Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она



Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она
Способ получения производных фуро[3,2-c]изохинолин-5(4н)-она

Владельцы патента RU 2713199:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВО "КубГУ") (RU)

Изобретение относится к органической химии, а точнее к способу получения гетероциклических соединений ряда изохинолинона, которые могут представлять интерес как биологически активные вещества или полупродукты для их синтеза. Способ получения производных фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она общей формулы I, где R=трет-бутил, 1-адамантил; R'=фенил, замещенный фенил, включает взаимодействие при комнатной температуре 2-имино-1Н-инден-1,3(2Н)-дионов с 1-алкинами в среде хлорированных растворителей в присутствии 100-300 мольных % трифторуксусной кислоты в течение 1-3 часов. Технический результат – эффективный способ получения производных фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она с использованием коммерчески доступных соединений, позволяющих варьировать заместитель в положении 2 фуранового кольца. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, а точнее к способам получения новых гетероциклических соединений ряда изохинолинона, которые могут представлять интерес как биологически активные вещества или полупродукты для их синтеза.

Известен способ получения бензофуро[3,2-с]изохинолин-5(6Н)-онов IV осуществляемый в две стадии: вначале проводят конденсацию салицилонитрила I с 2-(хлорметил)бензоатом II в присутствии безводного поташа в среде диметилформамида при 50-55°С, далее при обработке III трет-бутилатом калия происходит циклизация в соответствии со схемой:

(V.E. Kalugin, A.M. Shestopalov. A convenient synthesis of benzofuro[3,2-c]isoquinolines and naphto[l'.2':4,5]furo[3,2-c]isoquimolines. Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, p. 1557-1560).

Практически в тоже время был предложен аналогичный способ получения бензофуро[3,2-с]изохинолин-5(6Н)-онов IV, отличающийся лишь тем, что вместо 2-(хлорметил)бензоата II используется 2-(бромметил)бензоат, а также тем, что основанием и для стадии конденсации и для стадии циклизации служит трет-бутилат калия (III), позволяющий осуществлять процесс one-pot.

(L. Li, W.K.S. Chua. One-pot multistep synthesis of 3.4-fused isoquinolin-1(2H)-one analogs. Tetrahedron Letters, 2011, Vol. 52, p. 1574-1577).

Описаны аналогичные способы получения бензофуро[3,2-с]изохинолин-5(6Н)-она IV по реакции алкилирования салицилонитрила, в котором в качестве алкилирующего реагента используют бромгомофталат V.

Отличия способов состоят в используемых растворителях и основаниях:

- в случае применения поташа в среде ацетона целевой продукт образуется с низким выходом от 15 до 27% (направление А на схеме) (S. Yamaguchi, М. Yoshida, I. Miyajima, Т. Araki, Y. Hirai. The synthesis of benzofuroquinolines. X. Some benzofuro[3.2-c]isoquinoline derivatives. J. Heterocyclic Chem., 1995, Vol. 32, p. 1517-1519);

- гораздо эффективнее применение триэтиламина в среде ацетонитрила, что позволяет увеличить выход IV до умеренного (направление В на схеме) (P.G. Jagtap, Е. Baloglu, G. Southan, W. Williams, A. Roy, A. Nivorozhkin, N. Landrau, K. Desisto, A. L. Salzman, Facile and Convenient Syntheses of 6,1l-Dihydro-5H-indeno[l,2-c]isoquinolin-5-ones and 6,1l-Dihydro-5H-indolo[3,2-c]isoquinolin-5-one. Organic Letters, 2005, Vol. 7, p. 1753-1756.).

Эффективность этого способа удалось увеличить, выделяя промежуточно образующийся продукт алкилирования салицилонитрила VI и осуществляя циклизацию действием гидрида натрия в среде толуола в соответствии со схемой:

(S. Yamaguchi, М. Yoshida, I. Miyajima, Т. Araki, Y. Hirai. The synthesis of benzofuroquinolines. X. Some benzofuro[3.2-c]isoquinoline derivatives. J. Heterocyclic Chem., 1995, Vol. 32, p. 1517-1519).

Известен способ получения бензофуро[3,2-с]изохинолин-5(6Н)-она IV путем амминолиза 5Н-бензофуро[3,2-с]изохромен-5-она VII, который осуществляют при избыточном давлении в запаянной стеклянной трубке в соответствии со схемой:

(S. Yamaguchi, Y. Uchiuzoh, К|. Sanada. The synthesis of benzofuroquinolines. IX. A benzofuroisoquinolinone and benzofuroisocoumarin. J. Heterocyclic Chem., 1995, Vol. 32, p. 419-423).

Известен способ получения бензофуро[3,2-с]изохинолин-5(6Н)-она, включающий последовательность трех реакций: на первой стадии, используя в качестве исходного соединения гетероциклическую иодониевую соль VIII получают бензофуро[3,2-с]изохинолин IX, который далее окисляют мета-хлорпербензойной кислотой в соответствующий N-оксид X, обработка которого метансульфонилхлоридом дает целевое соединение с общим выходом 42%:

(D. Zhu, Z. Wu, В. Luo, Y. Du, P. Liu, Y. Chen, Y. Hu, P. Huang, .S. Wen. Heterocyclic Iodoniums for the Assembly of Oxygen-Bridged Polycyclic Heteroarenes with Water as the Oxygen Source. Organic Letters, 2018, Vol. 20, p. 4815-4818.).

Все описанные способы позволяют получать соединения, содержащие фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-оновый фрагмент, в котором фурановое кольцо аннелировано к арильному кольцу.

Однако сведения о способах получения соединений, в которых фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-оновый фрагмент содержит во втором положении фуранового кольца какой-либо заместитель, а в третьем положении водород, отсутствуют.

Задача изобретения - разработка эффективного способа получения производных фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она, которые представляют интерес в качестве аналогов биологически активных веществ.

Техническим результатом является создание простого и эффективного способа получения производных фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она с использованием коммерчески доступных соединений, позволяющих варьировать заместитель в положении 2 фуранового кольца.

Технический результат достигается проведением реакции 2-имино-1Н-инден-1,3(2Н)-дионов с 1-алкинами в среде хлорированных растворителей в присутствии трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в соответствии со схемой:

Используемые 2-имино-1Н-инден-1,3(2Н)-дионы XI являются легко доступными соединениями, они могут быть получены с высокими выходами при взаимодействии нингидрина или продукта его дегидратации - индантриона с аминами. (Р.А. Crooks. Synthesis of 2-amino-1.3-dihydroxyindanes. Chemistry and industry. 1980, p. 467-468.).

Выбор оптимальных условий получения производных фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она с заместителем в положении 2 фуранового кольца, проводили на модельной реакции 2-(трет-бутилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона XIa с фенилацетиленом XIIa, ход которой контролировали тонкослойной хроматографией.

Как видно из данных таблицы, наилучшую активность показала трифторуксусная кислота, использованная в количестве 100-300 мольных % в среде хлорированных растворителей, таких как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или хлороформ.

Экспериментально было выявлено, что время реакции зависит от природы 1-алкина и составляет от 1 до 3 часов, и отражено в примерах конкретного выполнения.

Пример 1. Получение 4-трет-бутил-2-фенилфуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она.

В реакционную виалу, снабженную магнитным перемешивающим элементом, помещают 3 мл 1,2-дихлорэтана, 0,129 г (0,0006 моль) 2-(трет-бутилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона и прибавляют 0,046 мл (0,0006 моль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 5 минут при комнатной температуре и прибавляют 0,079 мл (0,00072 моль) фенилацетилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную массу переносят в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этил ацетатом 3 раза по 15 мл. Объединенные экстракты упаривают, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование смесью гексана и этилацетата (10: 2). Выход 75%. Желтые кристаллы. Тпл 116-117°С.

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3074, 3053, 3020 (Csp2-H), 2978, 2933 (Csp3-H), 1643 (С=О), 1624, 1606,1500 (Csp2-Csp2).

Спектр ЯМР 1Н (399.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 1.90 (с., 9Н, СН3), 7.14 (с., 1H, СН), 7.32-7.35 (м, 1Н, СН), 7.39-7.46 (м, 3Н, СН), 7.65-7.69 (м, 1Н, СН), 7.79-7.81 (м, 2Н, СН), 7.88-7.90 (м, 1Н, СН), 8.37-8.39 (м, 1Н, СН).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 30.4 (СН3), 62.6 (С), 101.0 (СН), 118.2, 124.1, 125.4, 125.9, 126.9, 128.3, 128.8, 128.9, 129.2, 129.9, 132.2, 136.8, 152.9 (С), 163.4 (С).

Пример 2. Получение 4-трет-бутил-2-(4-метилфенил)фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она.

В реакционную виалу, снабженную магнитным перемешивающим элементом, помещают 3 мл 1,2-дихлорэтана, 0,129 г (0,0006 моль) 2-(трет-бутилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона и прибавляют 0,046 мл (0,0006 моль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 5 минут при комнатной температуре и прибавляют 0,084 г (0,00072 моль) 4-этинилтолуола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную массу переносят в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 15 мл. Объединенные экстракты упаривают, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование смесью гексана и этилацетата. Выход 70%. Желтые кристаллы. Тпл 139-140°С.

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3055, 3020 (Csp2-H), 2972, 2922 (Csp3-H), 1643 (С=О), 1624,1508 (Csp2-Csp2).

Спектр ЯМР 1Н (399.78 МГц, CDC13, δ, м.д.): 1.90 (с, 9Н, СН3), 2.39 (с., 3Н, СН3), 7.08 (с., 1Н, СН), 7.23-7.26 (м, 2Н, СН), 7.37-7.41 (м, 1Н, СН), 7.64-7.69 (м, 3Н, СН), 7.88 (д, J=8 Гц, 1Н, СН), 8.38 (д, J=8 Гц, 1Н, СН).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 21.4 (СН3), 30.4 (СН3), 62.6 (С), 100.4 (СН), 118.2, 124.1, 125.2, 125.7, 127.0, 127.2, 129.0, 129.2, 129.5, 132.2, 136.5, 138.4, 153.2 (С), 163.4 (С).

Пример 3. Получение 4-трет-бутил-2-(4-трет-бутилфенил)фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она.

В реакционную виалу, снабженную магнитным перемешивающим элементом, помещают 3 мл 1,2-дихлорэтана, 0,129 г (0,0006 моль) 2-(трет-бутилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона и прибавляют 0,046 мл (0,0006 моль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 5 мин при комнатной температуре и прибавляют 0,114 г (0,00072 моль) 4-трет-бутилфенилацетилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную массу переносят в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 15 мл. Объединенные экстракты упаривают, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование смесью гексана и этилацетата. Выход 74%. Желтые кристаллы. Тпл 147-148°С.

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3062, 3032 (Csp2-H), 2954, 2904, 2868 (Csp3-H), 1645 (С=О), 1624, 1508 (Csp2-Csp2).

Спектр ЯМР 1Н (399.78 МГц, CDC13, δ, м.д.): 1.36 (с, 9Н, СН3), 1.90 (с., 9Н, СН3), 7.09 (с., 1Н, СН), 7.38-7.42 (м, 1Н, СН), 7.46-7.48 (м, 2Н, СН), 7.65-7.68 (м, 1Н, СН), 7.72-7.74 (м, 2Н, СН), 7.89 (д, J=7 Гц, 1Н, СН), 8.38 (д, J=7.6 Гц, 1Н, СН).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 30.4 (СН3), 31.2 (СН3), 34.7 (С), 62.6 (С), 100.5 (СН), 118.2, 124.0, 125.3, 125.7, 125.8, 127.0, 127.2, 129.0, 129.2, 132.2, 136.6, 151.7 (С), 153.2 (С), 163.4 (С).

Пример 4. Получение 4-трет-бутил-2-(4-метоксифенил)фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она.

В реакционную виалу, снабженную магнитным перемешивающим элементом, помещают 3 мл 1,2-дихлорэтана, 0,129 г (0,0006 моль) 2-трет-бутилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона и прибавляют 0,046 мл (0,0006 моль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 5 мин при комнатной температуре и прибавляют 0,095 г (0,00072 моль) 4-метоксифенилацетилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную массу переносят в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 15 мл. Объединенные экстракты упаривают, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование смесью гексана и этилацетата. Выход 67%. Желтое масло.

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3064, 3018 (Csp2-H), 2954, 2920, 2841 (Csp3-H), 1639 (С=О), 1624, 1506 (Csp2-Csp2).

Спектр ЯМР 1Н (399.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 1.89 (с., 9Н, СН3), 3.84 (с., 3Н, СН3), 6.94-6.97 (м, 2Н, СН), 7.00 (с., 1Н, СН), 7.35-7.39 (м, 1Н, СН), 7.62-7.66 (м, 1Н, СН), 7.69-7.73 (м, 2Н, СН), 7.84-7.86 (м, 1Н, СН), 8.35-8.37 (м, 1Н, СН).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 30.4 (СН3), 55.3 (СН3), 62.6 (С), 99.6 (СН), 114.3, 118.0, 122.8, 125.0, 125.5, 125.6, 127.0, 129.0, 129.2, 132.1, 136.2, 153.1 (С), 159.8 (С), 163.4 (С).

Пример 5. Получение 4-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она.

В реакционную виалу, снабженную магнитным перемешивающим элементом, помещают 3 мл 1,2-дихлорэтана, 0,129 г (0,0006 моль) 2-(трет-бутилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона и прибавляют 0,046 мл (0,0006 моль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 5 мин при комнатной температуре и прибавляют 0,098 г (0,00072 моль) 4-хлорфенилацетилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную массу переносят в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 15 мл. Объединенные экстракты упаривают, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование смесью гексана и этилацетата. Выход 64%. Желтые кристаллы. Тпл 157-158°С.

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3055, 3028 (Csp2-H), 2972, 2958, 2922 (Csp3-H), 1645 (С=О), 1625, 1500 (Csp2-Csp2).

Спектр ЯМР 1Н (399.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 1.89 (с., 9Н, СН3), 7.12 (с., 1Н, СН), 7.38-7.43 (м, 3, СН), 7.64-7.68 (м, 1Н, СН), 7.69-7.72 (м, 2Н, СН), 7.86 (д, J=8 Гц, 1Н, СН), 8.37 (д, J=8.2 Гц, 1Н, СН).

Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м.д.: 30.4 (СН3), 62.6 (С), 101.3 (СН), 118.2, 125.3, 125.5, 126.1, 126.8, 128.4, 128.8, 129.1, 129.3, 132.2, 134.1, 137.0, 151.7 (С), 163.3 (С).

Пример 6. Получение 2-(4-бромфенил)-4-трет-бутилфуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она.

В реакционную виалу, снабженную магнитным перемешивающим элементом, помещают 3 мл 1,2-дихлорэтана, 0,129 г (0,0006 моль) 2-(трет-бутилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона и прибавляют 0,046 мл (0,0006 моль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 5 мин при комнатной температуре и прибавляют 0,13 г (0,00072 моль) 4-бромфенилацетилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную массу переносят в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 15 мл. Объединенные экстракты упаривают, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование смесью гексана и этилацетата. Выход 65%. Желтые кристаллы. Тпл 149-150°С.

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3064, 3055, 3012 (Csp2-H), 2972, 2958, 2922 (Csp3-H), 1643 (С=О), 1624, 1498 (Csp2-Csp2).

Спектр ЯМР 1Н (399.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 1.89 (с., 9Н, СН3), 7.13 (с., 1Н, СН), 7.39-7.43 (м, 1Н, СН), 7.53-7.57 (м, 2Н, СН), 7.63-7.68 (м, 3Н, СН), 7.86 (д, J=8 Гц, 1Н, СН), 8.37 (д, J=8 Гц, 1Н, СН).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 30.4 (СН3), 62.7 (С), 101.4 (СН), 118.32, 122.23, 125.5, 126.2, 126.8, 128.9, 129.3, 132.0, 132.3, 137.1, 151.8 (С), 163.4 (С).

Пример 7. Получение 4-трет-бутил-2-(2,4-дихлорфенил)фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она.

В реакционную виалу, снабженную магнитным перемешивающим элементом, помещают 3 мл 1,2-дихлорэтана, 0,129 г (0,0006 моль) 2-(трет-бутилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона и прибавляют 0,046 мл (0,0006 моль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 5 мин при комнатной температуре и прибавляют 0,123 г (0,00072 моль) 2,4-дихлорфенилацетилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную массу переносят в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 15 мл. Объединенные экстракты упаривают, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование смесью гексана и этилацетата. Выход 57%. Желтоватые кристаллы. Тпл 136-137°С.

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3074, 3016 (Csp2-H), 2970, 2954, 2918 (Csp3-H), 1641 (С=О), 1624, 1496 (Csp2-Csp2).

Спектр ЯМР 1Н (399.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 1.89 (с., 9Н, СН3), 7.34-7.36 (м, 1Н, СН), 7.41-7.45 (м, 1Н, СН), 7.48 (д, J=8.2 Гц, 1Н, СН), 7.65-7,69 (м, 2Н, СН+СН), 7.86 (д, J=8 Гц, 1Н, СН).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 30.4 (СН3), 62.6 (С), 106.8 (СН), 118.4, 125.9, 126.5, 126.6, 127.0, 127.5, 128.5, 128.8, 129.3, 130.7, 132.3, 134.0, 136.8, 148.0 (С), 163.3 (С).

Пример 8. Получение 4-(1-адамантил)-2-фенилфуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она.

В реакционную виалу, снабженную магнитным перемешивающим элементом, помещают 3 мл 1,2-дихлорэтана, 0,176 г (0,0006 моль) 2-(1-адамантилимино)-1Н-инден-1,3(2Н)-диона и прибавляют 0,46 мл (0,0006) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 5 мин при комнатной температуре и прибавляют 0,079 мл (0,00072) фенилацетилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную массу переносят в делительную воронку, содержащую 25 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 15 мл. Объединенные экстракты упаривают, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование смесью гексана и этилацетата. Выход 63%. Желтые кристаллы. Тпл 220-221°С.

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3057, 3007 (Csp2-H), 2908, 2881, 2846 (Csp3-H), 1631 (С=O), 1602, 1498 (Csp2-Csp2).

Спектр ЯМР 1Н (399.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 1.73-1.90 (м., 6Н, СН2), 2.28 (уш.с, 3Н, СН), 2.71-2.75 (м., 6Н, СН2), 7.26 (с, 1Н, СН), 7.31-7.36 (м, 1Н, СН), 7.38-7.46 (м, 3Н, СН), 7.64-7.68 (м, 1Н, СН), 7.79-7.68 (м, 2Н, СН), 7.87-7.89 (м, 1Н, СН), 8.36-8.38 (м, 1Н, СН).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 30.5 (СН), 36.3 (СН2), 40.9 (СН2), 65.9 (С), 101.5 (СН), 118.2, 124.1, 125.6, 126.0, 126.8, 128.3, 128.5, 128.8, 129.3, 130.0, 132.2, 137.2, 152.6 (С), 163.5 (С).

Таким образом, предлагается простой и эффективный способ получения новых производных фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она, позволяющий варьировать заместитель в положении 2 фуранового кольца. Способ обеспечивает получение целевых веществ с хорошим выходом, при этом используют коммерчески доступные реагенты, что делает его промышленно применимым. Заявляемый способ удовлетворяет условиям патентоспособности.

1. Способ получения производных фуро[3,2-с]изохинолин-5(4Н)-она общей формулы I

где R=трет-бутил, 1-адамантил; R'=фенил, замещенный фенил, включающий взаимодействие при комнатной температуре 2-имино-1Н-инден-1,3(2Н)-дионов с 1-алкинами в среде хлорированных растворителей в присутствии 100-300 мольных % трифторуксусной кислоты в течение 1-3 часов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие предпочтительно осуществлять в присутствии 100 мольных % трифторуксусной кислоты.

3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что в качестве хлорированного растворителя используется 1,2-дихлорэтан.

4. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что в качестве хлорированного растворителя используется дихлорметан.

5. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что в качестве хлорированного растворителя используется хлороформ.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы I-IV, обладающим свойством ингибитора фермента PRMT5, их применению, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения аномального роста клеток, в том числе различных видов рака.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X1, X2 и X3 представляют собой, независимо друг от друга, N или CH, при условии, что по меньшей мере два из X1, X2 и X3 представляют собой N; Y представляет собой N или CH; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой (i) морфолинил формулы (II) (II), где стрелка обозначает связь в формуле (I); и где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C3алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами OH, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси, C1-C2алкокси-C1-C3алкил, CN или C(O)O-C1-C2алкил; или R3 и R4 вместе образуют двухвалентный остаток -R5R6-, выбранный из C1-C3алкилена, необязательно замещенного 1 - 4 атомами F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- или любой из структур , где стрелки обозначают связи в формуле (II);(ii) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R9; причем R9 независимо в каждом случае представляет собой галоген, -OH, C1-C3алкил, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2алкокси, C1-C2алкокси-C1-C3алкил, C3-C6циклоалкил, = O, -NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или два заместителя R9 вместе образуют двухвалентный остаток -R10R11-, выбранный из C1-C3алкилена, необязательно замещенного 1 - 4 атомами F, -CH2-O-CH2- или -O-CH2CH2-O-; которые являются ингибиторами фосфоинозитол-3-киназ (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и киназ, родственных PI3K-(PIKK).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой O или S; пунктирная линия обозначает двойную химическую связь; R1 представляет собой низший алкил, который необязательно имеет один заместитель, выбранный из группы G1, C5циклоалкил, или -низший алкилен-(C3циклоалкил); R2 и R5 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H или низший алкил; R3 представляет собой -низший алкилен-X3-низший алкил, -низший алкилен-X3-низший алкилен-C3-4циклоалкил, -низший алкилен-C3-4циклоалкил, или -низший алкилен-X3-C4циклоалкил; X3 представляет собой O или S(O)n, где n представляет собой 0, 1 или 2; R4 представляет собой OH, NH2 или -O-низший алкил, и R6 представляет собой H; или R4 и R6 связаны друг с другом с образованием вместе с -C(=O)-C-O-, к которому они присоединены, 2,2-ди(низший алкил)-4-оксо-1,3-диоксолан-5,5-диила; группа G1 состоит из галогена и OH.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1), в которой X=С2Н5, Y=пара-CH3, X=СН3, Y=орто-СН3; X=С2Н5, Y=орто-OH; X=CH3, Y=орто-ОСН3, включающему взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающемуся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к производным 4-(замещенного пятичленного гетероциклического пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным фуропиридина формулы I где: V представляет собой N или C-R2; W представляет собой N или C-R8; X представляет собой N, СН или С(СН3); Y представляет собой N или C-R5; Z представляет собой N или C-R15; Q представляет собой N или СН; R1 представляет собой С1-4алкил или дейтерированный С1-4алкил; R2, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -Н(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)С1-4алкиленNH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(СН3)С(O)С1-4алкиленNH2, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС2-4алкиленОН или R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O); R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода или азота и возможно замещенный =O; и R4 представляет собой Н или С1-4алкил; R5, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -OC1-4 алкил, -CH2NH2, -OCF3, -С(O)NHC1-4алкил или -CO2H; R6 представляет собой -NR11R12 или группу D представляет собой СН или N; Е представляет собой N, О, СН или SO2; R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -SO2C1-4алкил, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил; R8, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОС1-4алкил, -OCF3; -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, -Офенил, -ОС1-4алкиленфенил, -NHC3-7циклоалкил, -NHC1-4алкиленС3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОС1-4алкиленС3-7циклоалкил, -NHC4-6гетероцикл, -NHC1-4алкиленС4-6гетероцикл, -ОС4-6гетероцикл или -ОС1-4алкиленС4-6гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N или О, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и оксо; или R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N и возможно замещенный оксо; R9 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2; R10 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил или оксо; R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3; R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C2-4aлкилeнNHR13, SO2CH3, 5-6-членный гетероцикл, содержащий SO2; R13 представляет собой Н или SO2CH3; R14 представляет собой Н или С1-4алкил; R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)С1-4алкил; R16 представляет собой Н или С1-4алкил; и каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; при условии, что не более 2 из V, W, X, Y и Z представляют собой N; или его солям.

Изобретение относится к соединению и его фармацевтической приемлемой соли, где соединение представлено следующей общей формулой (II), где –С(О)NHR3 расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; при этом в случае замещения заместитель представляет собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; R2 представляет собой водород или галоген; Z представляет собой C(R5)=CH, S или О; Y представляет собой NH, NMe, О, СН=С(R6) или CH=N; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).

Изобретение относится к соединениям общей формулы I-IV, обладающим свойством ингибитора фермента PRMT5, их применению, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения аномального роста клеток, в том числе различных видов рака.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X1, X2 и X3 представляют собой, независимо друг от друга, N или CH, при условии, что по меньшей мере два из X1, X2 и X3 представляют собой N; Y представляет собой N или CH; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой (i) морфолинил формулы (II) (II), где стрелка обозначает связь в формуле (I); и где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C3алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами OH, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси, C1-C2алкокси-C1-C3алкил, CN или C(O)O-C1-C2алкил; или R3 и R4 вместе образуют двухвалентный остаток -R5R6-, выбранный из C1-C3алкилена, необязательно замещенного 1 - 4 атомами F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- или любой из структур , где стрелки обозначают связи в формуле (II);(ii) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R9; причем R9 независимо в каждом случае представляет собой галоген, -OH, C1-C3алкил, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2алкокси, C1-C2алкокси-C1-C3алкил, C3-C6циклоалкил, = O, -NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или два заместителя R9 вместе образуют двухвалентный остаток -R10R11-, выбранный из C1-C3алкилена, необязательно замещенного 1 - 4 атомами F, -CH2-O-CH2- или -O-CH2CH2-O-; которые являются ингибиторами фосфоинозитол-3-киназ (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и киназ, родственных PI3K-(PIKK).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой O или S; пунктирная линия обозначает двойную химическую связь; R1 представляет собой низший алкил, который необязательно имеет один заместитель, выбранный из группы G1, C5циклоалкил, или -низший алкилен-(C3циклоалкил); R2 и R5 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H или низший алкил; R3 представляет собой -низший алкилен-X3-низший алкил, -низший алкилен-X3-низший алкилен-C3-4циклоалкил, -низший алкилен-C3-4циклоалкил, или -низший алкилен-X3-C4циклоалкил; X3 представляет собой O или S(O)n, где n представляет собой 0, 1 или 2; R4 представляет собой OH, NH2 или -O-низший алкил, и R6 представляет собой H; или R4 и R6 связаны друг с другом с образованием вместе с -C(=O)-C-O-, к которому они присоединены, 2,2-ди(низший алкил)-4-оксо-1,3-диоксолан-5,5-диила; группа G1 состоит из галогена и OH.

Изобретение относится к соединению (I), где X представляет собой галоген; R1 выбран из Н; R2 выбран из группы, состоящей из Н и C1-С4алкила; или R2 вместе с R9 и атомами, соединяющими их, образуют насыщенное пятичленное кольцо; R3 выбран из группы, состоящей из Н и C1-С6алкила; R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из Н; R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из Н; R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C1-С6алкила, или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения I, рацемической смеси соединения I или к соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру соединения I.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (III) или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из 5-9-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R4; R3 выбран из группы, состоящей из C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R9; кольцо А выбрано из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, необязательно замещенного одним или более R4; Z выбран из кислорода и серы; каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что по меньшей мере один из атомов водорода R1 или R3 представляет собой дейтерий.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I)где X представляет собой O или S; R1 представляет собой C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов, (низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов), или -(низший алкилен)-фенил; R2 представляют H; R3 представляет собой C1-10 алкил, -(низший алкилен)-O-(низший алкенил), -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), или -(низший алкилен)-O-(пиридил, необязательно замещенный с помощью от одного до пяти галогенов); RP представляет собой H; и R6 представляет собой H, которые, как ожидается, могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения никтурии, основанного на ингибировании P-LAP.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1), в которой X=С2Н5, Y=пара-CH3, X=СН3, Y=орто-СН3; X=С2Н5, Y=орто-OH; X=CH3, Y=орто-ОСН3, включающему взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающемуся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.

Изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X представляет собой C; Y представляет собой O или S; 6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из: , Q выбран из гетероарила; R1 выбран из: водорода, C1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; R2 выбран из: C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из R6a; R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R5 независимо выбран из: C1-10 алкила, -C(O)R7; каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -OR8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -C(O)R7 и -C(O)NR7R8; каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода и C1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним заместителем R6a; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 6 членов, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода; m независимо выбран из 0 и 1; каждый r равен 2; каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3; где гетероарил представляет 6-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 9-10-членные бициклические кольца, содержащие от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где по меньшей мере в ароматическом кольце присутствует один гетероатом; где гетероциклил представляет собой одно алифатическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, содержащих 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, содержащих 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; и где гетероцикл может быть замещен оксо.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению общей формулы (I), к его фармацевтически приемлемой соли и его энантиомеру. Соединения обладают свойствами антагониста рецептора CGRP-R и могут найти применение в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний с нейрогенным компонентом, например в профилактике и/или лечении розацеа (эритематозной) I типа, для лечения мигрени.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2019-10-28 2020-02-04T08:00:11
Наверх