочищенного метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионата. Анализ LC-MS (m/z) показал 587 (М+1). Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

[0044] Вышеуказанный неочищенный метил-2-[2-(4-фторбензоил)фенил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионат и 40 мл N,N-диметилформамида добавляли в реакционную колбу и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К вышеуказанному раствору добавляли 1,67 г (40 ммоль) LiOH.H₂O, растворенного в 20 мл воды, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали в 55 мл этилацетата и фильтровали, повторяя 4 раза. Осадок на фильтре переносили в реакционную колбу, в которую добавляли 40 мл этилацетата и 22 мл воды, и затем по каплям добавляли 18 мл хлористоводородной кислоты (4 ммоль/л), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 часов, и затем давали отстояться для разделения на слои. Верхнюю органическую фазу концентрировали в вакууме, получая неочищенную 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановую кислоту (3,48 г). Неочищенный продукт перекристаллизовывали в приблизительно 35 мл ацетонитрила дважды, получая чистую 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9H-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановую кислоту. Масса продукта составляла 2,22 г, выход составлял 38,8%, и чистота (HPLC) составляла 99,3%.

[0045] Приведенные выше примеры являются простой иллюстрацией настоящего изобретения. При этом следует понимать, что эти примеры не ограничивают изобретение. Варианты изобретения, которые известны или разрабатываются, следует рассматривать как находящиеся в пределах объема изобретения, как описано здесь и заявлено в формуле изобретения.

1. Способ получения 2-(2-(4-фторбензоил)фениламино)-3-(4-(2-(9Н-карбазол-9-ил)этокси)фенил)пропановой кислоты, включающий следующие стадии:

(a) взаимодействие соединения (I) с соединением (II) с получением соединения (III)

(b) гидролиз соединения (III) с получением соединения (IV)

причем стадию (а) проводят при температуре от 80 до 120°С.

2. Способ по п.1, в котором стадию (а) проводят в присутствии карбоната цезия.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором стадию (а) проводят с использованием толуола в качестве растворителя.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором гидролиз на стадии (b) проводят в присутствии основания.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором гидролиз на стадии (b) проводят в присутствии гидроксида лития.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором стадию (b) осуществляют с использованием N,N-диметилформамида и воды или тетрагидрофурана и воды в качестве растворителя.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором стадию (с) проводят в присутствии неорганической кислоты.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором стадию (с) проводят в присутствии хлористоводородной кислоты.

9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором стадию (с) проводят с использованием этилацетата и воды в качестве растворителя.

Изобретение относится к карбазолсодержащим сульфонамидным производным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I, для лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства, такого как диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром Кушинга и глаукома.

Соединения с группами сложных эфиров оксима и/или ацильными группами // 2628076

Изобретение относится к соединениям формул 1 или 2: или Технический результат: получены новые соединения, полезные в качестве фотоинициаторов. 2 н.

Производные карбазола для органических электролюминисцентных устройств // 2626977

Изобретение описывает производные карбазола формулы (1), где Υ представляет собой в каждом случае, одинаково или различно, CR; X является выбранным из C(R1)2; которые характеризуются тем, что присутствует, по крайней мере, одна группа R, которая означает, одинаково или различно в каждом случае, группу следующей формулы (2), и/или тем, что присутствует, по крайней мере, одна группа R1, которая означает следующую группу формулы (3), в частности, для применения в качестве триплетных материалов матрицы в органических электролюминесцентных устройствах.

Трициклические соединения, композиции, содержащие указанные соединения, и их применения // 2624446

Изобретение относится к соединениям общей формулы (IV) , ,в которой каждый из R1-R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, галогена или нитро; R9 выбран из линейного или разветвленного С1-С9 алкила, замещенного по меньшей мере одной четвертичной аминогруппой; и где по меньшей мере один из указанных R1-R4 представляет собой галоген; или по меньшей мере один из указанных R5-R8 представляет собой галоген; или по меньшей мере один из указанных R1-R4 представляет собой галоген и по меньшей мере один из указанных R5-R8 представляет собой галоген; или по меньшей мере один из указанных R1-R4 представляет собой ОН; или по меньшей мере один из указанных R5-R8 представляет собой ОН; или по меньшей мере один из указанных R1-R4 представляет собой нитро; или по меньшей мере один из указанных R1-R4 представляет собой нитро и по меньшей мере один из указанных R5-R8 представляет собой нитро; где указанная четвертичная аминогруппа представляет собой группу общей формулы (V), где каждый из R', R'' и R''' независимо выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С1-С9 алкила.

Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов nmda-рецепторов // 2621348

Изобретение относится к применению адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов общей формулы 1, в которой R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (С1-С6) алкил, (С1-С6) алкокси; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (С1-С6) алкил, ONO2; X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O); Z = нет, Cl; R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-С6) алкокси; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (С1-С6) алкил, в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов NMDA-рецепторов, и могут быть использованы в качестве новых препаратов, взаимодействующих с несколькими мишенями, ответственными за улучшение памяти и когнитивных функций, ослабление которых имеет различное происхождение, в том числе при деменциях различного происхождения, особенно вследствие нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА).

Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе // 2608737

Изобретение относится к применению адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов общей формулы 1, где R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (С1-С6) алкил, (С1-С6) алкокси; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (С1-С6) алкил, ONO2; X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O); Z = нет, Cl; в качестве цитопротекторов при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция.

Адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды, обладающие свойством стабилизации микротрубочек, способы их получения, фармакологическое средство на их основе и способ лечения и предупреждения заболеваний, связанных с нарушениями системы микротрубочек // 2608631

Изобретение относится к новым адамантансодержащим индолам и их гидрохлоридам общей формулы 1, в которой R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют H, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют H, (C1-C6) алкил, ONO2; X представляет CH2CH(OH)CH2 или CH2CH2C(O); Z = нет, Cl; R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют H, (C1-C6) алкил.

Производные спиро(5.5)ундекана // 2515895

Изобретение к области органической химии, а именно к соединению общей формулы (1) где A1 представляет собой -N= или -CR7=, A2 представляет собой -N= или -CR8, А3 представляет собой -N= или -CR9=, A4 представляет собой -N= или -CR10=; при условии, что не более чем один из остатков A1, A2, А3 и A4 представляет собой -N=; Y1, Y1′, Y2, Y2′, Y3, Y3′, Y4 и Y4′ в каждом случае независимо друг от друга представляют собой -Н или -C1-8-алкил; W представляет собой -NR4-, где R4 представляет собой -Н или -C1-8-алкил; R1, R2 и R3 независимо друг от друга в каждом случае представляют собой R0, где R0 представляет собой незамещенный или монозамещенный -C1-8-алкил; незамещенный или монозамещенный - фенил; незамещенный или монозамещенный - гетероарил или незамещенный или монозамещенный -C1-8-алкилфенил; или R1 и R2 вместе представляют собой -(CH2)3-6-; R5, R5′ R6, R6' R7 R8, R9, R10, R18 и R19 в каждом случае независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н, -F, -Cl, -Br, -I и -R0; где ″гетероарил″ представляет собой 5-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1 гетероатом, где гетероатом представляет собой серу; где ″алкил″ в каждом случае представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный, незамещенный или монозамещенный алифатический углеводородный остаток; где по отношению к остаткам ″фенил″, ″-C1-8-алкил″, ″гетероарил″ и ″-C1-8-алкилфенил″ «монозамещенный» обозначает монозамещение одного атома водорода заместителями, выбранными из группы, включающей -F, -Cl, -Br, -I или -ОН, в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободного соединения и/или его физиологически совместимых солей.

Карбазольные соединения и терапевтические применения соединений // 2497807

Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (IIa): или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1-R13, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rq, n приведены в формуле изобретения, проявляющим свойства активатора белка р53.

Производные тетрагидрокарбазолов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их // 2382770

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически приемлемым сложным эфирам, обладающим активностью в отношении рецепторов LXR и/или LXR .

Способ получения левотироксина и его солей // 2673540

Изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II). Способ включает йодирование соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина.

Способ получения 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина и вещества-предшественника 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина // 2668166

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1: [Формула 1] В формуле 1 R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу или хлорогруппу, R2 представляет собой Sn(R6)3, N=N-NR7R8, (R14-)I+R13 или борную кислоту (B(OH)2) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана и пирокатехина, где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу, R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3-7-членной циклической структуры, R13 представляет собой С1-6-алкилзамещенную фенильную группу, С1-6-алкоксизамещенную фенильную группу или фенильную группу или тиенил, R14 представляет собой галоген, тетрафторборатную группу, нитратную группу, трифлатную группу, сульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу или перхлоратную группу, R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N.

Хиральное 4-боронофенилаланиновое (вра) производное и способ его получения и способ получения 18f-меченного вра с использованием указанного производного // 2660433

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой: В формуле 1: R представляет собой BR3R4, BX3- или BX3-M+ (X представляет собой галоген; M+ представляет собой ион щелочного металла), R1 представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, бензильную, пара-метоксибензильную или пара-нитробензильную группу, R2 представляет собой водород, бензилоксикарбонил, ацетил, трифторэтилкарбокси, трет-бутилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трифторацетил, аллилоксикарбонил, бензил, пропаргилоксикарбонил, бензоил, фталоил, толуолсульфонил или нитробензолсульфонил, R3 и R4 оба объединены с B (атом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B, где кольцо выбрано из группы, включающей пинакол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан и катехин, Y представляет собой I, F или Br, NO2, NH2, Sn(R6)3, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную тиенильную йод группу, где заместитель(и) фенильной группы или тиенила включает C1-6 алкильные, C1-6 алкокси, гидрокси, амино и нитро группы, R6 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

Способ извлечения тирозина и витамина b6 из водного раствора // 2624217

Изобретение относится к области аналитической химии, в частности к способу извлечения тирозина и витамина В6 из водных растворов. Способ включает приготовление водно-солевого раствора смеси тирозина и витамина В6 путем их растворения в насыщенном растворе высаливателя, в качестве которого применяют сульфат аммония с концентрацией 15-20 мас.%, экстракцию и анализ равновесной водной фазы.

Способ получения о-(2'-[18f]фторэтил)-l-тирозина // 2583371

Изобретение относится к способу получения O-(2′-[18F]фторэтил)-L-тирозина, который может найти применение в синтезе радиофармпрепаратов для позитронно-эмиссионной томографии.

Новое соединение и его применение в медицине // 2570900

Изобретение относится к (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоте, ее соли, выбранной из кислотно-аддитивных солей, солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, солей аммония, солей тетраметиламмония, солей тетрабутиламмония, солей фармацевтически приемлемых органических аминов и солей природных основных аминокислот, или ее низкотоксичному и растворимому в воде сольвату, которые могут найти применение для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона.

Способ получения гормонов щитовидной железы и их солей // 2561125

Изобретение относится к способу получения производного гормона щитовидной железы формулы II. Способ включает взаимодействие соединения формулы I с иодирующим реагентом, содержащим NaI и I2, в присутствии алифатического амина с получением динатриевого производного формулы II в качестве сырья.

Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме // 2539576

Изобретение относится к способу получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина формулы (I), применяющегося в качестве контрастного вещества в области диагностической визуализации, в частности в магниторезонансной томографии.

Способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов // 2529474

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) из соединений формулы (III) или (X). Предложенный региоселективный способ позволяет регулировать образование пара-замещенного продукта, дает возможность осуществления реакций в непрерывном режиме без необходимости предусматривать стадии очистки для отделения изомеров.

Производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств // 2441061

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.