Соединения



Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения

Владельцы патента RU 2725616:

ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ ДИВЕЛОПМЕНТ ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям

где X выбран из CH или N; Y CR3, и R3 представляет собой метил; R1 выбран из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, необязательно дополнительно замещенного одним C1-3 алкоксилом, C1-3 алкоксила, галогена, гидроксила, -SO2CH3, -COCH3, оксогруппы, и оксетанила, -O-4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями C1-3 алкил, которые могут быть одинаковыми или различными, и С1-6 алкоксила; и R2 представляет собой

где Z1 и Z2 независимо представляют собой N или CR7, и где R7 представляет собой H или C1-3 алкоксил, но Z1 и Z2 не могут оба быть CR7, Ra выбран из группы, состоящей из CN, C1-3 алкила, C1-3 алкоксила, -O-C1-3 галогеналкила, и C3-6 циклоалкила; и Rb выбран из группы, состоящей из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила, C3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, -CONHCH3, -NHCOCH3, 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, CN, -CONHCH3,оксетанила, C1-3 алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом, которые ингибируют активность киназы LRRK2, способам их получения, к композициям, содержащим их, и к их использованию при лечении или профилактике заболеваний, характеризующихся активностью киназы LRRK2, например болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза (ALS). 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 273 пр.

 

Родственная заявка

По настоящей заявке испрашивается приоритет по международной заявке No. PCT/CN2015/084893, поданной 23 июля 2015 года, в Государственное Ведомство по интеллектуальной собственности Народной Республики Китай, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют активность киназы LRRK2, к способам их получения, композициям, содержащим их, и их использованию при лечении заболеваний, характеризующихся активностью киназы LRRK2, например, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Альцгеймера.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой нейродегенеративное нарушение, характеризующееся селективной дегенерацией и гибелью клеток дофаминергических нейронов в существенной области черной субстанции головного мозга. Болезнь Паркинсона обычно считалась спорадической и неизвестной этиологии, но за последние 15 лет произошло важное развитие понимания генетической основы этого заболевания и связанных с ним патогенных механизмов. Одной из областей развития является понимание белка богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2). Ряд миссенс-мутаций в гене LRRK2 был тесно связан с аутосомно-доминантной болезнью Паркинсона в семейных исследованиях (см. WO2006068492 и WO2006045392; Trinh and Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson's Disease 3: 85-103). Мутация G2019S в LRRK2 является наиболее частой миссенс-мутацией и связана с клиническим фенотипом, который очень похож на спорадическую болезнь Паркинсона. Мутация LRRK2 G2019S также присутствует примерно в 1,5% случаев спорадической болезни Паркинсона (см. Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416). В дополнение к известным патогенным кодирующим мутациям в LRRK2 были идентифицированы дополнительные варианты кодирования аминокислот LRRK2, которые также связаны с риском развития болезни Паркинсона (см. Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898-908). Кроме того, полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) идентифицировал LRRK2 как локус восприимчивости болезни Паркинсона, что указывает на то, что LRRK2 может также иметь отношение к спорадическим случаям болезни Паркинсона без мутаций, которые вызывают аминокислотные замены в белке LRRK2. (см. Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312)

LRRK2 является членом семейства белков ROCO, и все члены этого семейства имеют пять консервативных доменов. Наиболее распространенная патогенная мутация G2019S встречается в высококонсервативном домене киназы LRRK2. Эта мутация приводит к увеличению активности киназы LRRK2 в ферментных анализах in vitro рекомбинантных белков LRRK2 (см. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317) и в белках LRRK2, очищенных от клеток, полученных от пациентов с G2019S PD (см. Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430:405-413). Было показано, что менее частая патогенная мутация LRRK2, которая дает аминокислотную замену у другого остатка, R1441, повышает активность киназы LRRK2, уменьшая скорость гидролиза GTP GTPазным доменом LRRK2 (см. Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232). Таким образом, данные свидетельствуют о том, что активность киназы и GTPазы LRRK2 важны для патогенеза и что домен киназы LRRK2 может регулировать общую функцию LRRK2 (см. Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791-797).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что повышенная активность киназы LRRK2 связана с нейрональной токсичностью в моделях культуры клеток (см. Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231-1233) и соединения ингибиторов киназы защищают от опосредованной LRRK2 гибели клеток (см. Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000).

Было обнаружено, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), полученные от пациентов с болезнью Паркинсона LRRK2 G2019S, проявляют дефекты в росте нейритов и повышенную восприимчивость к ротенону, которые могут быть улучшены либо генетической коррекцией мутации G2019S, либо обработкой клеток ингибиторами малых молекул активности LRRK2-киназы (см. Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354-367). Увеличенное митохондриальное повреждение, связанное с мутацией LRRK2 G2019S в iSPC, также блокируется генетической коррекцией мутации G2019S (см. Sanders et al., 2013 Neurobiol. Dis. 62: 381-386).

Дополнительные данные связывают функцию и дисфункцию LRRK2 с аутофагиально-лизосомными путями (см. Manzoni and Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234-3429). Белки LRRK2 дают дефекты в шаперон-опосредованной аутофагии, которые отрицательно влияют на способность клеток разрушать альфа-синуклеин (Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406). В других моделях клеток было отмечено, что селективные ингибиторы LRRK2 стимулируют макроавтофагию (см. Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910). Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы малых молекул активности киназы LRRK2 могут быть полезны при лечении заболеваний, характеризующихся дефектами клеточного протеостаза, которые возникают в результате аберрантных путей аутофагии/лизосомальной деградации, включая формы болезни Паркинсона, связанные с мутациями GBA (см. Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368), другие альфа-синуклеинопатии, таупатии, болезнь Альцгеймера (см. Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271) и другие нейродегенеративные заболевания (см. Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997) и болезнь Гоше (см. Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493). В качестве промоторов аутофагии ингибиторы малых молекул киназы LRRK2 также могут быть полезны при лечении других заболеваний, включая диабет, ожирение, болезнь двигательного нейрона, эпилепсию и некоторые виды рака (см. Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730), заболевание легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, идиопатический легочный фиброз (см. Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303) и аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (см. Martinez et al., 2016 Nature 533: 115-119). В качестве промоторов аутофагии и фагоцитарных процессов ингибиторы малых молекул LRRK2-киназы могут также быть полезными в увеличении ответов организма при лечении ряда внутриклеточных бактериальных инфекций, паразитарных инфекций и вирусных инфекций, включая такие заболевания, как туберкулез (см. Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, UK 12 July 2016), ВИЧ, вирус Западного Нила и вирус чикунгунья (см. Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201-206). Ингибиторы LRRK2 могут быть полезны при лечении таких заболеваний отдельно или в комбинации с лекарственными средствами, которые непосредственно нацелены на возбудитель инфекции. Кроме того, значительно повышенные уровни мРНК LRRK2 наблюдались также в фибробластах пациентов с болезнью Нимана-Пика типа С (NPC) по сравнению с фибробластами нормальных субъектов, что указывает на то, что аберрантная функция LRRK2 может играть роль в лизосомных болезнях (см. Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019 - supporting information Dataset S1). Это наблюдение позволяет предположить, что ингибиторы LRRK2 могут быть полезны для лечения NPC.

Сообщалось также, что PD-ассоциированная мутантная форма G2019S L2R122 усиливает фосфорилирование тубулин-ассоциированного тау-белка (см. Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10,1371), и были предложены модели заболевания, в которых LRRK2 действует против хода транскрипции от патогенного воздействия тау-белка и альфа-синуклеина (см. Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235). В подтверждение этого, экспрессия LRRK2 была связана с повышенной агрегацией нерастворимого Тау и повышенным фосфорилированием Тау в модели трансгенных мышей (см. Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827). Сообщается, что сверхэкспрессия PD патогенного мутантного белка LRRK2 R1441G вызывает симптомы болезни Паркинсона и гиперфосфорилирование Тау в моделях трансгенных мышей (см. Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828). Поэтому эти данные дают основание предполагать, что ингибиторы LRRK2 каталитической активности киназы могут быть полезны для лечения таупатий, характеризующихся гиперфосфорилированием тау-белка, такими как болезнь аргирофильных зерен, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич и семейная лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (FTDP-17) (см. Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250). Кроме того, ингибиторы LRRK2 могут быть полезны при лечении других заболеваний, характеризующихся пониженными уровнями дофамина, такими как симптомы синдрома отмены/рецидива, связанные с лекарственной зависимостью (см. Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385).

Другие исследования также показали, что сверхэкспрессия мутантной формы G2019S LRRK2 порождает дефекты в пролиферации и миграции нейропрогениторной клетки субвентикулярной зоны (SVZ) в моделях трансгенных мышей (см. Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41:706-716) и уменьшает длину и ветвление нейритов моделей клеток культуры (см. Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650-655). Кроме того, сообщалось, что агенты, которые способствуют пролиферации и миграции нейропрогениторной клетки SVZ, также улучшают неврологические последствия после ишемического поражения в моделях инсульта у грызунов (см. Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281). Эти данные свидетельствуют о том, что соединения, которые ингибируют аберрантную активность LRRK2, могут быть полезны для лечения, предназначенного для стимулирования восстановления функций ЦНС после повреждения нейронов, таких как ишемический инсульт, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга.

Также были идентифицированы мутации в LRRK2, которые клинически связаны с переходом от легких когнитивных нарушений (MCI) к болезни Альцгеймера (см. WO2007149798). Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы активности киназы LRRK2 могут быть полезными для лечения заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, другие виды деменции и родственные нейродегенеративные расстройства.

Аберрантная регуляция нормальных белков LRRK2 также наблюдается в некоторых тканях заболеваний и моделях заболевания. Нормальные механизмы трансляционного контроля LRRK2 miR-205 нарушаются в некоторых случаях спорадической PD, где значительное снижение уровней miR-205 в образцах головного мозга с PD совпадает с повышенными уровнями белка LRRK2 в этих образцах (см. Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620). Таким образом, ингибиторы LRRK2 могут использоваться для лечения пациентов со спорадической PD, которые имеют повышенные уровни нормальных белков LRRK2.

В экспериментальной модели болезни Паркинсона на мартышках повышение мРНК LRRK2 наблюдается таким образом, что коррелирует с уровнем L-допа индуцированной дискинезии (см. Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177). Это говорит о том, что ингибиторы LRRK2 могут иметь полезность в улучшении таких дискинезий.

Значительно повышенные уровни мРНК LRRK2 были зарегистрированы в биопсийных образцах мышц пациента с ALS (см. Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256). Предполагается, что повышенные уровни активности LRRK2-киназы могут быть характерной особенностью ALS. Таким образом, это наблюдение показало, что ингибитор LRRK2 может быть полезен для лечения ALS.

Имеются также данные, свидетельствующие о том, что активность киназы LRRK2 может играть роль в опосредовании микроглиальных провоспалительных реакций (см. Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611). Это наблюдение указывает на возможную полезность ингибиторов LRRK2 для лечения аберрантных нейровоспалительных механизмов, способствующих целому ряду нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, ВИЧ-индуцированную деменцию, боковой амиотрофический склероз, ишемический инсульт, травматическое повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга. Некоторые данные также свидетельствуют о том, что LRRK2 играет роль в регуляции дифференцировки нейрональных предшественников in vitro (см. Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25). Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы LRRK2 могут быть полезными в получении нейрональных клеток-предшественников in vitro для последующего терапевтического применения в клеточной терапии расстройств ЦНС.

Сообщалось, что пациенты с болезнью Паркинсона, несущие мутацию G2019S LRRK2, демонстрируют повышенную частоту случаев рака, не относящегося к раку кожи, включая рак почки, рак молочной железы, рак легкого, рак предстательной железы, а также острый миелобластный лейкоз (AML). Поскольку имеются доказательства того, что мутация G2019S в LRRK2 повышает каталитическую активность киназного домена LRRK2, малые молекулы ингибиторы LRRK2 могут быть полезными при лечении рака, например, рака почки, рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы (например, солидные опухоли) и рака крови (см. AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786). Амплификация и сверхэкспрессия LRRK2 также отмечались при папиллярной карциноме почки и тиреоидной карциноме, где кооперативность между LRRK2 и онкогеном MET может способствовать росту опухолевых клеток и выживанию (см. Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439-1444.)

Некоторые исследования показали генетическую связь распространенных вариантов LRRK2 с восприимчивостью к анкилозирующему спондилиту (см. Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195; и лепрозной инфекции. (см. Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18.) Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы LRRK2 могут быть полезными при лечении анкилозирующего спондилита и лепрозной инфекции.

Мета-анализ трех полногеномных ассоциативных сканирований для болезни Крона выявил ряд локусов, связанных с этим заболеванием, включая локус, содержащий ген LRRK2 (см. Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962). Доказано также, что LRRK2 является геном-мишенью IFN-γ, который может быть вовлечен в сигнальные пути, относящиеся к патогенезу болезни Крона (см. Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585). Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы LRRK2 могут быть полезными при лечении болезни Крона.

Как ген-мишень IFN-γ, LRRK2 также может играть роль в механизмах Т-клеток, которые лежат в основе других заболеваний иммунной системы, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Кроме того потенциальная полезность ингибиторов LRRK2 вытекает из сообщения о том, что B-лимфоциты составляют основную популяцию клеток, экспрессирующих LRRK2 (см. Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431-435). Это говорит о том, что ингибиторы LRRK2 могут быть эффективными при лечении заболеваний иммунной системы, для которых истощение B-клеток является эффективным или может быть эффективным при таких заболеваниях, как лимфомы, лейкозы, рассеянный склероз (см. Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109), ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), синдром Эванса, васкулит, буллезные заболевания кожи, сахарный диабет 1 типа, синдром Шегрена, болезнь Девика и воспалительные миопатии (см. Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает, в первом аспекте, соединения формулы (I) и их соли (например, фармацевтически приемлемые соли)

где

X выбран из CH или N;

Y выбран из CH, N или CR3,

где R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-3 алкила, CN и C1-3 галогеналкила;

R1 выбран из группы, состоящей из

5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

C1-3 алкила, необязательно дополнительно замещенного одним C1-3 алкоксилом,

C1-3 алкоксила,

галогена,

гидроксила,

-SO2CH3,

-COCH3,

оксогруппы, и

оксетанила,

-O-4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями C1-3 алкила, которые могут быть одинаковыми или различными, и

C1-6 алкоксила; и

R2 представляет собой

,

где

Z1 и Z2 независимо представляют собой N или CR7, где R7 представляет собой H или C1-3алкокси, но

Z1 и Z2 не могут оба быть CR7;

Ra выбран из группы, состоящей из

H,

CN,

C1-3 алкила,

C1-3 алкоксила,

-O-C1-3галогеналкила, и

C3-6циклоалкила; и

Rb выбран из группы, состоящей из

2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила,

C3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним гидроксилом,

-CONHCH3,

-NHCOCH3, и

4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

гидроксила,

CN,

-CONHCH3,

оксетанила,

C1-3 алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом.

В следующем аспекте настоящего изобретения, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении или профилактике болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера.

Подробное описание изобретения

Вышеупомянутые и другие аспекты настоящего изобретения будут теперь более подробно описаны в отношении описания и способов, представленных в настоящем описании. Следует понимать, что настоящее изобретение может быть осуществлено в различных формах и не должно истолковываться как ограниченное вариантами осуществления, изложенными в настоящем описании. Скорее, эти варианты осуществления предусмотрены таким образом, что настоящее раскрытие будет исчерпывающим и полным, и будет полностью передавать объем изобретения для специалиста в данной области техники.

Терминология, используемая в описании настоящего изобретения, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения изобретения. Как используется в описании вариантов осуществления изобретения и прилагаемой формулы изобретения, формы единственного числата кже включают множественные формы, если контекст явно не указывает иначе.

Кроме того, как используется в настоящем описании, «и/или» относится к любым и всем возможным сочетаниям одного или нескольких связанных перечисленных элементов. Далее будет понятно, что термины «содержит» и/или «содержащий» при использовании в настоящем описании определяют наличие заявленных признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов и/или компонентов, но не исключают наличия или добавление одного или нескольких других признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов и/или их групп.

Как правило, номенклатура, используемая в настоящем описании, и лабораторные методики в органической химии, медицинской химии, биологии, описанные в настоящем описании, являются хорошо известными и обычно применяемыми в данной области. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, как правило, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которому относится это раскрытие. В случае, когда существует множество определений для используемого в настоящем описании термина, в этом разделе преобладают, если не указано иное.

Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае конфликта терминологии настоящая спецификация является определяющей.

А. Определения

Как используется в настоящем описании термин «алкил» относится к моновалентной насыщенной углеводородной цепи, имеющей определенное количество атомов углерода. Например, C1-3 алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. В некоторых вариантах, разветвленные алкильные группы могут иметь одну, две или три ветви. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил и пропил (н-пропил и изопропил).

Как используется в настоящем описании, «алкоксил» относится к группе -O-алкил. Например, C1-6 алкоксильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода. C1-3 алкоксильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкоксильных групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутоксил, пентилокси и гексилокси.

Как используется в настоящем описании, «циклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-6 атомов углерода. Например, C3-6 циклоалкил содержит 3-6 атомов углерода в качестве атомов-членов в кольце. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как используется в настоящем описании, «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или иоду (I). ʺГалоʺ относится к радикалам галогена: фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-Br) или иод (-I).

Как используется в настоящем описании, «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено выше, с одним или несколькими атомами галогена, выбранными из F, Cl, Br или I, которые замещены на любой или все атомы углерода алкильной группы путем замещения атомов водорода, присоединенных к атомам углерода, и которые могут быть одинаковыми или различными. Например, C1-3галогеналкил относится к C1-3алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах осуществления «галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена, независимо выбранными из F или Cl. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, бромэтил, трифторметил и дихлорметил.

Как используется в настоящем описании, «гетероциклил» представляет собой моновалентный радикал, полученный в результате удаления атома водорода из 3, 4, 5 или 6-членного насыщенного или ненасыщенного, но не ароматического моноциклического кольца, которое состоит из атомов углерода кольца и 1 или 2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранные из азота, кислорода, серы или серы, замещенной двумя оксогруппами (например, SO2). В одном варианте осуществления гетероциклил, содержащий 1 или 2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода. В одном варианте осуществления «5-6-членный гетероциклил» относится к насыщенному или содержащему моноциклическое кольцо с одной двойной связью, состоящее из 5 или 6 кольцевых атомов, и 1 или 2 из которых представляют собой кольцевые гетероатомы, независимо выбранные из азота или кислорода. Типичный «5-6-членный гетероциклил» включает, но не ограничивается ими, пиперидинил (например, пиперидин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-3-ил), пирролидинил (например, пирролидин-3-ил, пирролидин-1-ил), 1,2,3,6-тетрагидропиридинил (например, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил), пиперидинонил (например, пиперидин-2-онил), тетрагидро-2Н-пиранил (например, тетрагидро-2H-пиран-4-ил, тетрагидро-2H-пиран-2-ил, тетрагидро-2H-пиран-3-ил), тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-3-ил), морфолинил (например, морфолин-2-ил, морфолин-4-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил). В одном варианте осуществления «4-6-членный гетероциклил» относится к насыщенному и моноциклическому кольцу, состоящему из 4-6 кольцевых атомов, и 1 или 2 из которых представляют собой кольцевые гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода, серы или серы, замещенной двумя оксогруппами (например, SO2). В одном варианте осуществления 4-6-членный гетероциклил содержит 1 или 2 кольцевые гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода. Типичный «4-6-членный гетероциклил» включает, но не ограничивается ими, пиперидинил (например, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил), пирролидинил (например, пирролидин-3-ил, пирролидин-1-ил), тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-3-ил), азетидинил (например, азетидин-3-ил, азетидин-1-ил), морфолинил (например, морфолин-4-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил) тиоморфолинил 1,1-диоксид (например, тиоморфолин-4-ил 1,1-диоксид), тетрагидро-2H-пиранил (например, тетрагидро-2H-пиран-4-ил) и оксетанил (например, оксетан-3-ил). В одном варианте осуществления «6-членный гетероциклил» относится к насыщенному моноциклическому кольцу, состоящему из 6 кольцевых атомов и 1 или 2 из которых представляют собой кольцевые гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода. Типичный «6-членный гетероциклил» включает, но не ограничивается ими, пиперидинил (например, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил), 1,2,3,6-тетрагидропиридинил (например, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил), пиперидинонил (например, пиперидин-2-онил), тетрагидро-2Н-пиранил (например, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил), морфолинил (например, морфолин-4-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил).

Как используется в настоящем описании «оксо» относится к группе (=O).

Как используется в настоящем описании, «замещенный» по отношению к группе указывает, что один или несколько атомов водорода, присоединенные к атому-члену (например, атому углерода) внутри группы замещены заместителем, выбранным из группы определенных заместителей. Следует понимать, что термин «замещенный» включает неявное условие, что такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью замещаемого атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению (то есть к тому, которое не подвергается спонтанно преобразованию, такому как перегруппировка, циклизация, элиминирование и является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси). Когда указано, что группа может содержать один или несколько заместителей, один или несколько (при необходимости) атомов-членов в группе могут быть замещены. Кроме того, один атом-член внутри группы может быть замещен более чем одним заместителем, если такое замещение соответствует разрешенной валентности атома. Типичные заместители включают, но не ограничиваются ими, алкил, алкоксил, галоген, гидрокси, -SO2CH3, -COCH3, оксогруппу, оксетанил, CN, -CONHCH3 и гетероциклоалкил (например, пиперазинил). Подходящие заместители определены здесь для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.

Как используется в настоящем описании, «необязательно замещенный» означает, что группа, такая как гетероциклил, алкил и алкоксил, может быть незамещенной, может быть замещена одним, двумя или тремя заместителем(заместителями), как определено.

Как используется в настоящем описании, термин «заболевание» относится к любому изменению состояния организма или некоторых органов, прерывающему или нарушающему выполнение функций и/или вызывающему такие симптомы, как дискомфорт, дисфункция, дистресс или даже смерть у пораженного индивида или тех, кто находится в контакте с индивидом. Заболевание может также включать подавленное состояние, боль, болезненное состояние, недомогание, нарушение, утомление, расстройство, недовольство, интердиспозиция и/или аффектацию.

Как используется в настоящем описании, «лечить» или «лечение» по отношению к заболеванию означает: (1) улучшать заболевание или одно или несколько биологических проявлений заболевания; (2) препятствовать (а) одной или нескольким точкам в биологическом каскаде, который приводит к заболеванию или ответственен за заболевание или b) одному или нескольким биологическим проявлениям заболевания; (3) ослаблять один или нескольких симптомов или эффектов, связанных с заболеванием; (4) замедлять прогрессирование заболевания или одного или нескольких биологических проявлений заболевания и/или (5) уменьшать вероятность тяжести заболевания или биологических проявлений заболевания.

Как используется в настоящем описании, «предотвращать», предотвращениеʺ или "профилактика" означает профилактическое введение лекарственного средства для уменьшения вероятности наступления или отсрочки начала заболевания или его биологического проявления.

Как используется в настоящем описании, «субъект» означает млекопитающее (например, собаку, кошку, лошадь, корову, овцу, козу, обезьяну и т.д.) и человека, включая мужчин и женщин, и включая новорожденных, детей грудного возраста, подростков, адолесцентов, взрослых и субъектов пожилого возраста, кроме того, включая различные рассовые и этнические группы, включая, но не ограничиваясь ими, белых, черных, азиатов, американских индейцев и латиноамериканцев.

Как используется в настоящем описании, «фармацевтически приемлемая соль(соли)» относится к соли(солям), которые сохраняют желаемую биологическую активность данного соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли можно получить in situ во время окончательного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно.

Как используется в настоящем описании, «терапевтически эффективное количество» в отношении соединения по изобретению или другого фармацевтически активного агента означает количество соединения, достаточное для лечения или профилактики заболевания у пациента, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риска) в рамках здравого медицинского суждения. Терапевтически эффективное количество соединения будет варьировать в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, принимая во внимание активность, эффективность и период полувыведения соединения); выбранного пути введения; заболевания, подлежащего лечению; тяжести заболевания, подлежащего лечению; возраста, размера, массы и соматической болезни пациента, подлежащего лечению; медицинского анамнеза пациента, подлежащего лечению; продолжительности лечения; характера сопутствующей терапии; желаемого терапевтического эффекта; и подобных факторов, но, тем не менее, должны быть определены квалифицированным специалистом.

В. Соединения

В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его соль (например, его фармацевтически приемлемую соль)

где

X выбран из CH или N;

Y выбран из CH, N или CR3,

где R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-3 алкила, CN и C1-3 галогеналкила;

R1 выбран из группы, состоящей из

5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

C1-3 алкила, необязательно дополнительно замещенного одним C1-3 алкоксилом,

C1-3 алкоксила,

галогена,

гидроксила,

-SO2CH3,

-COCH3,

оксогруппы, и

оксетанила,

-O-4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями C1-3 алкил, которые могут быть одинаковыми или различными, и

C1-6 алкоксила; и

R2 представляет собой

где

Z1 и Z2 независимо представляют собой N или CR7, и где R7 представляет собой H или C1-3алкоксил, но

Z1 и Z2 не могут оба быть CR7;

Ra выбран из группы, состоящей из

H,

CN,

C1-3 алкила,

C1-3 алкоксила,

-O-C1-3галогеналкила, и

C3-6циклоалкила; и

Rb выбран из группы, состоящей из

2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила,

C3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним гидроксилом,

-CONHCH3;

-NHCOCH3;

4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

гидроксила,

CN,

-CONHCH3,

оксетанила,

C1-3алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

C1-3алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли (например, его фармацевтически приемлемой соли)

где

X выбран из CH или N;

Y выбран из CH, N или CR3,

где R3 выбран из группы, состоящей из галогена и C1-3 алкила;

R1 выбран из группы, состоящей из

5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

C1-3 алкила, необязательно дополнительно замещенного одним C1-3 алкоксилом,

галогена,

гидроксила,

-SO2CH3,

-COCH3,

оксогруппы, и

оксетанила,

-O-4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями C1-3 алкил, которые могут быть одинаковыми или различными, и

C1-6 алкоксила; и

R2 представляет собой

где

Z1 и Z2 независимо представляют собой N или CR7, где R7 представляет собой H или C1-3алкоксил, но

Z1 и Z2 не могут оба быть CR7,

Ra выбран из группы, состоящей из

H,

CN,

C1-3 алкила,

C1-3 алкоксила,

-O-C1-3галогеналкила, и

C3-6циклоалкила; и

Rb выбран из группы, состоящей из

2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила,

C3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним гидроксилом,

-CONHCH3,

-NHCOCH3, и

4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

гидроксила,

CN,

-CONHCH3,

оксетанила,

C1-3алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет собой CH.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где Y представляет собой CH или CR3. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где Y представляет собой CH. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где Y представляет собой CR3 и R3 представляет собой F или метил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где Y представляет собой CR3 и R3 представляет собой метил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где Y представляет собой CR3 и R3 представляет собой Cl или F. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где Y представляет собой CR3 и R3 представляет собой Cl.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -SO2CH3, -COCH3, оксетанила, оксогруппы и C1-3 алкила, необязательно дополнительно замещенного одним C1-3 алкоксилом и где 5 или 6-членный гетероциклил является насыщенным или содержит одну двойную связь и содержит один или два члена кольца, представляющих собой гетероатом, независимо выбранный из азота или кислорода. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -SO2CH3, -COCH3, оксетанила, оксогруппы и C1-3 алкила, необязательно дополнительно замещенного одним C1-3 алкоксилом, и где 5- или 6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила (например, пирролидин-3-ил), 1,2,3,6-тетрагидропиридинила (например, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил), пиперидинонила (например, пиперидин-2-онил), тетрагидро-2H-пиранила (например, тетрагидро-2H-пиран-4-ил), тетрагидрофуранила (например, тетрагидрофуран-3-ил), морфолинила и пиперазинила (например, пиперазин-1-ил). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R1 представляет собой 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксетанила и C1-3 алкила, и где 6-членный гетероциклил является насыщенным и содержит один или два члена кольца, представляющих собой гетероатом, выбранный из азота или кислорода. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R1 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-3 алкила. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления R1 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора и метила. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, R1 представляет собой пиперидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксетанила и F. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, R1 представляет собой пиперидинил, замещенный одним заместителем оксетанил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный одним заместителем оксетанил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный одним заместителем оксетан-3-ил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R1 представляет собой -O-4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями C1-3 алкил, которые могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R1 представляет собой -O-4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила и, где -O-4-6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из -O-пиперидинила (например, -O-пиперидин-4-ил, -O-пиперидин-3-ил), -O-пирролидинила (например, -O-пирролидин-3-ил), -O-тетрагидрофуранила (например, -O-тетрагидрофуран-3-ил) и -O-азетидинила (например, -O-азетидин-3-ил).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R1 представляет собой C1-6алкоксил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R1 представляет собой -O-изопропил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R2 представляет собой

где

Ra выбран из группы, состоящей из

H,

CN,

C1-3 алкила,

C1-3 алкоксила, и

C3-6циклоалкила; и

Rb выбран из группы, состоящей из

2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила,

C3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним гидроксилом,

-CONHCH3,

-NHCOCH3, и

4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

гидроксила,

CN,

-CONHCH3,

оксетанила,

C1-3алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R2 представляет собой

,

где

Ra выбран из группы, состоящей из

H,

CN,

C1-3 алкила,

C1-3 алкоксила, и

циклопропила; и

Rb выбран из группы, состоящей из

C3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним гидроксилом,

-CONHCH3,

-NHCOCH3, и

4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

гидроксила,

CN,

-CONHCH3,

оксетанила,

C1-3алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

4-6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из морфолинила, азетинидила, пиперазинила, тиоморфолинил 1,1-диоксида и оксетанила.

В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из вышеприведенных вариантов осуществления, где R2 представляет собой

,

где

Ra представляет собой C1-3 алкил или C1-3 алкоксил, и

Rb представляет собой 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

гидроксила,

C1-3алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

4-6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из морфолинила, азетинидила, пиперазинила и оксетанила.

В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль

где,

R1 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-3 алкила;

Ra представляет собой C1-3 алкил или C1-3 алкоксил; и

Rb представляет собой 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

гидроксила,

C1-3алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

4-6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из морфолинила, азетинидила, пиперазинила и оксетанила.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (А) и их фармацевтически приемлемым солям, где

R1 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F и метила;

Ra представляет собой метил или метоксил; и

Rb представляет собой 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним гидроксилом, и 4-6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из морфолинила, азетинидила, пиперазинила и оксетанила.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой его соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой его фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (A) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение любого из примеров Е1-Е121, свободное основание, свободную кислоту или его соль (например, фармацевтически приемлемую соль).

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение любого из примеров Е122-Е273, свободное основание, свободную кислоту или его соль (например, фармацевтически приемлемую соль).

В некотором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру, выбранную из группы, состоящей из

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолина,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-этоксипиримидин-4-ил)морфолина,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-изопропоксипиримидин-4-ил)морфолина,

4-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин-2-карбонитрила,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-этилпиримидин-4-ил)морфолина,

6-(6-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилморфолин-2-карбоксамида,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-N-метилморфолин-2-карбоксамида,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолина,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-этоксипиримидин-4-ил)морфолина,

4-(6-(6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-изопропоксипиримидин-4-ил)морфолина,

(цис)-4-(6-(6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина,

(цис)-4-(6-(6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилморфолин-2-карбоксамида,

(цис)-1-(2-(6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-5-метоксипиридин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-4-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилморфолин-2-карбоксамида,

(цис)-1-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-1-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-3-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)циклобутанола

(цис)-1-(2-циклопропил-6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-1-(2-(дифторметокси)-6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-2-((1-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)этанола,

(цис)-1-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола,

(цис)-1-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола,

(цис)-6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метокси-N-метилпиримидин-4-карбоксамида,

(цис)-N-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил) ацетамида,

(цис)-4-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)тиоморфолин 1,1-диоксида,

(цис)-4-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолина,

(цис)-4-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)морфолина,

1-(6-(6-(3,3-дифторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-карбонитрила,

(цис)-1-(6-(5-фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ол,

(цис)-1-(6-(5-фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-1-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-1-(6-(6-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-4-(4-(6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиридин-2-ил)морфолина,

4-(1-(6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-1-метилпиперидин-2-она,

1-(2-метокси-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазола,

3-(1-(2-метокси-6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)-4-метилморфолина,

4-(2-метокси-6-(5-метил-6-((1-метилпиперидин-3-ил)окси)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина,

4-(2-метокси-6-(5-метил-6-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин,

1-(2-метокси-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазол гидрохлорида,

1-(2-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазола и

1-(2-метокси-6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазола,

или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли).

В некотором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру, выбранную из группы, состоящей из

(цис)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)циклобутанол гидрохлорида,

(цис)-(1r,3r)-3-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)циклобутанола,

1-(6-(6-((цис)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола,

1-(6-(6-((цис)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диола,

(цис)-2-((1-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)этанола,

(4-(6-(6-((цис)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(6-(6-((цис)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(6-(6-(((цис)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(цис)-1-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ол гидрохлорида,

1-(6-(азетидин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)-6-((цис)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола,

(цис)-1-(6-(6-(1-этил-3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-1-(6-(6-(3-фтор-1-изопропилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(цис)-(1r,3r)-3-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)циклобутанола,

4-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолина,

6-((цис)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1-(2-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола,

4-(6-(6-((цис)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-2-метилморфолина,

4-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-2,6-диметилморфолина,

4-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метилморфолина,

6-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана,

4-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(6-(6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

1-(6-(6-((цис)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола,

1-(6-(6-((цис)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола,

(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

1-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

1-(2-метил-6-(5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ол гидрохлорида,

1-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

4-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина,

4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-2-метилморфолина,

2-метил-4-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина,

4-(2-этил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина,

(4-(2-этил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

2-метил-4-(2-метил-6-(5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина (соль HCl),

4-(2-метил-6-(5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина (соль HCl),

4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-2-метилморфолина (соль TFA),

4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-2-метилморфолин 2,2,2-трифторацетата,

(4-(6-(5-хлор-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

1-(6-(5-хлор-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(4-(6-(5-хлор-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

1-(6-(5-хлор-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

1-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола,

(транс)-4-фтор-1-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола,

(транс)-4-фтор-1-(2-метокси-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола,

N-метил-1-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамида,

1-(6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-3-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(транс)-1-метил-4-(5-метил-1-(2-метил-6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-3-ола,

(транс)-4-(1-(2-метокси-6-морфолинопиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-1-метилпиперидин-3-ола,

1-(2-метил-6-(5-метил-6-(4-метилморфолин-2-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

1-(2-метокси-6-(5-метил-6-(4-метилморфолин-2-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

1-(6-метокси-4-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ола,

1-(6-(6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

2-(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанола,

1-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диола,

1-(2-метокси-6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

2-((1-(2-метокси-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)этанола,

(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

1-(6-(6-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

(4-(6-(6-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

1-(6-(6-изопропокси-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (соль HCl),

1-(6-(6-изопропокси-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (соль TFA),

1-(6-(5-хлор-6-изопропокси-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

1-(1-(6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-4-ола,

1-(1-(6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пирролидин-3-ол (соль HCl),

1-(5-хлор-1-(6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-4-ола,

5-метил-1-(2-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола,

1-(2-метокси-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-метилпирролидин-3-ола,

1-(4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)этанола,

1-(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)этанола,

(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола,

(4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола и

1-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ола,

или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли).

В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (В) или его фармацевтически приемлемую соль

где

R1 представляет собой пиперидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-3 алкила и оксетанила;

Ra представляет собой C1-3 алкил или C1-3 алкоксил; и

Rb представляет собой 4-6-членный гетероциклил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

гидроксила,

C1-3алкила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

C1-3 алкоксила, необязательно замещенного одним гидроксилом, и

4-6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из морфолинила, азетинидила, пиперазинила и оксетанила.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (В) и их фармацевтически приемлемым солям, где

R1 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Cl, F и оксетанила;

Ra представляет собой метил или метоксил; и

Rb представляет собой 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним заместителем C1-3алкил, необязательно замещенным одним гидроксилом,

и 4-6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из морфолинила, азетинидила, пиперазинила и оксетанила.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой соль

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой соль

.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (B) представляет собой фармацевтически приемлемую соль

.

В дополнение к форме свободного основания или форме свободной кислоты соединений, описанных в настоящем документе, форма соли соединений также входит в объем настоящего изобретения. Соли или фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем описании, могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения или отдельным взаимодействием очищенного соединения в форме его свободной кислоты или в форме его свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Для обзоров подходящих фармацевтически солей см. Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; и Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать основную группу и поэтому способны образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли путем обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Эти соли могут быть кристаллическими или аморфными. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликоллат, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли включают L-тартрат, этандисульфонат (эдизилат), сульфат, фосфат, п-толуолсульфонат (тозилат), хлористоводородная соль, метансульфонат, цитрат, фумарат, бензолсульфонат, малеат, гидробромат, L-лактат, малонат и S-камфор-10-сульфонат. В некоторых вариантах осуществления некоторые из этих солей образуют сольваты. В некоторых вариантах осуществления некоторые из этих солей являются кристаллическими.

Соединения формулы (I), их соли (например, их фармацевтически приемлемые соли) могут существовать в стереоизомерных формах (например, содержит один или несколько асимметрических атомов углерода). Индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Изобретение также охватывает индивидуальные изомеры соединений формулы (I), их солей (например, их фармацевтически приемлемых солей) в виде смесей с их изомерами, в которых инвертирован один или несколько хиральных центров. Аналогично, понятно, что соединения формулы (I), их соли (например, их фармацевтически приемлемые соли) могут существовать в таутомерных формах, отличных от указанных в формуле, и они также включены в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все комбинации и подмножества конкретных групп, определенных выше. Объем настоящего изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Также в объем изобретения входят индивидуальные изомеры соединений формулы (I), их соли (например, их фармацевтически приемлемые соли), а также любые их полностью или частично уравновешенные смеси. Настоящее изобретение также включает индивидуальные изомеры соединений формулы (I), их соли (например, их фармацевтически приемлемые соли), а также смеси с их изомерами, в которых инвертирован один или несколько хиральных центров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все комбинации и подмножества конкретных групп, определенных выше. Различные изомерные формы могут быть разделены или отделены друг от друга обычными способами или любой данный изомер может быть получен обычными методами синтеза или стереоспецифическим или асимметрическим синтезом.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения и соли, которые идентичны соединениям формулы (I) или их солям, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I) или их соли включают изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как 3H, 11C, 14C и 18F. Такое изотопно-меченое соединение формулы (I) или его соли являются полезными в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата. Например, изотопы 11C и 18F полезны в ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография). ПЭТ полезен при визуализации головного мозга. Изотопно-меченые соединения формулы (I) и их соли обычно могут быть получены путем осуществления описанных ниже способов путем замены неизотопного меченого реагента легко доступным изотопно-меченым реагентом. В одном варианте осуществления соединения формулы (I) или их соли не являются изотопно-мечеными.

Некоторые соединения формулы (I) или их соли могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения формулы (I) или соли могут существовать в кристаллической или аморфной форме или в виде их смеси. В отношении соединений формулы (I) или солей, которые находятся в кристаллической форме, квалифицированный специалист поймет, что могут быть получены фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя внедряются в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ДМСО, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который внедряется в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, который внедряется в кристаллическую решетку, обычно называют «гидратами». Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие сольваты.

Специалистам в данной области также должно быть понятно, что определенные соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность к существованию в различных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как «полиморфы». Полиморфы имеют один и тот же химический состав, но отличаются по упаковке, геометрическому расположению и другим дескриптивным характеристикам кристаллического твердого состояния. Таким образом, полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, способность к деформации, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно показывают различные точки плавления, ИК-спектры и порошковые рентгеновские дифрактограммы, которые можно использовать для идентификации. Специалисту в данной области должно быть понятно, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или регулирования условий реакции или реагентов, используемых для получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут в результате привести к полиморфам. Кроме того, при определенных условиях один полиморф может самопроизвольно преобразоваться в другой полиморф. Изобретение включает все такие полиморфы.

Специалисту в данной области также понятно, что настоящее изобретение может содержать различные дейтерированные формы соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Каждый доступный атом водорода, присоединенный к атому углерода, может быть независимо заменен атомом дейтерия. Средний специалист в данной области знает, как синтезировать дейтерированные формы соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Коммерчески доступные дейтерированные исходные материалы могут быть использованы при получении дейтерированных форм соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или могут быть синтезированы с использованием общепринятых методик с использованием дейтерированных реагентов (например, литий-алюминий дейтерид).

Соединения, описанные в настоящем описании, их соли (например, фармацевтически приемлемые соли), дейтерированная форма, сольваты или их гидраты могут существовать в одной или нескольких полиморфной форме. Следовательно, в следующем аспекте изобретение обеспечивает полиморф соединения, описанного в настоящем документе, его солей (например, фармацевтически приемлемых солей) или полиморф сольвата или гидрата соединения, описанного в настоящем документе, или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли).

Как используются в настоящем описании, термины «соединение(я) по изобретению» или «соединение(я) по настоящему изобретению» означают соединение вышеуказанных формул, как определено в настоящем описании, в любой форме, т.е., любую соль или несолевую форму (например, в форме свободной кислоты или основания или в виде соли, например, его фармацевтически приемлемой соли), дейтерированную форму и любую его физическую форму (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы) и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, специфические полиморфные формы, сольватированные формы, включая гидратированные формы (например, моно-, ди- и полугидраты)) и смеси различных форм. В контексте фармацевтической композиции и способов лечения, описанных в настоящем описании, термины «соединения по изобретению» означают соединение вышеуказанных формул, как определено в настоящем описании, в форме любой его фармацевтически приемлемой соли или несолевой форме (например, в форме свободной кислоты или основания), дейтерированной форме и любой его физической форме (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы) и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, специфические полиморфные формы, сольватированные формы, включая гидратированные формы (например, моно-, ди- и полугидраты)) и смеси различных форм.

Соответственно, соединение по изобретению включает соединение формулы (I) или его соль, например, его фармацевтически приемлемую соль. Типичные соединения по настоящему изобретению включают описанные специфические соединения.

С. Способы использования

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли представляют собой ингибиторы киназной активности LRRK2 и, как полагают, могут потенциально использоваться для лечения или профилактики неврологических заболеваний. Примеры неврологических заболеваний включают, но ими не ограничиваются, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменцию (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию, ВИЧ-индуцированную деменцию), боковой амиотрофический склероз (ALS), возрастное нарушение памяти, легкое нарушение когнитивной функции, болезнь аргирофильных зерен, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, семейную лобно-височную деменцию и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (FTDP-17), абстинентный синдром/срыв, связанный с лекарственной зависимостью, L-допа индуцированную дискинезию, ишемический инсульт, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга. Другие нарушения включают, но ими не ограничиваются, лизосомные болезни (например, болезнь Ниманна-Пика тип C, болезнь Гоше), болезнь Крона, рак щитовидной железы, рак почки (включая папиллярный рак почки), рак молочной железы, рак легкого и рак предстательной железы, лейкозы (включая острый миелобластный лейкоз (AML)), лимфомы, лейкозы, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), синдром Эванса, васкулит, буллезные заболевания кожи, сахарный диабет 1 типа, синдром Шегрена, болезнь Девика и воспалительные миопатии.

Один аспект изобретения обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении или профилактике заболевания, опосредованного LRRK2. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении или профилактике болезни Паркинсона. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении болезни Паркинсона.

Еще один аспект изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, опосредованного LRRK2. Еще один аспект изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Паркинсона. Еще один аспект изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.

Еще один аспект изобретения обеспечивает способ лечения или профилактики заболевания, опосредованного LRRK2, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект изобретения обеспечивает способ лечения или профилактики болезни Паркинсона, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления субъектом является человек.

В контексте настоящего изобретения лечение болезни Паркинсона относится к лечению спорадической болезни Паркинсона и/или семейной болезни Паркинсона. В одном варианте осуществления семейная болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих киназу LRRK2, несущую мутацию G2019S или мутацию R1441G. В другом варианте осуществления семейная болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих киназу LRRK2, несущую мутацию G2019S, мутацию N1437H, мутацию R1441G, мутацию R1441C, мутацию R1441H, мутацию Y1699C, мутацию S1761R или мутацию I2020T, для болезни Паркинсона. В другом варианте осуществления спорадическая болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих киназу LRRK2, несущую мутацию G2019S, мутацию N1437H, мутацию R1441G, мутацию R1441C, мутацию R1441H, мутацию Y1699C, мутацию S1761R или мутацию I2020T для болезни Паркинсона. В другом варианте осуществления болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих киназу LRRK2, несущую другие кодирующие мутации, такие как G2385R, или некодирующие однонуклеотидные полиморфизмы в локусе LRRK2, которые связаны с болезнью Паркинсона. В одном варианте осуществления лечение болезни Паркинсона относится к лечению семейной болезни Паркинсона, включает пациентов, экспрессирующих киназу LRRK2, несущую мутацию G2019S. В другом варианте осуществления болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих аберрантно высокие уровни нормальной киназы LRRK2. Лечение болезни Паркинсона может быть симптоматическим или может модифицировать заболевание. В одном варианте осуществления лечение болезни Паркинсона относится к симптоматическому лечению. В одном варианте осуществления лечение болезни Паркинсона относится к модифицированию болезни.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезными при лечении пациентов, идентифицируемых как склонные к развитию тяжелого паркинсонизма посредством одной или нескольких малозаметных признаков, связанных с развитием заболевания, таких как история семьи, дефицит обоняния, констипация, нарушение познавательной способности, походка, или биологических показаний развития заболевания, полученных от молекулярных, биохимических, иммунологических или связанных с получением изображений технологий. В этом контексте лечение может быть симптоматическим или модифицировать заболевание.

В контексте настоящего изобретения лечение болезни Альцгеймера относится к лечению спорадической болезни Альцгеймера и/или семейной болезни Альцгеймера. Лечение болезни Альцгеймера может быть симптоматическим или может модифицировать заболевание. В одном из вариантов осуществления лечение болезни Альцгеймера относится к симптоматическому лечению. Подобным же образом, лечение деменции (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию, и ВИЧ-индуцированную деменцию), возрастного нарушения памяти, легкого нарушения когнитивной функции, болезни аргирофильных зерен, бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, семейной лобно-височной деменции и паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-17), ишемического инсульта, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, лизосомных болезней (например, болезнь Ниманна-Пика тип C, болезнь Гоше) болезни Крона, рака щитовидной железы, рака почки (включая папиллярный рак почки), рака молочной железы, рака легкого и рака предстательной железы, лейкозов (включая острый миелобластный лейкоз (AML)), лимфомы, лейкоза, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, истинной эритроцитарной аплазии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), синдрома Эванса, васкулита, буллезного заболевания кожи, сахарного диабета 1 типа, синдрома Шегрена, болезни Девика и воспалительных миопатий может быть симптоматическим или модифицировать заболевание. В некоторых вариантах осуществления лечение деменции (включая деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию и ВИЧ-индуцированную деменцию), возрастного нарушения памяти, легкого нарушения когнитивной функции, болезни аргирофильных зерен, бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, семейной лобно-височной деменции и паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-17), ишемического инсульта, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, лизосомных болезней (например, болезнь Ниманна-Пика тип C, болезнь Гоше), болезни Крона, рака щитовидной железы, рака почки (включая папиллярный рак почки), рака молочной железы, рака легкого и рака предстательной железы, лейкозов (включая острый миелобластный лейкоз (AML)), лимфомы, лейкозов, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, истинной эритроцитарной аплазии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), синдрома Эванса, васкулита, буллезного заболевания кожи, сахарного диабета 1 типа, синдрома Шегрена, болезни Девика и воспалительных миопатий относится к симптоматическому лечению.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения анкилозирующего спондилита и/или лепрозной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления субъектом является человек.

В контексте настоящего изобретения лечение симптомов синдрома отмены/рецидива, связанных с лекарственной зависимостью, и L-допа индуцированной дискинезии, относится к симптоматическому лечению.

В следующем аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования при лечении вышеуказанных нарушений, например, болезни Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в профилактике болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, деменции (включая деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию и ВИЧ-индуцированную деменцию), возрастного нарушения памяти, легкого нарушения когнитивной функции, болезни аргирофильных зерен, бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, семейной лобно-височной деменции или паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-17), лизосомных болезней (например, болезнь Ниманна-Пика тип C, болезнь Гоше) или рака почки, молочной железы, легкого, предстательной железы, а также острого миелобластного лейкоза (AML). В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в профилактике болезни Паркинсона.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения вышеуказанных заболеваний, например, болезни Паркинсона у млекопитающих, включая человека, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для использования при лечении вышеуказанных нарушений, например, болезни Паркинсона. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для использования в профилактике болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, деменции (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию), возрастного нарушения памяти, легкого нарушения когнитивной функции, болезни аргирофильных зерен, бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, семейной лобно-височной деменции или паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-17), или рака почки, молочной железы, легкого, предстательной железы, а также острого миелобластного лейкоза (AML), лизосомных болезней (например, болезнь Ниманна-Пика тип C, болезнь Гоше). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования в профилактике болезни Паркинсона.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение ингибиторов LRRK2 для продуцирования нейрональных клеток-предшественников in vitro для последующего терапевтического применения в клеточной терапии расстройств ЦНС.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение ингибиторов LRRK2 для стимуляции восстановления функций ЦНС после повреждения нейронов, включая, но ими не ограничиваясь, ишемический инсульт, травматическое повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение ингибиторов LRRK2 для лечения аберрантных нейровоспалительных механизмов, которые способствуют ряду нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, ВИЧ-индуцированную деменцию, боковой амиотрофический склероз, ишемический инсульт, травматическое повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение ингибиторов LRRK2 для лечения диабета, ожирения, болезни двигательного нейрона, эпилепсии, рака, заболеваний легких, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, идиопатический легочный фиброз и аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение ингибиторов LRRK2 для лечения бактериальных инфекций, паразитарных инфекций или вирусных инфекций, включая туберкулез, ВИЧ, вирус Западного Нила и вирус чикунгунья. Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначено для использования при лечении бактериальных инфекций, паразитарных инфекций или вирусных инфекций, его можно использовать в комбинации с лекарственными средствами, которые предположительно полезны в качестве симптоматического лечения, которые непосредственно нацелены на возбудителя инфекции.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения туберкулеза. Еще один аспект изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения туберкулеза.

Еще одним аспект изобретения обеспечивает способ лечения туберкулеза, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления субъектом является человек.

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначено для использования при лечении болезни Паркинсона, его можно использовать в комбинации с лекарственными средствами, которые, как предполагают, полезны в качестве симптоматических методов лечения болезни Паркинсона. Подходящие примеры таких других терапевтических средств включают L-допа и агонисты допамина (например, прамипексол, ропинирол).

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначено для применения при лечении болезни Альцгеймера, его можно использовать в сочетании с лекарственными средствами, которые, как утверждается, полезны в качестве либо модификации болезни, либо симптоматического лечения болезни Альцгеймера. Подходящими примерами таких других терапевтических средств могут быть симптоматически средства, например, те, которые, как известно, изменяют холинергическую передачу, такие как агонисты мускаринового рецептора М1 или аллостерические модуляторы, агонисты мускаринового рецептора М2, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такие как тетрагидроаминоакридин, донепезил гидрохлорид, ривастигмин и галантамин), агонисты никотиновых рецепторов или аллостерические модуляторы (такие как агонисты α7 или аллостерические модуляторы или агонисты α4β2 или аллостерические модуляторы), агонисты PPAR (такие как агонисты PPARγ), частичные агонисты 5-HT4 рецептора, антагонисты 5-HT6 рецептора, например, SB-742457 или антагонисты рецептора 5HT1A и антагонисты NMDA рецептора или модуляторы, или средства, модифицирующие заболевание, такие как ингибиторы β или γ-секретазы, например, семагацестат, стабилизаторы митохондрий, стабилизаторы микротрубочек или модуляторы патологии Тау-белка, такие как ингибиторы агрегации тау-белка (например, метиленовый синий и REMBERTM), НПВП, например таренфлурбил, трамипрозил; или антитела, например, бапинейзумаб или соланезумаб; протеогликаны, например, трамипросат.

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с другими терапевтическими средствами, соединение можно вводить последовательно или одновременно любым удобным путем.

Настоящее изобретение также обеспечивает в следующем аспекте комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими дополнительным терапевтическим средством или средствами.

Комбинации, упомянутые выше, могут быть удобно представлены для использования в форме фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, составляют следующий аспект изобретения. Отдельные компоненты таких комбинаций могут вводиться либо последовательно, либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических композициях.

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации со вторым терапевтическим средством, действующим против одного и того же болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение используется отдельно. Соответствующие дозы будут легко определены специалистом в данной области.

D. Композиция

Соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в фармацевтические композиции перед введением субъекту. Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание соединения, описанного в настоящем документе, с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде единичных дозированных форм, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая единица может содержать, например, 0,1 мг, 0,5 мг, или 1 мг-50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1 г соединения по настоящему изобретению, в зависимости от заболевания, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния субъекта, или фармацевтические композиции могут быть представлены в виде единичных дозированных форм, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. В других вариантах осуществления единичные дозы композиций представляют собой композиции, содержащие суточную дозу или субдозу, как описано в настоящем документе, или их соответствующую фракцию, активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, хорошо известных специалистам в данной области.

Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, включая, например, возраст и массу предполагаемого реципиента, точно установленное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу препарата и путь введения и, в конечном счете, будет на усмотрении врача, назначающего лекарственное средство. Однако терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения заболеваний, описанных в настоящем изобретении, обычно будет находиться в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента в день и, чаще, в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, для взрослого млекопитающего массой 70 кг фактическое количество в день обычно составляет от 70 до 700 мг, и это количество может быть дано в разовой дозе в день или в виде нескольких субдоз в день, как, например, две, три, четыре, пять или шесть доз в день. Или введение доз может выполняться периодически, например один раз в день, один раз в неделю или один раз в месяц. Терапевтически эффективное количество соли или сольвата и тому подобное может быть определено как доля терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) per se. Предполагается, что аналогичные дозы будут подходящими для лечения других заболеваний, упомянутых выше.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько соединений по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать более одного соединения по изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать два или более соединений по изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции могут необязательно дополнительно содержать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.

Как используется в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, занятый в получении формы или консистенции фармацевтической композиции. Каждый эксципиент может быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании таким образом, чтобы избежать взаимодействия, которые могли бы существенно снизить эффективность соединения по настоящему изобретению при введении субъекту, и взаимодействия, которые приводят к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми.

Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты могут быть составлены в лекарственную форму, приспособленную для введения субъекту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают формы, которые адаптированы для (1) перорального введения (включая буккальное или сублингвальное), такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и крахмальная облатка; (2) парентерального введения (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или интрадермальное), такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разведения; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) назальной ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы; и (6) местного введения (включая буккальное, сублингвальное или трансдермальное), такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели. Такие композиции могут быть получены любыми способами, известными в области фармации, например, путем объединения соединения формулы (I) с носителем(ями) или эксципиентом(ами).

Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пригодные в пищу пенки или крема; или жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут варьировать в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны с учетом конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать получение однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать получение стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений по изобретению после введения субъекту из органа или части тела в другой орган или часть тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны улучшать соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, гранулирующие средства, покрывающие средства, смачивающие средства, растворители, сорастворители, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, средства, маскирующие вкус, красители, средства против слеживания, увлажнители, хелатирующие средства, пластификаторы, средства, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Для специалиста очевидно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, насколько много эксципиента присутствует в композиции и какие другие эксципиенты присутствуют в композиции.

Специалисты обладают необходимыми знаниями и умениями для того, чтобы быть способными выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для использования в настоящем изобретении. Кроме того, имеется большое количество доступных специалистам ресурсов, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут быть полезны в выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Фармацевтические композиции по изобретению получают с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и разбавителя или наполнителя. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и пре-желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Преоральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и пре-желатинизированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрий крахмал гликолят, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Пероральная твердая дозированная форма может дополнительно содержать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.

В определенном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг (рассчитано как свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг (рассчитано как свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг (рассчитано как свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг (рассчитано как свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг (рассчитано как свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг (рассчитано как свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг (рассчитано как свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 0,01-1000 мг (рассчитано как свободное основание) соединения, имеющего структуру

,

или его фармацевтически приемлемой соли, и 0,01-5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию для лечения нейродегенеративного заболевания, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию для лечения болезни Паркинсона, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Е. Способ получения соединений

Используемый способ при получении соединений, описанных в настоящем документе, зависит от желаемых соединений. Такие факторы, как выбор конкретного заместителя и различные возможные местоположения конкретного заместителя, все играют роль на пути, который следует соблюдать при получении конкретных соединений по настоящему изобретению. Эти факторы легко определяет специалист в данной области техники.

В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть получены стандартными методами, известными в данной области, и известными способами, аналогичными им. Общие способы получения соединений по настоящему изобретению приведены ниже. Все исходные вещества и реагенты, описанные в нижеприведенных общих экспериментальных схемах, являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области.

Специалисту в данной области понятно, что если заместитель, описанный здесь, несовместим с описанными здесь способом синтеза, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая стабильна в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена на подходящем этапе реакционной последовательности с получением желаемого промежуточного или целевого соединения. Специалистам в данной области хорошо известны подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты для различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп; примеры которых можно найти в T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). В некоторых случаях заместитель может быть выбран в качестве реакционноспособного в условиях реакции. В этих обстоятельствах условия реакции преобразуют выбранный заместитель в другой заместитель, который либо является полезным в промежуточном соединении, либо является желательным заместителем в целевом соединении.

Общая схема 1 обеспечивает примерные способы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению.

Общая схема 1

Общая схема 1 предоставляет иллюстративный синтез для получения соединения 3, которое представляет собой соединения формулы (I). На схеме 1 X, Y, R1 и R2 имеют значения, как определены в формуле I.

Стадия (i) может быть реакцией замещения путем взаимодействия соединения 1 с соединением 2 с использованием подходящего основания, такого как Cs2CO3, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид (DMF), при подходящей температуре, такой как примерно 100°С, с получением соединения 3.

Стадия (ii) может быть реакцией сочетания с использованием подходящих реагентов, таких как CuI и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, в присутствии подходящего основания, такого как K3PO4, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, такой как режим нагревания с обратным холодильником, с получением соединения 3.

Стадия (iii) может быть реакцией сочетания с использованием соответствующих реагентов, таких как Pd2dba3 и ди-трет- бутил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, такой как 100°С, с получением соединения 3.

Общая схема 2

Общая схема 2 предоставляет иллюстративный синтез для получения промежуточных соединений 1. R1a представляет собой R1, когда R1 присоединен к кольцу через атом углерода R1. Защитной группой могут быть любые подходящие защитные группы, например, тетрагидро-2H-пиран-2-ил (THP), (триметилсилил)этокси)метил (SEM) или ацетил (Ac).

Промежуточные соединения 1b могут быть получены на стадии (iv) взаимодействием исходного материала 1a с подходящими реагентами, такими как DHP, в присутствии подходящих кислот, таких как TsOH, в подходящих растворителях, таких как DCM, при подходящих температурах, таких как 20°С-40°С. Стадия (v) может быть реакцией кросс-сочетания между промежуточными соединениями 1b с подходящими реагентами, такими как бороновая кислота или сложные эфиры, с использованием подходящих палладиевых катализаторов, таких как Pd(dppf)Cl2, в присутствии подходящих оснований, таких как Na2CO3, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как 60°С-100°С, с получением соединений 1с, которые могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящими окисляющими реагентами, такими как H2O2 на стадии (vi), в подходящем растворителе, таком как THF, при подходящих температурах, таких как от -60°С C до -10°C для обеспечения промежуточного соединения 1d. Стадия (vii) может быть реакцией окисления путем взаимодействия промежуточных соединений 1d с окислителями, такими как DMP, в подходящих растворителях, таких как DCM, при подходящих температурах, таких как от 0°C до 25°C, с получением промежуточного соединения 1e. Промежуточные соединения 1f могут быть получены на стадии (viii) путем взаимодействия 1е с флюидизатором, таким как DAST, в подходящих растворителях, таких как DCM, при подходящих температурах, таких как от -78°C до 0°C. Стадия (ix) может быть реакцией удаления защитной группы путем взаимодействия 1е с подходящими кислотами, такими как HCl, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 25°С до 40°С, с получением промежуточного соединения 1.

Промежуточные соединения 1d могут также непосредственно вступать в реакцию с флюидизатором, таким как DAST, на стадии (x) в подходящих растворителях, таких как DCM, при подходящих температурах, таких как от -78°C до 0°C, для получения промежуточного соединения 1g, которое взаимодействует с подходящими кислотами, такими как HCl на стадии (xi) в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 25°С до 40°С, с получением промежуточного соединения 1. Промежуточное соединение 1 также может быть получено взаимодействием 1с с подходящими восстанавливающими реагентами, такими как водород, в присутствии подходящих катализаторов, таких как Pd/C, в полярных растворителях, таких как MeOH, при соответствующих температурах, таких как от 25°C до 80°C на стадии (xii) для обеспечения промежуточного соединения 1h, с последующей реакцией удаления защитной группы с подходящими кислотами, такими как HCl, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 25°C до 40°C на стадии (xiii).

Общая схема 3

Общая схема 3 предоставляет иллюстративный синтез для получения промежуточных соединений 1. R1b представляет собой R1, когда R1 присоединен к кольцу через атом кислорода R1. R1c представляет собой R1, когда R1 присоединен к кольцу через атом азота R1. Rd представляет собой R1, когда R1 присоединен к кольцу через атом азота или атом кислорода R1. Защитной группой может быть любая подходящая защитная группа, например, тетрагидро-2H-пиран-2-ил (THP), (триметилсилил)этокси)метил (SEM) или ацетил (Ac).

Промежуточные соединения 1i могут быть получены взаимодействием промежуточных соединений 1b с подходящими реагентами, такими как 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) с использованием соответствующих катализаторов, таких как Pd(PPh3)4, в присутствии подходящих оснований, таких как KOAc, в подходящих растворителях, таких как DMF, при подходящих температурах, таких как 80°C-120°C, с последующим взаимодействием с подходящими реагентами, такими как H2O2, в присутствии подходящих оснований, таких как NaOH, в подходящих растворителях, таких как THF, при соответствующих температурах, таких как от 25°C-80°C на стадии (xiv). Промежуточные соединения 1j могут быть получены путем взаимодействия 1i с подходящими алкилирующими реагентами, такими как 2-йодпропан на стадии (xv), в присутствии подходящих оснований, таких как Cs2CO3, в подходящих растворителях, таких как CH3CN, при подходящих температурах, таких как 25°С-100°С. Стадия (xvi) может быть реакцией удаления защитной группы путем взаимодействия 1j с подходящими кислотами, такими как HCl, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как 25°С-40°С, с получением промежуточного соединения 1.

Стадия (xvii) может быть реакцией сочетания Бухвальда между промежуточными соединениями 1b с различными аминами, такими как 1-метилпиперазин, с использованием подходящих палладиевых катализаторов, таких как Pd2(dba)3, в присутствии подходящих оснований, таких как Cs2CO3, и соответствующих лигандов, таких как BINAP, в соответствующих растворителях таких как PhMe, при подходящих температурах, таких как 80°С-130°С, для получения промежуточного соединения 1к, который взаимодействует с подходящими кислотами, такими как HCl, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как 25°С-40°С на стадии (xviii) с получением промежуточных соединений 1.

Общая схема 4

Общая экспериментальная схема 4 предоставляет иллюстративный синтез для получения промежуточных соединений 2.

Стадия (xvii) может быть взаимодействием между промежуточными соединениями 2a с различными аминами, такими как морфолин, с использованием подходящих оснований, таких как TEA, в подходящих растворителях, таких как EtOH, при подходящих температурах, таких как 25°С-100°С, с получением промежуточного соединения 2. Промежуточные соединения 2 также могут быть получены реакцией сочетания между промежуточными соединениями 2а с подходящими реагентами, такими как бороновая кислота, в присутствии катализаторов, таких как Pd(PPh3)2Cl2, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при температуре 25°С-130°С на стадии (xx).

Исходный материал и реагенты, описанные в вышеуказанных схемах, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены из коммерчески доступных соединений, используя способы, известные специалисту в данной области техники.

ПРИМЕРЫ

Общие экспериментальные способы

Следующие описания и примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее для предоставления квалифицированному химику руководства для получения и использования соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, квалифицированный химик поймет, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема изобретения.

Химические названия соединений, описанных в настоящей заявке, следуют принципу номенклатуры ИЮПАК.

Нагревание реакционных смесей с микроволновыми излучением проводили на микроволновой печи Smith Creator (приобретенный у Personal Chemistry, Forboro/MA, теперь принадлежащем Biotage), Emrys Optimizer (приобретенный у Personal Chemistry) или Explorer (предоставлено CEM Discover, Matthews/NC).

Обычные способы могут быть использованы здесь для проведения реакций и очистки продуктов примеров.

Ссылки в приведенных ниже примерах, касающиеся сушки органических слоев или фаз, могут относиться к сушке раствора над сульфатом магния или сульфатом натрия и отфильтровыванию высушивающего средства в соответствии с общепринятыми методиками. Продукты обычно можно получить путем удаления растворителя путем выпаривания при пониженном давлении.

Очистка соединений в примерах может быть осуществлена обычными способами, такими как хроматография и/или перекристаллизация с использованием подходящих растворителей. Хроматографические методы известны специалисту в данной области и включают, например, колоночную хроматографию, флэш-хроматографию, ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и MDAP (управляемая по массе автоматизированная препаративная хроматография, также называемая масс-контролируемая система очистки ЖХМС). MDAP описывается, например, в W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162.

Для тонкослойной хроматографии использовались тонкослойные пластины Analtech Silica Gel GF и E. Merck Silica Gel 60 F-254. И флэш- и гравитационную хроматографию проводили на силикагеле E. Merck Kieselgel 60 (230-400 меш). Препаративную ВЭЖХ проводили с использованием препаративной системы Gilson с использованием колонки с обращенной фазой Luna 5u C18(2) 100A, элюируя градиентом 10-80 (0,1% TFA в ацетонитриле/0,1% водном TFA) или градиентом 10-80 (ацетонитрил/вода). Система CombiFlash, используемая для очистки в этой заявке, была приобретена у Isco, Inc. Очистку с помощью CombiFlash проводили с использованием предварительно упакованной колонки SiO2, детектора с длиной волны УФ излучения при 254 нм и смешанных растворителей.

Термины ʺCombiFlashʺ, ʺBiotage®ʺ, ʺBiotage 75ʺ и ʺBiotage SP4®ʺ при использовании в настоящем описании относятся к коммерчески доступным автоматическим системам очистки с использованием предварительно упакованных картриджей с силикагелем.

Конечные соединения характеризовались ЖХМС (условия, перечисленные ниже) или ЯМР. Спектры 1H ЯМР или 19FЯМР регистрировали с использованием спектрометра Bruker Avance 400 МГц. CDCl3 представляет собой дейтерохлороформ, ДМСО-d6 представляет собой гексадейтериодиметилсульфоксид, и CD3OD представляет собой тетрадейтериометанол. Значения химических сдвигов приводят в миллионных долях (м.д.) по отошению в внутреннему стандарту тетраметилсилану (ТМС) или ЯМР-растворителю. Сокращения для данных ЯМР следующие: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, явн=явный, шир.=широкий. J обозначает константу взаимодействия ЯМР, измеряемую в Герцах.

Все температуры указаны в градусах Цельсия. Все остальные аббревиатуры описаны в ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986).

Абсолютную стереохимию можно определить способами, известными специалисту в данной области, например, рентгеновским или вибрационным круговым дихроизмом (VCD).

Когда описывается энантиомер или диастереоизомер, и абсолютная стереохимия хирального центра неизвестна, использование «*» в хиральном центре означает, что абсолютная стереохимия хирального центра неизвестна, т.е. соединение, как показано на рисунке, представлять собой или единственный R-энантиомер или единственный S-энантиомер. Когда абсолютная стереохимия известна и соединение представляет собой единственный энантиомер, жирный или пунктирный клинообразный символ () используют по мере необходимости, без использования «*» в хиральном центре.

В последующих способах после каждого исходного материала обычно указывается ссылка на промежуточное соединение. Это предоставляется только для помощи квалифицированному химику. Исходный материал необязательно должен быть получен из указанной партии.

Условия ЖХМС:

Оборудование: ВЭЖХ: Agilent 1200 и МС: Agilent 6120

1) Кислотные условия:

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,05% TFA/0,05% CH3CN

Колонка: Agilent SB-C18 4,6×30 мм-1,8 микрон

Обнаружение: МС и детектор с фотодиодной матрицей (PDA)

2) Основные условия:

Подвижная фаза: вода, содержащая 10 ммоль NH4HCO3/CH3CN

Колонка: XBridgeTM C18 4,6×50 мм-3,5 микрон

Обнаружение: МС и детектор с фотодиодной матрицей (PDA)

3) Основные условия:

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,02% NH4OAc/CH3CN

Колонка: Welch Ultimate XB-C18 5 мкм 4,6*33 мм

Обнаружение: МС и детектор с фотодиодной матрицей (PDA)

Условия MDAP:

1) Кислотные условия:

Оборудование: Waters instrument

Колонка: Sunfire Prep C18 column (5 мкм, 19×50 мм)

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,05% TFA/ацетонитрил.

2) Основные условия:

Оборудование: Waters instrument

Колонка: Xbridge Prep C18 column (5 мкм, 19×50 мм)

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,04% аммиак/ацетонитрил.

Условия препаративной ВЭЖХ

Оборудование: Waters instrument

Колонка: Xbridge Prep C18 column OBD (10 мкм, 19×250 мм)

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,08% аммиак/ацетонитрил.

Оборудование для разделения для хиральной ВЭЖХ:

1. Gilson Gx-281 Prep LC (Gilson 806 Manometric Module, Gilson 811D Dynamic Mixer,Gilson Gx-281 prep liquid handler, Gilson 306 Pump *2, Gilson 156 Detector),

2. Agilent 1200 series Prep LC (Agilent G1361A Prep pump *2, Agilent G2260A Prep ALS, Agilent G1315D DAD Detector, Agilent G1364B Prep FC),

3. Thar SFC Prep 80 (TharSFC ABPR1, TharSFC SFC Prep 80 CO2 Pump, TharSFC Co-Solvent Pump, TharSFC Cooling Heat Exchanger and Circulating Bath, TharSFC Mass Flow Meter, TharSFC Static Mixer, TharSFC Injection Module, Gilson UV Detector, TharSFC Fraction Collection Module).

Условия анализа хиральной ВЭЖХ:

Оборудование: Agilent 1200 series HPLC или Thar Analytical SFC

Колонка и подвижная фаза: описаны в приведенных ниже примерах.

Колонка для хирального разделения: Chiral pak IE: размер частиц 5 мкм; размеры: 4,6 мм* 250 мм.

[α]D получали с использованием автоматического поляриметра: SGW®-1.

Сокращения и источники материалов

Следующие сокращения и материалы используются в настоящем документе ниже:

ACN - ацетонитрил

водн. -водный

BINAP - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

Boc - трет-бутилоксикарбонил

Boc2O - ди-трет-бутилдикарбонат

конц. -концентрированный

DAST- N,N-диэтиламиносеры трифторид

DCE- 1,2-дихлорэтан

DCM - дихлорметан

DEA- диэтаноламин

DHP - 3,4-дигидро-2H-пиран

DIBAL-H - диизобутилалюминий гидрид

DIEA - N,N-диизопропилэтиламин

DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин

DMA - N,N-диметилацетамид

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DMEDA- N,N'-диметилэтилендиамин

DMF - N,N-диметилформамид

DMP - Периодинан Десса-Мартина

DMSO - диметилсульфоксид

DPPF - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен

EA - этилацетат

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид

EDCI- 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амин

EtOH - этанол

EtOAc - этилацетат

Et3N - триэтиламин

HAc - уксусная кислота

HATU - 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний гексафторфосфат

HOBT - гидроксибензотриазол

iPrOH - изопропиловый спирт

MOMCl - монохлордиметиловый эфир

MsCl - метансульфонилхлорид

NaHMDS - бис(триметилсилил)амид натрия

NIS - N-йодсукцинимид

NMP - 1-метил-2-пирролидон

NMO - 4-метилморфолин 4-оксид

PMB - п-метоксибензил

PhNTf2- N,N-бис-(трифторметансульфонил)анилин

PPTS - пиридиний п-толуолсульфонат

PTSA - п-толуолсульфоновая кислота

Ком.тем. -комнатная температура

Rt - время удерживания

насыщ. -насыщенный

SEM-Cl - 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид

TBDPSCl - трет-бутил(хлор)дифенилсилан

TEA - триэтиламин

TFA - трифторуксусная кислота

TFAA - трифторуксусный ангидрид

THF - тетрагидрофуран

TsCl- 4-толуолсульфонилхлорид

TsOH - п-толуолсульфоновая кислота

PE - петролейный эфир

Описание D1

6-бром-5-метил-1H-индазол (D1)

К раствору 5-бром-2,4-диметиланилина (15,0 г, 75,0 ммоль) в хлороформе (150 мл) добавляли Ac2O (15,0, 150 ммоль) на бане со льдом. Добавляли KOAc (8,00 г, 82,5 ммоль), 18-краун-6 (10,0 г, 37,5 ммоль) и изоамилнитрит (26,3 г, 225 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 36 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc (500 мл). Органический раствор промывали водой (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в THF (100 мл) и добавляли NaOH (4 M, 40,0 мл, 160 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между EtOAc (400 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, выход 32%) в виде оранжевого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,20 (шир. с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 2,50 (с, 3H).

Описание D2

6-бром-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D2)

К раствору 6-бром-5-метил-1H-индазола (5,10 г, 24,2 ммоль) в сухом DCM (120 мл) добавляли DHP (4,10 г, 48,4 ммоль), TsOH (0,800 г, 4,80 ммоль) и Mg2SO4 (5,0 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 35°C и перемешивали в течение часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали Na2CO3 (10%, 100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 50:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, выход 84%) в виде оранжевого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,90 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 5,63 (дд, J=9,6, 3,0 Гц, 1H), 4,05-4,00 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 2,58-2,44 (м, 4H), 2,20-2,02 (м, 2H), 1,78-1,65 (м, 3H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% CH3CN), Rt=2,19 мин в 3 мин; МС Вычисл.: 294; МС Найдено: 295 [M+1]+.

Описание D3

Трет-бутил 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (D3)

К суспензии 6-бром-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (5,50 г, 18,6 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (6,90 г, 22,3 ммоль) и Na2CO3 (4,90 г, 46,5 ммоль) в диоксане (150 мл) и воде (130 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (658 мг, 0,900 ммоль). Смесь дегазировали N2 3 раза и затем перемешивали при 80°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,3 г, выход 99%) в виде слабо коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,92 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 5,67 (дд, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 5,63 (шир. с, 1H), 4,07-4,01 (м, 3H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,67-3,64 (м, 2H), 2,62-2,53 (м, 1H), 2,45-2,39 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,18-2,12 (м, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H), 1,81-1,73 (м, 2H), 1,69-1,61 (м, 1H), 1,52 (с, 9H).

Описание D4 и D5

Транс-трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D4) и трет-бутил 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D5)

К раствору трет-бутил 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (6,00 г, 15,1 ммоль) в сухом THF (120 мл) добавляли раствор BH3-THF (1 M, 151 мл, 151 ммоль) в атмосфере N2 и сохраняли внутреннюю температуру ниже 10°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до 0°C, осторожно добавляли NaOH (вод, 2 M, 22,7 мл, 45,3 ммоль) и сохраняли внутреннюю температуру ниже 10°C. Затем, H2O2 (30%, 20,0 мл, 151 ммоль) добавляли по каплям и сохраняли внутреннюю температуру ниже 10°C. Смесь перемешивали при 40°C в течение часа. Растворитель выпаривали и добавляли EtOAc (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (D4) (2,0 г чистого и 3,45 г с 80% чистотой) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,89 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 5,68-5,65 (м, 1H), 4,48-4,45 (м, 1H), 4,22 (шир. с, 1H), 4,02-4,00 (м, 1H), 3,96-3,89 (м, 1H), 3,80-3,71 (м, 1H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,83-2,68 (м, 2H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,06-2,02 (м, 1H), 1,94-1,62 (м, 6H), 1,51 (с, 9H).

К раствору трет-бутил 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (33,0 г, 83,0 ммоль) в сухом THF (300 мл) добавляли BH3-THF (1 M, 332 мл, 332 ммоль) при 10°C. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и осторожно добавляли NaOH (водн, 2 M, 125 мл, 249 ммоль). Затем H2O2 (30%, 87 мл, 830 ммоль). Температуру поддерживали ниже 10°C во время добавления NaOH и H2O2. Смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли Na2SO3 (10%, 100 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли и водный экстрагировали EtOAc (100 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 3:1 до 1:1) с получением трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде основного продукта (D4) (23 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества и трет-бутил 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D5) в виде минорный продукт (6,7 г, выход 20%) в виде слабо коричневого твердого вещества.

D4, полученный в этой партии 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,89 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 5,68-5,65 (м, 1H), 4,48-4,45 (м, 1H), 4,22 (шир. с, 1H), 4,02-4,00 (м, 1H), 3,96-3,89 (м, 1H), 3,80-3,71 (м, 1H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,83-2,68 (м, 2H), 2,62-2,50 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,06-2,02 (м, 1H), 1,94-1,62 (м, 6H), 1,51 (с, 9H).

D5: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,90 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,68 (дд, J=9,6 Гц, 2,7 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 2H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,00-2,82 (м, 3H), 2,65-2,51 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,22-2,11 (м, 1H), 2,08-2,00 (м, 1H), 1,88-1,80 (м, 2H), 1,77-1,63 (м, 5H), 1,51 (с, 9H).

Описание D6

трет-бутил 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-3-оксопиперидин-1-карбоксилат (D6)

К раствору трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (3,45 г, 8,30 ммоль) в сухом дихлорметане (80 мл) добавляли DMP (7,04 г, 16,6 ммоль) на бане со льдом. После перемешивания в течение 30 минут на бане со льдом смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1,5 часа. Реакционную смесь постепенно выливали в водный раствор (100 мл, 10% NaHCO3 и 10% Na2S2O3) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водный экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход 47%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,92 (с, 1H),7,53 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 5,68-5,65 (м, 1H), 4,36-4,29 (м, 1H), 4,13-3,87 (м, 4H), 3,76-3,68 (м, 1H), 3,59-3,47 (м, 1H), 2,62-2,47 (м, 1H), 2,40-2,27 (м, 5H), 2,21-2,09 (м, 1H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 3H), 1,51 (с, 9H). ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% CH3CN), Rt=2,15 мин через 3 мин; МС Вычисл.: 413; МС Найдено: 414 [M+1]+.

Описание D7

трет-бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D7)

К раствору трет-бутил 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-3-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,60 г, 3,90 ммоль) в сухом DCM (80 мл) добавляли DAST (6,30 г, 39,0 ммоль) в атмосфере N2 при -65°C. После перемешивания при -60°C в течение 30 минут смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь осторожно выливали в водный раствор Na2CO3 (10%, 100 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали DCM (80 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 59%) в виде слабо желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,93 (с, 1H), 7,52 (с, 2H), 5,74-5,67 (м, 1H), 4,42 (шир. с, 2H), 4,07-3,99 (м, 1H), 3,80-3,71 (м, 1H), 3,51-3,41 (м, 1H), 3,17-2,83 (м, 2H), 2,65-2,51 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,34-2,07 (м, 3H), 1,93-1,83 (м, 1H), 1,83-1,71 (м, 2H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,52 (с, 9H). ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% CH3CN), Rt=2,39 мин через 3 мин; МС Вычисл.: 435; МС Найдено: 436 [M+1]+.

Описание D8

6-(3,3-Дифторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорид (D8)

К раствору трет-бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 2,30 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли насыщ. HCl/диоксан (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (770 мг, выход >100%) в виде слабо коричневого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% CH3CN), Rt=1,89 мин через 3 мин; МС Вычисл.: 251; МС Найдено: 252 [M+1]+.

Описание D9

6-(3,3-Дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (D9)

К раствору 6-(3,3-дифторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорида (420 мг, 1,70 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли формальдегид (37%, 3 мл) и NaBH3CN (536 мг, 8,50 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в Na2CO3 (10%, 20 мл). После перемешивания в течение 15 минут водный слой экстрагировали DCM (15 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в насыщ. NH3/MeOH (3 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь выпаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, выход 86%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=1,81 мин через 3 мин; МС Вычисл.: 265; МС Найдено: 266 [M+1]+.

Описание D10 и D11

6-(3,3-Дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 1) (D10) и 6-(3,3-Дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 2) (D11)

Рацемат 6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (380 мг, 1,43 ммоль) разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ (Chiralpak IC 5 мкм 4,6×250 мм, фаза: Hex/EtOH=80/20, скорость потока: 1 мл/мин, температура: 30°C) с получением 6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1) (D10) (Rt: 6,740 мин, 120 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества и 6-(3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2) (D11) (Rt: 7,990 мин, 110 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества.

D10: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 11,60 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 3,46-3,27 (м, 2H), 3,17-3,12 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,53-2,25 (с, 6H), 2,00-1,92 (м, 1H).

D11: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 11,71 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 3,44-3,30 (м, 2H), 3,17-3,13 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,53-2,26 (с, 6H), 1,99-1,92 (м, 1H).

Описание D12

4-(6-Хлорпиримидин-4-ил)морфолин (D12)

К раствору 4,6-дихлор-пиримидина (10,0 г, 67,1 ммоль) в i-PrOH (70 мл) добавляли морфолин (5,84 г, 67,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 часов при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения твердое вещество получали фильтрованием. Твердое вещество разделяли между DCM (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,6 г, выход 50%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,38 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,75-3,78 (м, 4H), 3,60-3,63 (м, 4H).

Описание D13

4-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин (D13)

Смесь 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (700 мг, 3,91 ммоль), морфолина (340 мг, 3,91 ммоль) и NaHCO3 (822 мг, 9,78 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Твердое вещество собирали и промывали водой и эфиром. Указанное в заголовке соединение (660 мг, выход 73%) получали после высушивания под вакуумом в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,18 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,77-3,74 (м, 4H), 3,63-3,61 (м, 4H).

Описание D14

4-(6-хлор-2-этоксипиримидин-4-ил)морфолин (D14)

К суспензии NaH (60%, 536 мг, 13,4 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли EtOH (617 мг, 13,4 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем, суспензию охлаждали до -78°C и раствор 4,6-дихлор-2-метансульфонил-пиримидина (2,03 г, 8,90 ммоль) в THF (20 мл) добавляли к перемешиваемой смеси медленно, затем смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Добавляли насыщ. раствор NH4Cl (10 мл) и EtOAc (40 мл). Органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колонки (PE:EtOAc=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г, выход 94%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,01 (с, 1H), 4,45 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Описание D15

4-(6-хлор-2-этоксипиримидин-4-ил)морфолин (D15)

К раствору 4,6-дихлор-2-этоксипиримидина (2,10 г, 10,9 ммоль) в i-PrOH (50 мл) добавляли морфолин (1,99 г, 22,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки (PE:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,16 (с, 1H), 4,35 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,77-3,73 (м, 4H), 3,62-3,60 (м, 4H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Описание D16

4,6-дихлор-2-изопропоксипиримидин (D16)

К суспензии NaH (60%, 248 мг, 6,20 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли i-PrOH (373 мг, 6,20 ммоль) на бане со льдом и в атмосфере N2. После перемешивания в течение 20 мин, суспензию охлаждали до -60°C и добавляли 4,6-дихлор-2-(метилсульфонил)пиримидин (1,0 г, 4,4 ммоль) в сухом THF (10 мл) по каплям и держали температуру ниже -55°C. Полученную смесь перемешивали в течение часа при -55°C. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) медленно и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, выход 77%) в виде слабо желтой жидкости.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,98 (с, 1H), 5,34-5,21 (м, 1H), 1,40-1,37 (м, 6H).

Описание D17

4-(6-хлор-2-изопропоксипиримидин-4-ил)морфолин (D17)

Раствор 4,6-дихлор-2-изопропоксипиримидина (660 мг, 3,19 ммоль) и морфолина (584 мг, 6,69 ммоль) в i-PrOH (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли между водой (30 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: 5-95% CH3CN в течение 3 мин; Rt=1,99 мин; МС Вычисл.: 257, МС Найдено: 258 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,14 (с, 1H), 5,27-5,14 (м, 1H), 3,76-3,73 (м, 4H), 3,61-3,58 (м, 4H), 1,35 (д, J=6,3 Гц, 6H).

Описание D18

4-хлор-6-морфолинопиримидин-2-амин (D18)

К суспензии 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (10 г, 61 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли морфолин (7,97 мл, 91 ммоль), DIPEA (22,5 мл, 121 ммоль) и смесь перемешивали при 65°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Около половины метанола выпаривали при пониженном давлении и затем фильтровали. Твердое вещество собирали, промывали Et2O (20 мл) и затем сушили с получением 4-хлор-6-морфолинопиримидин-2-амина (9,6 г, 73% выход) в виде белого твердого вещества. ESI(MS): 215,1[M+H]

Описание D19

4-(6-хлор-2-иодпиримидин-4-ил)морфолин (D19)

К перемешиваемой смеси 4-хлор-6-морфолинопиримидин-2-амина (3 г, 14 ммоль), дийодметана (5,63 мл, 70 ммоль) и CuI (2,66 г, 14 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 2-метил-2-нитропропан (4,99 мл, 43 ммоль) по каплям при 70°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, EtOAc (200 мл) добавляли для разбавления раствора, добавляли Na2S2O3 (насыщ., 30 мл) и органический слой промывали водой (50 мл×2). Затем органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (PE:EtOAc=100:0-60:40) с получением 4-(6-хлор-2-иодпиримидин-4-ил)морфолина (2,2 г, 48,4% выход) в виде белого твердого вещества. ESI (MS): 325,9[M+H].

Описание D20

4-хлор-6-морфолинопиримидин-2-карбонитрил (D20)

4-(6-хлор-2-иодпиримидин-4-ил)морфолин (500 мг, 1,54 ммоль) и Zn(CN)2 (90 мг, 0,77 ммоль) растворяли в DMF (10 мл), добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (170 мг, 0,15 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли для разбавления раствора EtOAc (30 мл), добавляли воду (10 мл) и органический слой отделяли. Органический слой дополнительно промывали водой (20 мл×3) и сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (PE:EtOAc=100:0→60:40) с получением 4-хлор-6-морфолинопиримидин-2-карбонитрила (280 мг, 81,3% выход) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,06 (с, 1H), 3,66-3,87 (м, 8H).

ESI(MS): 225,1[M+H].

Описание D21

2-этилпиримидин-4,6-диол (D21)

Добавляли натрий (1,27 г, 55,3 ммоль) к безводному метанолу (50 мл) на бане со льдом. После того, как натрий полностью растворился добавляли пропионимидамид гидрохлорид (2,00 г, 18,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям диэтилмалонат (3,80 г, 23,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде (120 мл) и раствор подкисляли конц. HCl до pH=5. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали. Твердое вещество последовательно промывали H2O (15 мл), изопропанол (10 мл) и PE (10 мл), и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, выход: 38%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (шир. с, 2H), 5,01 (с, 1H), 2,46 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,8 Гц, 3H).

ЖХ-МС: 5-95% CH3CN в течение 3 мин, Rt=0,25 мин; МС Вычисл.:140, МС Найдено: 141 [M+H]+.

Описание D22

4,6-дихлор-2-этилпиримидин (D22)

В колбу (50 мл), содержащую 2-этилпиримидин-4,6-диол (963 мг, 6,87 ммоль), добавляли POCl3 (10 мл). Затем смесь нагревали до 100°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл) и подщелачивали насыщенным NaHCO3 до pH=6-7. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×2). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки (PE:EtOAc=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (920 мг, выход 76%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,25 (с, 1H), 2,95 (кв, J= 7,8 Гц, 2H), 1,35 (т, J =7,8 Гц, 3H).

Описание D23

4-(6-хлор-2-этилпиримидин-4-ил)морфолин (D23)

К раствору 4,6-дихлор-2-этилпиримидина (920 мг, 5,20 ммоль) в изопропаноле (25 мл) добавляли морфолин (0,949 г, 10,9 ммоль). Смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Затем остаток очищали при помощи колонки (PE:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (960 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,31 (с, 1H), 3,79-3,75 (м, 4H), 3,64-3,61 (м, 4H), 2,74 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХ-МС: 5-95% CH3CN за 3 мин, Rt=1,49 мин; МС Вычисл.:227, МС Найдено: 228 [M+H] +.

Описание D24

6-(6-Хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан (D24)

Смесь 4,6-дихлор-пиримидина (0,800 г, 5,36 ммоль), 1-окса-6-азаспиро[3.4]октан оксалат (0,850 г, 5,36 ммоль) и Et3N (1,35 г, 13,4 ммоль) в i-PrOH (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Затем смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток обрабатывали этилацетатом (1 мл) и эфиром (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и фильтровали. Твердое вещество сушили с получением желаемого соединения (1,0 г, выход 82%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,38 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,72-4,63 (м, 4H), 3,87-3,33 (м, 4H), 2,37-2,27 (м, 2H).

Описание D25

(R)-Метил морфолин-2-карбоксилат гидрохлорид (D25)

К раствору морфолин-2-карбоновой кислоты (850 мг, 3,68 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли SOCl2 (1 мл) по каплям при 0°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого соединения (670 мг, выход >100%) в виде белого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без очистки.

ЖХ-МС: 5-95% CH3CN, Rt=0,35 мин, МС Вычисл.: 145, МС Найдено: 146 [M+H]+.

Описание D26

(R)-Метил 4-(6-хлорпиримидин-4-ил)морфолин-2-карбоксилат (D26)

К раствору (R)-метил морфолин-2-карбоксилат гидрохлорида (335 мг, 1,85 ммоль) и TEA (2 мл) в EtOH (15 мл) добавляли 4,6-дихлор-пиримидин (412 мг, 2,77 ммоль). Смесь нагревали до 40°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения (460 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: 5-95% CH3CN, Rt=1,68 мин; МС Вычисл.:257, МС Найдено: 258 [M+H]+.

Описание D27

(R)-4-(6-Хлорпиримидин-4-ил)-N-метилморфолин-2-карбоксамид (D27)

Раствор (R)-метил 4-(6-хлорпиримидин-4-ил)морфолин-2-карбоксилата (460 мг, 1,79 ммоль) в CH3NH2/CH3OH (28-32%, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колонки (PE/EtOAc=1/1) с получением желаемого соединения (440 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,41 (шир.с, 1H), 6,62 (с, 2H), 4,46-4,38 (м, 2H), 4,12-3,98 (м, 2H), 3,72-3,60 (м, 1H), 3,12-2,91 (м, 2H), 2,86 (д, J=4,8 Гц, 3H).

ЖХ-МС: 5-95% CH3CN, Rt=1,21 мин; МС Вычисл.: 256, МС Найдено: 257 [M+H]+

Описание D28

(S)-Метил морфолин-2-карбоксилат гидрохлорид (D28)

К раствору (S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,33 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли SOCl2 (2 мл) по каплям при 0°C. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (780 мг, выход 99%), который использовали на следующей стадии без очистки.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,85 (шир. с, 1H), 9,56 (шир. с, 1H), 4,56-4,51 (м, 1H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,84-3,79 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,19-2,94 (м, 3H).

Описание D29

(S)-Метил 4-(6-хлорпиримидин-4-ил)морфолин-2-карбоксилат (D29)

К раствору (S)-метил морфолин-2-карбоксилат гидрохлорида (780 мг, 4,30 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли 4,6-дихлор-пиримидин (769 мг, 5,16 ммоль) и TEA (2 мл). Смесь нагревали до 40°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения (1,0 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: 5-95% CH3CN, Rt=1,68 мин; МС Вычисл.:257, МС Найдено: 258 [M++H].

Описание D30

(S)-4-(6-Хлорпиримидин-4-ил)-N-метилморфолин-2-карбоксамид (D30)

К раствору (S)-метил 4-(6-хлорпиримидин-4-ил)морфолин-2-карбоксилата (1,00 г, 3,89 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли CH3NH2/CH3OH (28-32%, 4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки (PE:EtOAc=1:1) с получением желаемого соединения (709 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,40 (с, 1H), 6,62 (с, 2H), 4,45-4,36 (м, 2H), 4,10-3,99 (м, 2H), 3,71-3,63 (м, 1H), 3,11-2,91 (м, 2H), 2,86 (д, J=4,8 Гц, 3H).

Описание D31

(R)-Метил 4-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин-2-карбоксилат (D31)

К раствору (R)-метил морфолин-2-карбоксилат гидрохлорида (335 мг, 1,85 ммоль) и TEA (1 мл) в EtOH (10 мл) добавляли раствор 4,6-дихлор-2-метокси-пиримидина (496 мг, 2,77 ммоль) в EtOH (5 мл). Смесь нагревали до 40°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: 5-95% CH3CN, Rt=1,68 мин; МС Вычисл.:287, МС Найдено: 288 [M+H]+.

Описание D32

(R)-4-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-N-метилморфолин-2-карбоксамид (D32)

Раствор (R)-метил 4-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин-2-карбоксилата (450 мг, 1,57 ммоль) в CH3NH2/CH3OH (30%, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колонки (PE:EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, выход: 93%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,59 (шир. с, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,42-4,32 (м, 2H), 4,06-3,97 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,61 (м, 1H), 3,09-2,91 (м, 2H), 2,86 (д, J=5,1 Гц, 3H). ЖХ-МС: 5-95% CH3CN, Rt=1,31 мин; МС Вычисл.: 286, МС Найдено: 287 [M+H]+.

Описание D33

6-(3,3-Дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (D33)

К раствору 6-(3,3-дифторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорида (300 мг, 1,05 ммоль) в метаноле (1 мл) и 1,2-дихлорэтана (5 мл) добавляли оксетан-3-он (864 мг, 12,0 ммоль). Затем, смесь перемешивали в течение 40 мин. Медленно добавляли NaBH3CN (756 мг, 12,0 ммоль) и перемешивали еще 2 часа. Реакционную смесь выливали в водный раствор Na2CO3 (10%, 20 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (DCM:MeOH=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 62%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: (подвижная фаза: от 40% воды и 60% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 3 мин), Rt=0,97 мин; МС Вычисл.:307, МС Найдено: 308 [M+H]+.

Описание D34 и D35

6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 1) (D34) и 6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 2) (D35)

Рацемат 6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (300 мг, 0,98 ммоль) разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ (Chiralpak IB 5 мкм 4,6×250 мм; Фаза: Hex/EtOH=50/50; скорость потока: 1,0 мл/мин) с получением 6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1) (D34) (80 мг, Rt=9,1 мин, выход 27%) и 6-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2) (D35) (90 мг, Rt=12,0 мин, выход 30%) оба в виде белого твердого вещества.

D34: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,00 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,57 (с, 2H), 4,74-4,66 (м, 4H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,45-3,29 (м, 1H), 3,19-3,10 (м, 1H), 3,02-2,97 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,41-2,13 (м, 3H), 1,96-1,88 (м, 1H).

D35: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,00 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,57 (с, 2H), 4,74-4,66 (м, 4H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,46-3,29 (м, 1H), 3,19-3,09 (м, 1H), 3,02-2,97 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,41-2,13 (м, 3H), 1,94-1,90 (м, 1H).

Описание D36

6-бром-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (D36)

К раствору 6-бром-5-метил-1H-индазола (22,0 г, 104 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли NaH (8,32 г, 208 ммоль, 60% в материальном масле) при 0°C. После смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, добавляли SEMCl (26,0 г, 208 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду со льдом (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке продукта (19,5 г, выход 55%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,88 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 5,66 (с, 2H), 3,54-3,49 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 0,90-0,85 (м, 2H), 0,06 (с, 9H).

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 4 мин]: Rt=3,141 мин; МС Вычисл.: 340; МС Найдено: 341 [M+H]+.

Описание D37

трет-бутил 4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (D37)

К раствору 6-бром-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (19,5 г, 57,2 ммоль) в диоксане (400 мл) добавляли трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (19,5 г, 62,9 ммоль) и Na2CO3 (15,2 г, 143 ммоль), воду (80 мл) и Pd(dppf)Cl2 (2,12 г, 2,86 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере N2. Растворитель удаляли в вакууме и остаток экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (21,5 г, выход 85%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,91 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 5,71 (с, 2H), 5,63 (шир. с, 1H), 4,08-4,07 (м, 2H), 3,68-3,64 (м, 2H), 3,55 (т, J=8,1 Гц, 2H), 2,40-2,37 (м, 5H), 1,52 (с, 9H), 0,89 (т, J=8,1 Гц, 2H), 0,06 (с, 9H).

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 4 мин]: Rt=3,568 мин; МС Вычисл.: 443; МС Найдено: 444 [M+H]+.

Описание D38

(транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D38)

К раствору трет-бутил 4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (16,0 г, 36,1 ммоль) в THF (160 мл) добавляли раствор BH3-THF (1 M, 144 мл, 144 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и осторожно добавляли NaOH (вод., 2 M, 54 мл, 108 ммоль) при 0°C. Затем добавляли по каплям H2O2 (30%, 38,0 мл, 361 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Смесь выливали в насыщ. раствор Na2S2O3 (400 мл) и экстрагировали EtOAc (300 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл×2), сушили над Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат 10:1-2:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,89 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 5,66 (с, 2H), 4,50-4,42 (м, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 3,97-3,89 (м, 1H), 3,56-3,51 (м, 2H), 3,04-2,96 (м, 1H), 2,84-2,68 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 1,85-1,80 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 1H), 1,50 (с, 9H), 0,89-0,84 (м, 2H), -0,08 (с, 9H).

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 4 мин]: Rt=2,851 мин; МС Вычисл.: 461; МС Найдено: 462 [M+H]+.

Описание D39

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D39)

К раствору (транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (11,0 г, 23,7 ммоль) в сухом DCM (100 мл) добавляли DAST (11,4 г, 71,1 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (200 мл). Смесь экстрагировали DCM (100 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,20 г, выход 38%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,91 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,83-4,56 (м, 2H), 4,31-4,17 (м, 1H), 3,58-3,53 (м, 2H), 3,26-3,18 (м, 1H), 2,92-2,80 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 1,95-1,87 (м, 1H), 1,83-1,72 (м, 1H), 1,53 (с, 9H), 0,92-0,87 (м, 2H), -0,06 (с, 9H).

Описание D40

(цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (D40)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,60 г, 5,61 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли насыщ. HCl/диоксан (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл×2), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, выход 93%) в виде желтого масла.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 3 мин), Rt=2,12 мин; МС Вычисл.: 363; МС Найдено: 364 (M+1)+.

Описание D41, D42 и D43

(цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (D41),

(цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (энантиомер 1) (D42) и

(цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (энантиомер 2) (D43)

К раствору (цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (1,60 г, 4,41 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли 1-бром-2-метокси-этан (1,23 г, 8,82 ммоль) и K2CO3 (1,22 г, 8,82 ммоль). Затем смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Органический слой концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=2:1) с получением неочищенного продукта (720 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (D41) (520 мг, выход 28%) в виде желтого масла. Продукт (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (D41) разделяли при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ (Chiralpak AD-3 33 мкм 4,6×150 мм, Фаза: Hex/EtOH=95/5, скорость потока (F): 1 мл/мин, температура: 30°C) с получением (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (энантиомер 1) (D42) (Rt: 4,501 мин, 230 мг, выход 12%) в виде желтого масла и (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (энантиомер 2) (D43) (Rt: 7,828 мин, 230 мг, выход 12%) в виде желтого масла.

D41: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 5,68 (с, 2H), 5,01-4,83 (м, 1H), 3,56-3,46 (м, 5H), 3,39 (с, 3H), 3,10-2,99 (м, 2H), 2,74-2,68 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,28-2,17 (м, 2H), 1,91-1,90 (м, 2H), 0,87 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,07 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,72 мин; МС Вычисл.: 421 МС Найдено: 422 [M+1]+.

Описание D44

(цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 1) (D44)

Раствор (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (энантиомер 1) (230 мг, 0,546 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли конц.HCl (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (60 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в NH3-CH3OH (10 мл, 5 м) и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,48 мин; МС Вычисл.: 291 МС Найдено: 292 [M+1]+.

Описание D45

(цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 2) (D45)

Раствор (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (энантиомер 2) (230 мг, 0,546 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли конц.HCl (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (60 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в NH3-CH3OH (10 мл, 5 м) и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,40 мин; МС Вычисл.: 291 МС Найдено: 292 [M+1]+.

Описание D46

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D46)

К раствору (транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (24,5 г, 59,0 ммоль) в сухом DCM (200 мл) добавляли DAST (38,0 г, 236 ммоль) в атмосфере N2 при -65°C. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь осторожно выливали в водный раствор Na2CO3 (10%, 300 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли и водный экстрагировали DCM (250 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,8 г, выход 48%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,92 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 5,74-5,67 (м, 1H), 4,80-4,59 (м, 2H), 4,21 (шир. с, 1H), 4,07-3,99 (м, 1H), 3,80-3,71 (м, 1H), 3,25-3,19 (м, 1H), 2,89-2,79 (м, 2H), 2,65-2,51 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,19-2,15 (м, 1H), 2,15-2,04 (м, 1H), 1,93-1,88 (м, 1H), 1,80-1,74 (м, 5H), 1,52 (с, 9H).

ЖХМС: 5-95% CH3CN, Rt=2,25 мин через 3 мин; МС Вычисл.: 417; МС Найдено: 418 (M+1)+.

Описание D47

((цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D47)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,60 г, 3,84 ммоль) в CH3OH (10 мл) добавляли HCl/CH3OH (5 M, 20 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки C18 (5%-60% CH3CN в воде ) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, выход 49%) в виде желтого масла.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,46 мин; МС Вычисл.: 317; МС Найдено: 318 [M+1]+.

Описание D48

(цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D48)

К раствору (цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (600 мг, 1,89 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли 1-бром-2-метокси-этан (525 мг, 3,78 ммоль) и K2CO3 (521 мг, 3,78 ммоль). Затем смесь нагревали до 60°C при микроволновом излучении в течении 1,5 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (PE:EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 71%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,90 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 5,67-5,64 (м, 1H), 5,10-4,87 (м, 1H), 4,05-4,02 (м, 1H), 3,78-3,71 (м, 1H), 3,61-3,50 (м, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,15-3,03 (м, 2H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,60-2,52 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,31-1,95 (м, 7H), 1,79-1,72 (м, 2H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,66 мин; МС Вычисл.: 375 МС Найдено: 376 [M+1]+.

Описание D49

(цис)-6-(3-Фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (D49)

Раствор (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (500 мг, 1,33 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли конц. HCl (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,49 мин; МС Вычисл.: 291 МС Найдено: 292 [M+1]+.

Описание D50 и D51

(цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 1') (D50) и (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 2') (D51)

(цис)-6-(3-Фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (350 мг, 1,20 ммоль) разделяли при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ способом (Chiralpak IC 33 мкм 4,6×250 мм, фаза: Hex/EtOH=70/30, скорость потока: 1 мл/мин, температура: окружающая среда) с получением (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1') (D50) (100 мг, выход 29%, Rt: 11,255 мин, 100% э.и.) в виде белого твердого вещества и (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2') (D51) (100 мг, выход 29%, Rt: 13,747 мин, 99,3% э.и.) в виде белого твердого вещества.

D50: ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,50 мин; МС Вычисл.: 291 МС Найдено: 292 [M+1]+.

D51: ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,49 мин; МС Вычисл.: 291 МС Найдено: 292 [M+1]+.

Описание D52

1-Бензгидрил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин (D52)

К раствору 1-бензгидрилазетидин-3-ол, гидрохлорида (5 г, 18,13 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли PPTS (2,278 г, 9,07 ммоль) и DHP (6,63 мл, 72,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30-50% MeOH в PE) с получением 1-бензгидрил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидина (5 г, 15,46 ммоль, 85% выход).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=2,76 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 323; МС Найдено: 324 [M+1]+.

Описание D53

3-((Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин (D53)

Смесь 1-бензгидрил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидина (1 г, 3,09 ммоль) и Pd-C (3,29 г, 3,09 ммоль) и метанол (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 16 часов. После фильтрации, фильтрат концентрировали с получением 3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидина (450 мг, 2,86 ммоль, 93% выход) в виде неочищенного продукта.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% CH3CN), Rt=0,63 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 157; МС Найдено: 158 [M+1]+.

Описание D54

2-хлор-5-(метоксиметокси)пиридин (D54)

К раствору 6-хлорпиридин-3-ола (5,0 г, 38,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (9,92 г, 76,9 ммоль) в безводном DCM (120 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли метилхлорметиловый эфир (6,15 г, 76,9 ммоль) по каплям. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали DCM и промывали насыщ. NaHCO3 несколько раз. Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки, элюируя PE/EtOAc (10:1-7:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,16 г, 63%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,15 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,4, 3,0 Гц 1H) 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,47 (с, 3H).

ЖХ-МС: (подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4Ac) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4Ac) и 95% CH3CN за 6,5 мин, чистота составляет >95%, Rt=3,642 мин; МС Вычисл.:173, МС Найдено: 174 [M+H]+.

Описание D55

2-хлор-4-иод-5-(метоксиметокси)пиридин (D55)

nBuLi (7,92 мл, 15,84 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин к охлажденному -78°C раствору 2-хлор-5-(метоксиметокси)пиридина (2,5 г, 14,40 ммоль), растворенному в THF (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C. Добавляли раствор йода (4,39 г, 17,28 ммоль) в THF (5 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакцию гасили насыщ. NH4Cl и добавляли тиосульфит натрия. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали тиосульфитом натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (20-30% EA в PE) дает 2-хлор-4-иод-5-(метоксиметокси)пиридин (3,9 г, 13,02 ммоль, 90% выход).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=3,29 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 299; МС Найдено: 300 [M+1]+.

Описание D56

6-хлор-4-йодпиридин-3-ол (D56)

К раствору 2-хлор-4-иод-5-(метоксиметокси)пиридина (3,9 г, 13,02 ммоль) и метанола (30 мл) добавляли водн. концентрированную HCl (0,989 мл, 32,6 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, давали охладиться до комнатной температуры, и концентрировали в вакууме, остаток 6-хлор-4-йодпиридин-3-ол (3,33 г, 13,02 ммоль, 100% выход) использовали непосредственно без дальнейшая очистка.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=2,71 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 255; МС Найдено: 256 [M+1]+.

Описание D57

2-хлор-4-иод-5-метоксипиридин (D57)

6-хлор-4-йодпиридин-3-ол (3,3 г, 12,92 ммоль) растворяли в DMF (30 мл) и обрабатывали карбонатом калия (12,50 г, 90 ммоль), затем метилиодидом (1,212 мл, 19,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в 20% водную лимонную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (20-25% EA в PE) дает 2-хлор-4-иод-5-метоксипиридин (2,8 г, 10,39 ммоль, 80% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,05 (1 H, с), 7,97 (1 H, с), 3,95 (3 H, м)

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% CH3CN), Rt=3,18 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 269; МС Найдено: 270 [M+1]+.

Описание D58

2-хлор-5-метокси-4-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридин (D58)

Смесь 3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидина (210 мг, 1,336 ммоль), 2-хлор-4-иод-5-метоксипиридина (300 мг, 1,113 ммоль), 18-краун-6 (294 мг, 1,113 ммоль), карбоната калия (308 мг, 2,227 ммоль) и DMA (5 мл) подвергали действию излучения при помощи микроволновая печь до 180°C в течение 4 часов, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфитом натрия, концентрировали и очищали при помощи колонки С18 (0,5% TFA в воде, вода/ацетонитрил) с получением 2-хлор-5-метокси-4-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридина (200 мг, 0,669 ммоль, 60,1% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,69 (1 H, с) 6,29 (1 H, с) 4,64 (1 H, м) 4,56 (1 H, м) 4,28 (2 H, м) 3,90 (2 H, дт) 3,78 (4 H, м) 3,46 (1 H, дд) 1,68 (2 H, м) 1,47 (4 H, м)

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=2,42 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 298; МС Найдено: 299 [M+1]+.

Описание D59

(цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорид (D59)

Смесь (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,50 г, 6,00 ммоль) в HCl/диоксане (6 моль/л, 40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и фильтровали. Твердое вещество промывали холодным 1,4-диоксаном (5 мл) для получения указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХ-МС: 5-95% CH3CN, Rt=1,73 мин; МС Вычисл.:233, МС Найдено: 234 [M+H]+.

Описание D60

(цис)-6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (D60)

К раствору (цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорида (1,40 г, 6,00 ммоль) и оксетан-3-она (2,16 г, 30,0 ммоль) в метаноле (5 мл) и 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли NaBH3CN (1,13 г, 18,0 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл×3). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (DCM:MeOH=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 57,6%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: 5%-95% CH3CN, Rt=1,85 мин; МС Вычисл.:289, МС Найдено: 290 [M+H]+.

Описание D61 и D62

(цис)-6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 1) (D61) и (цис)-6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 2) (D62)

Рацемат (цис)-6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (1,20 г, 4,15 ммоль) разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ (Chiralpak OJ-H 5 мкм 4,6×250 мм; Фаза: Hex/EtOH=50/50; скорость потока: 1,0 мл/мин) с получением (цис)-6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1) (D61) (350 мг, Rt=8,07 мин, выход 29%) и (цис)-6-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2) (D62) (350 мг, Rt=14,21 мин, выход 29%) оба в виде белого твердого вещества.

D61: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,02 (шир. с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 4,95-4,76 (м, 1H), 4,73-4,69 (м, 2H), 4,69-4,64 (м, 2H), 3,66-3,63 (м, 1H), 3,26-3,23 (м, 1H), 3,15-3,07 (м, 1H), 2,84-2,81 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,13-2,08 (м, 1H), 2,07-1,93 (м, 2H), 1,86-1,83 (м, 1H).

D62: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,02 (шир. с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,95-4,76 (м, 1H), 4,73-4,69 (м, 2H), 4,69-4,64 (м, 2H), 3,67-3,61 (м, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 3,14-3,04 (м, 1H), 2,84-2,81 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,13-2,08 (м, 1H), 2,07-1,93 (м, 2H), 1,86-1,83 (м, 1H).

Описание D63

(цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (D63)

К раствору (цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорида (2,1 г, неочищенный, 6,2 ммоль) в метаноле (14 мл) добавляли CH2O (37%, 14 мл) на бане со льдом. Затем NaBH3CN (1,2 г, 18,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в Na2CO3 (10%, 150 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Водный слой экстрагировали DCM (70 мл×3) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в NH3/MeOH (5 M, 20 мл) и перемешивали в течение ночи. ЖХМС показала завершенную реакцию. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и водный слой экстрагировали DCM (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (DCM/MeOH=40/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, выход 68%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: 5-95% CH3CN за 2,5 мин; Rt=1,43 мин, [M+H]+=248.

Описание D64 и D65

(цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 1) (D64) и (цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 2) (D65)

(цис)-6-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (1,2 г, 4,9 ммоль) разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ (Chiralpak OJ-H 5 мкм 4,6×250 мм, фаза: Hex/EtOH=80/20, скорость потока: 1 мл/мин, температура: 30°C) с получением (цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1) (D64) (430 мг, выход 36%, Rt=7,203 мин, 100% э.и.) и (цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2) (D65) (430 мг, выход 36%, Rt=12,351 мин, 99,1% э.и.) оба в виде белого твердого вещества.

D64: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,61 (шир. с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 5,01-5,76 (м, 1H), 3,40-3,34 (м, 1H), 3,14-3,01 (м, 1H), 2,97-2,93 (м, 1H), 2,47 (с, 6H), 2,27-2,10 (м, 2H), 1,98-1,79 (м, 2H).

D65: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,92 (шир. с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 5,02-5,77 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,15-3,01 (м, 1H), 2,99-2,94 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,28-2,11 (м, 2H), 1,98-1,79 (м, 2H).

Описание D66

1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (D66)

Суспензию 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (1,0 г, 5,6 ммоль), азетидин-3-ол гидрохлорида (614 мг, 5,60 ммоль) и TEA (1,70 г, 16,8 ммоль) в i-PrOH (20 мл) нагревали до 85°C и перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли с EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл×3) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,86 (с, 1H), 4,84-4,79 (м, 1H), 4,34-4,30 (м, 2H), 3,98-3,95 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,13 (шир. с, 1H).

ЖХМС: 5-95% CH3CN за 2,5 мин; Rt=1,27 мин, [M+H]+=216.

Описание D67

4-хлор-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (D67)

К суспензии 1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ола (500 мг, 2,32 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли DHP (390 мг, 4,64 ммоль) и TsOH (79 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали Na2CO3 (10%, 40 мл) и затем экстрагировали DCM (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE/EtOAc=5/1) с получением указанного в заголовке соединения (690 мг, выход 99%) в виде светло желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 5,88 (с, 1H), 4,72-4,64 (м, 2H), 4,35-4,23 (м, 2H), 4,09-3,96 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,90-3,83 (м, 1H), 3,57-3,50 (м, 1H), 1,88-1,69 (м, 2H), 1,66-1,49 (м, 4H).

ЖХМС: 5-95% CH3CN за 2,5 мин; Rt=1,46 мин, [M+H]+=300.

Описание D68

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D68)

К раствору (цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорида (500 мг, 2,14 ммоль) в CH3OH (5 мл) и H2O (1 мл) добавляли KOH (242 мг, 4,29 ммоль) и (Boc)2O (700 мг, 3,21 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, выход 25%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,98 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 4,76-4,54 (м, 2H), 4,27-4,10 (м, 1H), 3,25-3,14 (м, 1H), 2,91-2,76 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,97-1,84 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,51 (с, 9H).

Описание D69 и D70

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D69) и (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D70)

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,420 ммоль) разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ способом (Chiralpak IB 5 мкм 20*250 нм, Hex:i-PrOH=80:20, поток: 20 мл/мин, 205 нм, T=30°C) с получением (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (D69) (68 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества и (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (D70) (47 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества.

D69: ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,64 мин; МС Вычисл.: 333 МС Найдено: 332 [M-1]-.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,07 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 4,78-4,53 (м, 2H), 4,32-4,12 (м, 1H), 3,26-3,13 (м, 1H), 2,93-2,75 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 1,94-1,79 (м, 1H), 1,69-1,60 (м, 1H), 1,49 (с, 9H).

Хиральная ВЭЖХ: Chiralpak IB 5 мкм 4,6×250 мм, Фаза: Hex/IPA=80/20, скорость потока: 1 мл/мин, температура: 30°C, Rt: 6,142 мин, 100% э.и.

D70: ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,64 мин; МС Вычисл.: 333 МС Найдено: 332 [M-1]-.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,45 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 4,75-4,55 (м, 2H), 4,26-4,16 (м, 1H), 3,24-3,17 (м, 1H), 2,90-2,74 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,93-1,87 (м, 1H), 1,70-1,61 (м, 1H), 1,50 (с, 9H).

Хиральная ВЭЖХ: Chiralpak IB 5 мкм 4,6×250 мм, Фаза: Hex/IPA=80/20, скорость потока: 1 мл/мин, температура: 30°C, Rt: 7,671 мин, 100% э.и.

Описание D71

4,6-дииод-2-метилпиримидин (D71)

К раствору NaI (11,9 г, 79,7 ммоль) в HI (55%, 50 мл) добавляли 4,6-дихлор-2-метилпиримидин (10,0 г, 61,3 ммоль) по частям. Полученная суспензия нагревали до 40°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и затем растирали с метанолом (50 мл). Смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (9,0 г, выход 42%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,07 (с, 1H), 2,67 (с, 3H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,59 мин, МС Вычисл.: 346; МС Найдено: 347 [M+H]+.

Описание D72

1-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (D72)

Суспензию 4,6-дииод-2-метилпиримидина (2,00 г, 5,80 ммоль), азетидин-3-ол гидрохлорида (700 мг, 6,38 ммоль) и TEA (1,76 г, 17,4 ммоль) в i-PrOH (12 мл) нагревали до 75°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток растирали с водой (50 мл), фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 6,69 (с, 1H), 5,79 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,59-4,52 (м, 1H), 4,22-4,18 (м, 2H), 3,72 (дд, J=9,6, 4,4 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,18 мин, МС Вычисл.: 291; МС Найдено: 292 [M+H]+.

Описание D73

4-иод-2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (D73)

К суспензии 1-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола (1,20 г, 4,12 ммоль) в сухом DCM (20 мл) добавляли DHP (1,38 г, 16,4 ммоль) и TsOH (280 мг, 1,64 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM до 100 мл и затем промывали Na2CO3 (насыщ., 50 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 97%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,48 (с, 1H), 4,70-4,60 (м, 2H), 4,33-4,18 (м, 2H), 4,08-3,92 (м, 2H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,57-3,48 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 1,89-1,69 (м, 2H), 1,64-1,49 (м, 4H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,59 мин, МС Вычисл.: 375; МС Найдено: 376 [M+H]+.

Описание D74

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D74)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (83 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-иод-2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (112 мг, 0,300 ммоль), CuI (142 мг, 0,750 ммоль), K3PO4 (159 мг, 0,750 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (106 мг, 0,750 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (условие: от 65% воды (0,1% TFA) и 35% CH3CN до 20% воды (0,1% TFA) и 80% CH3CN за 20 мин) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 3 мин], Rt=2,38 мин; МС Вычисл.: 580; МС Найдено: 581 [M+H]+.

Описание D75

(цис)-1-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ол гидрохлорид (энантиомер 1) (D75)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (80 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl/метанол (8 моль/л, 5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход >100%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 10,02 (шир. с, 1H), 9,46 (шир. с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,36-5,04 (м, 1H), 4,66-4,57 (м,1H), 4,43-4,29 (м, 2H), 3,97-3,85 (м, 2H), 3,73-3,63 (м, 1H), 3,58-3,42 (м, 1H), 3,38-3,28 (м, 1H), 3,21-3,04 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,44 (с, 6H), 2,10-1,94 (м, 2H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 2,5 мин], Rt=1,25 мин; МС Вычисл.: 396; МС Найдено: 397[M+H]+.

Описание D76

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D76)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (83 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-иод-2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (112 мг, 0,300 ммоль), CuI (142 мг, 0,750 ммоль), K3PO4 (159 мг, 0,750 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (106 мг, 0,750 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (условие: от 65% воды (0,1% TFA) и 35% CH3CN до 20% воды (0,1% TFA) и 80% CH3CN за 20 мин) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 2,5 мин], Rt=1,89 мин; МС Вычисл.: 580; МС Найдено: 581 [M+H]+.

Описание D77

(цис)-1-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ол гидрохлорид (энантиомер 2) (D77)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (80 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl/метанол (8 моль/л, 5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход >100%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 10,23 (шир.с, 1H), 9,50 (шир.с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,38-5,14 (м, 1H), 4,69-4,58 (м,1H), 4,46-4,35 (м, 2H), 3,99-3,89 (м, 2H), 3,72-3,62 (м, 1H), 3,58-3,47 (м, 1H), 3,38-3,30 (м, 1H), 3,22-3,04 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,44 (с, 6H), 2,15-1,92 (м, 2H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 2,5 мин], Rt=1,20 мин; МС Вычисл.: 396; МС Найдено: 397 [M+H]+.

Описание D78

5-(3-(Бензилокси)циклобутанкарбонил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (D78)

К раствору 3-(бензилокси)циклобутанкарбоновой кислоты (5,00 г, 24,3 ммоль), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3,84 г, 26,7 ммоль) и DMAP (4,45 г, 36,5 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли EDCI (5,60 г, 29,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К смеси добавляли раствор KHSO4 (5%, 100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой отделяли и промывали раствором KHSO4 (5%, 50 мл×2) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением желаемого соединения (8,6 г, выход >100%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,34-7,28 (м, 5H), 4,46 (с, 2H), 4,32-3,97 (м, 2H), 2,69-2,32 (м, 4H), 1,73 (с, 6H).

Описание D79

Этил 3-(3-(бензилокси)циклобутил)-3-оксопропаноат (D79)

Раствор 5-(3-(бензилокси)циклобутанкарбонил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (8,60 г, 25,9 ммоль) в этаноле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, выход 87%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,34-7,30 (м, 5H), 4,42-4,40 (м, 2H), 4,22-3,94 (м, 3H), 3,44-3,41 (м, 2H), 3,37-2,83 (м, 1H), 2,56-2,41 (м, 2H), 2,28-2,13 (м, 2H), 1,29-1,24 (м, 3H).

Описание D80

6-(3-(Бензилокси)циклобутил)-2-метилпиримидин-4-ол (D80)

К раствору CH3ONa (1,17 г, 21,7 ммоль) в CH3OH (40 мл) добавляли ацетимидамид гидрохлорид (1,03 г, 10,9 ммоль) при 0°C. Затем этил 3-(3-(бензилокси)циклобутил)-3-оксопропаноат (2,00 г, 7,25 ммоль) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в воде (100 мл). К смеси добавляли раствор конц. HCl до pH=5. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали и сушили. Твердое вещество растирали с (PE:EtOAc=10:1, 20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, выход 73%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 13,12 (с, 1H), 7,35-7,29 (м, 5H), 6,20-6,16 (м, 1H), 4,46-4,44 (м, 2H), 4,36-3,97 (м, 1H), 3,40-2,80 (м, 1H), 2,64-2,55 (м, 1,5H), 2,47-2,42 (м, 4H), 2,17-2,12 (м, 1,5H).

Описание D81 и D82

4-((1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутил)-6-хлор-2-метилпиримидин и 4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутил)-6-хлор-2-метилпиримидин

К раствору 6-(3-(бензилокси)циклобутил)-2-метилпиримидин-4-ола (1,24 г, 4,59 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли TEA (556 мг, 5,51 ммоль) и POCl3 (843 мг, 5,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=20:1) с получением указанного в заголовке соединения цис-изомера (D81) (600 мг, выход 45%) в виде бесцветного масла и транс-изомера (D82) (200 мг, выход 15%) в виде бесцветного масла.

D81: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,36-7,29 (м, 5H), 7,04 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,14-4,04 (м, 1H), 3,10-3,04 (м, 1H), 2,72-2,63 (м, 5H), 2,32-2,22 (м, 2H).

D82: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,36-7,29 (м, 5H), 7,01 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,41-4,36 (м, 1H), 3,58-3,47 (м, 1H), 2,70 (с, 3H), 2,55-2,52 (м, 4H).

ЖХ-МС: N/A.

Описание D83

(цис)-трет-Бутил 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D83)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (83 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-6-хлор-2-метилпиримидин (144 мг, 0,500 ммоль), CuI (142 мг, 0,750 ммоль), K3PO4 (159 мг, 0,750 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (106 мг, 0,750 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (30%, 5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Условие: от 55% воды (0,1% TFA) и 45% CH3CN до 5% воды (0,1% TFA) и 95% CH3CN за 20 мин) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 41%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,67 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,36-7,30 (м, 5H), 4,80-4,56 (м, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,30-4,14 (м, 2H), 3,37-3,23 (м, 2H), 2,94-2,82 (м, 7H), 2,54 (с, 3H), 2,34-2,23 (м, 2H), 2,06-1,91 (м, 1H), 1,83-1,73 (м, 1H), 1,52 (с, 9H).

ЖХ-МС: N/A.

Описание D84

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D84)

К раствору (цис)-трет-бутил 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (60 мг, 0,10 ммоль) в CH3OH (3 мл) добавляли Pd/C (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (баллон) в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 3 мин]: Rt=2,03 мин; МС Вычисл.: 495; МС Найдено: 496 [M+H]+.

Описание D85

(цис)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)циклобутанол гидрохлорид (энантиомер 1) (D85)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (40 мг, 0,081 ммоль) в CH3OH (2,5 мл) добавляли HCl/CH3OH (8 моль/л, 2,5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 3 мин]: Rt=1,80 мин; МС Вычисл.: 395; МС Найдено: 396 [M+H]+.

Описание D86

(цис)-трет-бутил 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D86)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (83 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-6-хлор-2-метилпиримидин (144 мг, 0,500 ммоль), CuI (142 мг, 0,750 ммоль), K3PO4 (159 мг, 0,750 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (106 мг, 0,750 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (30%, 5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: от 55% воды (0,1% TFA) и 45% CH3CN до 5% воды (0,1% TFA) и 95% CH3CN за 20 мин) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 41%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,72 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 5H), 4,82-4,54 (м, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,30-4,15 (м, 2H), 3,36-3,20 (м, 2H), 2,90-2,80 (м, 7H), 2,53 (с, 3H), 2,37-2,25 (м, 2H), 2,03-1,90 (м, 1H), 1,84-1,71 (м, 1H), 1,52 (с, 9H).

ЖХ-МС: N/A.

Описание D87

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D87)

К раствору (цис)-трет-бутил 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (60 мг, 0,10 ммоль) в CH3OH (3 мл) добавляли Pd/C (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (баллон) в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 3 мин]: Rt=2,03 мин; МС Вычисл.: 495; МС Найдено: 496 [M+H]+.

Описание D88

(цис)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)циклобутанол гидрохлорид (энантиомер 2) (D88)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-2-метилпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (40 мг, 0,081 ммоль) в CH3OH (2,5 мл) добавляли HCl/CH3OH (8 моль/л, 2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 3 мин]: Rt=1,80 мин; МС Вычисл.: 395; МС Найдено: 396 [M+H]+.

Описание D89

2-циклопропил-4,6-дийодпиримидин (D89)

К суспензии NaI (2,10 г, 13,7 ммоль) в HI (55%, 10 мл) добавляли 4,6-дихлор-2-циклопропилпиримидин (2,00 г, 10,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H2O (100 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,95 (с, 1H), 2,21-2,12 (м, 1H), 1,15-1,09 (м, 4H).

Описание D90

1-(2-циклопропил-6-иодпиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (D90)

Суспензию 2-циклопропил-4,6-дийодпиримидин (1,00 г, 2,69 ммоль), азетидин-3-ол гидрохлорид (323 мг, 2,95 ммоль) и TEA (678 мг, 6,72 ммоль) в i-PrOH (10 мл) нагревали до 90°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали и концентрировали. Затем остаток разбавляли водой (20 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 6,59 (с, 1H), 5,77-5,73 (м, 1H), 4,55-4,48 (м, 1H), 4,21-4,12 (м, 2H), 3,74-3,66 (м, 2H), 1,88-1,79 (м, 1H), 0,90-0,81 (м, 4H).

Описание D91

2-циклопропил-4-иод-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (D91)

К раствору 1-(2-циклопропил-6-иодпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола (1,10 г, 3,47 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DHP (1,16 г, 13,9 ммоль) и TsOH·H2O (640 мг, 3,47 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и выливали в насыщенный NaHCO3 (100 мл) и затем экстрагировали DCM (50 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=10:1) с получением светло-желтого масла. Масло очищают при помощи С18 с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, выход 18%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,42 (с, 1H), 4,67-4,62 (м, 2H), 4,25-4,17 (м, 2H), 3,98-3,82 (м, 3H), 3,56-3,49 (м, 1H), 1,99-1,94 (м, 1H), 1,84-1,79 (м, 2H), 1,70-1,62 (м, 4H), 1,06-1,03 (м, 2H), 0,96-0,88 (м, 2H).

Описание D92

(цис)-трет-бутил 4-(1-(2-циклопропил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D92)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (80 мг, 0,24 ммоль), 2-циклопропил-4-иод-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидина (106 мг, 0,264 ммоль), CuI (46 мг, 0,24 ммоль), K3PO4 (102 мг, 0,480 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (68 мг, 0,48 ммоль). Смесь дегазировали N2 3 раза и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли NH3·H2O (5%, 20 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM:MeOH =25:1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход: 83%) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,79 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,71-4,62 (м, 4H), 4,38-4,30 (м, 2H), 4,29-4,20 (м, 1H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,57-3,49 (м, 1H), 3,27-3,16 (м, 1H), 2,95-2,76 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,16-2,06 (м, 1H), 2,01-1,93 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 4H), 1,63-1,58 (м, 3H), 1,51 (с, 9H), 1,25-1,23 (м, 2H), 1,05-1,03 (м, 2H).

Описание D93

(цис)-трет-бутил 4-(1-(2-циклопропил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D93)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (80 мг, 0,24 ммоль), 2-циклопропил-4-иод-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидина (106 мг, 0,264 ммоль), CuI (46 мг, 0,24 ммоль), K3PO4 (102 мг, 0,480 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (68 мг, 0,48 ммоль). Смесь дегазировали N2 3 раза и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли NH3·H2O (5%, 20 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM:MeOH=25:1) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, выход 76%) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,80 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,71-4,62 (м, 4H), 4,38-4,20 (м, 3H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,57-3,49 (м, 1H), 3,27-3,16 (м, 1H), 2,95-2,76 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,16-2,06 (м, 1H), 2,01-1,93 (м, 1H), 1,83-1,58 (м, 7H), 1,51 (с, 9H), 1,25-1,23 (м, 2H), 1,05-1,03 (м, 2H).

Описание D94

4-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-6-иодпиримидин-2-ол (D94)

Смесь 1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ола (450 мг, 2,17 ммоль) в HBr (40%, 5 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток выпаривали с толуолом (5 мл×3) с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, выход 91%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 4 мин], Rt=1,312 мин, МС Вычисл.: 293, МС Найдено: 294 [M+H]+.

Описание 95

1-(2-(Дифторметокси)-6-иодпиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (D95)

К смеси 4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6-иодпиримидин-2-ола (390 мг, 1,33 ммоль) и K2CO3 (918 мг, 6,65 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли метил 2-хлор-2,2-дифторацетат (961 мг, 6,65 ммоль). Смесь перемешивали при 115°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл×2). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 22%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,35 (т, J=72,0 Гц, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,86-4,80 (м, 1H), 4,40-4,27 (м, 2H), 4,01-3,92 (м, 2H), 2,31 (шир. с, 1H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 10-95% CH3CN за 3 мин], Rt=1,74 мин; МС Вычисл.: 343; МС Найдено: 344 [M+H]+.

Описание D96

Этил 2-((1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)ацетат (D96)

К раствору 1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ола (921 мг, 3,00 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли Cs2CO3 (1,95 г, 6,00 ммоль) и этил-2-бромацетат (752 мг, 4,50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (60 мл) и EtOAc (20 мл×3) добавляли для экстракции желаемого соединения. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл×2), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=4:1) с получением желаемого соединения (1,0 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,33 (с, 1H), 4,54-4,49 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 4,05-4,02 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Описание D97

2-((1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)этанол (D97)

К раствору этил 2-((1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)ацетата (1,00 г, 2,54 ммоль) в THF (15 мл) добавляли DIBAL-H (1 M в толуоле, 8,9 мл, 8,9 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. К смеси добавляли воду со льдом (20 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл×2), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением желаемого соединения (800 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 3 мин), Rt=1,47 мин; МС Вычисл.: 351; МС Найдено: 352 [M+H]+.

Описание D98

4-иод-2-метокси-6-(3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)пиримидин (D98)

К раствору 2-((1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)этанола (800 мг, 2,28 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли DHP (383 мг, 4,56 ммоль) и TsOH (78 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщ. раствор Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Полученную смесь экстрагировали DCM (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, выход 63%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,32 (с, 1H), 4,61-4,54 (м, 1H), 4,49-4,34 (м, 1H), 4,30-3,19 (м, 2H), 3,98-3,86 (м, 7H), 3,64-3,52 (м, 4H), 1,89-1,73 (м, 2H), 1,60-1,53 (м, 4H).

Описание D99

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(2-метокси-6-(3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D99)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (80 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-иод-2-метокси-6-(3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)пиримидин (156 мг, 0,360 ммоль), CuI (137 мг, 0,720 ммоль), K3PO4 (153 мг, 0,720 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (102 мг, 0,720 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (насыщ., 5 мл). EtOAc (10 мл×3) добавляли для экстракции желаемого соединения. Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: от 30% воды (0,1% NH4HCO3) и 70% CH3CN до 15% воды (0,1% NH4HCO3) и 85% CH3CN за 20 мин) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,83 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,80-4,49 (м, 4H), 4,36-4,15 (м, 3H), 4,09-4,02 (м, 5H), 3,91-3,82 (м, 2H), 3,68-3,64 (м, 4H), 3,30-3,17 (м, 1H), 2,95-2,75 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,02-1,63 (м, 8H), 1,51 (с, 9H).

Описание D100

(цис)-2-((1-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)этанол гидрохлорид (энантиомер 1) (D100)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(2-метокси-6-(3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (80 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (4 моль/л, 4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 3 мин]: Rt=1,62 мин; МС Вычисл.: 456; МС Найдено: 457[M+H]+.

Описание D101

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(2-метокси-6-(3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D101)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (80 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-иод-2-метокси-6-(3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)пиримидин (156 мг, 0,360 ммоль), CuI (137 мг, 0,720 ммоль), K3PO4 (153 мг, 0,720 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (102 мг, 0,720 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (насыщ., 5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: от 30% воды (0,1% NH4HCO3) и 70% CH3CN до 15% воды (0,1% NH4HCO3) и 85% CH3CN за 20 мин) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,83 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,79-4,50 (м, 4H), 4,36-4,17 (м, 3H), 4,09-4,03 (м, 5H), 3,92-3,84 (м, 2H), 3,67-3,58 (м, 4H), 3,28-3,17 (м, 1H), 2,96-2,75 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,00-1,64 (м, 8H), 1,51 (с, 9H).

Описание D102

(цис)-2-((1-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)окси)этанол гидрохлорид (энантиомер 2) (D102)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(2-метокси-6-(3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (80 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (4 моль/л, 4 мл) и Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 3 мин]: Rt=1,60 мин; МС Вычисл.: 456; МС Найдено: 457 [M+H]+.

Описание D103

(S)-1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол (D103)

К суспензии 4,6-дииод-2-метоксипиримидина (300 мг, 0,829 ммоль) и (S)-пирролидин-3-ол гидрохлорида (113 мг, 0,912 ммоль) в i-PrOH (8 мл) добавляли TEA (252 мг, 2,49 ммоль). Полученную смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли между водой (50 мл) и EtOAc (40 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (255 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,45 (с, 1H), 4,60 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,82-3,25 (м, 4H), 2,31-2,04 (м, 3H).

Описание D104

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (диастереоизомер 1) (D104)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (80 мг, 0,24 ммоль), (S)-1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (83 мг, 0,26 ммоль), CuI (46 мг, 0,24 ммоль) и K3PO4 (102 мг, 0,480 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (68 мг, 0,48 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. ТСХ показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли между разбавленным аммиаком (10%, 100 мл) и EtOAc (70 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (70 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, неочищенный; два изомера в соотношении 10:3) в виде слабо коричневого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 3 мин), Rt=2,36 мин; МС Вычисл.: 526; МС Найдено: 527 [M+1]+.

Описание D105

(цис)-(3S)-1-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол гидрохлорид (диастереоизомер 1) (D105)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (диастереоизомер 1) (140 мг неочищенный, 0,240 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (4 M, 5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (140 мг неочищенный, выход >100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 3 мин), Rt=1,64 мин; МС Вычисл.: 426; МС Найдено: 427 [M+1]+.

Описание D106

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(1-(6-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (диастереоизомер 2) (D106)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (диастереоизомер 2) (80 мг, 0,24 ммоль), (S)-1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (83 мг, 0,26 ммоль), CuI (46 мг, 0,24 ммоль) и K3PO4 (102 мг, 0,480 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (68 мг, 0,48 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 и нагревали до 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем разделяли между разбавленным аммиаком (10%, 100 мл) и EtOAc (70 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (70 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, неочищенный) в виде слабо коричневого твердого вещества.

ЖХ-МС: 3,0 мин, 5-95%; Rt: 2,36 мин, 527 [M+H] +.

Описание D107

(цис)-(3S)-1-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол гидрохлорид (диастереоизомер 2) (D107)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (диастереоизомер 2) (140 мг неочищенный, 0,24 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (4 M, 5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (140 мг неочищенный) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: 3,0 мин, 5-95%; Rt: 1,64 мин, 427 [M+H] +.

Описание D108

(R)-Пирролидин-3-ол гидрохлорид (D108)

(R)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (250 мг, 1,34 ммоль) растворяли в HCl/диоксан (4 M, 5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 9,47 (шир. с, 1H), 9,24 (шир. с, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,57-2,96 (м, 4H), 1,95-1,79 (м, 2H).

Описание D109

(R)-1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол (D109)

К суспензии 4,6-дииод-2-метоксипиримидина (366 мг, 1,01 ммоль) и (R)-пирролидин-3-ол гидрохлорида (150 мг, 1,21 ммоль) в i-PrOH (10 мл) добавляли TEA (307 мг, 3,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли между водой (50 мл) и EtOAc (40 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (255 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,45 (с, 1H), 4,60 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,81-3,28 (м, 4H), 2,10-1,88 (м, 3H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,28 мин; МС Вычисл.: 321; МС Найдено: 322 [M+1]+.

Описание D110

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (диастереоизомер 1) (D110)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (80 мг, 0,24 ммоль), (R)-1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (85 мг, 0,26 ммоль), CuI (46mg, 0,24 ммоль) и K3PO4 (102 мг, 0,480 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавляли N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (68 мг, 0,48 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли между разбавленным аммиаком (10%, 70 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, неочищенный; два изомера в соотношении 10:3) в виде слабо коричневого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 3,0 мин), Rt=2,05 мин; МС Вычисл.: 526; МС Найдено: 527 (M+1)+.

Описание D111

(цис)-(3R)-1-(6-(6-(3-Фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол гидрохлорид (диастереоизомер 1) (D111)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (диастереоизомер 1) (150 мг неочищенный, 0,240 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли HCl/диоксан (4 M, 5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг неочищенный) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 3,0 мин), Rt=1,89 мин; МС Вычисл.: 426; МС Найдено: 427 [M+1]+.

Описание D112

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(1-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (диастереоизомер 2) (D112)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (80 мг, 0,24 ммоль), (R)-1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (85 мг, 0,26 ммоль), CuI (46 мг, 0,24 ммоль) и K3PO4 (102 мг, 0,480 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавляли N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (68 мг, 0,48 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 и перемешивали до 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем разделяли между разбавленным аммиаком (10%, 70 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 3,0 мин), Rt=2,06 мин; МС Вычисл.: 526; МС Найдено: 527 [M+1]+.

Описание D113

(цис)-(3R)-1-(6-(6-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол гидрохлорид (диастереоизомер 2) (D113)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (диастереоизомер 2) (150 мг неочищенный, 0,24 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли HCl/диоксан (4 M, 5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (180 мг неочищенный) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

Описание D114

Этил 4-(бензилокси)-3-оксобутаноат (D114)

Бензиловый спирт (6,90 г, 63,8 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%, 5,37 г, 134 ммоль) в сухом THF (50 мл) на бане со льдом для поддержания температуры ниже 10°C. Смесь перемешивали в течение часа. Этил 4-хлор-3-оксобутаноат (10,0 г, 60,8 ммоль) добавляли по каплям в течение 40 минут при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь осторожно добавляли к HCl (5%, 100 мл) при 5°C и затем экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE/EtOAc=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г, выход 85%) в виде желтого масла.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,55 мин, МС Вычисл.: 236; МС Найдено: 237 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,38-7,30 (м, 5H), 4,59 (с, 2H), 4,22-4,10 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Описание D115

6-((Бензилокси)метил)-2-метоксипиримидин-4-ол (D115)

К суспензии MeONa (7,99 г, 148 ммоль) в MeOH (120 мл) добавляли метил карбамимидат гидрохлорид (7,02 г, 63,5 ммоль) на бане со льдом. Далее добавляли этил 4-(бензилокси)-3-оксобутаноат (10,0 г, 42,3 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем, реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между водой (300 мл) и EtOAc (100 мл). Водный слой подкисляли конц. HCl до pH=5. Белый осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, выход 58%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,39 мин, МС Вычисл.: 246; МС Найдено: 247 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,37-7,29 (м, 5H), 6,38 (с, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,96 (с, 3H).

Описание D116

4-((Бензилокси)метил)-6-хлор-2-метоксипиримидин (D116)

К раствору 6-((бензилокси)метил)-2-метоксипиримидин-4-ола (2,9 г, 12 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли SOCl2 (1,7 г, 14 ммоль) и DMF (1 мл). Полученную белую суспензию нагревали до 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем постепенно выливали в Na2CO3 (10%, 100 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE/EtOAc=4/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход 58%) в виде желтого масла.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,71 мин, МС Вычисл.: 264; МС Найдено: 265 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,38-7,29 (м, 5H), 7,22 (с, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,00 (с, 3H).

Описание D117

(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)метанол (D117)

Суспензию 4-((бензилокси)метил)-6-хлор-2-метоксипиримидина (1,8 г, 6,8 ммоль) в TFA (12 мл) нагревали до 70°C и перемешивали в течение 6,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и постепенно выливали в Na2CO3 (10%, 50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE/EtOAc от 5/1 до 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, выход 38%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,05 (с, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 2,46 (шир. с, 1H).

Описание D118

6-хлор-2-метоксипиримидин-4-карбальдегид (D118)

К раствору (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)метанола (450 мг, 2,58 ммоль) в сухом DCM (25 мл) добавляли NaHCO3 (2,17 г, 25,8 ммоль). DMP (1,64 г, 3,87 ммоль) добавляли по частям на бане со льдом. Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в Na2S2O3 (10%, 50 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали DCM (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, выход 79%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,02 мин, МС Вычисл.: 172; МС Найдено: 191 [M+19]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,90 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 4,11 (с, 3H).

Описание D119

Метил 6-хлор-2-метоксипиримидин-4-карбоксилат (D119)

К суспензии 6-хлор-2-метоксипиримидин-4-карбальдегида (350 мг, 2,03 ммоль) и NaHCO3 (3,41 г, 40,6 ммоль) в MeOH (10 мл) и воде (1 мл) добавляли раствор Br2 в MeOH (10 мл) и воду (1 мл) по каплям на бане со льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в NaHSO3 (10%, 100 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл×3) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (320 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,64 (с, 1H), 4,10 (с, 3H), 4,00 (с, 3H).

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 2,5 мин, Rt=1,45 мин; МС Вычисл.: 202; МС Найдено: 203 [M+H]+.

Описание D120

(цис)-Метил 6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-карбоксилат (энантиомер 2) (D120)

Суспензию (цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2) (50 мг, 0,20 ммоль), метил 6-хлор-2-метоксипиримидин-4-карбоксилата (81 мг, 0,40 ммоль) и Cs2CO3 (130 мг, 0,400 ммоль) в NMP (2 мл) нагревали до 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл×3) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15/1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, выход 24%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,82 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 5,06-4,77 (м, 1H), 4,23 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,18-3,05 (м, 1H), 3,02-2,92 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,28-2,11 (м, 2H), 2,01-1,86 (м, 2H).

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 2,5 мин, Rt=1,85 мин; МС Вычисл.: 413; МС Найдено: 414 [M+H]+.

Описание D121

(цис)-Метил 6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-карбоксилат (энантиомер 1) (D121)

Суспензию (цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1) (50 мг, 0,20 ммоль), метил 6-хлор-2-метоксипиримидин-4-карбоксилата (81 мг, 0,40 ммоль) и Cs2CO3 (130 мг, 0,400 ммоль) в NMP (2 мл) нагревали до 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл×3) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15/1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, выход 25%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,82 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 5,05-4,82 (м, 1H), 4,23 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 3,41-3,39 (м, 1H), 3,17-3,07 (м, 1H), 3,01-2,99 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,33-2,13 (м, 2H), 1,96 (шир. с, 2H).

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 2,5 мин, Rt=1,84 мин; МС Вычисл.: 413; МС Найдено: 414 [M+H]+.

Описание D122

6-иод-2-метокси-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амин (D122)

К раствору 4,6-дииод-2-метоксипиримидина (527 мг, 1,45 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 4-метокси-бензиламин (600 мг, 4,38 ммоль) и Et3N (3,64 ммоль, 367 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали колонкой (PE:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (512 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,21 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,44 (шир. с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,80 (с, 3H).

Описание D123

(цис)-6-(6-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метокси-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амин (энантиомер 2) (D123)

К суспензии (цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2) (100 мг, 0,405 ммоль), 6-иод-2-метокси-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина (225 мг, 0,607 ммоль), K3PO4 (172 мг, 0,809 ммоль), CuI (154 мг, 0,809 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (230 мг, 1,62 ммоль). Полученную в результате зеленую суспензию дегазировали N2 3 раза и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли H2O (10 мл) и EtOAc (10 мл×4). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (CH2Cl2:MeOH=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, выход 44%) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,84 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,29-7,25 (м, 2H), 6,90-6,87 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 5,30-5,17 (м, 1H), 4,95-4,76 (м, 1H), 4,55-4,50 (м, 2H), 4,11 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,36-3,30 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,26-2,10 (м, 2H), 1,92-1,87 (м, 2H).

Описание D124

(цис)-6-(6-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-амин (энантиомер 2) (D124)

К раствору (цис)-6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метокси-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина (энантиомер 2) (105 мг, 0,214 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (20 мл) при комнатной температуре медленно. Затем смесь перемешивали при 40°C в течение 48 часов. Затем смесь охлаждали и доводили до значения pH =7-8 насыщенным NaHCO3 на бане со льдом. Затем смесь экстрагировали DCM (50 мл×4). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (CH2Cl2:MeOH=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,83 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,97-4,72 (м, 3H), 4,11 (с, 3H), 3,36-3,31 (м, 1H), 3,12-3,00 (м, 1H), 2,96-2,87 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,23-2,05 (м, 2H), 1,99-1,82 (м, 2H).

Описание D125

(цис)-6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метокси-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амин (энантиомер 1) (D125)

К суспензии (цис)-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1) (60 мг, 0,24 ммоль), 6-иод-2-метокси-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина (90 мг, 0,24 ммоль), K3PO4 (103 мг, 0,485 ммоль), CuI (92 мг, 0,585 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (138 мг, 0,970 ммоль). Полученную в результате зеленую суспензию дегазировали N2 3 раза и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли с NH3.H2O (5%, 10 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (CH2Cl2:MeOH=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,86 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,31-7,27 (м, 2H), 6,92-6,89 (м, 2H), 6,69 (с, 1H), 5,19 (шир. с, 1H), 4,97-4,75 (м, 1H), 4,57-4,56 (м, 2H), 4,12 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,38-3,32 (м, 1H), 3,11-3,02 (м, 1H), 2,95-2,89 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,23-2,10 (м, 2H), 1,96-1,82 (м, 2H).

Описание D126

(цис)-6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-амин (энантиомер 1) (D126)

К раствору (цис)-6-(6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метокси-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина (энантиомер 1) (61 мг, 0,124 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли TFA (10 мл) при комнатной температуре медленно. Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Затем, смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали и доводили до значения pH =7-8 насыщенным NaHCO3 на бане со льдом. Добавляли DCM (30 мл×3) для экстракции желаемого. Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM:MeOH=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,82 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,94-4,72 (м, 3H), 4,12 (с, 3H), 3,36-3,31 (м, 1H), 3,11-3,02 (м, 1H), 2,94-2,88 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,23-2,06 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 2H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,53 мин; МС Вычисл.: 370; МС Найдено: 371 [M+1]+.

Описание D127

4-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид (D127)

К раствору тиоморфолин 1,1-диоксид гидрохлорида (0,950 г, 5,52 ммоль) и DIPEA (1,78 г, 13,8 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли 4,6-дииод-2-метоксипиримидин (1,00 г, 2,76 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в воду (20 мл). EtOAc (30 мл×3) добавляли для экстракции желаемого соединения. Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл×2), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток суспендировали EtOAc (15 мл) и фильтровали. Твердое вещество собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,77 (с, 1H), 4,16-4,13 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,08-3,05 (м, 4H).

Описание D128

(цис)-трет-Бутил 4-(1-(6-(1,1-диоксидотиоморфолино)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D128)

Смесь (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (80 мг, 0,24 ммоль), 4-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)тиоморфолин 1,1-диоксида (106 мг, 0,288 ммоль), CuI (46 мг, 0,24 ммоль), K3PO4 (254 мг, 1,20 ммоль), и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (29 мг, 0,24 ммоль) в NMP (2 мл) перемешивали при 100°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический раствор промывали водой (2×50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток суспендировали EtOAc/эфир (0,5 мл/5 мл) с получением 130 мг белого твердого вещества. Твердое вещество далее очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с помощью метода (Chiralpak IB 5 мкм 20×250 мм, Фаза: MeOH/EtOH=50/50, скорость потока: 10 мл/мин, температура: 30°C, 230 нм)) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, выход 28%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,80 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,79-4,51 (м, 2H), 4,27-4,18 (м, 5H), 4,10 (с, 3H), 3,30-3,20 (м, 1H), 3,12-3,07 (м, 4H), 2,93-2,77 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,97-1,94 (м, 1H), 1,81-1,69 (м, 1H), 1,52 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 20-95% Ацетонитрил за 4 мин), Rt=2,603 мин; МС Вычисл.: 574; МС Найдено: 575 [M+H]+.

Описание D129

(цис)-4-(6-(6-(3-Фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид гидрохлорид (энантиомер 1) (D129)

К смеси (цис)-трет-бутил 4-(1-(6-(1,1-диоксидотиоморфолино)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H- индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (38 мг, 0,066 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли конц. HCl (2 мл) по каплям при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, выход >100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 4 мин), Rt=2,216 мин; МС Вычисл.: 474; МС Найдено: 475 [M+H]+.

Описание D130

(цис)-трет-Бутил 4-(1-(6-(1,1-диоксидотиоморфолино)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D130)

Смесь (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (80 мг, 0,24 ммоль), 4-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)тиоморфолин 1,1-диоксида (106 мг, 0,288 ммоль), CuI (46 мг, 0,24 ммоль), K3PO4 (254 мг, 1,20 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (29 мг, 0,24 ммоль) в NMP (2 мл) перемешивали при 100°C в атмосфере N2 в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический раствор промывали водой (2×30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ методом (Chiralpak IB 5 мкм 20×250 мм, Фаза: MeOH/EtOH=50/50, скорость потока: 10 мл/мин, температура: 30°C, 230 нм)) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,80 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,78-4,49 (м, 2H), 4,31-4,19 (м, 5H), 4,09 (с, 3H), 3,30-3,23 (м, 1H), 3,12-3,06 (м, 4H), 2,91-2,77 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,98-1,93 (м, 1H), 1,81-1,68 (м, 1H), 1,52 (с, 9H).

Описание D131

(цис)-4-(6-(6-(3-Фторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид гидрохлорид (энантиомер 2) (D131)

К смеси (цис)-трет-бутил 4-(1-(6-(1,1-диоксидотиоморфолино)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (51 мг, 0,087 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли конц. HCl (2 мл) по каплям при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, выход >100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 4 мин), Rt=2,239 мин; МС Вычисл.: 474; МС Найдено: 475 [M+H]+.

Описание D132

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(1-(2-метокси-6-морфолинопиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D132)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (45 мг, 0,14 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 4-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин (64 мг, 0,20 ммоль), K3PO4 (86 мг, 0,41 ммоль), CuI (77 мг, 0,41 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (58 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в NH3.H2O (10 мл). Желаемое экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,82 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,82-4,51 (м, 2H), 4,29-4,17 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,81-3,78 (м, 4H), 3,73-3,71 (м, 4H), 3,29-3,18 (м, 1H), 2,93-2,78 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,98-1,92 (м, 1H), 1,82-1,73 (м, 1H), 1,51 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,89 мин; МС Вычисл.: 526 МС Найдено: 527 [M+1]+.

Описание D133

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(2-метокси-6-морфолинопиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D133)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (65 мг, 0,20 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 4-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин (93 мг, 0,29 ммоль), K3PO4 (124 мг, 0,585 ммоль), CuI (111 мг, 0,585 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (83 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в NH3.H2O (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, выход 36%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,82 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,81-4,56 (м, 2H), 4,28-4,17 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,80-3,77 (м, 4H), 3,73-3,71 (м, 4H), 3,28-3,20 (м, 1H), 2,92-2,79 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,97-1,91 (м, 1H), 1,82-1,71 (м, 1H), 1,51 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,90 мин; МС Вычисл.: 526, МС Найдено: 527 [M+1]+.

Описание D134

4-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)морфолин (D134)

К смеси 4,6-дииод-2-метилпиримидина (1,10 г, 3,18 ммоль) в i-PrOH (20 мл) добавляли морфолин (1,11 г, 12,7 ммоль). Смесь перемешивали при 45°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (50 мл). Добавляли EtOAc (50 мл×2) для экстракции желаемого. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл×2), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (980 мг, выход 100%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,76 (с, 1H), 3,76-3,73 (м, 4H), 3,59-3,56 (м, 4H), 2,45 (с, 3H).

Описание D135

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(2-метил-6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D135)

К суспензии (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (50 мг, 0,15 ммоль), 4-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)морфолина (50 мг, 0,17 ммоль), CuI (28 мг, 0,15 ммоль), K3PO4 (64 мг, 0,30 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (43 мг, 0,30 ммоль). Смесь дегазировали N2 3 раза и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (5%, 15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: от 50% воды (0,1% HCl) и 50% CH3CN до 20% воды (0,1% HCl) и 80% CH3CN за 20 мин) с получением смеси (63 мг с 60% de-Boc соединением) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 3 мин), Rt=1,89 мин; МС Вычисл.: 510, МС Найдено: 411 (M-100+H)+, чистота: 60%; Rt=2,39 мин, МС Вычисл.: 510, МС Найдено: 511 (M+H)+, чистота: 40%.

Описание D136

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(2-метил-6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D136)

К суспензии трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (50 мг, 0,15 ммоль), 4-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)морфолина (50 мг, 0,17 ммоль), CuI (28 мг, 0,15 ммоль), K3PO4 (64 мг, 0,30 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (43 мг, 0,30 ммоль). Смесь дегазировали N2 3 раза и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (5%, 15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: от 50% воды (0,1% HCl) и 50% CH3CN до 20% воды (0,1% HCl) и 80% CH3CN за 20 мин) с получением смеси (63 мг с 60% de-Boc соединения) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 3 мин), Rt=1,89 мин; МС Вычисл.:410, МС Найдено: 411 (M-100+H)+, чистота: 60%; Rt=2,39 мин; МС Вычисл.: 510, МС Найдено: 511 [M+H]+, чистота: 40%.

Описание D137

1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-карбонитрил (D137)

Раствор 4,6-дииод-2-метоксипиримидина (1,00 г, 2,76 ммоль), азетидин-3-карбонитрил гидрохлорида (0,52 г, 4,42 ммоль) и DIPEA (1,78 г, 13,8 ммоль) в NMP (5 мл) нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разделяли с EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колонкой (DCM) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, выход 69%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,36 (с, 1H), 4,40-4,27 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 3,66-3,58 (м, 1H).

Описание D138

трет-Бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D138)

К раствору 6-(3,3-дифторпиперидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорида (1,00 г, 3,48 ммоль) в MeOH (8 мл) и воде (2 мл) добавляли KOH (471 мг, 8,40 ммоль) и Boc2O (917 мг, 4,20 ммоль) на бане со льдом. Смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и затем экстрагировали DCM (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (660 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 3 мин), Rt=2,03 мин; МС Вычисл.: 351; МС Найдено: 352 [M+1]+.

Описание D139 и D140

трет-Бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D139) и трет-бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D140)

Рацемический трет-бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (660 мг, 1,88 ммоль) разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ (Chiralpak IB 250 мм×20 мм. Фаза: Hex/EtOH=90/10, скорость потока: 15 мл/мин, W: 214 нм, температура: окружающая среда) с получением трет-бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (D139) (290 мг, выход 44%) в виде белого твердого вещества и трет-бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (D140) (260 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества.

D139: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,10 (шир. с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 4,68-4,22 (м, 2H), 3,55-3,36 (м, 1H), 3,22-2,79 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,28-2,11 (м, 1H), 1,89-1,84 (м, 1H), 1,51 (с, 9H).

Хиральная ВЭЖХ: Chiralpak IB 250 мм×4,6 мм, 5 мкм. Фаза: Hex/EtOH=90/10, скорость потока: 1,0 мл/мин, W: 230 нм; Rt: 7,543 мин, 100% э.и.

D140: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,97 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 4,67-4,20 (м, 2H), 3,56-3,37 (м, 1H), 3,22-2,80 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,30-2,11 (м, 1H), 1,91-1,83 (м, 1H), 1,51 (с, 9H).

Хиральная ВЭЖХ: Chiralpak IB 250 мм×4,6 мм, 5 мкм. Фаза: Hex/EtOH=90/10, скорость потока: 1,0 мл/мин, W: 230 нм; Rt: 10,446 мин, 100% э.и.

Описание D141

трет-Бутил 4-(1-(6-(3-цианоазетидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D141)

Смесь трет-бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (100 мг, 0,285 ммоль), 1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-карбонитрила (135 мг, 0,427 ммоль), N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (81 мг, 0,57 ммоль), CuI (108 мг, 0,570 ммоль) и K3PO4 (120 мг, 0,570 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали до 110°C и перемешивали в течение 4 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали NH3.H2O (10%, 20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток диспергировали в 1,5 мл EtOAc и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, выход 58%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,95 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,49-4,36 (м, 6H), 4,09 (с, 3H), 3,69-3,59 (м, 1H), 3,56-3,42 (м, 1H), 3,22-3,06 (м, 1H), 2,98-2,81 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,28-2,12 (м, 1H), 1,93-1,89 (м, 1H),1,51 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 30-95% Ацетонитрил за 3 мин), Rt=2,12 мин, МС Вычисл.: 539; МС Найдено: 540 [M+1]+.

Описание D142

трет-Бутил 4-(1-(6-(3-цианоазетидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D142)

Смесь трет-бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (100 мг, 0,285 ммоль), 1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-карбонитрила (135 мг, 0,427 ммоль), N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (81 мг, 0,57 ммоль), CuI (108 мг, 0,570 ммоль) и K3PO4 (120 мг, 0,570 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали до 110°C и перемешивали в течение 4 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали NH3.H2O (10%, 20 мл×2) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток диспергировали в EtOAc (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,95 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,49-4,36 (м, 6H), 4,09 (с, 3H), 3,69-3,61 (м, 1H), 3,57-3,43 (м, 1H), 3,26-3,04 (м, 1H), 2,99-2,80 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,27-2,12 (м, 1H), 1,93-1,88 (м, 1H), 1,51 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 30-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,43 мин, МС Вычисл.: 539; МС Найдено: 540 [M+1]+.

Описание D143

1-(6-бром-5-фтор-1H-индазол-1-ил)этанон (D143)

К раствору 5-бром-4-фтор-2-метиланилина (15,0 г, 73,5 ммоль) в CHCl3 (300 мл) добавляли Ac2O (22,7 г, 222 ммоль) на бане со льдом. Полученную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. К реакционной смеси добавляли 18-краун-6 (9,70 г, 36,8 ммоль), KOAc (2,2 г, 22 ммоль) и изоамилнитрит (17,3 г, 148 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли с водой (500 мл) и EtOAc (600 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали EtOAc (200 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (от PE:EtOAc=50:1 до DCM:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, выход 26%) в виде оранжевого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,74 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H).

Описание D144

6-Бром-5-фтор-1H-индазол (D144)

К раствору 1-(6-бром-5-фтор-1H-индазол-1-ил)этанона (6,4 г, 25 ммоль) в THF (100 мл) добавляли NaOH (4 M, 13 мл, 50 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между водой (300 мл) и EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с PE (20 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, выход 81%) в виде коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,10 (шир. с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,75 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,45 мин, МС Вычисл.: 214, 216; МС Найдено: 215, 217 [M+H]+.

Описание D145

6-Бром-5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D145)

К суспензии 6-бром-5-фтор-1H-индазола (4,4 г, 20 ммоль) в сухом DCM (100 мл) добавляли DHP (3,4 г, 40 ммоль) и TsOH (0,7 г, 4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 30°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь промывали Na2CO3 (насыщ. 200 мл) и затем водный слой экстрагировали DCM (100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, выход 98%) в виде слабо-оранжевого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,95 (с, 1H), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=9,3, 2,7 Гц, 1H), 4,03-3,99 (м, 1H), 3,79-3,71 (м, 1H), 2,57-2,44 (м, 1H), 2,21-2,07 (м, 2H), 1,90-1,60 (м, 3H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,71 мин, МС Вычисл.: 298, 300; МС Найдено: 299, 301 [M+H]+.

Описание D146

трет-Бутил 4-(5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (D146)

Суспензию 6-бром-5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (5,0 г, 17 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (5,6 г, 18 ммоль), Na2CO3 (4,6 г, 43 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (622 мг, 0,850 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (10 мл) дегазировали N2 3 раза. Смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разделяли между водой (200 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г, выход 83%) в виде маслянистого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,95 (с, 1H), 7,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,32 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,96 (шир. с, 1H), 5,70-5,67 (м, 1H), 4,10-4,02 (м, 3H), 3,80-3,61 (м, 3H), 2,61-2,42 (м, 3H), 2,21-2,03 (м, 2H), 1,82-1,63 (м, 3H), 1,50 (с, 9H).

Описание D147

(транс)-трет-Бутил 4-(5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-3-гидрокси пиперидин-1-карбоксилат (D147)

К раствору трет-бутил 4-(5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (6,2 г, 15 ммоль) в сухом THF (45 мл) добавляли BH3/THF (1 M, 45 мл, 45 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Полученную смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и NaOH (4 M, 11 мл, 45 ммоль) добавляли по каплям и осторожно. Затем добавляли H2O2 (30%, 17,0 г, 150 ммоль) и держали температуру ниже 5°C. Затем реакционную смесь нагревали до 30°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь постепенно выливали в Na2S2O3 (20%, 200 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли и водный экстрагировали EtOAc (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 5:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, выход 69%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,94 (с, 1H), 7,44 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,67 (дд, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 4,53-4,35 (м, 1H), 4,31-4,08 (м, 1H), 4,05-3,85 (м, 2H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,07-2,95 (м, 1H), 2,85-2,47 (м, 3H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,86-1,66 (м, 6H), 1,49 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,62 мин, МС Вычисл.: 419; МС Найдено: 420 [M+H]+.

Описание D148

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D148)

Раствор (транс)-трет-бутил 4-(5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-3-гидрокси пиперидин-1-карбоксилата (4,7 г, 11 ммоль) в сухом DCM (100 мл) охлаждали до -60°C под защитой N2. Добавляли по каплям DAST (7,1 г, 44 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -60°C в течение 1 часа и затем постепенно нагревали до 20°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь постепенно выливали в Na2CO3 (насыщ., 150 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водный экстрагировали DCM (100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,96 (с, 1H), 7,45 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 4,92-4,65 (м, 1H), 4,65-4,41 (м, 1H), 4,27-4,10 (м, 1H), 4,04-4,00 (м, 1H), 3,81-3,71 (м, 1H), 3,30-3,15 (м, 1H), 2,92-2,76 (м, 2H), 2,62-2,48 (м, 1H), 2,20-2,04 (м, 3H), 1,81-1,66 (м, 4H), 1,50 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), два пика, Rt=1,76, 1,82 мин, МС Вычисл.: 421; МС Найдено: 422 [M+H]+.

Описание D149

(цис)-5-Фтор-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-1H-индазол гидрохлорид (D149)

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(5-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,2 г, 2,8 ммоль) растворяли в HCl/MeOH (8 M, 20 мл) и перемешивали при 30°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, неочищенный) в виде бледно-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,15 мин, МС Вычисл.: 237; МС Найдено: 238 [M+H]+, чистота: 91% (254 нм).

Описание D150

(цис)-5-Фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол (D150)

К раствору (цис)-5-фтор-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-1H-индазол гидрохлорида (0,90 г неочищенного, 2,8 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли формальдегид (37%, 6 мл) и NaBH3CN (352 мг, 5,60 ммоль) по частям при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в Na2CO3 (насыщ., 100 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Водный слой экстрагировали DCM (50 мл×3) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в NH3/MeOH (3M, 20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растирали с PE/DCM (50 мл, 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг) в виде белого твердого вещества. Жидкую часть концентрировали и затем очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM:MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг) в виде белого твердого вещества. Соединение получали в 57% выход.

1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,99 (с, 1H), 7,52 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,29-4,87 (м, 1H), 3,31-3,29 (м, 1H), 3,18-3,05 (м, 1H), 2,96-2,93 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,28-2,18 (м, 2H), 2,02-1,83 (м, 2H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 20-95% ацетонитрил за 3 мин), Rt=1,63 мин, МС Вычисл.: 251; МС Найдено: 252 [M+H]+.

Описание D151 и D152

(цис)-5-Фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол (энантиомер 1) (D151) и (цис)-5-фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол (энантиомер 2) (D152)

(цис)-5-Фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол (500 мг, 1,99 ммоль) разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ [условие хиральной ВЭЖХ: Chiralpak IC 5 мкм 20*250 мм, Фаза: Hex/IPA=80/20, скорость потока: 15 мл/мин, 205 нм, T=30°C] с получением указанного в заголовке соединения (цис)-5-фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол (энантиомер 1) (D151) (140 мг, выход 28%) и (цис)-5-фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол (энантиомер 2) (D152) (90 мг, выход 18%) оба в виде белого твердого вещества.

D151: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,53 (шир. с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,43-7,37 (м, 2H), 5,02-4,78 (м, 1H), 3,38-3,31 (м, 1H), 3,19-3,07 (м, 1H), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,24-2,09 (м, 2H), 2,04-1,80 (м, 2H).

Хиральная ВЭЖХ [Chiralpak IF 5 мкм 4,6*250 мм, Фаза: Hex/EtOH/DEA=80/20/0,2, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, T=30°C], Rt=6,236 мин, 99,31% э.и.

D152: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,53 (шир. с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,43-7,37 (м, 2H), 5,02-4,78 (м, 1H), 3,38-3,31 (м, 1H), 3,19-3,07 (м, 1H), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,24-2,09 (м, 2H), 2,04-1,80 (м, 2H).

Хиральная ВЭЖХ [Chiralpak IF 5 мкм 4,6*250 мм, Фаза: Hex/EtOH/DEA=80/20/0,2, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, T=30°C], Rt=6,236 мин, 97,19% э.и.

Описание D153

(цис)-5-Фтор-6-((3S,4R)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-(2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол (энантиомер 1) (D153)

К суспензии (цис)-5-фтор-6-((3S,4R)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазола (энантиомер 1) (56 мг, 0,22 ммоль), 4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидина (105 мг, 0,269 ммоль), CuI (42 мг, 0,22 ммоль) и K3PO4 (95 мг, 0,45 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (63 мг, 0,44 ммоль). Суспензию дегазировали N2 и нагревали до 110°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи колонки С-18 (CH3CN/H2O: 50-90%) с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Желтое твердое вещество насыпали CH3CN (1 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали CH3CN (1 мл) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 44%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС [подвижная фаза: от 50% воды и 50% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 3,0 мин], Rt=1,91 мин; МС Вычисл.: 514; МС Найдено: 515 [M+H]+.

Описание D154

(цис)-5-Фтор-6-((3S,4R)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-(2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол (энантиомер 2) (D154)

К суспензии (цис)-5-фтор-6-((3S,4R)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазола (энантиомер 2) (52 мг, 0,21 ммоль), 4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидина (97 мг, 0,25 ммоль), CuI (39 мг, 0,21 ммоль) и K3PO4 (88 мг, 0,42 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (59 мг, 0,42 ммоль). Суспензию дегазировали N2 и нагревали до 110°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM:MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 38%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС [подвижная фаза: от 70% воды и 30% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,66 мин; МС Вычисл.: 514; МС Найдено: 515 [M+H]+.

Описание D155

(цис)-5-Фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-(2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол (энантиомер 1) (D155)

К суспензии (цис)-5-фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазола (энантиомеры 1) (40 мг, 0,16 ммоль), 4-иод-2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидина (72 мг, 0,19 ммоль), CuI (30 мг, 0,06 ммоль) и K3PO4 (68 мг, 0,32 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (46 мг, 0,32 ммоль). Суспензию дегазировали N2 и перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между разбавленным аммиаком (30 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM:MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,94 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,36 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,12-4,84 (м, 1H), 4,76-4,67 (м, 2H), 4,41-4,33 (м, 2H), 4,15-4,03 (м, 2H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,59-3,51 (м, 1H), 3,41-3,32 (м, 1H), 3,22-3,10 (м, 1H), 2,99-2,94 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,30-2,13 (м, 2H), 2,13-2,02 (м, 2H), 1,90-1,65 (м, 6H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 3 мин), Rt=2,40 мин, МС Вычисл.: 499; МС Найдено: 500 [M+H]+.

Описание D156

(цис)-5-Фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-(2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол (энантиомер 2) (D156)

К суспензии (цис)-5-фтор-6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазола (энантиомер 2) (40 мг, 0,16 ммоль), 4-иод-2-метил-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидина (72 мг, 0,19 ммоль), CuI (30 мг, 0,06 ммоль) и K3PO4 (68 мг, 0,32 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (46 мг, 0,32 ммоль). Суспензию дегазировали N2 и нагревали до 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между разбавленным аммиаком (30 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,94 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,36 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,12-4,84 (м, 1H), 4,76-4,67 (м, 2H), 4,41-4,33 (м, 2H), 4,15-4,03 (м, 2H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,59-3,51 (м, 1H), 3,41-3,32 (м, 1H), 3,22-3,10 (м, 1H), 2,99-2,94 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,30-2,13 (м, 2H), 2,13-2,02 (м, 2H), 1,90-1,65 (м, 6H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 3 мин), Rt=2,39 мин, МС Вычисл.: 499; МС Найдено: 500 [M+H]+.

Описание D157

6-Бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D157)

Смесь 6-бром-1H-индазола (10,0 г, 0,051 моль), DHP (8,57 г, 0,102 моль), PTSA (1,75 г, 10,2 ммоль) и MgSO4 (18,0 г, 0,153 моль) в THF (50 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Комбинированные органические слои промывали насыщ. водным NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE: EtOAc=40:1) с получением желаемого соединения (12,0 г, выход 84%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,99 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,30-7,26 (м, 1H), 5,67 (дд, J=9,3, 2,7 Гц, 1H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,81-3,72 (м, 1H), 2,60-2,47 (м, 1H), 2,19-2,04 (м, 2H), 1,81-1,64 (м, 3H).

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 4,0 мин, чистота составляет > 95%, Rt=2,632 мин; МС Вычисл.: 280; МС Найдено: 281 [M+H]+.

Описание D158

трет-Бутил 4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (D158)

Суспензию 6-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (4,00 г, 14,2 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (4,82 г, 15,6 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,5 г, 0,7 ммоль) и Na2CO3 (3,70 г, 34,9 ммоль) в диоксане (140 мл) и воде (28 мл) дегазировали N2 3 раза. Затем смесь перемешивали при 85°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между водой (200 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,32 г, выход 97%) в виде коричневого маслянистого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,98 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,11 (шир. с, 1H), 5,72 (дд, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 4,11-4,01 (м, 3H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,67 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,67-2,53 (м, 3H), 2,22-2,04 (м, 2H), 1,84-1,63 (м, 3H), 1,50 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 3 мин), Rt=2,48 мин; МС Вычисл.: 383; МС Найдено: 384 [M+H]+.

Описание D159

(транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D159)

К раствору трет-бутил 4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (5,32 г, 13,8 ммоль) в сухом THF (140 мл) добавляли BH3/THF (1 M, 55,2 мл, 55,2 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 3°C и осторожно добавляли по каплям NaOH (2 M, 20,7 мл, 41,4 ммоль). Затем H2O2 (30%, 15,6 г, 138 ммоль) и сохраняли внутреннюю температуру ниже 5°C. Затем реакционную смесь нагревали до 30°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь постепенно выливали в Na2S2O3 (10%, 200 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водный экстрагировали EtOAc (100 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 4:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,99 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,70 (дд, J=11,7, 2,4 Гц, 1H), 4,52-4,36 (м, 1H), 4,36-4,17 (м, 1H), 4,08-4,03 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 2H), 2,84-2,52 (м, 4H), 2,23-2,01 (м, 2H), 1,87-1,67 (м, 6H), 1,50 (с, 9H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,62 мин; МС Вычисл.: 401; МС Найдено: 402 [M+H]+.

Описание D160

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D160)

Раствор трет-бутил 3-гидрокси-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (5,20 г, 13,0 ммоль) в сухом DCM (200 мл) охлаждали до -60°C и добавляли по каплям DAST (8,40 г, 52,1 ммоль). Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь постепенно выливали в Na2CO3 (10%, 300 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водный экстрагировали DCM (100 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, выход 75%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,99 (с, 1H), 7,69 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,49-7,40 (м, 1H), 7,09-7,06 (м, 1H), 5,71 (дд, J=9,3, 2,7 Гц, 1H), 4,79-4,46 (м, 2H), 4,21 (шир. с, 1H), 4,07-4,03 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,05-2,74 (м, 3H), 2,66-2,52 (м, 1H), 2,23- 1,91 (м, 3H), 1,89- 1,59 (м, 4H), 1,50 (с, 9H).

Описание D161

(цис)-6-(3-Фторпиперидин-4-ил)-1H-индазол гидрохлорид (D161)

трет-Бутил 3-фтор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 2,5 ммоль) растворяли в HCl/MeOH (5M, 20 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (740 мг, неочищенное) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,19 мин; МС Вычисл.: 219; МС Найдено: 220 [M+H]+.

Описание D162

(цис)-6-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол (D162)

К раствору 6-(3-фторпиперидин-4-ил)-1H-индазол гидрохлорида (740 мг, 2,48 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли формальдегид (37%, 5 мл) и NaBH3CN (314 мг, 5,00 ммоль) по частям на бане со льдом. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в Na2CO3 (10%, 100 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Водный слой экстрагировали DCM (40 мл×3) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в NH3/MeOH (3M, 20 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищенный при помощи C18 (вода:ацетонитрил от 95:5 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,15 (шир. с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,89-4,65 (м, 1H), 3,36-3,28 (м, 1H), 2,94-2,90 (м, 1H), 2,85-2,72 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,20-2,06 (м, 2H), 2,00-1,90 (м, 2H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,36 мин; МС Вычисл.: 233; МС Найдено: 234 [M+H]+.

Описание D163

(цис)-1-(6-(6-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (D163)

К суспензии 6-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индазола (150 мг, 0,643 мг), 1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ола (217 мг, 0,707 ммоль), CuI (122 мг, 0,643 ммоль) и K3PO4 (274 мг, 1,29 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (183 мг, 1,29 ммоль). Темно-синюю суспензию дегазировали N2 и нагревали до 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли между водой (50 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (DCM:MeOH от 40:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, выход 79%; два изомера в соотношении 85:15) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,81 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,71 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,86-4,68 (м, 2H), 4,49-4,38 (м, 2H), 4,10 (с, 1H), 4,04-4,03 (м, 2H), 3,34-3,27 (м, 1H), 2,94-2,76 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,19-1,91 (м, 4H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,46 мин; МС Вычисл.: 412; МС Найдено: 413 [M+H]+.

Описание D164

трет-Бутил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (D164)

К раствору NaHMDS (2 моль/л, 52 мл, 104 ммоль) в THF(100 мл) добавляли раствор трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (16,0 г, 86,5 ммоль) в THF (100 мл) при -70°C по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 15 мин. Затем раствор PhNTf2 (37,0 г, 104 ммоль) в THF (200 мл) добавляли по каплям к смеси при -70°C. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа. Смесь нагревали до -30°C и гасили водой со льдом (100 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (400 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл×3), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=10:1) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (40 г, выход 100%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 5,75-5,70 (м, 1H), 4,28-4,14 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).

Описание D165

трет-Бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (D165)

К раствору трет-бутил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата (40,0 г неочищенный, 86,5 ммоль) в диоксане (400 мл) добавляли KOAc (25,5 г, 260 ммоль), Pin2B2 (25,4 г, 100 ммоль), DPPF (4,77 г, 8,65 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (7,00 г, 8,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc 40:1-10:1) с получением указанного в заголовке соединения (19 г, выход 74%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,49-6,43 (м, 1H), 4,21-4,14 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,27 (с, 12H).

Описание D166

трет-Бутил 3-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (D166)

К суспензии 6-бром-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (3,00 г, 10,2 ммоль), трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата (4,40 г, 15,2 ммоль) и Na2CO3 (3,23 г, 30,5 ммоль) в диоксане (75 мл) и воде (15 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (823 мг, 1,02 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в атмосфере N2 в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали и концентрировали и остаток разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные EtOAc слои концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,44 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,93 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,40-7,38 (м, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,69-5,64 (м, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,37-4,34 (м, 2H), 4,05-4,02 (м, 1H), 3,77-3,70 (м, 1H), 2,55 (шир. с, 1H), 2,45 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,15-2,04 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 3H), 1,52 (с, 9H).

Описание D167

(транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил) пирролидин-1-карбоксилат (D167)

К раствору трет-бутил 3-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата (5,80 г, 15,1 ммоль) в сухом THF (120 мл) добавляли раствор BH3-THF (1 M, 60,6 мл, 60,6 ммоль) на бане со льдом под защитой N2. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до 0°C, добавляли NaOH (водн, 2 M, 23 мл, 45,4 ммоль) и сохраняли внутреннюю температуру ниже 5°C. Затем добавляли по каплям H2O2 (30%, 15,2 мл, 151 ммоль) и сохраняли внутреннюю температуру ниже 5°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли Na2S2O3 (10%, 200 мл) и перемешивали в течение 15 мин на бане со льдом. Органический слой отделяли и водный экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 10:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,53 г, выход 42%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,91 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,67-5,61 (м, 1H), 4,38 (шир. с, 1H), 4,05-4,01 (м, 1H), 3,94 (шир. с, 1H), 3,76-3,69 (м, 3H), 3,60 (шир. с, 2H), 3,38 (шир. с, 1H), 2,55 (шир. с, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,13-1,99 (м, 2H), 1,78-1,63 (м, 3H), 1,51 (с, 9H).

Описание D168

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксилат (D168)

К раствору (транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксилата (2,50 г, 6,23 ммоль) в сухом DCM (100 мл) добавляли DAST (4,02 г, 24,9 ммоль) в атмосфере N2 и сохраняли внутреннюю температуру ниже -65°C. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор Na2CO3 (100 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли и водный экстрагировали DCM (100 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 48%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,92 (с, 1H),7,53 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,65-5,58 (м, 1H), 5,08-4,89 (м, 1H), 4,04-3,68 (м, 7H), 2,56-2,49 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,75-1,66 (м, 3H), 1,52 (с, 9H).

Описание D169

(цис)-6-(4-Фторпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорид (D169)

Смесь (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,40 г, 3,47 ммоль) в HCl/диоксане (5 моль/л, 30 мл) перемешивали при 35°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и фильтровали. Твердое вещество промывали холодным 1,4-диоксаном (5 мл) с получением неочищенного соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г, выход 100%) без дополнительной очистки.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,17 мин, МС Вычисл.: 219; МС Найдено: 220 [M+H]+.

Описание D170

(цис)-6-(4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазол (D170)

К суспензии (цис)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазол гидрохлорида (1,10 г, 4,30 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли раствор формальдегида (37%, 10 мл), CH3COOH (кат.) и NaBH3CN (811 мг, 12,9 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в NaHCO3 (насыщенный, 100 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×5). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в NH3/MeOH (3M, 20 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (DCM:MeOH от 80:1 до 40:1) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, выход 45%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,01 (шир. с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 5,22-5,00 (м, 1H), 3,94-3,78 (м, 1H), 3,31-3,28 (м, 1H), 3,06-3,04 (м, 1H), 2,97-2,95 (м, 1H), 2,69-2,62 (м, 1H), 2,48 (с, 6H).

Описание D171 и D172

(цис)-6-(4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 1) (D171) и (цис)-6-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 2) (D172)

Рацемат (цис)-6-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазол (450 мг, 1,93 ммоль) разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ способом (Chiralpak IA 5 мкм 30*250 мм, Фаза: Hex/EtOH=90/10, скорость потока: 25 мл/мин, 205 нм, T=30°C) с получением (цис)-6-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1) (D171) (120 мг, выход 27%) и (цис)-6-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2) (D172) (120 мг, выход 27%) оба в виде белого твердого вещества.

D171: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,66-10,20 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 5,18-5,03 (м, 1H), 3,91-3,79 (м, 1H), 3,31-3,27 (м, 1H), 3,05-2,93 (м, 2H), 2,66-2,62 (м, 1H), 2,48 (с, 6H).

D172: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,11 (шир. с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 5,17-5,02 (м, 1H), 3,91-3,78 (м, 1H), 3,30-3,28 (м, 1H), 3,10-2,89 (м, 2H), 2,62-2,61 (м, 1H), 2,48 (с, 6H).

Описание D173

(цис)-6-(4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1-(2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 1) (D173)

К суспензии 6-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 1) (50 мг, 0,21 ммоль), 4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидина (92 мг, 0,24 ммоль), CuI (41 мг, 0,214 ммоль), K3PO4 (91 мг, 0,43 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (61 мг, 0,43 ммоль). Смесь дегазировали N2 3 раза и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (5%, 15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,77 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,24-5,04 (м, 1H), 4,76-4,67 (м, 2H), 4,40-4,33 (м, 2H), 4,12-4,07 (м, 6H), 3,96-3,89 (м, 2H), 3,59-3,50 (м, 1H), 3,36-3,28 (м, 1H), 3,13-3,01 (м, 1H), 2,93-2,78 (м, 1H), 2,64-2,58 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,61-1,51 (м, 3H).

Описание D174

(цис)-6-(4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1-(2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (энантиомер 2) (D174)

К суспензии (цис)-6-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1H-индазола (энантиомер 2) (15 мг, 0,064 ммоль), 4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидина (28 мг, 0,071ммоль), CuI (13 мг, 0,064 ммоль), K3PO4 (27 мг, 0,13 ммоль) в сухом толуоле (1 мл) добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (18 мг, 0,13 ммоль). Смесь дегазировали N2 3 раза и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в NH3·H2O (5%, 5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,77 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,22-5,06 (м, 1H), 4,71-4,64 (м, 2H), 4,42-4,35 (м, 2H), 4,12-4,07 (м, 6H), 3,95-3,89 (м, 2H), 3,57-3,51 (м, 1H), 3,35-3,29 (м, 1H), 3,12-3,01 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 1H), 2,64-2,58 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 1,90-1,71 (м, 2H), 1,61-1,52 (м, 3H).

Описание D175

(транс)-трет-Бутил 4-циано-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат и (транс)-трет-бутил 3-циано-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (D175)

Суспензию трет-бутил 7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилата (13,0 г, 65,3 ммоль) NaCN (10,6 г, 0,216 моль) и LiClO4 (22,2 г, 0,209 моль) в CH3CN (150 мл) нагревали до 95°C в атмосфере N2 в течение двух дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и разбавляли водой (150 мл) и EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (от 5/1 до 1:1) с получением смеси указанного в заголовке соединения и (транс)-трет-бутил 3-циано-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (D172) (7,06 г, выход 48%) в соотношении 3:1, в виде желтого масла.

1H ЯМР основного продукта (400 МГц, CDCl3): δ 3,98 (дд, J=13,6 Гц, 3,2 Гц, 1H), 3,89-3,75 (м, 2H), 3,18-2,99 (м, 2H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,16-2,06 (м, 1H), 1,80-1,72 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).

Описание D176

(транс)-трет-Бутил 4-карбамотиоил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат и (транс)-трет-бутил 3-карбамотиоил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (D176)

Смесь (транс)-трет-бутил 4-циано-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и (транс)-трет-бутил 3-циано-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (7,00 г, 30,6 ммоль, 3:1) растворяли в DMF (40 мл), и добавляли водный раствор (NH4)2S (S%≥8%, 40 мл). После добавления полученный раствор перемешивали в течение двух дней. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), и экстрагировали EtOAc (100 мл×3) и DCM (100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищнного продукта в виде черного масла. Черное масло дополнительно очищали при помощи колонки С18, элюируя CH3CN/вода с получением смеси указанного в заголовке соединения и (транс)-трет-бутил 3-карбамотиоил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4,05 г, выход 51%) в соотношении 3:1 в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР основного продукта (400 МГц, CDCl3): δ 7,80 (с, 2H), 4,38-4,27 (м, 1H), 4,22-4,09 (м, 1H), 3,97-3,87 (м, 1H), 2,76-2,65 (м, 1H), 2,64-2,50 (м, 2H), 1,89-1,84 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).

Описание D177

(транс)-трет-Бутил 3-гидрокси-4-(имино(метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилат и (транс)-трет-бутил 4-гидрокси-3-(имино(метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилат (D177)

Смесь (транс)-трет-бутил 4-карбамотиоил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и (транс)-трет-бутил 3-карбамотиоил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4,05 г, 15,6 ммоль, 3:1) в ацетоне (100 мл) добавляли CH3I (3,32 г, 23,4 ммоль). После добавления полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме с получением смеси указанного в заголовке соединения и (транс)-трет-бутил 4-гидрокси-3-(имино(метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата (4,24 г, выход 100%) в соотношении 3:1 в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР основного продукта (400 МГц, CDCl3): δ 4,44-4,14 (м, 2H), 4,04-3,87 (м, 1H), 3,52-3,38 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,84-2,69 (м, 2H), 2,05-1,98 (м, 1H), 1,91-1,73 (м, 1H), 1,47 (с, 9H).

Описание D178

3-Амино-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-карбонитрил (D178)

К раствору 5-амино-1H-пиразол-4-карбонитрила (20,0 г, 185,2 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли PMBCl (32,8 г, 207 ммоль) и K2CO3 (30,7 г, 222 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Смесь разделяли между H2O (400 мл) и EtOAc (400 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл×2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колонкой (петролейный эфир:EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (25 г, выход: 59%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,16 (с, 1H), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,53 (с, 2H), 4,97 (с, 2H), 3,71 (с, 3H). ЖХ-МС (5-95%) Rt=1,86 мин; МС Вычисл.:228, МС Найдено: 229 [M+H]+.

Описание D179

3-Амино-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-карбальдегид (D179)

DIBAL-H (151 мл, 151 ммоль) добавляли медленно к раствору 3-амино-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (8,60 г, 37,7 ммоль) в толуоле (200 мл) при -78°C в атмосфере N2. После добавления, раствор перемешивали в течение 20 мин и затем нагревали до 0°C. Раствор медленно выливали в HCl (4 н, 220 мл). Смесь разбавляли H2O (400 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл×3). Органическую фазу промывали H2O (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (5,13 г, выход 59%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 9,61 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,64 (шир. с, 2H), 5,01 (с, 2H), 3,71 (с, 3H).

Описание D180

(транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D180)

Смесь (транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(имино(метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата и (транс)-трет-бутил 4-гидрокси-3-(имино(метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата (4,24 г, 15,5 ммоль, 3:1) и 3-амино-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-карбальдегида (4,29 г, 18,6 ммоль) растворяли в сухом DCM (150 мл). Полученный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение двух дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. остаток очищали при помощи колонки C18, элюируя CH3CN/вода (от 0/100 до 100/0) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали EtOAc (6 мл) с получением (транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (568 мг, выход 8%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,35 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,63 (с, 2H), 4,34-4,30 (м, 1H), 4,17-4,10 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,06-3,00 (м, 1H), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,81-2,65 (м, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H), 1,90-1,78 (м, 1H), 1,51 (с, 9H).

Описание D181

(цис)-трет-Бутил 3-фтор-4-(2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (D181)

DAST (1,50 мл) добавляли медленно к раствору (транс)-трет-бутил 3-гидрокси-4-(2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,683 ммоль) в сухом DCM (20 мл) в атмосфере N2 при -68°C. После добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли насыщ. водным раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (305 мг, выход 100%) в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 2,5 мин, чистота >90%, Rt=1,62 мин; МС Вычисл.: 441; МС Найдено: 442, [M+H]+.

Описание D182

(цис)-6-(3-Фторпиперидин-4-ил)-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин гидрохлорид (D182)

Раствор (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (305 мг, 0,692 ммоль) в HCl/MeOH (5 M, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (265 мг, выход 100%) в виде желтого масла, который использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 2,5 мин, Rt=1,27 мин; МС Вычисл.: 341; МС Найдено: 342 [M+H]+.

Описание D183

(цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (D183)

К раствору (цис)-6-(3-фторпиперидин-4-ил)-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин гидрохлорида (265 мг, 0,701 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляли 1-бром-2-метокси-этан (484 мг, 3,51 ммоль), и K2CO3 (484 мг, 3,51 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 65°C и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колонки C18, элюируя CH3CN/вода (от 0/100 до 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, выход 52%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,21 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,53 (с, 2H), 5,50-5,24 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,55 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,39-3,37 (м, 4H), 3,22-3,12 (м, 1H), 2,96-2,91 (м, 1H), 2,70-2,67 (м, 2H), 2,36-2,21 (м, 2H), 2,06-2,00 (м, 2H).

Описание D184 и D185

(цис)-6-(3-Фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (энантиомер 1) (D184) и (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (энантиомер 2) (D185)

Раствор (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (140 мг, 0,351 ммоль) в TFA (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Смесь концентрировали в вакууме и растворяли в воде (30 мл). Добавляли EtOAc (30 мл). Две фазы разделяли и Cs2CO3 (10 экв.) добавляли к водному раствору. EtOAc (20 мл×4) добавляли к водному раствору для извлечения желаемого. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хиральной ВЭЖХ способом (Условие хиральной ВЭЖХ: Chiralpak IF- 5 мкм 4,6*250 мм, Hex/EtOH=70/30, Скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, T=30°C) с получением (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (энантиомер 1) (D184) (35 мг, выход 36%, Rt=8,487 мин, 100% э.и.) и (цис)-6-(3-фтор-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (энантиомер 2) (D185) (35 мг, выход 36%, Rt=13,986 мин, 99,5% э.и.) оба в виде бесцветного масла.

D184: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,94 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 5,05-4,81 (м, 1H), 3,29 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,13-3,02 (м, 4H), 2,88-2,75 (м, 1H), 2,75-2,66 (м, 1H), 2,42 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,02-1,92 (м, 2H), 1,76-1,65 (м, 2H).

D185: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,95 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 5,09-4,84 (м, 1H), 3,30 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,15-3,03 (м, 4H), 2,94-2,79 (м, 1H), 2,75-2,67(м, 1H), 2,44 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,06-1,92 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H).

Описание D186

4-(4-йодпиридин-2-ил)морфолин (D186)

Суспензию 2-фтор-4-йодпиридина (1,78 г, 7,98 ммоль), морфолина (1,0 мл, 11,5 ммоль) и K2CO3 (3,32 г, 24,1 ммоль) в сухом DMSO (12 мл) нагревали до 70°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле (PE:EtOAc от 1:0 до 30:1) с получением желаемого соединения (2,15 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,84 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,00-6,99 (м, 2H), 3,80 (д, J=4,8 Гц, 4H), 3,49 (д, J=4,8 Гц, 4H). ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 3 мин, Rt=1,92 мин; МС Вычисл.: 290; МС Найдено: 291, [M+H]+.

Описание D187

5-Метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол гидрохлорид (D187)

трет-Бутил 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 2,5 ммоль) растворяли в HCl/MeOH (5 моль/л, 10 мл). Затем, смесь перемешивали в течение 6 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, выход >100%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого на следующей стадии без очистки.

ЖХ-МС: 5-95% CH3CN, Rt=1,13 мин, МС Вычисл.: 215, МС Найдено: 216 [M+H]+.

Описание D188

5-Метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол (D188)

К раствору 5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол гидрохлорида (820 мг неочищенного продукта, 2,50 ммоль) в DCE (15 мл) добавляли оксетан-3-он (1,80 г, 25,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем смесь охлаждали на бане со льдом и к смеси добавляли NaBH3CN (473 мг, 7,50 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем, реакционную смесь выливали в водный раствор Na2CO3 (10%, 100 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Затем смесь экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (DCM:MeOH=40:1) с получением указанного в заголовке соединения (473 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,11 (шир. с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 4,72-4,69 (м, 4H), 3,61-3,52 (м, 1H), 2,96-2,93 (м, 2H), 2,88-2,78 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,06-1,98 (м, 2H), 1,90-1,82 (м, 4H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин], Rt=1,37 мин; МС Вычисл.: 271; МС Найдено: 272 [M+H]+.

Описание D189

1-(2-Метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол (D189)

К раствору 5-метил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-индазола (60 мг, 0,22 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (105 мг, 0,270 ммоль), K3PO4 (140 мг, 0,660 ммоль), CuI (125 мг, 0,660 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (94 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в NH3.H2O (10 мл). Желаемое экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с PE:EtOAc=5:1 (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,76 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,74-4,65 (м, 6H), 4,42-4,33 (м, 2H), 4,15-4,00 (м, 5H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,59-3,50 (м, 2H), 2,98-2,79 (м, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,06-1,74 (м, 8H), 1,68-1,58 (м, 4H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,763 мин; МС Вычисл.: 534; МС Найдено: 535 [M+H]+.

Описание D190

1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ол (D190)

Смесь 4,6-дииод-2-метоксипиримидина (300 мг, 0,829 ммоль), 3-метилазетидин-3-ол гидрохлорида (122 мг, 0,99 ммоль) и TEA (251 мг, 2,49 ммоль) в MeOH (10 мл) нагревали при 50°C и перемешивали в течение 1,5 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали колонкой (PE:EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,33 (с, 1H), 3,98 (с, 4H), 3,89 (с, 3H), 2,27-2,23 (м, 1H), 1,60 (с, 3H).

Описание D191

1-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ол (D191)

Суспензию 4,6-дииод-2-метилпиримидина (300 мг, 0,867 ммоль), 3-метилазетидин-3-ол гидрохлорида (118 мг, 0,954 ммоль) и TEA (263 мг, 2,60 ммоль) в i-PrOH (8 мл) нагревали до 75°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (50 мл). Добавляли EtOAc (30 мл×3) для экстракции желаемого. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,48 (с, 1H), 4,03-3,92 (м, 4H), 2,63 (с, 1H), 2,45 (с, 3H), 1,59 (с, 3H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,09 мин; МС Вычисл.: 305; МС Найдено: 306 [M+H]+.

Описание D192

5-метил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол (D192)

К смеси 5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол гидрохлорида (252 мг, 1,00 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли TEA (2 мл). К смеси добавляли метансульфонилхлорид (171 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь выливали в воду (10 мл). Смесь экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в CH3OH (10 мл). K2CO3 (1,38 г, 10,0 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл). Смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (CH2Cl2:CH3OH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,97 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 4,02-3,98 (м, 2H), 2,96-2,78 (м, 6H), 2,44 (с, 3H), 2,00-1,80 (м, 4H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,40 мин; МС Вычисл.: 293; МС Найдено: 294 [M+H]+.

Описание D193

1-(2-Метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1H-индазол (D193)

К раствору 5-метил-6-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1H-индазола (60 мг, 0,20 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (102 мг, 0,260 ммоль), K3PO4 (127 мг, 0,600 ммоль), CuI (114 мг, 0,600 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (85 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в NH3.H2O (10 мл). Желаемое экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход 63%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,75 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,72-4,66 (м, 2H), 4,41-4,33 (м, 2H), 4,15-3,97 (м, 7H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,57-3,50 (м, 1H), 2,98-2,80 (м, 6H), 2,46 (с, 3H), 1,99-1,66 (м, 6H), 1,62-1,57 (м, 4H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,75 мин; МС Вычисл.: 556 МС Найдено: 557[M+H]+.

Описание D194

1-(4-(5-Метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанон (D194)

К смеси 5-метил-6-(пиперидин-4-ил)-1H-индазол гидрохлорида (280 мг, 1,30 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TEA (1 мл) и уксусный ангидрид (204 мг, 2,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток диспергировали в воде (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в THF (5 мл). NaOH (1 M, 1 мл) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. EtOAc (2×20 мл) добавляли для экстракции желаемого соединения. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (CH2Cl2:CH3OH=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 30%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,00 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,29(с, 1H), 4,87-4,82 (м, 1H), 4,00-3,95 (м, 1H), 3,26-3,18 (м, 1H), 3,07-2,99 (м, 1H), 2,72-2,63 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,94-1,85 (м, 2H), 1,70-1,62 (м, 2H).

Описание D195

Бензил 4-(1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (D195)

Реакционную смесь 6-иод-1H-индазола (1 г, 4,10 ммоль), бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,41 г, 4,10 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (0,335 г, 0,410 ммоль) и карбонат натрия (1,30 г, 12,3 ммоль) барботировали азотом и перемешивали при 74°C (масляная ванна) в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, концентрировали для удаления растворителя и разбавляли этилацетатом (180 мл) и водой (50 мл). Отделенную органическую часть сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очищали через систему ISCO (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке продукта.

ЖХ-МС (ESI) [подвижная фаза: от 95% воды (0,05% TFA) и 5% CH3CN до 5% воды (0,05% TFA) и 95% CH3CN за 5,0 мин]: m/z 334 [M+H]+; Rt=3,50 мин.

Описание D196

Бензил 4-(1-(6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (D196)

Смесь бензил 4-(1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (300 мг, 0,900 ммоль), 4-(6-хлорпиримидин-4-ил)морфолина (180 мг, 0,900 ммоль) и карбоната цезия (586 мг, 1,80 ммоль) в DMF (8 мл) герметизировали в пробирке для микроволновой печи и облучали при помощи микроволной печи при 120°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (60 мл). Отделенную органическую часть сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка через систему Biotage с колонкой с обращенной фазой (0,5% TFA в воде и ацетонитриле) дает указанный в заголовке продукт.

ЖХ-МС (ESI) [подвижная фаза: от 95% воды (0,05% TFA) и 5% CH3CN до 5% воды (0,05% TFA) и 95% CH3CN за 5,0 мин]: m/z 497 [M+H]+; Rt=4,30, 4,40 мин.

Описание D197

4-(6-(6-(Пиперидин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин (D197)

Смесь бензил 4-(1-(6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (100 мг, 0,200 ммоль) и Pd-C (21,4 мг, 0,0200 ммоль) в метаноле (40 мл) перемешивали при 60°C в атмосфере водорода overn (50 фунт/кв. дюйм) в течение двух дней. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (ESI) [подвижная фаза: от 95% воды (0,0,05% TFA) и 5% CH3CN до 5% воды (0,05% TFA) и 95% CH3CN за 5,0 мин]: m/z 365 [M+H]+; Rt=2,21 мин.

Описание D198

Бензил 4-(5-метил-1-(6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (D198)

Смесь 4-(6-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина (1,4 г, 3,74 ммоль), бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,284 г, 3,74 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукта (0,306 г, 0,374 ммоль) и карбоната натрия (0,793 г, 7,48 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10,00 мл) в равной степени разделяли на две партии, герметизировали в сосудах для микроволновой печи и облучали при помощи микроволной печи при 120°C в течение 2 ч. Объединенную реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя, разбавляли этилацетат (120 мл) и водой (40 мл). Отделенную органическую часть сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (ESI) [подвижная фаза: от 95% воды (0,05% TFA) и 5% CH3CN до 5% воды (0,05% TFA) и 95% CH3CN за 5,0 мин]: m/z 511 [M+H]+; Rt=4,43 мин.

Описание D199

5-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол (D199)

К смеси 6-бром-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (5,78 г, 19,6 ммоль), бис(пинаколато)диборона (9,95 г, 39,2 ммоль) и CH3COO- K+ (7,68 г, 78,3 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (6,60 г, 5,09 ммоль). Смесь нагревали до 90°C и перемешивали в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc от 100:1 до 60:1) с получением целевого продукта (2,7 г, выход 41%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,98 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 5,77 (дд, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 4,05-4,02 (м, 1H), 3,81-3,75 (м, 1H), 2,61 (с, 3H), 2,19-2,13 (м, 1H), 2,04-2,00 (м, 1H), 1,84-1,72 (м, 2H), 1,65-1,59 (м, 2H), 1,38 (с, 12H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,914 мин МС Вычисл.: 342, МС Найдено: 343 [M+H]+.

Описание D200

6-(2-Фторпиридин-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D200)

К раствору 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (2,40 г, 7,02 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли 4-бром-2-фторпиридин (1,85 г, 10,5 ммоль), Na2CO3 (2,24 г, 21,1 ммоль), воду (10 мл) и Pd(dppf)Cl2 (816 мг, 1,00 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли с водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,40 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 2,5 мин], Rt=1,66 мин; МС Вычисл.: 311; МС Найдено: 312 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,28 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,20 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 5,72-5,68 (м, 1H), 4,07-4,01(м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 2,65-2,49 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,19-2,06 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 3H).

Описание D201

6-(2-(Бензилокси)пиридин-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D201)

NaH (500 мг, 12,5 ммоль) диспергировали DMF (10 мл). К смеси добавляли фенилметанол (729 мг, 6,75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси добавляли раствор 6-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (1,40 г, 4,50 ммоль) в DMF (10 мл). Смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь гасили водой со льдом (60 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×40 мл) и насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, выход > 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,71 мин; МС Вычисл.: 399; МС Найдено:400 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,23 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,59-7,51 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 4H), 6,93 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 5,69-5,66 (м, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,05-4,02 (м, 1H), 3,75-3,69 (м, 1H), 2,61-2,51 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,13-2,04 (м, 2H), 1,74-1,61 (м, 3H).

Описание D202

4-(5-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиридин-2(1H)-он (D202)

К раствору 6-(2-(бензилокси)пиридин-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (2,10 г, 5,26 ммоль) в CH3OH (40 мл) добавляли Pd/C (200 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере H2 из баллона. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 2,5 мин], Rt=1,37 мин; МС Вычисл.: 309; МС Найдено: 310 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 13,27 (шир. с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,45-7,38 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,37-6,35 (м, 1H), 5,71-5,67 (м, 1H), 4,07-4,03(м, 1H), 3,75-3,71 (м, 1H), 2,61-2,50 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,16-2,07 (м, 2H), 1,83-1,59 (м, 3H).

Описание D203

1-Метил-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиридин-2(1H)-one (D203)

NaH (584 мг, 14,6 ммоль) диспергировали в DMF (5 мл), и раствор 4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиридин-2(1H)-она (1,50 г, 4,85 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К смеси добавляли CH3I (1,38 г, 9,70 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасили водой со льдом (80 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3×50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (CH2Cl2:CH3OH=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, выход 68%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 2,5 мин], Rt=1,43 мин; МС Вычисл.: 323; МС Найдено: 324 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,97 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,22-6,19 (м, 1H), 5,69-5,65 (м, 1H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,75-3,69 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,59-2,47 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,16-2,04 (м, 2H), 1,81-1,63 (м, 3H).

Описание D204

1-Метил-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-он (D204)

К раствору 1-метил-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиридин-2(1H)-она (1,10 г, 3,4 ммоль) в CH3OH (20 мл) добавляли Pd/C (200 мг). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи в атмосфере H2 (50 фунт/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN в воде за 2,5 мин], Rt=1,45 мин; МС Вычисл.: 327; МС Найдено: 328 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,90 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 5,68-5,65 (м, 1H), 4,05-4,01 (м, 1H), 3,78-3,71 (м, 1H), 3,51-3,37 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,60-2,56 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,12-2,03 (м, 4H), 1,77-1,68 (м, 3H).

Описание D205

1-Метил-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-он (D205)

К раствору 1-метил-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-она (1,10 г, 3,36 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли конц. HCl (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (CH2Cl2:CH3OH=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин], Rt=1,28 мин; МС Вычисл.: 243 МС Найдено: 244 (M+1)+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,96 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,49-3,30 (м, 3H), 3,03 (с, 3H), 2,81-2,73 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,15-1,97 (м, 2H).

Описание D206 и D207

1-метил-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-он (энантиомер 1) (D206) и 1-метил-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-он (энантиомер 2) (D207)

1-Метил-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-он (500 мг, 2,06 ммоль) разделяли SFC (Chiralpak OD-H 33 мкм 4,6×150 мм, Фаза: CO2/CH3OH=70/30, скорость потока: 50 мл/мин, температура: 30°C) с получением 1-метил-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-она (энантиомер 1) (D206) (190 мг, выход 42%) в виде белого твердого вещества и 1-метил-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-она (энантиомер 2) (D207) (200 мг, выход 44%) в виде белого твердого вещества.

D206: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,97 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 3,49-3,33 (м, 3H), 3,04 (с, 3H), 2,80-2,74 (м, 1H), 2,57-2,50 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,16-2,12 (м, 1H), 2,07-1,97 (м, 1H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,30 мин; МС Вычисл.: 243 МС Найдено: 244 (M+1)+.

SFC: (Chiralpak OD-H 5 мкм 4,6×150 мм, Фаза: CO2/CH3OH=70/30, скорость потока: 2,1 мл/мин, температура: 30°C), Rt=3,31 мин, 100% э.и.

D207: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,97 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,49-3,33 (м, 3H), 3,04 (с, 3H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,56-2,49 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,18-2,12 (м, 1H), 2,08-1,97 (м, 1H).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,29 мин; МС Вычисл.: 243 МС Найдено: 244 (M+1)+.

SFC: (Chiralpak OD-H 5 мкм 4,6×150 мм, Фаза: CO2/CH3OH=70/30, скорость потока: 2,1 мл/мин, температура: 30°C), Rt=4,37 мин, 99,3% э.и.

Описание D208

4-(1-(2-Метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-1-метилпиперидин-2-он (энантиомер 1) (D208)

К раствору 1-метил-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-она (энантиомер 1) (энантиомер 1) (60 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (106 мг, 0,270 ммоль), K3PO4 (105 мг, 0,494 ммоль), CuI (94 мг, 0,494 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (70 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в NH3.H2O (5 мл). Желаемое экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, выход 42%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,72 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,74-4,65 (м, 2H), 4,40-4,34 (м, 2H), 4,15-4,00 (м, 5H), 3,92-3,84 (м, 1H), 3,55-3,34 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,81-2,74 (м, 1H), 2,51-2,39 (м, 4H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,88-1,62 (м, 6H).

Описание D209

Описание 4-(1-(2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-1-метилпиперидин-2-она (энантиомер 2) (D209)

К раствору 1-метил-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-2-она (60 мг, 0,25 ммоль) (энантиомер 2) в толуоле (5 мл) добавляли 4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (106 мг, 0,270 ммоль), K3PO4 (105 мг, 0,494 ммоль), CuI (94 мг, 0,494 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (70 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в NH3.H2O (5 мл). Желаемое экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc/PE (2/1, 10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,71 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,74-4,67 (м, 2H), 4,41-4,31 (м, 2H), 4,15-4,02 (м, 5H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,56-3,34 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,49-2,39 (м, 4H), 2,17-2,05 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 2H), 1,70-1,50 (м, 4H).

Описание D210

6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D210)

К смеси 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (939 мг, 4,47 ммоль), 6-бром-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (1200 мг, 4,07 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукта (332 мг, 0,407 ммоль) и трикалийфосфата (2589 мг, 12,20 ммоль) добавляли DMF (10 мл) и воду (2,500 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, после фильтрации, фильтрат концентрировали и очищали при помощи колонки с силикагелем (30% EA в PE) с получением 6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (610 мг, 2,044 ммоль, 50,3% выход).

MS: 299,0 [M+H]+.

Описание D211

5-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол (D211)

Смесь 6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (610 мг, 2,044 ммоль), Pd-C (435 мг, 0,409 ммоль, 10%) и метанола (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 16 часов. После фильтрации, фильтрат концентрировали с получением неочищенного 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола (614 мг, 2,044 ммоль, 100% выход).

MS: 301,1 [M+H]+.

Описание D212

5-Метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол (D212)

Раствор 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола (610 мг, 2,031 ммоль), HCl (4,06 мл, 20,31 ммоль) и метанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор нейтрализовали водн. NaHCO3 до pH=7, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазола (430 мг, 1,988 ммоль, 98% выход).

MS: 217,1 [M+H]+.

Описание D213

трет-Бутил 4-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D213)

Реакционную смесь трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0,610 г, 3,28 ммоль), 4,6-дииод-2-метилпиримидина (1,03 г, 2,98 ммоль) и DIPEA (1,300 мл, 7,44 ммоль) и изопропанола (20 мл) нагревали при 70°C в течение 16 часов. Реакция не была завершена и после концентрации в вакууме, остаток очищали при помощи колонки с силикагелем (30-40% EA в PE) с получением трет-бутил 4-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (330 мг, 0,816 ммоль, 27,4% выход).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=2,75 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 404; МС Найдено: 405 [M+1]+.

Описание D214

трет-Бутил 4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D214)

В круглодонную колбу добавляли трикалийфосфат (263 мг, 1,237 ммоль), 5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол (112 мг, 0,519 ммоль), иодид меди(I) (37,7 мг, 0,198 ммоль) и магнитный мешальник. Реакционный сосуд оборудовали резиновой перегородкой, откачивали и заполняли аргоном и эту последовательность повторяли еще один раз. трет-Бутил 4-(6-иод-2-метилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,495 ммоль), N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (113 мг, 0,792 ммоль) и толуол (5 мл) затем последовательно добавляли в потоке аргона. Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов. После фильтрации, фильтрат концентрировали и очищали с помощью колонки с силикагелем (30-40% EA в PE) с получением трет-бутил 4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 0,183 ммоль), который использовался непосредственно на следующей стадии.

Описание D215

5-Метил-1-(2-метил-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол (D215)

Раствор трет-бутил 4-(2-метил-6-(5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 0,183 ммоль) и HCl (0,365 мл, 1,827 ммоль, 5 M в изопропаноле) и метанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток использовали непосредственно без дальнейшей очистки.

MS: 393,3 [M+H]+.

Описание D216

трет-Бутил 4-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D216)

К раствору 4,6-дииод-2-метоксипиримидина (1,50 г, 4,14 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (1,16 г, 6,21 ммоль) и K2CO3 (1,14 г, 8,28 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,73 мин, МС Вычисл.: 420, МС Найдено: 421 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,63 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,60-3,59 (м, 4H), 3,51-3,47 (м, 4H), 1,47 (с, 9H).

Описание D217

6-(Фуран-3-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (D217)

К раствору 6-бром-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (295 мг, 1,00 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли фуран-3-илбороновую кислоту (468 мг, 1,50 ммоль), Na2CO3 (265 мг, 2,50 ммоль), воду (2 мл) и Pd(dppf)Cl2 (74 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE: EtOAc=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, выход 85%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,95 (с, 1H), 7,56 (с, 2H), 7,52-7,50 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 5,69 (дд, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,77-3,70 (м, 1H), 2,63-2,54 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,17-2,03 (м, 2H), 1,79-1,68 (м, 3H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,73 мин; МС Вычисл.: 282; МС Найдено: 283 [M+H]+.

Описание D218

5-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазол (D218)

К раствору 6-(фуран-3-ил)-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (360 мг, 1,28 ммоль) в CH3OH (5 мл) добавляли Pd/C (10%, 50 мг). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение ночи в атмосфере H2 (50 фунт/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 82%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,91 (с, 1H), 7,49-7,46 (м, 2H), 5,71-5,68 (м, 1H), 4,18-3,89 (м, 5H), 3,79-3,67 (м, 2H), 2,62-2,53 (м, 1H), 2,46-2,38 (м, 4H), 2,18-2,14 (м, 1H), 2,06-1,98 (м, 2H), 1,81-1,73 (м, 3H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=1,69 мин; МС Вычисл.: 286; МС Найдено: 287 [M+H]+.

Описание D219

5-Метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазол (D219)

Раствор 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазола (300 мг, 1,05 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли конц. HCl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 94%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,96 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 4,17-4,00 (м, 2H), 3,95-3,88 (м, 2H), 3,74-3,66 (м, 1H), 2,46-2,37 (м, 4H), 2,04-1,93 (м, 1H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин], Rt=1,42 мин; МС Вычисл.: 202, МС Найдено: 203 [M+1]+.

Описание D220

трет-Бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D220)

К раствору 5-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазола (180 мг, 0,891 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли трет-бутил 4-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (563 мг, 1,34 ммоль), K3PO4.3H2O (754 мг, 3,56 ммоль), CuI (676 мг, 3,56 ммоль), и N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (505 мг, 3,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в NH3.H2O (30%, 50 мл). Добавляли EtOAc (3×20 мл) для экстракции желаемого. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,84 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,19-4,13 (м, 4H), 4,07-4,02 (м, 1H), 3,98-3,94 (м, 2H), 3,74-3,71 (м, 5H), 3,54-3,51 (м, 4H), 2,48-2,39 (м, 4H), 2,04-1,97 (м, 1H), 1,48 (с, 9H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин], Rt=1,94 мин; МС Вычисл.: 494, МС Найдено: 495 [M+1]+.

Описание D221 и D222

трет-Бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (D221) и трет-бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (D222)

трет-Бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (260 мг, 0,526 ммоль) разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ способом (Chiralpak IA 5 мкм 4,6×250 мм, Фаза: Hex/IPA=70/30, скорость потока: 1 мл/мин, температура: 30°C) с получением трет-бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (D221) (90 мг, выход 34%, Rt: 5,170 мин, 100% э.и.) в виде белого твердого вещества и трет-бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил) пиперазин-1-карбоксилата (энантиомер 2) (D222) (90 мг, выход 34%, Rt: 6,099 мин, 95% э.и.) в виде белого твердого вещества.

D221: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,84 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,19-4,03 (м, 5H), 3,98-3,93 (м, 2H), 3,74-3,71 (м, 5H), 3,54-3,51 (м, 4H), 2,51-2,42 (м, 4H), 2,06-1,98 (м, 1H), 1,48 (с, 9H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин], Rt=1,95 мин; МС Вычисл.: 494, МС Найдено: 495 [M+1]+.

D222: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,84 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,19-4,03 (м, 5H), 3,98-3,94 (м, 2H), 3,74-3,71 (м, 5H), 3,54-3,51 (м, 4H), 2,50-2,42 (м, 4H), 2,05-1,96 (м, 1H), 1,48 (с, 9H).

ЖХМС: [подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин], Rt=1,94 мин; МС Вычисл.: 494, МС Найдено: 495 [M+1]+.

Описание D223

трет-Бутил 3-оксоморфолин-4-карбоксилат (D223)

Морфолин-3-он (8,00 г, 79,2 ммоль) растворяли в сухом THF (100 мл), и затем добавляли (Boc)2O (25,9 г, 0,119 моль) и DMAP (966 мг, 7,92 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение ночи. Добавляли имидазол (5,39 г, 79,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли EtOAc (150 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла, которое затвердевало после стояния. Твердое вещество промывали PE (100 мл) с получением желаемого соединения (10,5 г, выход 66%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 4,20 (с, 2H), 3,88-3,85 (м, 2H), 3,74-3,70 (м, 2H), 1,51 (с, 9H).

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 3,0 мин, чистота составляет > 95%, Rt=1,56 мин; МС Вычисл.: 201; МС Найдено: 202 [M+H]+; 146 [M-56+H]+.

Описание D224

трет-Бутил (2-(2-оксо-2-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)этокси)этил)карбамат (D224)

n-BuLi (3,86 мл, 9,25 ммоль, 2,4 M в гексане) вводили медленно в раствор 6-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (2,00 г, 7,12 ммоль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере N2 при -78°C. После добавления, смесь перемешивали в течение дополнительных полчаса. Затем медленно добавляли раствор трет-бутил 3-оксоморфолин-4-карбоксилата (2,15 г, 10,7 ммоль) в сухом THF (4 мл). И затем смесь перемешивали еще три часа. Смесь гасили водой (30 мл) при -78°C и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл×3) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя смесью PE/EtOAc (10/1-4/1) с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, выход 33%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,24 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,80 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 5,823-5,80 (м, 1H), 5,24 (шир. с, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,07-3,99 (м, 1H), 3,85-3,76 (м, 1H), 3,72-3,68 (м, 2H), 3,44-3,36 (м, 2H), 2,64-2,53 (м, 1H), 2,23-2,07 (м, 2H), 1,85-1,66 (м, 3H), 1,45 (с, 9H).

Описание D225

5-(1H-Индазол-6-ил)-3,6-дигидро-2H-1,4-оксазин (D225)

HCl/диоксан (5 M, 10 мл) медленно добавляли к раствору трет-бутил (2-(2-оксо-2-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)этокси)этил)карбамата (950 мг, 2,36 ммоль) в диоксане (10 мл) на бане со льдом. После добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (560 мг, выход >100%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 2,5 мин, Rt=1,22 мин; МС Вычисл.: 201; МС Найдено: 202 [M+H]+.

Описание D226

3-(1H-индазол-6-ил)морфолин (D226)

NaBH4 (179 мг, 4,72 ммоль) медленно добавляли к раствору неочищенного 5-(1H-индазол-6-ил)-3,6-дигидро-2H-1,4-оксазина (560 мг, 2,36 ммоль) в MeOH (50 мл) на бане со льдом. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, добавляли воду (10 мл) и смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (600 мг, выход >100%) в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% CH3CN до 5% воды и 95% CH3CN за 2,5 мин, Rt=1,12 мин; МС Вычисл.: 203; МС Найдено: 204 [M+H]+.

Описание D227 и D228

3-(1H-Индазол-6-ил)-4-метилморфолин (энантиомер 1) (D227) и 3-(1H-индазол-6-ил)-4-метилморфолин (энантиомер 2) (D228)

NaBH3CN (474 мг, 7,55 ммоль) медленно добавляли к раствору неочищенного 3-(1H-индазол-6-ил)морфолина (600 мг, 2,36 ммоль), водного HCHO (37%, 4 мл) и CH3COOH (10 капель) в MeOH (50 мл) на бане со льдом. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в течение дополнительных 1,5 часов. Смесь гасили водным NaHCO3 (насыщ. 50 мл). Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (100 мл×3). Органические слои промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в NH3/MeOH (5 M, 20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи колонки С18, элюируя CH3CN/H2O с получением желаемого соединения (300 мг, выход 59%) в виде бесцветного масла. Бесцветное масло отделяли с помощью хиральной ВЭЖХ способом (Условие хиральной ВЭЖХ: Chiralpak IE- 5 мкм 20 мм*250 мм, Hex/EtOH=70/30, Скорость потока: 12 мл/мин, 205 нм, T=30°C) с получением 3-(1H-индазол-6-ил)-4-метилморфолина (энантиомер 1) (D227) (97 мг, выход 32%, Rt=5,853 мин, 100% э.и.) и 3-(1H-индазол-6-ил)-4-метилморфолина (энантиомер 2) (D228) (111 мг, выход 37%, Rt=7,949 мин, 94% э.и.) оба в виде бесцветного масла.

D227: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,09 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,99-3,96 (м, 1H), 3,90-3,78 (м, 2H), 3,54-3,46 (м, 1H), 3,28-3,24 (м, 1H), 2,98 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,50 (тд, J=11,7, 3,3 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H).

D228: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,08 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,99-3,98 (м, 1H), 3,89-3,77 (м, 2H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,28-3,24 (м, 1H), 2,97 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,50 (тд, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H).

Описание D229

1-(6-Бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанон (D229)

Уксусный ангидрид (4,69 мл, 50 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2,4-диметиланилина (5 г, 25,0 ммоль) в хлороформе (100 мл) при охлаждении на бане со льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли ацетат калия (2,58g, 26,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 18-краун-6 (1,32 г, 5,00 ммоль) в хлороформе (10 мл) с последующим добавлением трет-бутилнитрита (6,54 мл, 55 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и значение рН органического слоя доводили до 8 с использованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (PE:EtOAc=100:0-20:80) с получением 1-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанона (5,8 г, 91,7% выход) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=3,72 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 252; МС Найдено: 253 [M+1]+.

Описание D230

1-(6-Гидрокси-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанон (D230)

Стадия 1:

К перемешиваемому раствору 1-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанона (2,3 г,9,09 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4,6 г, 18 ммоль) и KOAc (2,6 г, 26,5 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 15 мин в атмосфере азота, затем, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1 г, 0,64 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 90°C в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли для разбавления раствора EtOAc (150 мл) и органический слой промывали водой (50 мл×3), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт 1-(5-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-1-ил)этанон использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=4,25 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 300; МС Найдено: 301 [M+1]+.

Стадия 2:

Неочищенный продукт (полученный на стадии 1) растворяли в THF (15 мл). Добавляли NaOH (1 н, 18 мл) и раствор охлаждали до 0°C, добавляли H2O2 и раствор перемешивали при этой температуре в течение еще 1 часа. Значение рН реакционной смеси доводили до 5, используя 1 н HCl и затем экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (PE:EtOAc=100:0→80:20) с получением 1-(6-гидрокси-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанона (370 мг, 21,41% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=2,57 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 190; МС Найдено: 191 [M+1]+.

Описание D231

1-(6-Изопропокси-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанон (D231)

К перемешиваемому раствору 1-(6-гидрокси-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанона (200 мг, 1,05 ммоль) и 2-йодпропана (157 мкл, 1,5 ммоль) добавляли DIPEA (388 мкл, 2,1 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Затем добавляли K2CO3 (290 мг, 2,1 ммоль) и температуру реакции повышали до 60°C и перемешивали при этой температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и EtOAc (30 мл) добавляли для разбавления реакционной смеси. Органический слой промывали водой (30 мл×3), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (PE:EtOAc=100:0-80:20) с получением 1-(6-изопропокси-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанона (140 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=3,91 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 232; МС Найдено: 233 [M+1]+.

Описание D232

трет-Бутил 4-((1-ацетил-5-метил-1H-индазол-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (D232)

Стадия 1:

К охлажденному льдом раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 2,98 ммоль) в PhMe (20 мл) добавляли DIPEA (1,65 мл, 8,9 ммоль) и MsCl (461 мкл, 6 ммоль) последовательно. Полученную смесь затем перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл) для гашения реакции и смесь экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали на следующей стадии без дополнительных очисток.

Стадия 2:

Промежуточное соединение (полученное на стадии 1) растворяли в DMF (10 мл). Затем добавляли 1-(6-гидрокси-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанон (160 мг, 841 мкмоль), DIPEA (310 мкл, 1,6 ммоль) и K2CO3 (232 мг, 1,68 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл) и слой разделяли, органический слой промывали водой (20 мл×2), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (PE: EtOAc=100:0-80:20) с получением трет-бутил 4-((1-ацетил-5-метил-1H-индазол-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (285 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=4,23 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 373; МС Найдено: 374 [M+1]+.

Описание D233

1-(5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)-1H-индазол-1-ил)этанон (D233)

трет-Бутил 4-((1-ацетил-5-метил-1H-индазол-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (285 мг, 763 мкмоль) растворяли в DCM (20 мл). Добавляли TFA (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли и остаток (200 мг, выход 96%) использовали на следующей стадии без дополнительных очисток.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=2,3 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 273; МС Найдено: 274 [M+1]+.

Описание D234

1-(5-Метил-6-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-1H-индазол-1-ил)этанон (D234)

1-(5-Метил-6-(пиперидин-4-илокси)-1H-индазол-1-ил)этанон (200 мг, 732 мкмоль) растворяли в DMF (5 мл). Затем добавляли 30% водный формальдегид (366 мкмоль, 3,66 ммоль), NaBH(OAc)2 (310 мг, 1,5 ммоль), AcOH (1 капля) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли EtOAc (20 мл) для разбавления реакционной смеси и органический слой промывали водным NaHCO3 (насыщ. 20 мл) и водой (10 мл×2) последовательно. Затем органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующих стадиях без дополнительных очисток. (180 мг, выход 86%)

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=2,34 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 287; МС Найдено: 288 [M+1]+.

Описание D235

(S)-трет-Бутил 3-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (D235)

К раствору (S)-трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (750 мг, 3,73 ммоль) и TEA (1,88 г, 18,7 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (550 мг, 4,85 ммоль) при 0°C. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь промывали H2O (10 мл×2) и насыщенным солевым раствором (10 мл×2), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением целевого продукта (970 мг, выход 93%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 4,76-4,68 (м, 1H), 3,67-3,57 (м, 2H), 3,48-3,40 (м, 1H), 3,35-3,27 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,07-1,77 (м, 3H), 1,57-1,50 (м, 1H), 1,45 (с, 9H).

ЖХ-МС: N/A

Описание D236

5-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ол (D236)

К раствору 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (2,70 г, 7,89 ммоль) в THF (80 мл) и водного раствора NaOH (1 N, 40 мл) добавляли водный H2O2 (37%, 4,48 г, 39,5 ммоль) при 0-15°C. Смесь разбавляли насыщ. NaHSO3 (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=6:1) и неочищенный продукт суспендировали PE (3,5 мл) с получением целевого продукта (1,70 г, выход 94%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,85 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,58 (дд, J=9,6, 2,7 Гц, 1H), 5,44 (с, 1H), 4,04-3,99 (м, 1H), 3,75-3,66 (м, 1H), 2,60-2,47 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,17-2,01 (м, 2H), 1,81-1,63 (м, 3H).

ЖХ-МС [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,113 мин, МС Вычисл.:232, МС Найдено: 233 [M+H]+.

Описание D237

(3R)-трет-Бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (D237)

Смесь 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ола (500 мг, 2,16 ммоль) и Cs2CO3 (3,51 г, 10,8 ммоль) в CH3CN (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 10 минут. Затем раствор (S)-трет-бутил 3-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (960 мг, 3,46 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли по каплям. Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смеси смесь концентрировали. Смесь разделяли с H2O (20 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=6:1) с получением целевого продукта (0,19 г, выход 21%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,83 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,94 (шир. с, 1H), 5,66-5,63 (м, 1H), 4,42 (шир. с, 1H), 4,01-3,94 (м, 1H), 3,79-3,70 (м, 1H), 3,61-3,24 (м, 3H), 2,63-2,52 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,21-2,11 (м, 1H), 2,08-1,83 (м, 5H), 1,81-1,63 (м, 4H), 1,32-1,23 (м, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 80% воды (0,02% NH4OAc) и 20% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,752 мин, МС Вычисл.:415, МС Найдено: 416 [M+H]+.

Описание D238

(R)-5-Метил-6-(пиперидин-3-илокси)-1H-индазол (D238)

К раствору (3R)-трет-бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (190 мг, 0,458 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°C добавляли по каплям конц. HCl (2 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 2 мл насыщ. NH3.H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход 95%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 95% воды (0,02% NH4OAc) и 5% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=1,752 мин, МС Вычисл.:231, МС Найдено: 232 [M+H]+.

Описание D239

(R)-5-Метил-6-((1-метилпиперидин-3-ил)окси)-1H-индазол (D239)

К раствору (R)-5-метил-6-(пиперидин-3-илокси)-1H-индазола (100 мг, 0,433 ммоль) и водного раствора HCHO (37%, 1,5 мл) в MeOH (4 мл) добавляли NaBH3CN (136 мг, 2,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (5 мл). EtOAc (2×10 мл) добавляли для экстракции желаемого соединения. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в насыщ. NH3-метанол (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=2:1) с получением целевого продукта (75 мг, выход 71%) в виде слабо-желтого масла.

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=1,903 мин, МС Вычисл.:245, МС Найдено: 246 [M+H]+.

Описание D240

(R)-трет-Бутил 3-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (D240)

К раствору (R)-трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (800 мг, 4,00 ммоль) и TEA (2,02 г, 20,0 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (590 мг, 5,20 ммоль) при 0°C. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь промывали H2O (10 мл×2) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением целевого продукта (1,08 г, выход 97%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 4,70 (шир. с, 1H), 3,75-3,60 (м, 2H), 3,47-3,39 (м, 1H), 3,35-3,27 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,00-1,75 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 1H), 1,45 (с, 9H).

Описание D241

(3S)-трет-Бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (D241)

Смесь 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ола (560 мг, 2,42 ммоль) и Cs2CO3 (2,36 г, 7,26 ммоль) в CH3CN (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям раствор (R)-трет-бутил 3-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (1,08 г, 3,87 ммоль) в CH3CN (10 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании с с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали. Смесь разделяли с H2O (20 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=6:1) с получением целевого продукта (0,18 г, выход 18%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,84 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,01-6,85 (м, 1H), 5,66-5,63 (м, 1H), 4,42 (шир. с, 1H), 4,03-3,90 (м, 1H), 3,77-3,64 (м, 1H), 3,62-3,21 (м, 3H), 2,63-2,52 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,20-2,14 (м, 1H), 2,10-1,85 (м, 5H), 1,81-1,62 (м, 4H), 1,38-1,21 (м, 9H).

Описание D242

(S)-5-Метил-6-((1-метилпиперидин-3-ил)окси)-1H-индазол (D242)

К раствору (3S)-трет-бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,430 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°C добавляли по каплям конц. HCl (2 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 2 мл насыщ. NH3.H2O. Смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Промежуточное соединение и водный раствор H2C(=O) (37%, 1,0 мл) в MeOH (4 мл) добавляли NaBH3CN (275 мг, 4,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (5 мл). EtOAc (2×30 мл) добавляли для экстракции желаемого соединения. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в насыщ. NH3-метанол (5 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (PE:EtOAc=1:1) с получением целевого продукта (95 мг, выход 91%) в виде слабо-желтого масла.

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=1,903 мин, МС Вычисл.:245, МС Найдено: 246 [M+H]+.

Описание D243

(R)-трет-Бутил 3-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (D243)

К раствору (R)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,35 ммоль) и TEA (1,62 мг, 16,1 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли MsCl (0,920 г, 8,03 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь разбавляли H2O (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн.NaHCO3 солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта (1,4 г, выход 100%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 5,29-5,24 (м, 1H), 3,72-3,43 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,35-2,08 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,152 мин МС Вычисл.: 265, МС Найдено: 210 [M-56+H]+.

Описание D244

(3S)-трет-Бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)пирролидин-1- карбоксилат (D244)

К смеси 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ола (300 мг, 1,29 ммоль) и K2CO3 (534 мг, 3,87 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли (R)-трет-бутил 3-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (513 мг, 1,94 ммоль). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 6 ч. Смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=6:1) с получением целевого продукта (0,55 г, выход > 100%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,85 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,64 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 5,03-4,99 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,77-3,54 (м, 5H), 2,64-2,50 (м, 1H), 2,24-2,02 (м, 7H), 1,83-1,65 (м, 3H), 1,47 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,726 мин МС Вычисл.: 401, МС Найдено: 402 [M+H]+.

Описание D245

(S)-5-Метил-6-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-1H-индазол (D245)

К раствору (3S)-трет-бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (552 мг, 1,38 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли насыщ. HCl/диоксан (5 мл). Раствор нагревали до 40°C и перемешивали в течение ночи. Раствор непосредственно концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH (10 мл) и добавляли водный раствор HCHO (37%, 4 мл). Раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. NaBH3CN (520 мг, 8,28 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли насыщ. Na2CO3 (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в насыщ. NH3/MeOH (15 мл) и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выпаривали под вакуумом и остаток очищали на колонке с силикагелем (DCM: MeOH=10:1) с получением целевого продукта (230 мг, выход 72%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,91-4,73 (м, 1H), 3,23-3,19 (м, 1H), 2,88-2,76 (м, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,43-2,38 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,14-2,09 (м, 1H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=1,670 мин МС Вычисл.: 231, МС Найдено: 232 [M+H]+.

Описание D246

(S)-трет-Бутил 3-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (D246)

К раствору (S)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,35 ммоль) и TEA (1,62 г, 16,1 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли MsCl (920 мг, 8,03 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 часа. Смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением целевого продукта (1,5 г, выход 100%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 5,28-5,25 (м, 1H), 3,73-3,43 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,36-2,09 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,153 мин МС Вычисл.: 265. МС Найдено: 210 [M-56+H]+.

Описание D247

(3R)-трет-Бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (D247)

К смеси 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ола (300 мг, 1,29 ммоль) и K2CO3 (534 мг, 3,87 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли (S)-трет-бутил 3-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (513 мг, 1,94 ммоль). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=10:1) и далее очищают с помощью C18 (CH3CN/H2O=5-50%) с получением целевого продукта (0,37 г, выход 71%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,85 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,64 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H), 5,03-4,99 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,78-3,50 (м, 5H), 2,64-2,50 (м, 1H), 2,24-2,03 (м, 7H), 1,82-1,65 (м, 3H), 1,48 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=3,011 мин, МС Вычисл.:401 МС Найдено: 402 [M+H]+.

Описание D248

(R)-5-Метил-6-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-1H-индазол (D248)

К раствору (3R)-трет-бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (370 мг, 0,922 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли CF3COOH (3 мл) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Раствор доводили до значения pH 8-9 насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли MeOH (3 мл), водный раствор HCHO (37%, 1 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем, добавляли NaBH3CN (500 мг, 7,97 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли конц. HCl (6 мл). Смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 3 часов. Затем смесь доводили до значения pH 8-9 насыщ. водным Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи C18 (CH3CN/H2O=5-35%) с получением целевого продукта (70 мг, выход 33%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,89 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 3,13-3,07 (м, 1H), 2,84-2,76 (м, 2H), 2,70-2,62 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,42-2,32 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,13-2,07 (м, 1H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=1,714 мин, МС Вычисл.:231, МС Найдено: 232 [M+H]+.

Описание D249

трет-Бутил 4-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D249)

К раствору 4,6-дихлор-2-метокси-пиримидина (1,50 г, 8,38 ммоль) и TEA (2,50 г, 25,1 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли раствор пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,55 г, 8,38 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали 5 мл холодного MeOH (5 мл) для получения указанного в заголовке соединения (2,4 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,19 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,63-3,50 (м, 8H), 1,48 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 80% воды (0,02% NH4OAc) и 20% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,418 мин, МС Вычисл.:328, МС Найдено: 329 [M+H]+.

Описание D250

(R)-трет-Бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D250)

Смесь (R)-5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазола (400 мг, 1,83 ммоль), трет-бутил 4-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (900 мг, 2,75 ммоль) и Cs2CO3 (1,79 г, 5,49 ммоль) в DMF (40 мл) нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,25 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,11-5,06 (м, 1H), 4,16-3,95 (м, 7H), 3,75-3,72 (м, 4H), 3,55-3,49 (м, 4H), 2,30-2,23 (м, 5H), 1,49 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 70% воды (0,02% NH4OAc) и 30% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 3 мин], Rt=2,24 мин, МС Вычисл.:510, МС Найдено: 511 [M+H]+.

Описание D251

(S)-трет-Бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D251)

Смесь (S)-5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазола (330 мг, 1,51 ммоль), трет-бутил 4-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (744 мг, 2,27 ммоль) и Cs2CO3 (1,47 г, 4,53 ммоль) в DMF (50 мл) нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, выход 23%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,25 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,12-5,06 (м, 1H), 4,09-3,94 (м, 7H), 3,75-3,72 (м, 4H), 3,55-3,52 (м, 4H), 2,30-2,23 (м, 5H), 1,50 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 95% воды (0,02% NH4OAc) и 5% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 2,5 мин], Rt=2,37 мин, МС Вычисл.:510, МС Найдено: 511 [M+H]+.

Описание D252

трет-Бутил 3-((метилсульфонил)окси)азетидин-1-карбоксилат (D252)

К раствору трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1,00 г, 6,01 ммоль) и TEA (1,82 г, 18,0 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли MsCl (1,03 г, 9,02 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение больше 1 часа. Смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением целевого продукта (1,5 г, выход > 100%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 5,22-5,15 (м, 1H), 4,29-4,24 (м, 2H), 4,11-4,06 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 1,43 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,103 мин МС Вычисл.: 251, МС Найдено: 196 [M-56+H]+.

Описание D253

трет-бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат (D253)

К смеси 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ола (340 мг, 1,47 ммоль) и Cs2CO3 (1,44 г, 4,41 ммоль) добавляли трет-бутил 3-((метилсульфонил)окси)азетидин-1-карбоксилат (552 мг, 2,20 ммоль). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 8 часов. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=10:1) с получением целевого продукта (0,52 г, выход 92%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,85 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,60 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 5,02-4,97 (м, 1H), 4,41-4,36 (м, 2H), 4,10-4,05 (м, 2H), 4,01-3,97 (м, 1H), 3,75-3,69 (м, 1H), 2,57-2,48 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,18-2,13 (м, 1H), 2,09-2,04 (м, 1H), 1,79-1,66 (м, 3H), 1,47 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,741 мин МС Вычисл.: 387, МС Найдено: 388 [M+H]+.

Описание D254

5-Метил-6-((1-метилазетидин-3-ил)окси)-1H-индазол (D254)

Раствор трет-бутил 3-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (520 мг, 1,34 ммоль) в насыщ. HCl/диоксане (10 мл) нагревали до 45°C и перемешивали в течение 1 часа. Затем, раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (10 мл). Добавляли водный раствор HCHO (37%, 4 мл). Раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли NaBH3CN (520 мг, 8,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали DCM (3×15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в насыщ. NH3/MeOH (10 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Раствор выпаривали под вакуумом и остаток очищали на колонке с силикагелем (DCM:MeOH=10:1) с получением целевого продукта (0,28 г, выход 95%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,66 (шир. с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 6,64 (м, 1H), 4,86-4,82 (м, 1H), 3,86-3,81 (м, 2H), 3,11-3,07 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=1,812 мин МС Вычисл.: 217, МС Найдено: 218 [M+H]+.

Описание D255

(Z/E)-Метил 3-(3-амино-1-(4-метоксибензил)-1H- пиразол-4-ил)акрилат (D255)

К полутвердой смеси 18-краун-6 (29,1 г, 108 ммоль) в THF (200 мл) при -40°C в атмосфере N2 добавляли метил 2-(диметоксифосфорил)ацетат (3,90 г, 21,6 ммоль), затем раствор KHMDS (21,6 мл, 21,6 ммоль). Раствор 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-карбальдегида (5,00 г, 21,6 ммоль) в THF (100 мл) добавляли по каплям. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Смесь разделяли между насыщенным водным NH4Cl (100 мл) и EtOAc (150 мл). Водную фазу экстрагировали второй раз EtOAc (150 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, затем очищали при помощи колонки (PE:EtOAc от 10:1 до 2:1) с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали EtOAc (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 47%) в виде слабо-желтого твердого вещества.

ЖХ-МС (5-95%) Rt=1,71 мин; МС Вычисл.:287, МС Найдено: 288 [M+H]+.

Описание D256

2-(4-Метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ол (D256)

В колбу, содержащую (Z/E)-метил 3-(3-амино-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)акрилат (2,9 г, 10,1 ммоль), добавляли HCl (3 н, 300 мл). Смесь нагревали до 100°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход: 62%) в виде слабо-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,11 (с, 1H), 7,70 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,05 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 3,71 (с, 3H).

ЖХ-МС (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=1,58 мин; МС Вычисл.: 255, МС Найдено: 256 [M+H]+.

Описание D257

5-Бром-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ол (D257)

Br2 (212 L, 4,10 ммоль) добавляли к суспензии 2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ола (2,1 г, 8,2 ммоль) в AcOH (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем суспензию добавляли Br2 (426 л, 8,20 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали H2O (30 мл), сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, выход 48%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,22 (шир. с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,28 (с, 2H), 3,73 (с, 3H). ЖХ-МС (5-95%) Rt=1,74 мин; МС Вычисл.:333, МС Найдено: 334 [M+1]+.

Описание D258

5-Бром-6-изопропокси-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин (D258) и 5-бром-7-изопропил-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6(7H)-он

К раствору 5-бром-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ола (1,51 г, 4,50 ммоль) в DMF (20 мл) в атмосфере N2 добавляли Cs2CO3 (2,95 г, 9,06 ммоль), затем 2-иод-пропан (1,15 г, 6,80 ммоль). Смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли H2O (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки с использованием (PE:EtOAc=10:1) с получением смеси (1,45 г, выход 86%) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХ-МС (5-95% CH3CN): Пик 1, Rt=2,01 мин; МС Вычисл.:375, МС Найдено: 376 (M+H)+; пик 2,Rt=2,20 мин; МС Вычисл.:375, МС Найдено: 376 [M+H]+.

Описание D259

6-Изопропокси-2-(4-метоксибензил)-5-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин (D259)

К суспензии 5-бром-6-изопропокси-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина и 5-бром-7-изопропил-2-(4-метоксибензил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6(7H)-она (1,27 г, 3,39 ммоль), метил-бороновой кислоты (1,02 г, 16,7 ммоль) и K2CO3 (1,40 г, 10,2 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) быстро добавляли Pd(PPh3)4 (0,42 г, 0,33 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Затем раствор смеси нагревали до 100°C и перемешивали в течение 8 часов в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя PE/EtOAc (10/1) с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт далее очищали при помощи C18 с получением указанного в заголовке соединения (254 мг, выход 24%) в виде коричневого масла.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,55 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,59-5,53 (м, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,0 Гц, 6H).

ЖХ-МС: (5-95% CH3CN) Rt=2,20 мин; МС Вычисл.:311, МС Найдено: 312 [M+H]+.

Описание D260

6-изопропокси-5-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин (D260)

Раствор 6-изопропокси-2-(4-метоксибензил)-5-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина (101 мг, 0,320 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 48 часов. Смесь охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли H2O (5 мл) и EtOAc (5 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (5 мл). Затем объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (PE:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, выход: 69%, чистота >70%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС: (5-95% CH3CN) Rt=1,58 мин; МС Вычисл.:191, МС Найдено: 192 [M+H]+.

Описание D261

1-(4-йодпиридин-2-ил)-4-метилпиперазин (D261)

К раствору 2-фтор-4-йодпиридина (2,00 г, 8,97 ммоль) в DMSO (8 мл) добавляли 1-метилпиперазин (1,34 г, 13,4 ммоль) и K2CO3 (2,47 г, 17,9 ммоль). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (50 мл). Добавляли EtOAc (2×50 мл) для экстракции желаемого. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3×20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с петролейным эфиром (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г, выход 44%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,82 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,94 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,55-3,52 (м, 4H), 2,51-2,47 (м, 4H), 2,33 (с, 3H).

Описание D262

2,4,6-Трихлорпиримидин-5-карбальдегид (D262)

Смесь пиримидин-2,4,6-триола (20,0 г, 156 ммоль) в DMF (20 мл) и POCl3 (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток выливали в воду со льдом (1 л) и фильтровали. Твердое вещество собирали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г, выход 36%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 10,41 (с, 1H).

Описание D263

4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (D263)

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (3,50 г, 16,6 ммоль) в THF (50 мл) добавляли N2H4.H2O (830 мг, 16,6 ммоль) медленно при -10°C. Затем, к смеси добавляли Et3N (2,51 г, 24,9 ммоль) при -10°C. Смесь перемешивали при -10°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, выход 40%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 11,61 (шир. с, 1H), 8,25 (с, 1H).

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN]: Rt=2,005 мин;

МС Вычисл.: 188; МС Найдено: 189 [M+H]+.

Описание D264

4,6-дихлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (D264)

К раствору 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (2,60 г, 13,7 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли DHP (2,31 г, 27,4 ммоль) и TsOH (0,471 г, 2,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир:EtOAc=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,19 (с, 1H), 6,00 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 4,13-4,10 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 2,61-2,51 (м, 1H), 2,16-2,13 (м, 1H), 1,97-1,93 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 2H), 1,64-1,57 (м, 1H).

Описание D265

6-Хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (D265)

К раствору 4,6-дихлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (3,10 г, 11,3 ммоль) в диоксане (120 мл) добавляли натрия формиат гидрат (3,50 г, 33,9 ммоль), H2O (12 мл) и Pd(dppf)Cl2 (1,83 г, 2,06 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 5 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, выход 40%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,04 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 6,05 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,14-4,10 (м, 1H), 3,83-3,79 (м, 1H), 2,63-2,54 (м, 1H), 2,16-2,14 (м, 1H), 1,97-1,94 (м, 1H), 1,82-1,76(м, 2H), 1,65-1,61 (м, 1H).

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN] Rt=2,22 мин; МС Вычисл.: 238; МС Найдено: 239 [M+H]+.

Описание D266

6-Изопропокси-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (D266)

К смеси NaH (60% в масле) (302 мг, 7,75 ммоль) в THF (10 мл) добавляли пропан-2-ол (465 мг, 7,75 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Затем добавляли раствор 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (370 мг, 1,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли воду (5 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 49%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,92 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 5,96 (дд, J=10,5, 2,1 Гц, 1H), 5,47-5,40 (м, 1H), 4,16-4,11 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 2,65-2,54 (м, 1H), 2,17-2,11 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,65-1,61 (м, 1H), 1,46 (т, J=6,0 Гц, 6H).

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN] RT=2,36 мин; МС Вычисл.: 263; МС Найдено: 264[M+H]+.

Описание D267

6-Изопропокси-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (D267)

К раствору 6-изопропокси-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (200 мг, 0,760 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли насыщ. HCl-диоксан (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (10 мл). Добавляли этилацетат (3×10 мл) для экстракции желаемого продукта. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, выход 96%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN] RT=1,84 мин; МС Вычисл.: 178; МС Найдено: 179[M+H]+.

Описание D268

трет-Бутил 4-(1-ацетил-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D268)

К раствору 1-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанона (1 г, 3,95 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли Pd2(dba)3 (0,362 г, 0,395 ммоль), BINAP (0,492 г, 0,790 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (1,472 г, 7,90 ммоль) и Cs2CO3 (2,57 г, 7,90 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc (100 мл) и воду (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (ISCO, колонка 40 г, PE:EtOAc=100:0→40:60) с получением трет-бутил 4-(1-ацетил-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1,674 ммоль, 42,% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=4,11 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 358; МС Найдено: 359 [M+1]+.

1H ЯМР (DMSO-d6) d: 8,29 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 3,51 (шир. с., 4H), 2,87 (т, J=4,6 Гц, 4H), 2,68 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 1,43 (с, 9H)

Описание D269

трет-Бутил 4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D269)

трет-Бутил 4-(1-ацетил-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,558 ммоль) растворяли в THF (10 мл)/воде (1,00 мл). Добавляли гидроксид натрия (1,116 мл, 1,116 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли EtOAc (50 мл) и воду (30 мл) и слои разделяли. Органический слой собирали, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток трет-бутил 4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=3,49 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 316; МС Найдено: 317 [M+1]+.

Описание D270

трет-Бутил 4-(5-метил-1-(6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D270)

В круглодонную колбу, наполненную трет-бутил 4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилатом (полученным на вышеуказанной стадии), добавляли иодид меди(I) (42,5 мг, 0,223 ммоль), 4-(6-иодпиримидин-4-ил)морфолин (162 мг, 0,558 ммоль) и тригидрат фосфата калия (371 мг, 1,395 ммоль). Затем, добавляли в атмосфере азота N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,141 мл, 0,893 ммоль) и толуол (10,00 мл). Смесь затем перемешивали при 120°C в течение 2 дней в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли EtOAc (40 мл) и воду (30 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl (50 мл×2), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (ISCO, колонка 24 г, PE:(EtOAc/EtOH (3:1, об:об))=100:0→60:40) с получением трет-бутил 4-(5-метил-1-(6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,417 ммоль, 74,7% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=4,41 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 479; МС Найдено: 480 [M+1]+.

1H ЯМР (DMSO-d6): 8,60 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 3,63-3,76 (м, 8H), 3,53 (шир. с., 4H), 2,90 (т, J=4,4 Гц, 4H), 2,39 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 9H).

Описание D271

5-Метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индазол (D271)

Стадия 1:

6-Бром-5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (260 мг, 0,88 ммоль), Pd2(dba)3 (161 мг, 0,17 ммоль), BINAP (219 мг, 0,35 ммоль) и Cs2CO3 (574 мг, 1,76 ммоль) помещали в пробирку для микроволновой печи. Добавляли PhMe (5 мл), с последующим добавлением 1-метилпиперазина (500 мкл, 4,49 ммоль). Пробирку укупоривали азотом и нагревали при 120°C в течение 1 часа при микроволновом излучении. Пробирку охлаждали до комнатной температуры, EtOAc (30 мл) добавляли к смеси и органический слой промывали водой (50 мл×2), затем сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=2,27 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 314; МС Найдено: 315 [M+1]+.

Стадия 2:

Неочищенный продукт (полученный на стадии 1) растворяли в MeOH (10 мл), добавляли HCl (12N, 1 мл) и смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Затем растворитель удаляли и остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=1,75 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 230; МС Найдено: 231 [M+1]+.

Описание D272

4-(6-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-этилпиримидин-4-ил)морфолин (D272)

К раствору 1-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)этанона (300 мг, 1,185 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (164 мг, 1,185 ммоль) и 4-(6-хлор-2-этилпиримидин-4-ил)морфолин (270 мг, 1,185 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 120°C при микроволновом излучении в течении 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl (50 мл×2 раза), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (ISCO, колонка 40 г, PE: EtOAc/EtOH=100:0→50:50) с получением 4-(6-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-этилпиримидин-4-ил)морфолина (260 мг, 0,646 ммоль, 54,5% выход).

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=4,47 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 401; МС Найдено: 402 [M+1]+.

1H ЯМР (DMSO-d6) d: 9,14 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 3,68 (д, J=7,1 Гц, 11H), 2,82 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,36 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Описание D273

6-бром-1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (D273)

6-бром-5-метил-1H-индазол (50 мг, 0,237 ммоль) и 4,6-дихлор-2-метоксипиримидин (127 мг, 0,711 ммоль) растворяли в DMF (3 мл), добавляли Cs2CO3 (154 мг, 0,474 ммоль) и смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч при микроволновом излучении. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl (50 мл×2 раза), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (ISCO, колонка 24 г, PE:EtOAc=100:0→80:20) с получением 6-бром-1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (48 мг, 0,136 ммоль, 57,3% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=4,47 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 352; МС Найдено: 353 [M+1]+.

1H ЯМР (DMSO-d6): 8,92 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,08 (с, 3H) (Примечание: пик CH3 скрывается растворителем ДМСО)

Описание D274

трет-Бутил 4-(6-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D274)

К раствору 6-бром-1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (40 мг, 0,113 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (31,6 мг, 0,170 ммоль) и K2CO3 (31,3 мг, 0,226 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 1 часа при микроволновом излучении. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и EtOAc (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl (50 мл×2 times), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=4,93 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 502; МС Найдено: 503 [M+1]+.

1H ЯМР (DMSO-d6): 9,02 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,70 (шир. с., 4H), 3,45 (шир. с., 4H), 1,44 (с, 9H) (Примечание: пик CH3 скрывается растворителем ДМСО).

Описание D275

6-Бром-1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (D275)

6-Бром-5-метил-1H-индазол (440 мг, 2,085 ммоль) и 4,6-дихлорпиримидин (932 мг, 6,25 ммоль) растворяли в DMF (3 мл), добавляли Cs2CO3 (1358 мг, 4,17 ммоль) и смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч при микроволновом излучении. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl (50 мл×2 раза), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (ISCO, колонка 80 г, PE:EtOAc= 100:0→80:20) с получением 6-бром-1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазола (400 мг, 1,236 ммоль, 59,3% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=4,36 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 322; МС Найдено: 323 (M+1)+.

1H ЯМР (DMSO-d6) d: 9,05 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,87-7,94 (м, 1H), 2,50(с, 3H)

Описание D276

трет-Бутил 4-(6-(5-метил-6-морфолино-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D276)

Стадия 1:

6-Бром-1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (400 мг, 1,236 ммоль) и K2CO3 (342 мг, 2,472 ммоль) растворяли в DMF (10 мл), добавляли трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (230 мг, 1,236 ммоль) и смесь перемешивали при 120°C в течение 1 часа при микроволновом излучении. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl (50 мл×2 раза), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=4,80 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 472; МС Найдено: 473 [M+1]+.

Стадия 2:

Pd2(dba)3 (56,6 мг, 0,062 ммоль), xantphos (71,5 мг, 0,124 ммоль), морфолин (1,077 мл, 12,36 ммоль) и Cs2CO3 (806 мг, 2,472 ммоль) добавляли к раствору неочищенного продукта (полученный на стадии 1) в толуоле (20,00 мл) и затем смесь перемешивали при 120°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc (100 мл) и воду (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (ISCO, колонка 40 г, PE:EtOAc=100:0-40:60) с получением трет-бутил 4-(2-метокси-6-(5-метил-6-морфолино-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=4,29 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 479; МС Найдено: 480 [M+1]+.

Описание D277

6-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол (D277)

К раствору 6-бром-1H-индазола (2,00 г, 10,2 ммоль) в THF (30 мл) добавляли NaH (0,820 г, 20,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. SEM-Cl (2,55 г, 15,3 ммоль) добавляли к смеси при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колонкой с силикагелем (PE:EtOAc=60:1) с получением целевого продукта (2,62 г, выход 79%) в виде красного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,97 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 5,69 (с, 2H), 3,53 (т, J=8,1 Гц, 2H), 0,89 (т, J=8,1 Гц, 2H), -0,06 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,981 мин МС Вычисл.: 326, МС Найдено: 327 [M+H]+.

Описание D278

трет-бутил 4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D278)

К смеси 6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (1,00 г, 3,07 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0,860 г, 4,61 ммоль), Cs2CO3 (2,00 г, 6,14 ммоль) и BINAP (0,770 г, 1,23 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Pd2(dba)3 (0,57 г, 0,62 ммоль). Смесь нагревали до 105°C и перемешивали в течение ночи в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат непосредственно концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=6:1) с получением целевого продукта (330 г, выход 24%) в виде желтого масла.

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,939 мин МС Вычисл.: 432, МС Найдено: 433 [M+H]+.

Описание D279

трет-бутил 4-(1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D279)

К раствору трет-бутил 4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (410 мг, 0,950 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли конц. HCl (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (4 мл). К раствору добавляли KOH (161 мг, 2,88 ммоль) в H2O (1 мл) и Boc2O (314 мг, 1,44 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали DCM/MeOH (20/1, 3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи C18 (CH3CN/H2O от 5% до 80%) с получением целевого продукта (110 мг, выход 38%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,93 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 3,63-3,60 (м, 4H), 3,20-3,17 (м, 4H), 1,49 (с, 9H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,218 мин МС Вычисл.: 302, МС Найдено: 303 [M+H]+.

Описание D280

трет-бутил 4-(1-(2-метокси-6-морфолинопиримидин-4-ил)-1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат (D280)

К смеси трет-бутил 4-(1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 0,364 ммоль) и Cs2CO3 (234 мг, 0,720 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 4-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)морфолин (108 мг, 0,470 ммоль). Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (PE:EtOAc=1:1) и далее очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (60 мг, выход 33%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,34 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,59 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,81-3,71 (м, 8H), 3,64-3,60 (м, 4H), 3,29-3,26 (м, 4H), 1,50 (с, 9H).

Описание D281

6-Бром-1-(2-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (D281)

6-Бром-1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол (200 мг, 0,566 ммоль) растворяли в DMF (5 мл), добавляли 1-метилпиперазин (113 мг, 1,131 ммоль) и Cs2CO3 (369 мг, 1,131 ммоль) и смесь перемешивали при 120°C в течение 30 мин при микроволновом излучении. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl (50 мл×2 раза), сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил), Rt=3,07 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 416; МС Найдено: 416,9 [M+1]+.

Описание D282

4,6-дииод-2-метоксипиримидин (D282)

К раствору NaI (2,20 г, 14,6 ммоль) в HI (55%, 15 мл) добавляли 4,6-дихлор-2-метоксипиримидин (2,00 г, 11,2 ммоль). Смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом (50 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 30%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,85 (с, 1H), 4,00 (с, 3H).

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды (0,02% NH4Ac) и 5% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4Ac) и 95% CH3CN за 2,5 мин, Rt=1,66 мин; МС Вычисл.: 362; МС Найдено: 363 [M+H]+.

Описание D283

4-иод-2-метокси-6-(пиперидин-1-ил)пиримидин (D283)

К суспензии 4,6-дииод-2-метоксипиримидина (1,40 г, 3,90 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли морфолин (714 мг, 8,2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь концентрировали до тех пор, пока не выпало много белого твердого осадка. Твердое вещество собирали и промывали EtOH, получая неочищенный продукт (900 мг). Неочищенный продукт разделяли с EtOAc (30 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc/PE (10 мл, 1/10) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 65%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,62 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,76-3,72 (м, 4H), 3,59-3,56 (м, 4H).

ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды (0,02% NH4Ac) и 5% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4Ac) и 95% CH3CN за 3,0 мин, Rt=1,67 мин; МС Вычисл.: 320; МС Найдено: 321 [M+H]+.

Описание D284

1-(6-иод-2-метоксипиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (D284)

К смеси 4,6-дииод-2-метоксипиримидина (1,25 г, 3,45 ммоль) в i-PrOH (20 мл) добавляли азетидин-3-ол гидрохлорид (374 мг, 3,45 ммоль) и TEA (3 мл). Смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток диспергировали в воде (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл×2) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,33 мин, МС Вычисл.: 307; МС Найдено: 308 [M+H]+.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 6,51 (с, 1H), 5,76 (шир. с, 1H), 4,57-4,49 (м, 1H), 4,20-4,15 (м, 2H), 3,76-3,68 (м, 5H).

Описание D285

4-иод-2-метокси-6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиримидин (D285)

К смеси 1-(6-иод-2-метокси-пиримидин-4-ил)-азетидин-3-ола (700 мг, 2,28 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DHP (383 мг, 4,56 ммоль) и TsOH·H2O (87 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, выход 78%) в виде желтого масла.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% ацетонитрил за 2,5 мин), Rt=1,68 мин; МС Вычисл.: 391; МС Найдено: 392 [M+H]+.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,33 (с, 1H), 4,69-4,64 (м, 2H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,08-3,96 (м, 2H), 4,02-3,84 (м, 4H), 3,55-3,51 (м, 1H), 1,87-1,71 (м, 2H), 1,60-1,54 (м, 4H).

Описание D286

4-(6-Иодпиримидин-4-ил)морфолин (D286)

4-(6-Хлорпиримидин-4-ил)морфолин (2,5 г, 12,52 ммоль) и йодид натрия (2,82 г, 18,78 ммоль) растворяли в hydrogen iodide (24,78 мл, 188 ммоль) (водный раствор) и раствор перемешивали при 40°C for 3 days. The pH of the reaction mixture was adjusted to 8 using 1N NaOH. EtOAc (200 мл) добавляли для растворения осадка. Затем органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (PE:EtOAc=100:0→60:40) с получением 4-(6-иодпиримидин-4-ил)морфолина (2,3 г, 7,11 ммоль, 56,8% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: (подвижная фаза: 5-95% Ацетонитрил), Rt=2,16 мин через 5 мин; МС Вычисл.: 291; МС Найдено: 292,0 [M+1]+.

Описание D287

(S)-Тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат (D287)

К раствору (S)-тетрагидрофуран-3-ола (600 мг, 6,82 ммоль) и TEA (2,07 г, 20,5 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (1,17 мг, 10,2 ммоль) на бане со льдом. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли H2O (40 мл) и экстрагировали DCM (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (1,1 г, выход 96%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 5,33-5,28 (м, 1H), 4,04-3,84 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,26-2,20 (м, 2H).

Описание D288

5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазол (D288)

Смесь 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ола (600 мг, 2,59 ммоль), (S)-тетрагидрофуран-3-ил метансульфоната (644 мг, 3,88 ммоль), и Cs2CO3 (2,50 г, 7,76 ммоль) в DMF (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc=3:1) с получением целевого продукта (610 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,84 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=11,1, 2,7 Гц, 1H), 5,07-5,02 (м, 1H), 4,13-3,92 (м, 5H), 3,77-3,69 (м, 1H), 2,63-2,51 (м, 1H), 2,26-2,05 (м, 7H), 1,82-1,67 (м, 3H).

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 90% воды (0,02% NH4OAc) и 10% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 4 мин], Rt=2,413 мин, МС Вычисл.: 302, МС Найдено: 303 [M+H]+.

Описание D289

(R)-5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазол (D289)

Смесь 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазола (610 мг, 2,02 ммоль) в HCl/1,4-диоксане (6 M, 50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали 10 мл холодного EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7,84 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,08-5,06 (м, 1H), 3,96-3,74 (м, 4H), 2,30-2,17 (м, 4H), 2,06-1,95 (м, 1H).

Описание D290

(R)-Тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат (D290)

К раствору (R)-тетрагидрофуран-3-ола (600 мг, 6,82 ммоль) и TEA (3,07 г, 20,5 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (1,17 мг, 10,2 ммоль) с баней со льдом. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли H2O (40 мл) и экстрагировали DCM (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (1 г, выход 88%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 5,32-5,29 (м, 1H), 4,33-3,86 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,26-2,19 (м, 2H).

Описание D291

5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазол (D291)

Смесь 5-метил-1-(тетрагидро-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ола (550 мг, 2,37 ммоль), (R)-тетрагидрофуран-3-ил метансульфоната (590 мг, 3,56 ммоль), и Cs2CO3 (3,47 г, 10,7 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc=3:1) с получением целевого продукта (600 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,84 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1H), 5,05-5,01 (м, 1H), 4,12-3,86 (м, 5H), 3,76-3,68 (м, 1H), 2,62-2,49 (м, 1H), 2,32-2,04 (м, 7H), 1,83-1,64 (м, 3H).

Описание D292

(S)-5-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазол (D292)

Смесь 5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1H-индазола (540 мг, 1,79 ммоль) в HCl/1,4-диоксане (6 M, 100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали 20 мл EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 77%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: [подвижная фаза: от 80% воды (0,02% NH4OAc) и 20% CH3CN до 5% воды (0,02% NH4OAc) и 95% CH3CN за 3 мин], Rt=1,74 мин, МС Вычисл.:218, МС Найдено: 218 [M]+.

Описание D293

4-(6-(6-бром-5-метил-1H-индазол-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин (D293)

Смесь 6-бром-5-метил-1H-индазол, гидрохлорида (4,4 г, 17,78 ммоль), Cs2CO3 (17,38 г, 53,3 ммоль) и 4-(6-хлорпиримидин-4-ил)морфолина (3,55 г, 17,78 ммоль) в DMF (35 мл) поровну разделяли в 2 сосуда для микроволновой печи, герметизировали в сосудах для микроволновой печи и облучали при помощи микроволной печи при 100°C в течение 2 ч. Желаемый продукт и региоселективный побочный продукт 4-(6-(6-бром-5-метил-2H-индазол-2-ил)пиримидин-4-ил)морфолин также были обнаружены при мониторинге ЖХМС. Затем реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), фильтровали, экстрагировали этилацетатом (80×3 мл). Объединенные органические части сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка через систему ISCO (этилацетат/петролейный эфир) дает смесь, которая включает указанный в заголовке продукт и региоселективный побочный продукт.

ЖХ-МС (ESI) [подвижная фаза: от 95% воды (0,05% TFA) и 5% CH3CN до 5% воды (0,05% TFA) и 95% CH3CN за 5,0 мин]: m/z 375 [M+H]+ ; Rt=4,06, 4,26 мин.

Описание D294

6-(3-(Бензилокси)циклобутил)-2-метоксипиримидин-4-ол (D294)

К раствору CH3ONa (2,40 г, 44,5 ммоль) в CH3OH (70 мл) добавляли метил карбамимидат гидрохлорид (2,10 г, 19,1 ммоль) и этил 3-(3-(бензилокси)циклобутил)-3-оксопропаноат (3,50 г, 12,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в воде (50 мл). К смеси добавляли раствор конц. HCl до pH=5. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с (PE:EtOAc=5:1, 50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г, выход 51%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,35-7,28 (м, 5H), 5,94 (с, 1H), 4,46-4,44 (м, 2H), 4,03-3,96 (м, 4H), 2,83-2,74 (м, 1H), 2,55-2,42 (м, 2,5H), 2,30-2,21 (м, 1,5H).

Описание D295 и D296

4-((1S,3S)-3-(бензилокси)циклобутил)-6-хлор-2-метоксипиримидин (D295)

4-((1R,3R)-3-(бензилокси)циклобутил)-6-хлор-2-метоксипиримидин (D296)

К раствору 6-(3-(бензилокси)циклобутил)-2-метоксипиримидин-4-ола (1,60 г, 5,59 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли TEA (677 мг, 6,71 ммоль) и POCl3 (1,03 г, 6,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (150 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=20:1) с получением указанного в заголовке соединения цис-изомера (1,00 г, выход 59%) в виде бесцветного масла и транс-изомера (260 мг, выход 15%) в виде бесцветного масла.

D295 (цис-изомер): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,35-7,27 (м, 5H), 6,84 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,08-4,02 (м, 4H), 3,02-2,97 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 2H), 2,33-2,26 (м, 2H).

D296 (транс-изомер): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,35-7,26 (м, 5H), 6,82 (с, 1H), 4,47-4,37 (м, 3H), 4,01 (с, 3H), 3,55-3,45 (м, 1H), 2,58-2,43 (м, 4H).

Описание D297

(цис)-трет-бутил 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1, D297)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,300 ммоль) (энантиомер 1) в толуоле (5 мл) добавляли 4-((1S,3S)-3-(бензилокси)циклобутил)-6-хлор-2-метоксипиримидин (182 мг, 0,600 ммоль), CuI (171 мг, 0,900 ммоль), K3PO4 (212 мг, 1,00 ммоль) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (128 мг, 0,900 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (PE:EtOAc=10:1) с получением неочищенного продукта (160 мг). Неочищенный продукт очищали при помощи колонки C18 (от 95% воды и 5% CH3CN до 20% воды и 80% CH3CN за 60 мин) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 55%) в виде бесцветного масла.

D297 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,82 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,37-7,26 (м, 5H), 4,83-4,54 (м, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,29-4,19 (м, 1H), 4,14-4,07 (м, 4H), 3,31-3,19 (м, 1H), 3,14-3,03 (м, 1H), 2,95-2,78 (м, 2H), 2,73-2,63 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,44-2,34 (м, 2H), 2,04-1,91 (м, 1H), 1,84-1,74 (м, 1H), 1,53 (с, 9H).

Описание D298

(цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 1, D298)

К раствору (цис)-трет-бутил 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1, 100 мг, 0,166 ммоль) в CH3OH (5 мл) добавляли Pd/C (10%, 100 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 из баллона в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с (PE:EtOAc=5:1, 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, выход 53%) в виде белого твердого вещества.

D298 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,81 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,64-4,37 (м, 2H), 4,25-4,09 (м, 5H), 3,31-3,06 (м, 2H), 2,91-2,76 (м, 5H), 2,50 (с, 3H), 2,35-2,24 (м, 2H), 1,98-1,87 (м, 2H), 1,52 (с, 9H).

Описание D299

(цис)-3-{6-[6-(3-фтор-пиперидин-4-ил)-5-метил-индазол-1-ил]-2-метокси-пиримидин-4-ил}-циклобутанол гидрохлорид (энантиомер 1, D299)

К раствору (цис)-трет-бутил 3-фтор-4-(1-(6-((1S,3S)-3-гидроксициклобутил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (энантиомер 1, 45 мг, 0,088 ммоль) в CH3OH (2,5 мл) добавляли HCl/CH3OH (8 моль/л, 2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.

D299 ЖХМС [подвижная фаза: 5-95% CH3CN за 3 мин]: Rt=1,80 мин; МС Вычисл.: 411; МС Найдено: 412[M+H]+.

Описание D300

(цис)-трет-бутил 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутил)-2-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-1H-индазол-6-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (энантиомер 2, D300)