Конденсированное пиримидиновое соединение или его соль

Авторы патента:

КАТО, Масанори (JP)

МИЯЗАКИ, Исао (JP)

ФУДЗИТА, Хиденори (JP)

СИМАМУРА, Тадаси (JP)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2729636:

ТАЙХО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к способу ингибирования RET, включающему введение пациенту соединения, представленного формулой (I)

где A представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹; R¹ представляет собой галоген, циано, C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила и галогена, С6 ароматический углеводород, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила и галогена; или С4 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из кислорода и серы, которая не замещена или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила и галогена; R² представляет собой C1-C10 алкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещён C1-C4 алкилом, фенилом, одной С4 моноциклической ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1 гетероатом, выбранный из кислорода и серы, C3-C7 циклоалкил, незамещенный или замещенный 1-2 раза по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C2-C6 алкенил, незамещенный или замещенный галогеном, C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, незамещенный или замещенный 1-3 раза C1-C6 алкилом или C3-C10 моноциклическую или бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, которая не замещена или замещена C1-C6 алкилом; X представляет собой N или CR³, где R³ представляет собой водород, галоген, циано, C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный C1-C6 алкокси, C2-C6 алкинил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, который может быть замещён гидрокси, C1-C6 алкокси, пиридинила, C3-C6 циклоалкила, который может быть замещён гидрокси, N-C1-C6 алкилпиразолила, N-C1-C6 алкилимидазолила, морфолинила, тетрагидропиранила и имидазо(1,2-b)пиридазинила, C1-C6 алкокси, незамещенный или замещенный тетрагидрофураном,n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3. 16 н. и 20 з.п. ф-лы,4 ил., 19 табл., 90 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Перекрестная ссылка на родственные патентные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет согласно Японской патентной заявки № 2015-177073, поданной 8 сентября 2015 года, которая включена посредством ссылки во всей полноте. Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому соединению, обладающему активностью ингибирования RET, или его соли и к фармацевтическй композиции, содержащей такое соединение или соль.

Предпосылки создания изобретения

[0002]

Различные протеинкиназы присутствуют in vivo, и известно, что они вовлечены в целый ряд функциональных регуляций. RET представляет собой рецепторную тирозинкиназу, идентифицированную как один из протоонкогенов. RET связывается с глиальным нейротрофическим фактором (GDNF) и GDNF рецептором с образованием комплекса, который дает возможность RET осуществлять физиологические функции через внутриклеточную передачу сигнала фосфорилирования (Непатентная литература 1). В одном исследовании сообщается, что в нормальных тканях RET способствует развитию почек и нейрогенезу в процессе внутриутробного развития (Непатентная литература 2). Некоторые исследования показывают, что при раке, таком как рак легкого, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и рак предстательной железы, транслокация, мутация или чрезмерная экспрессия RET гена повышает его активацию, способствуя, таким образом, клеточному росту, образованию опухоли или инфильтрации ткани (Непатентная литература 3, 4, 5, 6, 7, и 8). Кроме того, RET известен как неблагоприятный прогностический фактор рака, как указывается в некоторых сообщениях, что транслокация RET и уровень его активации также обратно коррелируют с прогнозом при раке (Непатентная литература 9, 10, 11, и 12).

[0003]

Поэтому считают, что ингибитор, способный ингибировать активность RET, будет полезным в качестве терапевтического средства для заболеваний, ассоциированных с аномально усиленными сигнальными путями RET.

[0004]

Ожидают, например, что при раке с вовлечением транслоцированных, мутированных и чрезмерно экспрессирующихся RET генов введение лекарственного средства, способного, в частности, ингибировать RET, будет селективно и интенсивно подавлять пролиферацию раковых клеток и способствовать лечению, продлению жизни и улучшению качества жизни раковых пациентов.

[0005]

В качестве примера таких соединений, обладающих активностью ингибирования RET, известен PP1 (Непатентная литература 13). PP1 известен как демонстрирующий высокую ингибиторную активность не только против RET, но также SRC (Непатентная литература 14), c-Kit, Bcr-Abl (Непатентная литература 15 и 16) и других. Например, в качестве побочных эффектов, ингибирование SRC может привести к аномально повышенному костеобразованию, а ингибирование LCK может подавлять T-клетки (Непатентная литература 17 и 18). Поскольку ингибиторы мультикиназ ингибируют не только RET, но также различные сигнальные пути, ингибируя клеточный рост и другие функции, такие ингибиторы вызывают опасения, связанные с различными возможными побочными эффектами, в связи с чем может потребоваться снижение дозы или лекарственные каникулы, приводящие, таким образом, к недостаточной активности ингибирования RET. С точки зрения снижения побочных эффектов, существует потребность в ингибиторе RET, который обладает высокой ингибиторной активностью против RET и который при этом демонстрирует низкую ингибиторную активность против других киназ.

Перечень ссылочных документов

Патентная литература

[0006]

Патентная литература 1: Патент США № 5665721

Патентная литература 2: WO96/40686A1

Непатентная литература

[0007]

Непатентная литература 1: Lois M. Mulligan, Nature Rev., 14(3): pp. 173-186, (2014)

Непатентная литература 2: Carlos F. Ibanez, Cold Spring Harb Perspect Biol., 5(2): pp. 1-10, (2013)

Непатентная литература 3: Takashi Kohno, Nature Med., 18(3): pp. 375-377, (2012)

Непатентная литература 4: Massimo Santoro, Eur J Endocrinol., 155: pp. 645-653, (2006)

Непатентная литература 5: Marjan Zarif Yeganeh, Asian Pac J Cancer Prev., 16(6): pp. 2107-2117, (2015)

Непатентная литература 6: Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5: pp. 1335-1350, (2013)

Непатентная литература 7: Yoshinori Ito, Surgery, 138: pp. 788-794, (2005)

Непатентная литература 8: Dawn M. Dawson, J Natl Cancer Inst., 90(7): pp. 519-523, (1998)

Непатентная литература 9: Weijing Cai, Cancer, 119: pp. 1486-1494, (2013)

Непатентная литература 10: Rossella Elisei, J Clin Endocrinol Metab., 93(3): pp. 682-687, (2008)

Непатентная литература 11: Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5: pp. 1335-1350, (2013)

Непатентная литература 12: Q Zeng, J. Int. Med. Res., 36: pp. 656-664, (2008)

Непатентная литература 13: Francesca Carlomagno, Cancer Res., 62(4): pp. 1077-1082, (2002)

Непатентная литература 14: Johannes Waltenberger, Circ Res., 85(1): pp. 12-22, (1999)

Непатентная литература 15: Louise Tatton, J Biol Chem., 278(7): pp. 4847-4853, (2003)

Непатентная литература 16: Markus Warmuth, Blood. 101(2): pp. 664-672, (2003)

Непатентная литература 17: Carolyn Lowe, Proc Natl Acad Sci USA, 90(10): pp. 4485-4489, (1993)

Непатентная литература 18: Thierry Molina, Nature, 357(6374): pp. 161-164, (1992)

Сущность изобретения

Техническая задача

[0008]

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового ингибитора RET, включающего, в качестве активного ингредиента, соединение или его соль, которые не были известны как обладающие активностью ингибирования RET, и также обеспечение средства для профилактики или лечения заболеваний (например, злокачественных опухолей), которые можно предотвратить или лечить посредством активности ингибирования RET. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения или его соли, которые селективно и сильно ингибируют RET.

Решение задачи

[0009]

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для достижения указанных выше целей, и в результате обнаружили, что группа соединений, представленных формулами (I) и (I'). приведенными ниже, показала отличную ингибиторную активность против RET и селективность в отношении киназ и была полезной в качестве фармацевтического препарата для лечения RET-связанных заболеваний, таких как злокачественные опухоли. Таким образом, было осуществлено настоящее изобретение.

[0010]

В частности, настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой (I) ниже, или его соль:

[0011]

[0012]

где A представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹;

R¹ представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

замещенную или незамещенную C3-C10 моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;

R² представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкенил,

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

X представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород,

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкинил,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси,

замещенный или незамещенный амино,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

замещенную или незамещенную C3-C10 моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; и

n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3,

при этом, когда n имеет значение 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0013]

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение, представленное формулой (I') ниже, или его соль:

[0014]

[0015]

где A представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹;

R¹ представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкенил,

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

X представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород,

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкинил,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси,

замещенный или незамещенный амино,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3,

при этом, когда n имеет значение 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0016]

Настоящее изобретение также обеспечивает ингибитор RET, включающий соединение, представленное формулой (I) или (I') выше, или его соль в качестве активного ингредиента.

[0017]

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение, представленное формулой (I) или (I') выше, или его соль.

[0018]

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение, представленное формулой (I) или (I') выше, или его соль, при этом фармацевтическая композиция предотвращает или лечит заболевание, которое можно лечить путем ингибирования RET.

[0019]

Настоящее изобретение также обеспечивает противоопухолевое средство, включающее соединение, представленное формулой (I) или (I') выше, или его соль.

[0020]

Настоящее изобретение также обеспечивает противоопухолевое средство, включающее соединение, представленное формулой (I) или (I') выше, или его соль, при этом противоопухолевое средство лечит злокачественную опухоль с повышенной активацией RET.

[0021]

[0022]

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение, представленное формулой (I) или (I') выше, или его соль для применения в профилактике или лечении злокачественной опухоли, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль с повышенной активацией RET.

[0023]

Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения, представленного формулой (I) или (I') выше, или его соли для получения противоопухолевого средства.

[0024]

Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения, представленного формулой (I) или (I') выше, или его соли для получения противоопухолевого средства, где противоопухолевое средство представляет собой противоопухолевое средство для лечения злокачественной опухоли с повышенной активацией RET.

[0025]

Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения, представленного формулой (I) или (I') выше, или его соли для получения ингибитора RET.

[0026]

[0027]

Настоящее изобретение также обеспечивает способ для профилактики или лечения злокачественной опухоли, включающий введение млекопитающему соединения, представленного формулой (I) или (I') выше, или его соли, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль с повышенной активацией RET.

[0028]

Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования RET, включающий введение млекопитающему соединения, представленного формулой (I) или (I') выше, или его соли.

[0029]

Патентная литература 1 и 2 не предполагает активность ингибирования RET или противоопухолевые эффекты.

[0030]

PP1, указанный выше, известен как соединение, обладающее активностью ингибирования RET. В PP1 п-толуильная группа связана с конденсированным кольцевым пиримидиновым скелетом; однако, его структура существенно отличается от настоящего изобретения тем, что PP1 не содержит пиразолильную группу, последовательно соединенную с амидной связью, которая является характерным признаком соединения по настоящему изобретению. Кроме того, как показано в Примерах испытаний, представленных ниже, соединение или его соль по настоящему изобретению обладает свойством высокой RET селективности, что является отличным от PP1.

Выгодные эффекты изобретения

[0031]

Настоящее изобретение может обеспечить новый ингибитор RET и средство для профилактики или лечения заболеваний (например, злокачественных опухолей), которые можно предотвратить или лечить посредством активности ингибирования RET, с использованием, в качестве их активных ингредиентов, соединений, представленных формулами (I) и (I'), или их солей, которые не были известны как обладающие активностью ингибирования RET. В частности, новое соединение, представленное формулой (I'), или его соль и т.д. являются предпочтительными.

[0032]

Было обнаружено, что соединение или его соль по настоящему изобретению обладает отличной RET-селективной ингибиторной активностью и эффектом ингибирования роста раковых клеток.

[0033]

RET известен в качестве онкогена и, как известно, активируется транслокацией, мутацией или чрезмерной экспрессией RET гена во многих типах рака (Непатентная литература 3, 4, 5, 6, 7 и 8). Таким образом, соединение или его соль по настоящему изобретению, которые оба обладают высокой активностью ингибирования RET, являются полезными в качестве средства для профилактики и/или лечения рака.

[0034]

Кроме того, соединение или его соль по настоящему изобретению селективно и сильно ингибирует RET, а не другие киназы, такие как SRC и LCK; поэтому побочные эффекты можно уменьшить и можно ожидать повышения безопасности.

[0035]

Кроме того, соединение или его соль по настоящему изобретению является предпочтительным, поскольку обладает отличной стабильностью в микросомах печени, можно ожидать отличных уровней его содержания в крови, и нет опасений, связанных с ингибированием Cyp.

Краткое описание чертежей

[0036]

Фиг. 1 иллюстрирует изменения относительного объема опухоли при испытании в Примере испытания 5.

Фиг. 2 иллюстрирует изменения относительного объема опухоли при испытании в Примере испытания 5

Фиг. 3 иллюстрирует изменения массы тела при испытании в Примере испытания 5.

Фиг. 4 иллюстрирует изменения массы тела при испытании в Примере испытания 5.

Описание вариантов осуществления

[0037]

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулами (I) и (I') выше, представляют собой соединения, содержащие конденсированный циклический пиримидиновый скелет с пиразолильной группой через амидную связь, и они не были известны как обладающие активностью ингибирования RET. В частности, соединение, представленное формулой (I') выше, или его соль и т.д. являются новыми соединениями, которые не раскрыты ни в одном из перечисленных выше документов предшествующего уровня техники.

[0038]

В настоящем изобретении соединения, представленные формулами (I) и (I'), также просто указаны как ʺСоединение (I)ʺ и ʺСоединение (I')ʺ, соответственно.

[0039]

В настоящем описании, если не указано иное, примеры ʺзаместителяʺ включают галоген, гидрокси, циано, нитро, алкил, галогенoалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, связанный мостиковой связью циклоалкил, аралкил, алкенил, алкинил, алкокси, галогенoалкокси, циклоалкокси, циклоалкил-алкокси, аралкилокси, алкилтио, циклоалкил-алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, циклоалкил-алкиламино, ацил, ацилокси, оксо, карбоксил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, карбамоил, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматический углеводород, насыщенную гетероциклическую окси группу и т.д. (Эти заместители также указаны как ʺЗаместители B.ʺ) Когда присутствует заместитель из перечисленных выше, его количество типично составляет один, два, или три.

[0040]

В настоящем описании примеры ʺгалогенаʺ включают фтор, хлор, бром и иод.

[0041]

В настоящем описании ʺалкилʺ может быть линейным или разветвленным. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, н-пентил, изопентил, n-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,1,2,2-тетраметилэтил, н-гептил, 1,1,2,2-тетраметилпропил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.д.; и, в частности, включают C1-C10 алкил, C1-C6 алкил и т.д.

[0042]

В настоящем описании примеры ʺгалогенoалкилаʺ включают C1-C10 линейный или разветвленный алкил, содержащий один или несколько (например, 1-10, 1-7 или 1-5) атомов галогена (галогенo C1-C10 алкил). Примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, фторэтил, 1,1,1-трифторэтил, монофтор-н-пропил, перфтор-н-пропил, перфторизопропил, монофтор-н-бутил, монофтор-н-пентил, монофтор-н-гексил и т.д.; и, в частности, включают галогенo C1-C6 алкил, галогенo C1-C4 алкил и т.д.

[0043]

В настоящем описании примеры ʺгидроксиалкилаʺ включают C1-C10 линейный или разветвленный алкил, содержащий одну или несколько (например, 1-5, 1-3 или 1) гидрокси групп (гидрокси C1-C10 алкил). Примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил (1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил), гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил и т.д.; и, в частности, включают гидрокси C1-C6 алкил, гидрокси C1-C4 алкил и т.д.

[0044]

В настоящем описании примеры ʺалкоксиалкилаʺ включают алкоксиалкил, в котором алкокси группа представляет собой C1-C6 линейный или разветвленный алкокси, и алкильная группа представляет собой C1-C10 линейный или разветвленный алкил (C1-C6 алкокси C1-C10 алкил). Примеры C1-C6 линейного или разветвленного алкокси включают такие, в которых алкильная группа представляет собой C1-C6 алкокси, из числа примеров алкила, представленных выше. Примеры алкоксиалкила включают метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, н-бутоксиметил, 2-метоксиэтил, 1-метокси-н-пропил, 3-метокси-н-пропил, 2-этокси-н-бутил, 4-метокси-н-бутил, 5-метокси-н-пентил, 6-метокси-н-гексил и т.д.; и, в частности, включают C1-C4 алкокси C1-C6 алкил, C1-C4 алкокси C1-C4 алкил и т.д.

[0045]

В настоящем описании конкретные примеры ʺциклоалкилаʺ включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.; и, в частности, включают C3-C7 циклоалкил, C3-C5 циклоалкил, C3-C4 циклоалкил и т.д. В настоящем изобретении ʺциклоалкилʺ следует определять независимо от ʺсвязанного мостиковой связью циклоалкила,ʺ описанного ниже. Поэтому в настоящем изобретении ʺсвязанный мостиковой связью циклоалкилʺ исключается из ʺциклоалкилаʺ.

[0046]

В настоящем описании примеры ʺциклоалкил-алкилаʺ включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил и т.д.; и, в частности, включают C3-C7 циклоалкил-замещенный C1-C10 алкил, C3-C5 циклоалкил-замещенный C1-C6 алкил и т.д.

[0047]

В настоящем описании ʺсвязанный мостиковой связью циклоалкилʺ относится к связанному мостиковой связью циклическому углеводороду, в котором карбоциклическое кольцо, образующее связанный мостиковой связью циклический углеводород, имеет насыщенную структуру. В настоящем описании примеры ʺсвязанного мостиковой связью циклоалкилаʺ включают бицикло[1.1.0]бутил (бицикло[1.1.0]бутан-1-ил или бицикло[1.1.0]бутан-2-ил), бицикло[1.1.1]пентил (бицикло[1.1.1]пентан-1-ил или бицикло[1.1.1]пентан-2-ил), бицикло[3.1.0]гексил (бицикло[3.1.0]гексан-1-ил, бицикло[3.1.0]гексан-2-ил, бицикло[3.1.0]гексан-3-ил, или бицикло[3.1.0]гексан-6-ил), бицикло[2.2.1]гептил (бицикло[2.2.1]гептан-1-ил, бицикло[2.2.1]гептан-2-ил, или бицикло[2.2.1]гептан-7-ил), бицикло[3.1.1]гептил (бицикло[3.1.1]гептан-1-ил, бицикло[3.1.1]гептан-2-ил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил или бицикло[3.1.1]гептан-6-ил), адамантил (адамантан-1-ил или адамантан-2-ил) и т.д.; и, в частности, включают C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил и т.д.

[0048]

В настоящем описании примеры ʺаралкилаʺ включают бензил, фенетил, нафтилметил, флуоренилметил и т.д.; и, в частности, включают C7-C14 аралкил и т.д.

[0049]

В настоящем описании ʺалкенилʺ может быть линейным или разветвленным и относится к ненасыщенному алифатическому углеводороду, содержащему по меньшей мере одну (например, 1 или 2 или 1) двойную связь. Примеры включают винил, аллил, 1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, изопропенил, 1-, 2- или 3-бутенил, 2-, 3- или 4-пентенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил, 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 3-метил-3-бутенил и т.д.; и, в частности, включают C2-C6 алкенил, C2-C4 алкенил и т.д.

[0050]

В настоящем описании ʺциклоалкенилʺ относится к ненасыщенному алициклическому углеводороду, содержащему по меньшей мере одну (например, 1 или 2 или 1) двойную связь. Примеры включают циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например, 2-циклопентен-1-ил и 3-циклопентен-1-ил), циклопентадиенил (например, 2,4-циклопентадиен-1-ил), циклогексенил (например, 3-циклогексен-1-ил), циклогептенил (например, 3-циклогептен-1-ил) и т.д.; и, в частности, включают C3-C7 циклоалкенил, C3-C5 циклоалкенил, C3-C4 циклоалкенил и т.д.

[0051]

В настоящем описании ʺалкинилʺ может быть линейным, разветвленным или циклическим и относится к ненасыщенному углеводороду, содержащему по меньшей мере одну тройную связь. Примеры включают этинил, 1- или 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил и т.д.; и, в частности, включают C2-C6 алкинил, C2-C4 алкинил и т.д.

[0052]

В настоящем описании ʺалкоксиʺ может быть линейным или разветвленным. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и т.д.; и, в частности, включают C1-C6 алкокси, C1-C4 алкокси и т.д.

[0053]

В настоящем описании ʺгалогенoалкоксиʺ относится к C1-C6 линейному или разветвленному алкокси, содержащему один или несколько (например, 1-10, 1-7 или 1-5) атомов галогена (галогенo C1-C6 алкокси). Примеры включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трихлорметокси, фторэтокси, 1,1,1-трифторэтокси, монофтор-н-пропокси, перфтор-н-пропокси, перфтор-изопропокси и т.д.; и, в частности, включают галогенo C1-C6 алкокси, галогенo C1-C4 алкокси и т.д.

[0054]

В настоящем описании конкретные примеры ʺциклоалкоксиʺ включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.; и, в частности, включают C3-C7 циклоалкокси.

[0055]

В настоящем описании примеры ʺциклоалкил-алкоксиʺ включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси и т.д.; и, в частности, включают C3-C7 циклоалкил-замещенн C1-C4 алкокси и т.д.

[0056]

В настоящем описании примеры ʺаралкилоксиʺ включают бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, флуоренилметилокси и т.д.; и, в частности, включают C7-C14 аралкилокси и т.д.

[0057]

В настоящем описании ʺалкилтиоʺ может быть линейным или разветвленным. Примеры включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, n-пентилтио, изопентилтио, гексилтио и т.д.; и, в частности, включают C1-C6 алкилтио, C1-C4 алкилтио и т.д.

[0058]

В настоящем описании примеры ʺциклоалкил-алкилтиоʺ включают циклопропилметилтио, циклобутилметилтио, циклопентилметилтио, циклогексилметилтио, циклогептилметилтио и т.д.; и, в частности, включают C3-C7 циклоалкил-замещенный C1-C4 алкилтио и т.д.

[0059]

В настоящем описании примеры ʺмоноалкиламиноʺ включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, гексиламино и т.д.; и, в частности, включают амино, моно-замещенный линейным или разветвленным C1-C6 алкилом.

[0060]

В настоящем описании примеры ʺдиалкиламиноʺ включают диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, ди(н-пропил)амино, диизопропиламино, ди(н-бутил)амино, диизобутиламино, ди(трет-бутил)амино, ди(н-пентил)амино, диизопентиламино, дигексиламино и т.д.; и, в частности, включают амино, ди-замещенный линейным или разветвленным C1-C6 алкилом.

[0061]

В настоящем описании примеры ʺциклоалкил-алкиламиноʺ включают циклопропилметиламино, циклобутилметиламино, циклопентилметиламино, циклогексилметиламино, циклогептилметиламино и т.д.; и, в частности, включают C3-C7 циклоалкил-замещенный C1-C4 алкиламино и т.д.

[0062]

В настоящем описании ʺацилʺ относится к алкилкарбонилу или арилкарбонилу.

[0063]

В настоящем описании примеры ʺалкилкарбонилаʺ включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, гексилкарбонил и т.д.; и, в частности, включают линейный или разветвленный (C1-C6 алкил)карбонил и т.д.

[0064]

В настоящем описании примеры ʺарилкарбонилаʺ включают фенилкарбонил, нафтилкарбонил, флуоренилкарбонил, антрилкарбонил, бифенилилкарбонил, тетрагидронафтилкарбонил, хроманилкарбонил, 2,3-дигидро-1,4-диоксанафталенилкарбонил, инданилкарбонил, фенантрилкарбонил и т.д.; и, в частности, включают (C6-C14 арил)карбонил и т.д.

[0065]

В настоящем описании ʺацилоксиʺ относится к алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси.

[0066]

В настоящем описании примеры ʺалкилкарбонилоксиʺ включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н-пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, н-бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, н-пентилкарбонилокси, изопентилкарбонилокси, гексилкарбонилокси и т.д.; и, в частности, включают линейный или разветвленный (C1-C6 алкил)карбонилокси и т.д.

[0067]

В настоящем описании примеры ʺарилкарбонилоксиʺ включают фенилкарбонилокси, нафтилкарбонилокси, флуоренилкарбонилокси, антрилкарбонилокси, бифенилилкарбонилокси, тетрагидронафтилкарбонилокси, хроманилкарбонилокси, 2,3-дигидро-1,4-диоксанафталенилкарбонилокси, инданилкарбонилокси, фенантрилкарбонилокси и т.д.; и, в частности, включают (C6-C14 арил)карбонилокси и т.д.

[0068]

В настоящем описании ʺалкоксикарбонилʺ может быть линейным или разветвленным. Примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.; и, в частности, включают (C1-C6 алкокси)карбонил и т.д.

[0069]

В настоящем описании примеры ʺаралкилоксикарбонилʺ включают бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил и т.д.; и, в частности, включают (C7-C14 аралкил)оксикарбонил и т.д.

[0070]

В настоящем описании ʺнасыщенная гетероциклическая группаʺ относится к моноциклической или полициклической насыщенной гетероциклической группе, содержащей гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают морфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тиазолидинил, оксазолидинил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2,6-диоксабицикло[3.2.1]окт-7-ил и т.д. В настоящем изобретении примеры насыщенной гетероциклической группы включают ʺC3-C10 моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, ʺC3-C6 моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, и ʺC4-C5 моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота и кислородаʺ.

[0071]

В настоящем описании ʺненасыщенная гетероциклическая группаʺ относится к моноциклической или полициклической полностью или частично ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают имидазолил, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, триазолoпиридил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензофуранил, пуринил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, дигидробензофуранил и т.д. В настоящем изобретении примеры ненасыщенной гетероциклической группы включают ʺC3-C10 моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы,ʺ ʺC3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, ʺC4-C5 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, ʺC4-C5 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, один атом кислорода или один атом серыʺ, ʺC4-C5 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серыʺ, и ʺC3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома азотаʺ.

[0072]

В настоящем описании ʺароматический углеводородʺ (арил) включает фенил, толил, ксилил, нафтил, антраценил, фенантрил, флуоренил, тетрагидронафтил и т.д.; и, в частности, включают C6-C14 ароматический углеводород и т.д.

[0073]

В настоящем описании ʺнасыщенный гетероциклический оксиʺ относится к окси, с которым связано насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают морфолинилокси, 1-пирролидинилокси, пиперидиноокси, пиперазинилокси, 4-метил-1-пиперазинилокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, тиазолидинилокси и оксазолидинилокси.

[0074]

Термин ʺCa-Cbʺ, в отношении заместителя в настоящем описании, указывает на то, что заместитель содержит количество атомов углерода от a до b. Например, ʺC1-C6 алкилʺ относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода, и ʺC6-C14 ароматический углеводород оксиʺ относится к окси, с которым связан C6-C14 ароматический углеводород. Кроме того, термин ʺa- b-членныйʺ указывает на то, что количество атомов (количество кольцевых членов), которые образуют кольцо, составляет от а до b. Например, ʺ4-10-членная насыщенная гетероциклическая группаʺ относится к насыщенной гетероциклической группе с 4-10-членным кольцом.

[0075]

В формулах (I) и (I'), A представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹. Примеры пиразолила, представленного как A, включают пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил и пиразол-5-ил. Пиразол-3-ил является предпочтительным в настоящем изобретении.

[0076]

В формулах (I) и (I'), примеры ʺгалогенаʺ, представленного как R¹, включают такие, которые указаны выше, предпочтительно хлор и бром, и более предпочтительно бром.

[0077]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC1-C6 алкилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C1-C6 алкилеʺ, представленном как R¹, включают такие, которые указаны выше, и предпочтительно C1-C4 алкил. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил и т.д.; более предпочтительно метил и этил; и еще более предпочтительно метил.

[0078]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C1-C6 алкилеʺ, представленном как R¹, включают такие, которые указаны выше, и предпочтительно галоген и C1-C4 алкокси. Конкретные примеры включают фтор, метокси и т.д.; более предпочтительно галоген; и еще более предпочтительно фтор.

[0079]

Когда C1-C6 алкил является замещенным, количество заместителей конкретно не ограничивается, но предпочтительно составляет 1-3. Когда заместитель представляет собой галоген, количество заместителей предпочтительно составляет 2 или 3. Когда заместитель представляет собой C1-C4 алкокси, количество заместителей предпочтительно составляет 1.

[0080]

ʺЗамещенный или незамещенный C1-C6 алкилʺ, представленный как R¹, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C1-C4 алкокси. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трифторметил, дифторметил, метоксиметил и т.д.; более предпочтительно C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном; еще более предпочтительно C1-C4 алкил, который может быть замещен галогеном; и еще более предпочтительно C1-C4 алкил, который может быть замещен фтором; еще более предпочтительно C1-C4 алкил; и еще более предпочтительно метил.

[0081]

В формулах (I) и (I'), примеры ʺC3-C7 циклоалкилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C3-C7 циклоалкилеʺ, представленным как R¹, включают такие, которые указаны выше; предпочтительно циклопропил, циклобутил и циклопентил; и более предпочтительно циклопропил.

[0082]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C3-C7 циклоалкилʺ, представленным как R¹, включают такие, которые указаны выше.

[0083]

ʺЗамещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкилʺ, представленный как R¹, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкил. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.д.; более предпочтительно C3-C5 циклоалкил; и еще более предпочтительно циклопропил.

[0084]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC6-C14 ароматического углеводородаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C6-C14 ароматическом углеводородеʺ, представленном как R¹, включают такие, которые указаны выше, и предпочтительно фенил.

[0085]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенномC6-C14 ароматическом углеводородеʺ, представленном как R¹, включают такие, которые указаны выше.

[0086]

ʺЗамещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводородʺ, представленный как R¹, предпочтительно представляет собой фенил.

[0087]

В формулах (I) и (I'), ʺC3-C10 моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ в ʺзамещенной или незамещенной C3-C10 моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, представленной как R¹, предпочтительно представляет собой C3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серы; более предпочтительно C4-C5 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серы; еще более предпочтительно тиенил и фуранил; еще более предпочтительно следующую:

[0088]

[0089]

где * представляет собой положение связывания (далее то же)

и еще более предпочтительно следующую:

[0090]

[0091]

[0092]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенной или незамещенной C3-C10 моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, представленной как R¹, включают такие, которые указаны выше.

[0093]

ʺЗамещенная или незамещенная C3-C10 моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, представленная как R¹, предпочтительно представляет собой C3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серы; более предпочтительно C4-C5 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серы; еще более предпочтительно тиенил или фуранил; еще более предпочтительно следующую:

[0094]

[0095]

и еще более предпочтительно следующую:

[0096]

[Формула 6]

[0097]

[0098]

В формулах (I) и (I') R¹ предпочтительно представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C1-C4 алкокси;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

C3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серы.

R¹ еще более предпочтительно представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

R¹ еще более предпочтительно представляет собой

галоген,

цианоили

C1-C4 алкил, который может быть замещен галогеном.

R¹ еще более предпочтительно представляет собой галоген или C1-C4 алкил.

R¹ еще более предпочтительно представляет собой метил.

[0099]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC1-C10 алкилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C1-C10 алкилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше; предпочтительно линейный C1-C6 алкил или разветвленный C3-C8 алкил; более предпочтительно линейный C1-C4 алкил или разветвленный C3-C8 алкил; еще более предпочтительно линейный C1-C4 алкил или разветвленный C3-C6 алкил; и еще более предпочтительно разветвленный C3-C6 алкил.

[0100]

Линейный C1-C4 алкил, предпочтительно представляет собой метил, этил или н-пропил; и более предпочтительно метил.

[0101]

Разветвленный C3-C8 алкил, предпочтительно представляет собой изобутил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, 1,1,2,2,-тетраметилпропил, 1,1,2,2,-тетраметилэтил или 1,1-диэтилметил; и более предпочтительно изопропил или трет-бутил.

[0102]

В формулах (I) и (I') примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C1-C10 алкилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше. Заместитель предпочтительно представляет собой галоген, C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом, фенил, C1-C6 алкокси или одну или несколько C3-C10 моноциклических или полициклических ненасыщенных гетероциклических групп, содержащих 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;

более предпочтительно галоген, C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом, фенилх, C1-C4 алкокси или одну или несколько C3-C6 моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп, содержащих один атом кислорода или один атом серы; и

еще более предпочтительно фтор, C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом, фенил, метокси или одну или несколько C3-C6 моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп, содержащих один атом кислорода или один атом серы.

Конкретные примеры включают фтор, циклопропил, циклопропил, замещенный метилом, циклобутил, циклопентил, фенил, метокси, тиенил и т.д.; более предпочтительно фтор, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метокси и следующую группу:

[0103]

[0104]

и еще более предпочтительно фтор и циклопропил.

[0105]

Когда C1-C10 алкил является замещенным, количество заместителей конкретно не ограничивается, но предпочтительно составляет 1-3.

Когда C1-C10 алкил замещен ʺгалогеномʺ, количество заместителей предпочтительно составляет 1-3; когда C1-C10 алкил замещен ʺC3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен C1-C4 алкиломʺ, количество заместителей предпочтительно составляет 1; когда C1-C10 алкил замещен ʺфениломʺ, количество заместителей предпочтительно составляет 1; когда C1-C10 алкил замещен ʺC1-C6 алкоксиʺ, количество заместителей предпочтительно составляет 1; и когда C1-C10 алкил замещен ʺC3-C10 моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, количество заместителей предпочтительно составляет 1.

[0106]

ʺЗамещенный или незамещенный C1-C10 алкилʺ, представленный как R², предпочтительно представляет собой C1-C10 алкил, который может быть замещен галогеном, C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен C1-C4 алкилом, фенилом, C1-C6 алкокси или одной или несколькими C3-C10 моноциклическими или полициклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, содержащими 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;

более предпочтительно линейный C1-C6 алкил или разветвленный C3-C8 алкил, который может быть замещен галогеном, C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен C1-C4 алкилом, фенилом, C1-C4 алкокси или одной или несколькими C3-C6 моноциклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, содержащими один атом кислорода или один атом серы;

еще более предпочтительно линейный C1-C4 алкил, который замещен фтором или C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен C1-C4 алкилом; или

разветвленный C3-C8 алкил, который может быть замещен фтором, C3-C7 циклоалкилом, одной или несколькими C3-C6 моноциклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, содержащими один атом кислорода или один атом серы, фенилом или C1-C4 алкокси.

Конкретные примеры включают следующие:

[0107]

[0108]

и подобные.

[0109]

ʺЗамещенный или незамещенный C1-C10 алкилʺ, представленный как R², более предпочтительно представляет собой линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом, или

разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен галогеном, C3-C7 циклоалкилом, одной или несколькими C3-C6 моноциклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, содержащими один атом серы или C1-C4 алкокси; и

еще более предпочтительно линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом, или

разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен фтором, C3-C7 циклоалкилом, одной или несколькими C3-C6 моноциклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, содержащими один атом серы или C1-C4 алкокси.

Конкретные примеры включают следующие:

[0110]

[0111]

и подобные.

[0112]

ʺЗамещенный или незамещенный C1-C10 алкилʺ, представленный как R², более предпочтительно представляет собой разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C3-C5 циклоалкилом;

еще более предпочтительно разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен фтором или C3-C5 циклоалкилом; и

еще более предпочтительно изопропил или трет-бутил, который может быть замещен фтором или циклопропилом.

Конкретные примеры включают следующие:

[0113]

[0114]

и подобные.

[0115]

В формуле (I) примеры ʺC3-C7 циклоалкилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C3-C7 циклоалкилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше.

Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.; предпочтительно C3-C5 циклоалкил; более предпочтительно C3-C4 циклоалкил; и еще более предпочтительно циклопропил.

[0116]

В формуле (I') примеры ʺC3-C4 циклоалкилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C3-C4 циклоалкилеʺ, представленным как R², включают такие, которые указаны выше.

Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил и т.д.; и предпочтительно циклопропил.

[0117]

В формулах (I) и (I') примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C3-C7 циклоалкилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше; и предпочтительно галоген, C1-C4 алкил, галогенo C1-C4 алкил и C3-C5 циклоалкил.

Конкретные примеры включают фтор, метил, этил, фторметил, дифторметил, циклопропил и т.д.; и более предпочтительно галоген, C1-C4 алкил и C3-C5 циклоалкил.

Конкретные примеры включают фтор, метил и циклопропил; и более предпочтительно метил.

[0118]

Когда указанный выше C3-C7 циклоалкил или C3-C4 циклоалкил является замещенным, количество заместителей конкретно не ограничивается, но предпочтительно составляет 1 или 2.

[0119]

Когда C3-C7 циклоалкил замещен ʺгалогеномʺ, количество заместителей предпочтительно составляет 1 или 2.

Когда C3-C7 циклоалкил замещен ʺC1-C4 алкиломʺ количество заместителей предпочтительно составляет 1 или 2.

Когда C3-C7 циклоалкил замещен ʺгалогенo C1-C4 алкиломʺ, количество заместителей предпочтительно составляет 1.

Когда C3-C7 циклоалкил замещен ʺC3-C5 циклоалкиломʺ, количество заместителей предпочтительно составляет 1.

[0120]

В формуле (I), ʺзамещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкилʺ, представленный как R², предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом.

Конкретные примеры включают следующие:

[0121]

[0122]

и подобные.

[0123]

ʺЗамещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкилʺ, представленный как R², более предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом; и

еще более предпочтительно C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен фтором, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом.

Конкретные примеры включают следующие:

[0124]

[0125]

и подобные.

[0126]

ʺЗамещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкилʺ, представленный как R², более предпочтительно представляет собой C3-C5 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом;

еще более предпочтительно C3-C5 циклоалкил, который может быть замещен метилом;

еще более предпочтительно циклопропил, который может быть замещен метилом; и

еще более предпочтительно следующий:

[0127]

[0128]

[0129]

В формуле (I'), ʺзамещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкилʺ, представленный как R², предпочтительно представляет собой C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом.

Конкретные примеры включают следующие:

[0130]

[0131]

и подобные.

[0132]

ʺЗамещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкилʺ, представленный как R², более предпочтительно представляет собой C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом; и

еще более предпочтительно C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен фтором, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом.

Конкретные примеры включают следующие:

[0133]

[0134]

и подобные.

[0135]

ʺЗамещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкилʺ, представленный как R², более предпочтительно представляет собой C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом,

еще более предпочтительно C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен метилом,

еще более предпочтительно циклопропил, который может быть замещен метилом, и

еще более предпочтительно следующий:

[0136]

[0137]

[0138]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC2-C6 алкенилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C2-C6 алкенилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше, предпочтительно C2-C4 алкенил, и более предпочтительно изопропенил.

[0139]

В формулах (I) и (I'), примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C2-C6 алкенилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше, предпочтительно галоген, и более предпочтительно фтор.

[0140]

Когда C2-C6 алкенил является замещенным, количество заместителей конкретно не ограничивается, но предпочтительно составляет 1-3. Когда заместитель представляет собой галоген, количество заместителей предпочтительно составляет 1.

[0141]

В формулах (I) и (I') ʺзамещенный или незамещенный C2-C6 алкенилʺ, представленный как R², предпочтительно представляет собой C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном;

более предпочтительно C2-C6 алкенил, который может быть замещен фтором; и

еще более предпочтительно следующий:

[0142]

[0143]

[0144]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC3-C7 циклоалкенилаʺ и ʺC3-C4 циклоалкенилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C3-C7 циклоалкенилеʺ и ʺзамещенном или незамещенном C3-C4 циклоалкенилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше, предпочтительно C3-C4 циклоалкенил, и более предпочтительно циклобутенил.

[0145]

В формулах (I) и (I') примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C3-C7 циклоалкенилеʺ и ʺзамещенном или незамещенном C3-C4 циклоалкенилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше, предпочтительно галоген, и более предпочтительно фтор.

[0146]

Когда C3-C7 циклоалкенил или C3-C4 циклоалкенил является замещенным, количество заместителей конкретно не ограничивается, но предпочтительно составляет 1-3. Когда заместитель представляет собой галоген, количество заместителей предпочтительно составляет 1.

[0147]

В формуле (I) ʺзамещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкенилʺ, представленный как R², предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкенил, который может быть замещен галогеном, и

более предпочтительно C3-C4 циклоалкенил, который может быть замещен галогеном.

[0148]

В формуле (I') ʺзамещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкенилʺ, представленный как R², предпочтительно представляет собой C3-C4 циклоалкенил, который может быть замещен галогеном.

[0149]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC4-C12 связанного мостиковой связью циклоалкилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C4-C12 связанном мостиковой связью циклоалкилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше;

предпочтительно бицикло[1.1.1]пентан-1-ил, бицикло[2.2.1]гептан-2-ил, адамантан-2-ил и бицикло[3.1.1]гептан-3-ил;

более предпочтительно бицикло[1.1.1]пентан-1-ил, бицикло[2.2.1]гептан-2-ил и адамантан-2-ил;

еще более предпочтительно бицикло[1.1.1]пентан-1-ил и бицикло[2.2.1]гептан-2-ил; и

еще более предпочтительно бицикло[2.2.1]гептан-2-ил.

[0150]

В формулах (I) и (I') примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкилеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше, предпочтительно C1-C4 алкил, и более предпочтительно метил.

[0151]

Когда C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил является замещенным, количество заместителей конкретно не ограничивается, но предпочтительно составляет 1-3. Когда заместитель представляет собой C1-C4 алкил, количество заместителей предпочтительно составляет 1-3, и более предпочтительно 3.

[0152]

В формулах (I) и (I') ʺзамещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкилʺ, представленный как R², предпочтительно представляет собой C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом; и

более предпочтительно C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, который может быть замещен метилом, и выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила, бицикло[2.2.1]гептан-2-ила, адамантан-2-ила и бицикло[3.1.1]гептан-3-ила.

Конкретные примеры включают бицикло[1.1.1]пентан-1-ил, бицикло[2.2.1]гептан-2-ил, адамантан-2-ил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил и т.д.

ʺЗамещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкилʺ, представленный как R², более предпочтительно представляет собой C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил;

еще более предпочтительно бицикло[1.1.1]пентан-1-ил или бицикло[2.2.1]гептан-2-ил; и

еще более предпочтительно бицикло[2.2.1]гептан-2-ил.

[0153]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC6-C14 ароматического углеводородаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C6-C14 ароматическом углеводородеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше, и предпочтительно фенил.

[0154]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C6-C14 ароматическом углеводородеʺ, представленном как R², включают такие, которые указаны выше.

[0155]

ʺЗамещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводородʺ, представленный как R², предпочтительно представляет собой фенил.

[0156]

В формулах (I) и (I'), ʺC3-C10 моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ в ʺзамещенной или незамещенной C3-C10 моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, представленной как R², предпочтительно представляет собой C3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, один атом кислорода или один атом серы;

более предпочтительно C4-C5 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, один атом кислорода или один атом серы; и

еще более предпочтительно тиенил или фуранил.

[0157]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенной или незамещенной C3-C10 моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, представленной как R², включают такие, которые указаны выше.

[0158]

еще более предпочтительно тиенил или фуранил.

[0159]

R² в формуле (I) предпочтительно представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил.

R² более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C6 алкил или разветвленный C3-C8 алкил, который может быть замещен галогеном, C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен C1-C4 алкилом, фенилом, C1-C4 алкокси или одной или несколькими C3-C6 моноциклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, содержащими один атом кислорода или один атом серы;

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом.

R² еще более предпочтительно представляет собой

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил.

R² еще более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом;

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила и бицикло[2.2.1]гептан-2-ила.

R² еще более предпочтительно представляет собой

разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C3-C5 циклоалкилом;

C3-C5 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом, или

бицикло[2.2.1]гептан-2-ил.

R² еще более предпочтительно представляет собой

изопропил или трет-бутил, который может быть замещен фтором или циклопропилом, или

циклопропил, который может быть замещен метилом.

[0160]

Кроме того, R² в формуле (I') предпочтительно представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил.

R² более предпочтительно представляет собой

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом.

R² еще более предпочтительно представляет собой линейный C1-C6 алкил или разветвленный C3-C8 алкил, который может быть замещен галогеном, C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен C1-C4 алкилом, фенилом, C1-C4 алкокси или одной или несколькими C3-C6 моноциклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, содержащими один атом кислорода или один атом серы;

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил.

R² еще более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом;

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила и бицикло[2.2.1]гептан-2-ила.

R² еще более предпочтительно представляет собой

разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C3-C5 циклоалкилом;

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом; или

бицикло[2.2.1]гептан-2-ил.

R² еще более предпочтительно представляет собой

изопропил или трет-бутил, который может быть замещен фтором или циклопропилом, или

циклопропил, который может быть замещен метилом.

[0161]

В формулах (I) и (I') X представляет собой N или CR³, и предпочтительно CR³.

[0162]

В формулах (I) и (I') примеры ʺгалогенаʺ, представленного как R³, включают такие, которые указаны выше, и предпочтительно бром и хлор.

[0163]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC1-C6 алкилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C1-C6 алкилеʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше, предпочтительно C1-C4 алкил, и более предпочтительно метил.

[0164]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C1-C6 алкилеʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше.

[0165]

ʺЗамещенный или незамещенный C1-C6 алкилʺ, представленный как R³, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкил, более предпочтительно C1-C4 алкил, и еще более предпочтительно метил.

[0166]

В формулах (I) и (I') примеры ʺC2-C6 алкенилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C2-C6 алкенилеʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше, и предпочтительно винил и изопропенил.

[0167]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C2-C6 алкенилеʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше.

[0168]

В формулах (I) и (I') ʺзамещенный или незамещенный C2-C6 алкенилʺ, представленный как R³, предпочтительно представляет собой винил или изопропенил.

[0169]

Примеры ʺC2-C6 алкинилаʺ в ʺзамещенном или незамещенном C2-C6 алкинилеʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше, предпочтительно C2-C4 алкинил, и более предпочтительно этинил или пропинил.

[0170]

Количество тройных связей в ʺC2-C6 алкинилеʺ, предпочтительно представляет собой 1, и тройная связь предпочтительно расположена между атомом углерода, связанным с 7H-пирролo[2,3-d]пиримидиновым скелетом, и атомом углерода, смежным с этим атомом углерода.

[0171]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C2-C6 алкинилеʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше; и

предпочтительно

C1-C6 алкил, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси,

одну или несколько C3-C10 моноциклических насыщенных гетероциклических групп, содержащих 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, или

одну или несколько C3-C10 моноциклических или полициклических ненасыщенных гетероциклических групп, которые могут быть замещены C1-C6 алкилом и содержат 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.

Конкретные примеры включают

гидроксиизопропил,

гидроксициклопентил,

гидроксициклобутил,

морфолино,

тетрагидропиранил,

пиразолил, который может быть замещен метилом,

имидазо[1,2-b]пиридазинил,

имидазолил, который может быть замещен метилом, и

пиридинил.

ʺЗаместительʺ, более предпочтительно представляет собой

C1-C6 алкил, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси,

одну или несколько C3-C6 моноциклических насыщенных гетероциклических групп, содержащих 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, или

ʺЗаместительʺ еще более предпочтительно представляет собой

C1-C6 алкил, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси,

одну или несколько C3-C6 моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп, которые могут быть замещены C1-C4 алкилом и содержат 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.

ʺЗаместительʺ еще более предпочтительно представляет собой

C1-C4 алкил, который может быть замещен гидрокси,

C3-C5 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси,

одну или несколько C3-C6 моноциклических насыщенных гетероциклических групп, содержащих 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или

одну или несколько C3-C6 моноциклических ненасыщенных гетероциклических групп, которые могут быть замещены метилом и содержат 1-3 атома азота.

ʺЗаместительʺ еще более предпочтительно представляет собой

изопропил, который может быть замещен гидрокси,

C3-C5 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси,

одну или несколько C4-C5 моноциклических насыщенных гетероциклических групп, содержащих 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или

[0172]

ʺЗамещенный или незамещенный C2-C6 алкинилʺ, представленный как R³, предпочтительно представляет собой C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

одной или несколькими C3-C10 моноциклическими насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, или

одной или несколькими C3-C10 моноциклическими или полициклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, которые могут быть замещены C1-C6 алкилом и содержат 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.

Конкретные примеры включают следующие:

[0173]

[0174]

ʺЗамещенный или незамещенный C2-C6 алкинилʺ, представленный как R³, более предпочтительно представляет собой C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

одной или несколькими C3-C6 моноциклическими насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, или

ʺЗамещенный или незамещенный C2-C6 алкинилʺ, представленный как R³, еще более предпочтительно представляет собой C2-C4 алкинил, который замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

одной или несколькими C3-C6 моноциклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, которые могут быть замещены C1-C4 алкилом и содержат 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.

ʺЗамещенный или незамещенный C2-C6 алкинилʺ, представленный как R³, еще более предпочтительно представляет собой этинил или пропинил, который замещен

C1-C4 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C5 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

одной или несколькими C3-C6 моноциклическими ненасыщенными гетероциклическими группами, которые могут быть замещены метилом и содержат 1-3 атома азота.

изопропилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C5 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

одной или несколькими C4-C5 моноциклическими насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или

[0175]

Примеры ʺC1-C6 алкоксиʺ в ʺзамещенном или незамещенном C1-C6 алкоксиʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше, предпочтительно C1-C4 алкокси, и более предпочтительно метокси.

[0176]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C1-C6 алкоксиʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше;

предпочтительно одну или несколько C3-C10 моноциклических насыщенных гетероциклических групп, содержащих 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; и

более предпочтительно одну или несколько C3-C6 моноциклических насыщенных гетероциклических групп, содержащих один атом кислорода.

[0177]

ʺЗамещенный или незамещенный C1-C6 алкоксиʺ, представленный как R³, представляет собой C1-C4 алкокси, который может быть замещен одной или несколькими C3-C10 моноциклическими насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, или

C1-C4 алкокси, который может быть замещен одной или несколькими C3-C6 моноциклическими насыщенными гетероциклическими группами, содержащими один атом кислорода;

более предпочтительно C1-C4 алкокси; и

еще более предпочтительно метокси.

[0178]

В формулах (I) и (I'), примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном аминоʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше.

[0179]

В формулах (I) и (I') ʺC6-C14 ароматический углеводородʺ в ʺзамещенном или незамещенном C6-C14 ароматическом углеводородеʺ, представленном как R³, включает такие, которые указаны выше, и предпочтительно фенил.

[0180]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенном или незамещенном C6-C14 ароматическом углеводородеʺ, представленном как R³, включают такие, которые указаны выше.

[0181]

В формулах (I) и (I') ʺзамещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводородʺ, представленный как R³, предпочтительно представляет собой фенил.

[0182]

В формулах (I) и (I') ʺC3-C10 моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ в ʺзамещенной или незамещенной C3-C10 моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, представленной как R³, предпочтительно представляет собой C3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серы, и более предпочтительно тиенил или фуранил.

[0183]

Примеры ʺзаместителяʺ в ʺзамещенной или незамещенной C3-C10 моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, представленной как R³, включают такие, которые указаны выше.

[0184]

ʺЗамещенная или незамещенная C3-C10 моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серыʺ, представленная как R³, предпочтительно представляет собой C3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серы, и более предпочтительно тиенил или фуранил.

[0185]

R³ предпочтительно представляет собой

водород,

галоген,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси.

R³ более предпочтительно представляет собой

водород;

галоген;

C1-C6 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

C1-C4 алкокси, который может быть замещен одной или несколькими C3-C6 моноциклическими насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 1-3 одинаковых или отличных друг от друга гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.

R³ еще более предпочтительно представляет собой

водород;

галоген;

C1-C4 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

C1-C4 алкокси.

R³ еще более предпочтительно представляет собой

водород; или

C2-C4 алкинил, который замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

R³ еще более предпочтительно представляет собой

водород; или

этинил или пропинил, который замещен

C1-C4 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C5 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

R³ еще более предпочтительно представляет собой водород.

[0186]

В формулах (I) и (I'), n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, предпочтительно от 0 до 2, более предпочтительно 1 или 2, и еще более предпочтительно 1.

[0187]

Когда n равен 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и предпочтительно являются одинаковыми.

[0188]

В формулах (I) и (I') положение связывания между амидной структурой и пиразолильной группой предпочтительно представляет собой такое, как показано в формулах (II) и (II') ниже.

[0189]

[0190]

Кроме того, когда n равен 1, положение связывания между заместителем R¹ и пиразолильной группой предпочтительно представляет собой такое, как показано в формулах (VIII) и (VIII') ниже.

[0191]

[0192]

Когда n равен 1, положение связывания между заместителем R¹ и пиразолильной группой более предпочтительно представляет собой такое, как показано в формулах (IX) и (IX') ниже:

[0193]

[0194]

[0195]

[1] Настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой (I) ниже, или его соль:

[0196]

[0197]

где A представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹;

R¹ представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкенил,

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

X представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород,

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкинил,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси,

замещенный или незамещенный амино,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3,

при этом, когда n имеет значение 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0198]

[2] В формуле (I)

A предпочтительно представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹;

R¹ предпочтительно представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² предпочтительно представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил;

X предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород,

галоген,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкинил или

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси; и

n предпочтительно представляет собой целое число, имеющее значение 1-3,

при этом, когда n имеет значение 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0199]

[3] В формуле (I)

A более предпочтительно представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹;

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C1-C4 алкокси;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

C3-C6 моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода или один атом серы;

R² более предпочтительно представляет собой

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом;

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород;

галоген;

C1-C6 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

n более предпочтительно представляет собой 1 или 2,

при этом, когда n имеет значение 2, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0200]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), где пиразолил связан с амидной структурой в 3-положении, является предпочтительным. Кроме того, предпочтительный вариант осуществления соединения формулы (I), где пиразолил связан с амидной структурой в 3-положении, в настоящем изобретении представляет собой

[4] соединение, представленное формулой (II) ниже, или его соль:

[0201]

[0202]

где R¹ представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил;

X представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород,

галоген,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси; и

n представляет собой целое число, имеющее значение 1-3,

при этом, когда n имеет значение 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0203]

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (II) выше, также просто указано как Соединение (II).

[0204]

[5] В формуле (II)

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C1-C4 алкокси;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

R² более предпочтительно представляет собой

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом;

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород;

галоген;

C1-C6 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

n более предпочтительно представляет собой 1 или 2,

при этом, когда n имеет значение 2, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0205]

[6] В формуле (II),

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

R² более предпочтительно представляет собой

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил;

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород;

галоген;

C1-C4 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

C1-C4 алкокси; и

n более предпочтительно представляет собой 1 или 2,

при этом, когда n имеет значение 2, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0206]

[7] В формуле (II)

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген,

циано или

C1-C4 алкил, который может быть замещен галогеном;

R² более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом;

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила и бицикло[2.2.1]гептан-2-ила;

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород; или

C2-C4 алкинил, который замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

n более предпочтительно представляет собой целое число, имеющее значение 1.

[0207]

Предпочтительным в другом варианте осуществления настоящего изобретения является

[8] соединение, представленное формулой (IX) ниже, или его соль:

[0208]

[0209]

где R¹ представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

R² представляет собой

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил;

X представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород;

галоген;

C1-C4 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

C1-C4 алкокси.

[0210]

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (IX) выше, также просто указано как Соединение (IX).

[0211]

[9] В формуле (IX)

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген,

циано или

C1-C4 алкил, который может быть замещен галогеном;

R² более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом;

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила и бицикло[2.2.1]гептан-2-ила; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород; или

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

[0212]

[10] В формуле (IX)

R¹ более предпочтительно представляет собой

бром,

циано или

C1-C4 алкил, который может быть замещен фтором;

R² более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом;

C3-C7 циклоалкил, который может быть замещен фтором, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен фтором; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила и бицикло[2.2.1]гептан-2-ила; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород; или

C2-C4 алкинил, который замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

[0213]

Кроме того, в другом варианте осуществления настоящего изобретения

[11] в формуле (IX)

R¹ более предпочтительно представляет собой галоген или C1-C4 алкил;

R² более предпочтительно представляет собой

разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C3-C5 циклоалкилом,

C3-C5 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом, или

бицикло[2.2.1]гептан-2-ил; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород; или

этинил или пропинил, который замещен

C1-C4 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C5 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

[0214]

[12] В формуле (IX)

R¹ более предпочтительно представляет собой бром или метил;

R² более предпочтительно представляет собой

разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен фтором или C3-C5 циклоалкилом, или

C3-C5 циклоалкил, который может быть замещен метилом; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой водород.

[0215]

[13] В формуле (IX)

R¹ более предпочтительно представляет собой метил;

R² более предпочтительно представляет собой

изопропил или трет-бутил, который может быть замещен фтором или циклопропилом, или

циклопропил, который может быть замещен метилом; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой водород.

[0216]

Кроме того,

[14] в формулах (I), (II) и (IX) настоящего изобретения, когда X представляет собой N,

R¹ предпочтительно представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² предпочтительно представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил.

[0217]

Кроме того,

[15] в формулах (I), (II) и (IX) настоящего изобретения, когда X представляет собой CR³ (R³ имеет значение, определенное выше),

R¹ предпочтительно представляет собой

галоген,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или

R² предпочтительно представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил.

[0218]

Конкретные примеры соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, соединения, полученные в примерах, описанных ниже.

[0219]

Конкретными предпочтительными примерами Соединения (I) являются следующие:

[16]

(1) 4-амино-1-циклопентил-N-(5-этил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 1);

(2) 4-амино-1-циклопентил-N-(5-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 2);

(3) 4-амино-1-циклопентил-N-(5-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 3);

(4) 4-амино-1-циклопентил-N-(5-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 4);

(5) 4-амино-1-циклопентил-N-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 5);

(6) 4-амино-1-циклопентил-N-(5-циклопентил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 6);

(7) 4-амино-1-циклопентил-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 7);

(8) 4-амино-1-циклопентил-N-(3-пропил-1H-пиразол-5-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 8);

(9) 4-амино-1-циклопентил-N-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 9);

(10) 4-амино-1-циклопентил-N-(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 10);

(11) 4-амино-1-циклобутил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 11);

(12) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-((1-метилциклопропил)метил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 12);

(13) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 13);

(14) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 14);

(15) 4-амино-1-(втор-бутил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 15);

(16) 4-амино-1-(циклобутилметил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 16);

(17) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-1-(циклобутилметил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 17);

(18) 4-амино-1-(циклопропилметил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 18);

(19) 4-амино-1-(циклопентилметил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 19);

(20) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-1-(циклопентилметил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 20);

(21) 4-амино-1-изопропил-N-(5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 21);

(22) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 22);

(23) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 23);

(24) 4-амино-1-(4,4-диметилциклогексил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 24);

(25) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-1-(4,4-диметилциклогексил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 25);

(26) 4-амино-1-(3,3-диметилциклобутил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 26);

(27) 4-амино-1-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 27);

(28) 4-амино-1-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 28);

(29) 1-(адамантан-2-ил)-4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 29);

(30) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-((2S,3R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 30);

(31) 4-амино-1-(3-фторпроп-1-ен-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 31);

(32) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-1-циклогексил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 32);

(33) 4-амино-1-циклогексил-N-(5-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 33);

(34) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 34);

(35) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-1-(трет-бутил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 35);

(36) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 36);

(37) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 37);

(38) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-циано-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 38);

(39) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-этил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 39);

(40) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 40);

(41) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 41);

(42) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-циклобутил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 42);

(43) 4-амино-1-(4,4-дифторциклогексил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 43);

(44) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-1-(4,4-дифторциклогексил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 44);

(45) 4-амино-7-изопропил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 45);

(46) 4-амино-7-(1-фторпропан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 46);

(47) 4-амино-7-(4,4-диметилциклогексил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 47);

(48) 4-амино-7-(трет-бутил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 48);

(49) 4-амино-7-(трет-бутил)-N-(5-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 49);

(50) 4-амино-7-(1-фтор-2-метилпропан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 50);

(51) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 51);

(52) 4-амино-7-(2-циклопропилпропан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 52);

(53) 4-амино-7-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 53);

(54) 4-амино-7-(1-(фторметил)циклопропил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 54);

(55) 4-амино-7-(1-(дифторметил)циклопропил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 55);

(56) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(2-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 56);

(57) 4-амино-7-(3,3-дифторциклопентил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 57);

(58) 4-амино-7-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 58);

(59) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопентил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 59);

(60) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(2-фенилпропан-2-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 60);

(61) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(2,3,3-триметилбутан-2-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 61);

(62) 4-амино-7-(2,3-диметилбутан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 62);

(63) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-7-(трет-бутил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 63);

(64) 4-амино-7-(трет-бутил)-N-(5-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 64);

(65) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-7-изопропил-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 65);

(66) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-фтор-2-метилпропан-2-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 66);

(67) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 67);

(68) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклобутил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 68);

(69) 4-амино-7-циклобутил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 69);

(70) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(трет-пентил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 70);

(71) 4-амино-7-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 71);

(72) 4-амино-7-циклопентил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 72);

(73) 4-амино-7-(трет-бутил)-6-метил-N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 73);

(74) 7-([1,1'-би(циклопропан)]-1-ил)-4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 74);

(75) 4-амино-6-хлор-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 75);

(76) 4-амино-6-бром-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 76);

(77) 4-амино-6-метокси-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 77);

(78) 4-амино-6-хлор-7-(1-фтор-2-метилпропан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 78);

(79) 4-амино-6-(3-гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 79);

(80) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-6-(пиридин-3-илэтинил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 80);

(81) 4-амино-6-((1-гидроксициклопентил)этинил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 81);

(82) 4-амино-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)этинил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 82);

(83) 4-амино-6-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)этинил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 83);

(84) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-6-(3-морфолино-1-пропин-1-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 84);

(85) 4-амино-6-(3-(1-гидроксициклобутил)-1-propyne)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 85);

(86) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этинил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 86);

(87) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)этинил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 87);

(88) 4-амино-6-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 88);

(89) 4-амино-6-этокси-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 89); и

(90) (R)-4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 90).

[0220]

Более предпочтительными примерами Соединения (I) являются следующие:

[17]

(34) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 34);

(45) 4-амино-7-изопропил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 45);

(48) 4-амино-7-(трет-бутил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 48);

(65) 4-амино-N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)-7-изопропил-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 65);

(72) 4-амино-7-циклопентил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 72);

Еще более предпочтительными примерами Соединения (I) являются следующие:

[18]

(34) 4-амино-1-(трет-бутил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид (соединение примера 34);

(48) 4-амино-7-(трет-бутил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 48);

(51) 4-амино-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-(1-метилциклопропил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 51); и

(52) 4-амино-7-(2-циклопропилпропан-2-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (соединение примера 52).

[0221]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает ингибитор RET, включающий соединение или его соль в соответствии с любым из пунктов [1] - [18] в качестве активного ингредиента.

[0222]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение или его соль в соответствии с любым из пунктов [1] - [18].

[0223]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение или его соль в соответствии с любым из пунктов [1] - [18], при этом фармацевтическая композиция предотвращает или лечит заболевание, которое можно лечить путем ингибирования RET.

[0224]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает противоопухолевое средство, включающее соединение или его соль в соответствии с любым из пунктов [1] - [18].

[0225]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает противоопухолевое средство, включающее соединение или его соль в соответствии с любым из пунктов [1] - [18], при этом противоопухолевое средство лечит злокачественную опухоль с повышенной активацией RET.

[0226]

[0227]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединение или его соль в соответствии с любым из пунктов [1] - [18] для применения в профилактике или лечении злокачественной опухоли, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль с повышенной активацией RET.

[0228]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения или его соли в соответствии с любым из пунктов [1] - [18] для получения противоопухолевого средства.

[0229]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения или его соли в соответствии с любым из пунктов [1] - [18] для получения противоопухолевого средства, где противоопухолевое средство представляет собой противоопухолевое средство для лечения злокачественной опухоли с повышенной активацией RET.

[0230]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения или его соли в соответствии с любым из пунктов [1] - [18] для получения ингибитора RET.

[0231]

[0232]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ для профилактики или лечения злокачественной опухоли, включающий введение млекопитающему соединения или его соли в соответствии с любым из пунктов [1] - [18], где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль с повышенной активацией RET.

[0233]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования RET, включающий введение млекопитающему соединения или его соли в соответствии с любым из пунктов [1] - [18].

[0234]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает

[19] соединение, представленное формулой (I') ниже, или его соль:

[0235]

[0236]

где A представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹;

R¹ представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкенил,

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

X представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород,

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкинил,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси,

замещенный или незамещенный амино,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3,

при этом, когда n имеет значение 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0237]

[20] В формуле (I')

A предпочтительно представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹;

R¹ предпочтительно представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² предпочтительно представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил,

X предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород,

галоген,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси; и

n, предпочтительно представляет собой целое число, имеющее значение 1-3,

при этом, когда n имеет значение 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0238]

[21] В формуле (I')

A представляет собой пиразолил, замещенный n-количеством заместителей R¹;

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C1-C4 алкокси;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

R² более предпочтительно представляет собой

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом;

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород;

галоген;

C1-C6 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

n, более предпочтительно представляет собой 1 или 2,

при этом, когда n имеет значение 2, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0239]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I'), где пиразолил связан с амидной структурой в 3-положении, является предпочтительным. Кроме того, предпочтительный вариант осуществления соединения формулы (I'), где пиразолил связан с амидной структурой в 3-положении, в настоящем изобретении представляет собой

[22] соединение, представленное формулой (II') ниже, или его соль:

[0240]

[0241]

где R¹ представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил;

X представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород,

галоген,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкинил или

замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси; и

n представляет собой целое число, имеющее значение 1-3,

при этом, когда n имеет значение 2 или 3, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0242]

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (II') выше, также просто указано как Соединение (II').

[0243]

[23] В формуле (II')

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C1-C4 алкокси;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

R² более предпочтительно представляет собой

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом;

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород;

галоген;

C1-C6 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

n, более предпочтительно представляет собой 1 или 2,

при этом, когда n имеет значение 2, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0244]

[24] В формуле (II')

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

R² более предпочтительно представляет собой

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород;

галоген;

C1-C4 алкил,

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси;

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

C1-C4 алкокси; и

n более предпочтительно представляет собой 1 или 2,

при этом, когда n имеет значение 2, R¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0245]

[25] В формуле (II')

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген,

циано или

C1-C4 алкил, который может быть замещен галогеном;

R² более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом;

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила и бицикло[2.2.1]гептан-2-ила;

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород; или

C2-C4 алкинил, который замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

n более предпочтительно представляет собой целое число, имеющее значение от 1.

[0246]

Предпочтительным в другом варианте осуществления настоящего изобретения является

[26] соединение, представленное формулой (IX') ниже, или его соль:

[0247]

[0248]

где R¹ представляет собой

галоген;

циано;

C1-C6 алкил, который может быть замещен галогеном;

C3-C7 циклоалкил;

фенил; или

R² представляет собой

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом, галогенo C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил; и

X представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород;

галоген;

C1-C4 алкил;

C2-C4 алкинил, который может быть замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

C1-C4 алкокси.

[0249]

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (IX') выше, также просто указано как Соединение (IX').

[0250]

[27] В формуле (IX')

R¹ более предпочтительно представляет собой

галоген,

циано или

C1-C4 алкил, который может быть замещен галогеном;

R² более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом;

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен галогеном; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила и бицикло[2.2.1]гептан-2-ила; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород; или

C2-C4 алкинил, который замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

[0251]

[28] В формуле (IX')

R¹ более предпочтительно представляет собой

бром,

циано или

C1-C4 алкил, который может быть замещен фтором;

R² более предпочтительно представляет собой

линейный C1-C4 алкил, который замещен C3-C7 циклоалкилом;

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен фтором, C1-C4 алкилом или C3-C5 циклоалкилом;

C2-C6 алкенил, который может быть замещен фтором; или

C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил, выбранный из бицикло[1.1.1]пентан-1-ила и бицикло[2.2.1]гептан-2-ила; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород; или

C2-C4 алкинил, который замещен

C1-C6 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

[0252]

Кроме того, в другом варианте осуществления настоящего изобретения

[29] в формуле (IX')

R¹ более предпочтительно представляет собой галоген или C1-C4 алкил;

R² более предпочтительно представляет собой

разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен галогеном или C3-C5 циклоалкилом,

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкилом, или

бицикло[2.2.1]гептан-2-ил; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой

водород; или

этинил или пропинил, который замещен

C1-C4 алкилом, который может быть замещен гидрокси,

C3-C5 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси,

[0253]

[30] В формуле (IX')

R¹ более предпочтительно представляет собой бром или метил;

R² более предпочтительно представляет собой

разветвленный C3-C6 алкил, который может быть замещен фтором или C3-C5 циклоалкилом, или

C3-C4 циклоалкил, который может быть замещен метилом; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой водород.

[0254]

[31] В формуле (IX')

R¹ более предпочтительно представляет собой метил;

R² более предпочтительно представляет собой

изопропил или трет-бутил, который может быть замещен фтором или циклопропилом, или

циклопропил, который может быть замещен метилом; и

X более предпочтительно представляет собой

N или

CR³, где R³ представляет собой водород.

[0255]

Кроме того,

[32] в формулах (I'), (II') и (IX') настоящего изобретения, когда X представляет собой N,

R¹ предпочтительно представляет собой

галоген,

циано,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C7 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C6-C14 ароматический углеводород или

R² предпочтительно представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкил,

замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил.

[0256]

Кроме того,

[33] в формулах (I'), (II') и (IX') настоящего изобретения, когда X представляет собой CR³ (R³ имеет значение, определенное выше),

R¹ предпочтительно представляет собой

галоген,

замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или

R² предпочтительно представляет собой

замещенный или незамещенный C1-C10 алкил,

замещенный или незамещенный C3-C4 циклоалкил или

замещенный или незамещенный C4-C12 связанный мостиковой связью циклоалкил.

[0257]

[0258]

Конкретными предпочтительными примерами Соединения (I') являются следующие:

[34]