Спироконденсированные пирролидиновые производные в качестве ингибиторов деубиквитилирующих ферментов (dub)

Авторы патента:

ВУДРОУ Майкл Дэвид (GB)

СТОКЛИ Мартин Ли (GB)

КЕМП Марк Иэн (GB)

ДЖОНС Элисон (GB)

C07D498/20 - спиро-конденсированные системы

C07D487/10 - спиро-конденсированные системы

C07D471/20 - спиро-конденсированные системы

C07D471/10 - спиро-конденсированные системы

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/537 - спиро-конденсированные или образующие часть мостиковых циклических систем

A61K31/4353 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами

Владельцы патента RU 2730552:

МИШН ТЕРАПЬЮТИКС ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I:

его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В формуле (I) каждый из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляет собой водород; каждый из R^1e и R^1f представляет собой водород; кольцо А представляет собой 5-11-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное кольцо, которое в дополнение к амидному азоту может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и которое возможно может быть замещено одним или двумя -Q¹-(R²)_n, которые могут быть одинаковыми или разными, где n представляет собой 0 или 1, Q¹ представляет собой галоген, оксо, -CONR³R⁴, -C₁-С₆алкил, -C₁-С₆алкокси, ковалентную связь, -СО-, -CONR³- или C₁-С₆алкилен; где указанный алкил возможно замещен 1-4 заместителями галогена, R² представляет собой 3-10-членное гетероциклильное, гетероарильное или арильное кольцо, которое возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, оксо, -CONR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -C₁-С₆алкила, -C₁-С₆алкокси, -Q^2a-R⁸, -Q^2b-CONR⁶-Q^2c-R⁸ и -Q²-NR⁶SO₂-Q^2c-R⁸; где указанные гетероциклильные и гетероарильные кольца содержат 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О и S; где указанное арильное кольцо выбрано из фенила и нафтила; где указанный алкил возможно замещен гидроксилом; и где указанный алкокси возможно замещен одним или более галогеном; Q^2a представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, -SO₂-, -СО- или C₁-С₆алкилен; каждый из Q^2b и Q^2c представляет собой ковалентную связь; каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или C₁-С₆алкил; каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород или C₁-С₆алкил; R⁸ представляет собой 6-членный гетероциклил, который возможно замещен метилом; фенил, который возможно замещен хлором; или циклопропил; где указанное гетероциклильное кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N и О. Также предложена фармацевтическая композиция. Технический результат: предложены новые соединения для применения в качестве ингибиторов Cezanne 1. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 табл., 39 пр.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам получения ингибиторов деубиквитилирующих ферментов (DUB). В частности, изобретение относится к ингибированию Cezanne 1. Изобретение также относится к применению ингибиторов DUB в лечении рака.

Предшествующий уровень техники

Перечисление или обсуждение документа, несомненно опубликованного ранее настоящей заявки, не обязательно должно быть воспринято как признание того, что этот документ является частью предшествующего уровня техники или представляет собой общеизвестные сведения.

Убиквитин представляет собой небольшой белок, состоящий из 76 аминокислот, который является важным для регуляции функции белков в клетке. Убиквитилирование и деубиквитилирование представляют собой ферментативно опосредованные процессы, в результате которых убиквитин ковалентно связывается с целевым белком или отщепляется от него. Эти процессы вовлечены в регуляцию многих клеточных функций, включая прохождение по клеточному циклу, апоптоз, модификацию поверхностных рецепторов клетки, регуляцию транскрипции ДНК и восстановление ДНК. Таким образом, система убиквитина вовлечена в патогенез многочисленных болезненных состояний, включая воспаление, вирусную инфекцию, метаболическую дисфункцию, расстройства ЦНС и онкогенез.

Молекулы убиквитина отщепляются от белков посредством деубиквитилирующих ферментов (DUB), из которых в человеческих клетках встречается приблизительно 95 DUB, разделенных на подсемейства на основании гомологии последовательностей. Семейство опухолей яичников (OTU) состоит из по меньшей мере 14 активных DUB и отличается присутствием домена OTU и тенденцией расщеплять убиквитиновые цепи связь-специфичным образом. Cezanne 1, также известный как OTUD7B, представляет собой белок из 843 аминокислот, который был идентифицирован благодаря его сходству с членом семейства OTU А20, который, как было продемонстрировано биохимически, имеет сильное предпочтение в отношении связей K11 убиквитиновой цепи.

Было показано, что Cezanne 1 действует в качестве отрицательного регулятора как канонического, так и неканонического сигнального пути NF-κВ. Было показано, что Cezanne 1 действует на канонический сигнальный путь путем обработки цепей K63 белка RIP1, и на неканонический сигнальный путь путем деубиквитилирования ингибирующего компонента TRAF3 (фактор 3, связанный с рецептором TNF). Так же было показано, что он играет роль в гипоксии путем регуляции уровней белка HIF1α (фактор 1α, индуцируемый гипоксией). миРНК (малая интерфирирующая РНК) Cezanne 1 снижала уровни белка HIF1α при гипоксии и, соответственно, снижала экспрессию гена-мишени HIF1α. Нокдаун Cezanne 1 приводил к более высоким уровням апоптоза после гипоксии. Поскольку HIF1α обладает онкогенными свойствами и Cezanne 1 играет роль, способствующую выживанию при гипоксии, Cezanne 1 был предложен в качестве хорошей мишени для фармакологического вмешательства.

Было показано, что Cezanne 1 облегчает активацию Т-клеток и воспалительные ответы путем регулирования убиквитилирования ZAP70 (Hu et al 2016 Journal of Exploratory Medicine). Это демонстрирует, что ингибирование Cezanne 1 приводило бы к уменьшению воспалительного ответа. Существует непрекращающаяся потребность в соединениях, которые ингибируют DUB, такие как Cezanne, для лечения воспаления.

Было показало, что Cezanne 1 играет роль в пролиферации клеток, миграции и инвазии путем противодействия интернализации и разрушения EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Cezanne 1 и Cezanne 2 были определены в ходе генетического скрининга с целью найти фермент DUB для EGFR. Чрезмерная экспрессия Cezanne 1 приводила к более высоким уровням фосфорилированного EGFR, к более низким уровням убиквитилированного EGFR и к стабилизации EGFR. В клетках рака молочной железы MDA-MB-231 нокдаун Cezanne 1 приводил к сниженной инвазии и миграции. Анализ The Cancer Genome Atlas авторов Pareja et al. (2012) показал, что Cezanne 1 чрезмерно экспрессировался при раке молочной железы, и амплификацию этого гена наблюдали в трети опухолей молочной железы. Уровень экспрессии Cezanne 1 коррелировал с плохим прогнозом. Хотя в литературе опубликовано несколько ингибиторов DUB, существует непрекращающаяся потребность в соединениях и фармацевтических композициях, которые ингибируют DUB, такие как Cezanne 1 и USP30, для лечения рака или других показаний, где наблюдается активность DUB.

Краткое изложение сущности изобретения

В соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

каждый из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо представляет собой водород или возможно замещенный C₁-С₆алкил, или R^1a и R^1b вместе образуют возможно замещенное циклоалкильное кольцо, R^1c и R^1d вместе образуют возможно замещенное циклоалкильное кольцо, или R^1d вместе с R^1e образует возможно замещенное циклоалкильное кольцо; каждый из R^1e и R^1f независимо представляет собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C₁-С₆алкил, возможно замещенный C₁-С₆алкокси или возможно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, или R^1e образует возможно замещенное циклоалкильное кольцо с R^1f или R^1d; кольцо А представляет собой 5-11-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное кольцо, которое возможно может быть дополнительно замещенным.

В одном из аспектов изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте соединения по изобретению являются полезными для лечения рака.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 представлено изображение Cezanne 1, очищенного из клеток млекопитающих. Очищенный FLAG-белок или указанные концентрации BSA разделяли посредством SDS-PAGE и окрашивали красителем белка Imperial (Pierce Biotechnology).

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий протеолитическую активность Cezanne 1, измеренную с помощью флуоресцентно-поляризационного метода. Как указано, различные объемы очищенного Cezanne 1 инкубировали с пептидом, меченным TAMRA, связанным с убиквитином посредством изопептидной связи.

Подробное описание изобретения

Определения и разъяснения ниже представлены для терминов, использованных на протяжении всей заявки, включая как описание, так и формулу изобретения. Ссылка на соединения, описанные в настоящей заявке, (например, соединение Формулы I), включает ссылку на Формулу I и II, включая любые его субродовые воплощения.

Там, где любая группа соединений формулы I обозначается как возможно замещенная, эта группа может быть замещенной или незамещенной. Замещение может осуществляться одним или более конкретными заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. Следует отметить, что число и природа заместителей будет выбрана так, чтобы избежать любых стерически нежелательных комбинаций.

В контексте настоящей заявки, если не указано иное, алкильная, алкиленовая, алкокси, алкенильная или алкинильная заместительная (или линкерная) группа или алкильная, алкенильная группировка в заместительной группе может быть линейной или разветвленной. Алкильные, алкиленовые и алкенильные цепи также могут включать промежуточные гетероатомы, такие как кислород.

С_х-С_уалкил относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, имеющей х-у атомов углерода, которые могут быть линейными или разветвленными. Например, C₁-С₆алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆. "Разветвленный" означает, что в группе присутствует по меньшей мере одна углеродная точка разветвления. Например, трет-бутил и изопропил представляют собой разветвленные группы. Примеры С₁-С₆алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. C₁-С₆алкил, С₁-С₄алкил и C₁-С₃алкил в пределах определений R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R³, R⁴, R^4a, R⁶, R⁷, R^7a, Q¹, и в пределах определения заместителей R², могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке. Таким образом, примеры замещенного C₁-С₆алкила включают CF₃, CH₂CF₃, CH₂CN, СН₂ОН и СН₂СН₂ОН.

С_х-С_уалкиленовая группа или группировка может быть линейной или разветвленной и относится к двухвалентной углеводородной группе, имеющей на один атом водорода меньше по сравнению с С_х-С_уалкилом, определенным выше. С₁-С₆алкилен может включать промежуточные гетероатомы, такие как кислород, и таким образом включает алкиленокси группы. Алкиленокси, как использовано в настоящей заявке, также распространяется на воплощения, в которых конкретный или любой атом кислорода (например, один атом кислорода) расположен в алкиленовой цепи, например, СН₂СН₂ОСН₂ или СН₂ОСН₂. Примеры C₁-С₆алкиленовых групп включают метилен, метиленокси, этилен, этиленокси, н-пропилен, н-пропиленокси, н-бутилен, н-бутиленокси, метилметилен и диметилметилен. Если не указано иное, C₁-С₆алкилен, С₁-С₄алкилен и C₁-С₃алкилен в пределах определений R⁵, Q¹, Q^2a, Q^2b и Q^2c могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

С₂-С₆алкенил относится к линейному или разветвленному радикалу углеводородной цепи, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну двойную связь и включает С₂-С₄алкенил. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил, 2-метил-1-пропенил, 1,2-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил. Если не указано иное, С₂-С₆алкенил в пределах определений Q¹ и в пределах определений заместителей R², может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

С₂-С₆алкенилен относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей на один атом водорода меньше по сравнению с С₂-С₆алкенилом, определенным выше. Примеры С₂-С₆алкенилена включают этенилен, пропенилен и бутенилен. Если не указано иное, С₂-С₆алкенилен в пределах определений Q¹, Q^2a, Q^2b и Q^2c может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

С₂-С₆алкинил относится к линейному или разветвленному радикалу углеводородной цепи, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры алкенильных групп включают этинил, пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 1-гексинил. Если не указано иное, С₂-С₆алкинил в пределах определений Q¹ и в пределах определения заместителей R² может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

С₁-С₆алкокси относится к группе или к части группы, имеющей -O-С_х-С_уалкильную группу согласно определению С_х-С_уалкила выше. С_1-С₆алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает C₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆. Примеры C_1-С₆алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси и гексокси. Алкокси, как использовано в настоящей заявке, также распространяется на воплощения, в который атом кислорода (например, один атом кислорода) расположен в пределах алкильной цепи, например, СН₂СН₂ОСН₃ или СН₂ОСН₃. Таким образом, алкокси может быть связан через атом углерода с остатком молекулы, например, -СН₂СН₂ОСН₃, или, альтернативно, алкокси связан через кислород с остатком молекулы, например, с -OC_1-6алкилом. В одном из случаев алкокси связан через атом кислорода с остатком молекулы, но алкокси группа содержит дополнительный атом кислорода, например -ОСН₂СН₂ОСН₃. Если не указано иное, C₁-С₆алкокси и C₁-С₃алкокси в пределах определений R^1e, R^1f, Q¹ и в пределах определений заместителей R² могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке. Таким образом, примеры замещенного C₁-С₆алкокси включают OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, СН₂СН₂ОСН₃ и СН₂СН₂ОСН₂СН₃.

Термин "галоген" или "галогено" относится к атому хлора, брома, фтора или йода, в частности, к атомам хлора или фтора.

Термин "оксо" означает =O.

Термин "амино" означает -NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород или С₁-С₃алкил.

Термин "амидо" означает -C(O)NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород или C₁-С₃алкил.

Во избежание сомнения следует понимать, что циклоалкильное, гетероциклильное, арильное и гетероарильное кольца, раскрытые в настоящей заявке и в определениях R², R⁸, кольца А, не включают какие-либо нестабильные кольцевые структуры или, в случае гетероарильных и гетероциклических кольцевых систем, каких-либо связей О-О, O-S или S-S. Кольцевые системы могут быть моноциклическими или бициклическими. Бициклические кольцевые системы включают мостиковые, конденсированные и спирокольцевые системы. Заместитель, если он присутствует, может быть присоединен к любому подходящему кольцевому атому, который может представлять собой атом углерода или, в случае гетероарильных и гетероциклических кольцевых систем, гетероатом. Замещение на кольце также может включать изменение кольцевого атома в положении замещения. Например, замещение на фенильном кольце может включать изменение кольцевого атома в положении замещения с углерода на азот, что приводит к пиридиновому кольцу.

Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому насыщенному или частично насыщенному неароматическому кольцу, где все из кольцевых атомов представляют собой углерод, и которое имеет указанное число кольцевых атомов. Например, С₃-С₁₀циклоалкил относится к моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода. Примеры С₃-С₁₀циклоалкила представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и декагидронафталинил. Бициклические циклоалкильные группы включают мостиковые кольцевые системы, такие как бициклогептан и бициклооктан. Если не указано иное, циклоалкил в пределах определений R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R², R⁸ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

"Арильная" группа/группировка относится к любой моноциклической или бициклической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну ароматическую группу и имеющей от 5 до 10 атомов углерода-членов кольца. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Бициклические кольца могут представлять собой конденсированные ароматические кольца, где оба кольца являются ароматическими, например, нафталинил. Предпочтительные арильные группы представляют собой фенил и нафтил, более предпочтительно, фенил. Если не указано иное, арил в пределах определений R^1e, R^1f, R², R⁸ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

"Гетероарил", как использовано в настоящей заявке, обозначает полиненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ароматическую группировку, содержащую по меньшей мере один и вплоть до 5 гетероатомов, в частности, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, в стабильных комбинациях, известных специалисту в данной области. Атомы азота и серы гетероарильного кольца возможно являются окисленными, а атом(ы) азота возможно является(ются) кватернизованным(и). Гетероарильное кольцо может быть отдельным ароматическим кольцом или конденсированным бициклическим кольцом, где бициклическая кольцевая система может быть ароматической, или одно из конденсированных колец является ароматическим, а другое является по меньшей мере частично насыщенным. В одном из примеров бициклический гетероарил представляет собой гетероарил, в котором вся конденсированная кольцевая система является ароматической. Бициклический гетероарил может иметь по меньшей мере один гетероатом в любом из конденсированных колец. Например, бициклическое кольцо с ароматическим кольцом, конденсированное с частично насыщенным кольцом, может содержать по меньшей мере один гетероатом в ароматическом кольце или частично насыщенном кольце. Присоединение бициклического кольца к группе, где она является заместителем, может быть осуществляться через кольцо, содержащее гетероатом, или через кольцо, содержащее только углерод. Присоединение гетероарила к группе, в котором она является заместителем, может осуществляться через атом углерода или гетероатом (например, азот). В случаях, когда кольцо А представляет собой гетероарил, кольцо представляет собой ароматическое кольцо и может быть конденсировано с другим ароматическим или частично насыщенным кольцом. Примеры включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазол, пиразолил, триазолил, тетразолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, индолинил, пуринил, фуразанил, имидазолил, индазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазинанил, тетразолил, тиадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, тетрагидрофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, тиазолопиридинил, индолинил, изоиндолинил, триазинил, дигидропиридинил, хиноксалинил и дигидробензоксазинил. Если не указано иное, гетероарил в пределах определений R^1e, R^1f, R², R⁸ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

"Гетероциклил" или "гетероциклический", как использовано в настоящей заявке при описании кольца, означает, если не указано иное, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное неароматическое кольцо или бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, где бициклическая кольцевая система представляет собой неароматическое моно- или бициклическое кольцо, имеющее, например, от 3 до 10 членов, где по меньшей мере один член и вплоть до 5 членов, в частности, 1, 2 или 3 члена кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из, например, N, О и S, а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, в стабильных комбинациях, известных специалистам в данной области. Атомы азота и серы гетероциклического кольца возможно окислены, и атом(ы) азота возможно кватернизован(ы). Как использовано в настоящей заявке, гетероциклическое кольцо может представлять собой кольцо, конденсированное с другой кольцевой системой с образованием бицикла, т.е., один или два из атомов углерода гетероциклического кольца являются общими с дополнительной кольцевой системой. В случаях, когда гетероциклил представляет собой бициклическое кольцо, второе кольцо может быть ароматическим, например, конденсированным фенилом, пиридилом, пиразолилом и тому подобным. Гетероциклил может быть связан через атом углерода или гетероатом с остатком молекулы и в случаях, когда гетероциклил представляет собой бициклическое кольцо, связь может осуществляться через гетероатом, содержащий кольцо или конденсированное кольцо. Гетероциклил кольца А представляет собой 5-11-членное моноциклическое или бициклическое кольцо. Когда кольцо А является бициклическим, второе кольцо (т.е., часть, которая не включает -NH-C(O)-), может быть ароматическим, например, конденсированным фенилом или пиридинилом. Когда кольцо А является бициклическим, обычно любые последующие заместители будут на втором кольце. Примеры гетероциклильных групп включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, диазепанил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), диоксоланил, морфолинил, оксазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), гомопиперазинил, диоксанил, гексагидропиримидинил, пиразолинил, пиразолидинил, 4Н-хинолизинил, хинуклидинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тиазолидинил, бензопиранил, тетрагидрохинолинил, дигидробензоксазинил и тетрагидроизохинолинил. Примеры гетероциклильного кольца А включают пиперидин-2-он, индолин-2-он, пиперазин-2-он, пирролидин-2-он, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он, 1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-он, 3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он, 1,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(3H)-он, 3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-2(1Н)-он, 3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он, 3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-2(1H)-он, 3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он и 3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он и 1,2,3,5-тетрагидро-4Н-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он. Если не указано иное, гетероциклил в пределах определений R² и R⁸ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке. Примеры замещенных гетероциклильных колец включают 4,5-дигидро-1Н-мальимидо, тетраметиленсульфоксид и гидантоинил. Моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо А возможно может быть далее замещено, как описано в настоящей заявке.

"Возможно замещенный", как применено к любой группе, означает, что указанная группа, если необходимо, может быть замещена одним или более заместителями (например, 1, 2, 3 или 4 заместителями) которые могут быть одинаковыми или различными.

Примеры подходящих заместителей "замещенного" и "возможно замещенного" С₁-С₆алкила (включая С₁-С₄алкил, C₁-С₃алкил и С₁-С₂алкил) и C₁-С₆алкокси (включая C₁-С₄алкокси, C₁-С₃алкокси и C₁-С₂алкокси), и С₂-С₆алкенила (включая С₂-С₄алкенил), и С₂-С₆алкинила (включая С₂-С₄алкинил) в пределах определений R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R³, R⁴, R^4a, R⁶, R⁷, R^7a, Q¹ и в пределах определения заместителей R², и C₁-С₆алкилена (включая C₁-С₃алкилен), и С₂-С₆алкенилена в пределах определений R⁵, Q¹, Q^2a, Q^2b и Q^2c, включают галоген, гидроксил, тиол, циано, амино, нитро и SF₅ (известный миметик нитро), в частности, галоген (предпочтительно, фтор или хлор), гидроксил и циано. Другие подходящие заместители включают амидо, С_1-3алкиламино, С_2-6алкениламино, ди-C₁-С₃алкиламино, С₁-С₃ациламино, ди-С₁-С₃ациламино, карбокси, C₁-С₃алкоксикарбонил, карбоксамидил, карбамоил, моно-С_1-3карбамоил, ди-С_1-3карбамоил, где любая гидрокарбильная группировка сама по себе может быть замещена галогеном, например, фтором, гидроксилом, циано, амино, нитро или SF₅ (известным миметиком нитро).

Примеры подходящих заместителей "замещенных" и "возможно замещенных" колец, т.е., циклоалкильных, гетероциклильных, арильных и гетероарильных колец, в пределах определений R^1b, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R², R⁸, кольца А, включают галоген, циано, оксо, нитро, амино, гидрокси, C₁-С₆алкил или C₁-С₃алкил, С₁-С₆алкокси или С₁-С₃алкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, С₃-С₆циклоалкил, амино, С_1-3алкиламино, С_2-6алкениламино, ди-С₁-С₃алкиламино, C₁-С₃ациламино, ди-С₁-С₃ациламино, карбокси, С₁-С₃алкоксикарбонил, карбоксамидил, карбамоил, моно-С_1-3карбамоил, ди-С_1-3карбамоил или любой из указанных выше, в которых гидрокарбильная группировка сама по себе замещена галогеном, например, фтором, гидроксилом, циано, амино, нитро или SF₅.

Примеры подходящих заместителей "замещенных" и "возможно замещенных" колец включают, в частности, фтор, хлор, оксо, циано, С₁-С₃алкил, C₁-С₃алкокси, амино, амидо, гетероциклил, циклоалкил, гетероарил или арил, где алкил или алкокси возможно замещен одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅.

Таким образом, замещенные группы включают, например, Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, t-Bu, OMe, OEt, OPr, С(СН₃)₃, CH(CH₃)₂, CF₃, OCF₃, C(O)NHCH₃, циклопропил, фенил и т.д. В случае арильных групп замещения могут быть в форме колец из соседних атомов углерода в арильном кольце, например, в циклических ацеталях, таких как О-СН₂-О.

В группах, содержащих атом кислорода, таких как гидрокси и алкокси, атом кислорода может быть заменен серой с получением таких групп, как тио (SH) и тио-алкил (S-алкил). Таким образом, дополнительные заместители включают такие группы, как S-метил. В тио-алкильных группах атом серы также может быть окислен с получением сульфоксида или сульфона, и таким образом, дополнительные заместители включает такие группы, как S(O)-алкил и S(O)₂-алкил.

Термин "лечить", или "лечащий", или "лечение" включает профилактику и способ облегчения, ослабления симптомов, устранения причины симптомов или на временной, или на постоянной основе, или предотвращения или замедления появления симптомов указанного расстройства или состояния. Соединения по изобретению являются полезными в лечении людей и животных, не являющихся людьми.

Доза соединения представляет собой количество, эффективное для предотвращения возникновения симптомов расстройства или для лечения некоторых симптомов расстройства, от которых страдает пациент. Под "эффективным количеством", или "терапевтически эффективным количеством", или "эффективной дозой" понимают количество, достаточное для того, чтобы вызвать целевые фармакологические или терапевтические эффекты, за счет этого приводя к эффективному предотвращению или лечению расстройства. Предотвращение расстройства выражается в откладывании начала симптомов расстройства в медицински значимой степени. Лечение расстройства выражается в уменьшении симптомов, связанных с расстройством, или в облегчении повторного появления симптомов расстройства.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают, но не ограничиваются этим, соли добавления кислоты (например, фосфаты, нитраты, сульфаты, бораты, ацетаты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты и гидрогалогениды), соли, полученные из органических оснований (такие как соли лития, калия и натрия), соли аминокислот (таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, цистеин, метионин и пролин), соли неорганических оснований (таких как триэтиламин, гидроксид, холин, тиамин и N-N'-диацетилэтилендиамин). Другие фармацевтически приемлемые соли включают аммонийные соли, замещенные аммонийные соли и соли алюминия. Другие фармацевтически приемлемые соли включают четвертичные аммонийные соли соединений по изобретению.

Общие способы получения солей хорошо известны специалисту в данной области. Такие соли могут быть образованы традиционными способами, например, путем реакции формы свободной кислоты или свободного основания соединения с одним или более эквивалентами подходящей кислоты или основания, возможно, в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с использованием стандартных методик (например, в вакууме, путем лиофилизационной сушки или путем фильтрации). Соли также могут быть получены путем обмена противоиона соединения в форме соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.

Там, где соединения по изобретению существуют в различных энантиомерных и/или диастереоизмерных формах, изобретение относится к этим соединениям, полученным в виде изомерных смесей или рацематов, присутствуют ли они в оптически чистой форме или в виде смеси с другими изомерами. Энантиомеры отличаются только их способностью вращать плоско-поляризованный свет на одинаковую величину в противоположных направлениях и обозначаются как (+)/(S) или (-)/(R) формы, соответственно. Индивидуальные энантиомеры или изомеры могут быть получены способами, известными в области техники, такими как оптическое разделение продуктов или промежуточных соединений (например, хиральное хроматографическое разделение, например, хиральная HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), или асимметрический синтетический подход). Аналогично, там где соединения по изобретению существуют в виде альтернативных таутомерных форм, например, кето/енол, амид/имидокислота, изобретение относится к индивидуальным таутомерам в выделенном виде, и к смесям таутомеров во всех пропорциях.

Изотопы

Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или более изотопных замещений, и ссылка на конкретный элемент включает в своем объеме все изотопы данного элемента. Например, ссылка на водород включает в своем объеме ¹Н, ²Н (D) и ³Н (Т). Сходным образом, ссылки на углерод и кислород включают в их объеме, соответственно, ¹²С, ¹³С и ¹⁴С и ¹⁶O и ¹⁸O. Примеры изотопов включают ²Н, ³Н, ¹¹C, ¹³С, ¹⁴С, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²Р и ³⁵S.

Аналогичным образом, ссылка на конкретную функциональную группу в своем объеме также включает изотопные вариации, если контекст не указывает на обратное. Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа, также покрывает вариации, в которых один или более атомов водорода в группе находится в форме дейтериевого или тритиевого изотопа, например, как в этильной группе, в которой все пять атомов водорода находятся в дейтериевой изотопной форме (пердейтероэтильная группа).

Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном из воплощений соединения не содержат радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Однако в другом воплощении соединения могут содержать один или более радиоактивных изотопов. Соединения, содержащие такие радиоактивные изотопы, могут являться полезными в контексте диагностики.

Определенные изотопно меченные соединения формулы (I), например, соединения, содержащие радиоактивный изотоп, являются полезными в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы, т.е., ³Н и ¹⁴С являются особенно полезными для этой цели ввиду легкости их включения и доступных способов детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, т.е., ²Н, может давать определенные терапевтические преимущества, проистекающие из большей метаболической стабильности, например, повышенное время полувыведения in vivo или сниженные требования к дозировке, и таким образом могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Замещение испускающими позитроны изотопами, такими как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть полезным в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (PET) для исследования занятости рецепторов. Изотопно меченные соединения формулы (I) в общем смысле могут быть получены с использованием традиционных методик, известных специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в сопровождающих примерах и получениях с использованием подходящего изотопно меченного реагента вместо изотопно не меченного реагента, использовавшегося ранее.

Кристаллическая и аморфная формы

Соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической или аморфной форме, и некоторые из кристаллических форм могут существовать в виде полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием нескольких традиционных методик, включая, но не ограничиваясь этим, инфракрасные спектры, Раман-спектры, рентгеновскую дифракцию в порошке, дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ и твердотельный ядерно-магнитный резонанс.

Соответственно, в других воплощениях в изобретении предложено соединение согласно любому из описанных воплощений в кристаллической форме. Соединение может быть от 50% до 100% кристалличным, и более конкретно представляет собой по меньшей мере 50% кристалличным, или по меньшей мере 60% кристалличным, или по меньшей мере 70% кристалличным, или по меньшей мере 80% кристалличным, или по меньшей мере 90% кристалличным, или по меньшей мере 95% кристалличным, или по меньшей мере 98% кристалличным, или по меньшей мере 99% кристалличным, или по меньшей мере 99,5% кристалличным, или по меньшей мере 99,9% кристалличным, например, 100% кристалличным. Альтернативно, соединение может быть в аморфной форме.

Изобретение, описанное в настоящей заявке, относится ко всем кристаллическим формам, сольватам и гидратам любого из соединений, полученных любым способом. В той степени, в какой любое из соединений, раскрытых в настоящей заявке, имеет кислотные или основные центры, такие как карбоксилаты или амино группы, все солевые формы указанных соединений включены в данную заявку. В случае фармацевтических применений соль должна рассматриваться как фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к любым сольватам соединений и их солей. Предпочтительные сольваты представляют собой сольваты, образованные путем включения в твердотельную структуру (например, кристаллическую структуру) соединений по изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (который называется ниже сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединенией по изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Был или не был ли образован сольват в каждом конкретном случае можно определить путем подвергания кристаллов соединения анализу с использованием хорошо известных и стандартных методик, таких как термогравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеновская кристаллография.

Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими сольватами. Конкретные сольваты могут представлять собой гидраты, и примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты. Для более детального обсуждения сольватов и способов, используемых для их получения и характеризации, см. Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, опубликованную SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

Изобретение относится к фармацевтически функциональным производным соединений, как определено в настоящей заявке, включая сложноэфирные производные и/или производные, которые имеют или обеспечивают ту же биологическую функцию или активность, что и любое релевантное соединение по изобретению. Таким образом, для целей настоящего изобретения термин также включает пролекарства соединений, как определено в настоящей заявке.

Термин "пролекарство" релевантного соединения включает любое соединение, которое при пероральном или парентеральном введении метаболизируется in vivo с образованием такого соединения в экспериментально детектируемом количестве и в течение предварительно определенного времени (например, в пределах интервала дозировки от 6 до 24 часов (т.е., от одного до четырех раз в сутки).

Пролекарства соединений могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модификации отщеплялись in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему субъекту. Модификации обычно достигаются путем синтеза родительского соединения с пролекарственным заместителем. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении связана с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo с получением свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы, соответственно.

Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, сложные эфиры и карбаматы гидроксильных функциональных групп, сложноэфирные группы карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные и N-основания Манниха. Общая информация о пролекарствах может быть найдена, например, в Bundegaard, Н. "Design of Prodrugs" p.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).

Соединения по изобретению могут быть метаболизированы in vivo. Метаболиты соединений формулы (I) также находятся в объеме настоящего изобретения. Термин 'метаболиты' относится ко всем молекулам, полученным из любых соединений согласно настоящему изобретению, в клетке или в организме, предпочтительно, млекопитающего. Предпочтительно, термин относится к молекулам, которые отличаются от любой молекулы, которая присутствует в такой клетке или в организме в физиологических условиях.

Лечение, определенное в настоящей заявке, может быть применено в виде монотерапии, или в дополнение к соединениям по изобретению может быть применена традиционная хирургия, или радиотерапия, или химиотерапия. Кроме того, соединения формулы (I) также могут быть применены в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения состояний, связанных с раком, включая низкомолекулярные терапевтические средства или терапевтические средства на основе антител.

В соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

кольцо А представляет собой 5-11-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное кольцо, которое возможно может быть дополнительно замещенным.

R^1a может представлять собой водород. R^1a может представлять собой C₁-С₆алкил. R^1a может представлять собой водород или С₁-С₃алкил, например, метил или этил. Когда R^1a представляет собой C₁-С₆алкил, каждый из R^1b, R^1c, R^1d, R^1e и R^1f может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, в частности фтора.

R^1b может представлять собой водород. R^1b может представлять собой C₁-С₆алкил. R^1b может представлять собой водород или C₁-С₃алкил, например, метил или этил. Когда R^1b представляет собой С₁-С₆алкил, каждый из R^1a, R^1c, R^1d, R^1e и R^1f может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, в частности, фтора.

R^1c может представлять собой водород. R^1c может представлять собой C₁-С₆алкил. R^1c может представлять собой водород или C₁-С₃алкил, например, метил или этил. Когда R^1c представляет собой C₁-С₆алкил, каждый из R^1a, R^1b, R^1d, R^1e и R^1f может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, в частности, фтора.

R^1d может представлять собой водород. R^1d может представлять собой C₁-С₆алкил. R^1d может представлять собой водород или С₁-С₃алкил, например, метил или этил. Когда R^1d представляет собой C₁-С₆алкил, каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1e и R^1f может представлять собой водород. Алкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, в частности, фтора.

Альтернативно, R^1a и R^1b могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо. В добавление или альтернативно, но предпочтительно альтернативно, R^1c и R^1d могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо. Циклоалкильное кольцо может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов, в частности, 3 или 4 атома. Когда R^1a и R^1b вместе образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо, R^1c, R^1d, R^1e и R^1f может представлять собой водород. Когда R^1c и R^1d вместе образуют циклоалкильное кольцо, каждый из R^1a, R^1b, R^1e и R^1f может представлять собой водород.

R^1e может представлять собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C₁-С₆алкил, возможно замещенный C₁-С₆алкокси или возможно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо. Алкил и алкокси может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅. Гетероарильное или арильное кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, нитро, амино, гидрокси, C₁-С₆алкилом или С₁-С₃алкилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₃алкокси, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, С₃-С₆циклоалкилом, С_1-3алкиламино, С_2-6алкениламино, ди-C₁-С₃алкиламино, C₁-С₃ациламино, ди-С₁-С₃ациламино, карбокси, C₁-С₃алкоксикарбонилом, карбоксамидилом, карбамоилом, моно-С_1-3карбамоилом, ди-С_1-3карбамоилом или любым из перечисленного выше, в котором гидрокарбильная группировка сама замещена галогеном, например, фтором, гидроксилом, циано, амино, нитро или SF₅. В частности, гетероарильное или арильное кольцо может быть замещено галогеном, циано, амино, С₁-С₃алкокси, C₁-С₆алкилом. R^1e может представлять собой водород, фтор, незамещенный или замещенный C₁-С₃алкил или незамещенный или замещенный C₁-С₃алкокси. R^1e может представлять собой водород или метил. R^1e может представлять собой водород. R^1e может представлять собой фтор. R^1e может представлять собой метил. R^1e может представлять собой метокси. R^1e может представлять собой CF₃. R^1e может представлять собой OCF₃. Когда R^1e представляет собой фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C₁-С₆алкил, или возможно замещенный C₁-С₆алкокси, или возможно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d и R^1f может представлять собой водород.

R^1f может представлять собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C₁-С₆алкил, возможно замещенный C₁-С₆алкокси или возможно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо. Алкил и алкокси может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅. Гетероарильное или арильное кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, оксо, нитро, амино, гидрокси, C₁-С₆алкилом или C₁-С₃алкилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₃алкокси, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, С₃-С₆циклоалкилом, C_1-3алкиламино, С_2-6алкениламино, ди-C₁-С₃алкиламино, C₁-С₃ациламино, ди-С₁-С₃ациламино, карбокси, C₁-С₃алкоксикарбонилом, карбоксамидилом, карбамоилом, моно-С_1-3арбамоилом, ди-С_1-3карбамоилом или любым из указанных выше, в которых гидрокарбильная группировка сама замещена галогеном, например, фтором, гидроксилом, циано, амино, нитро или SF₅. В частности, гетероарильное или арильное кольцо может быть замещено галогеном, циано, амино, С₁-С₃алкокси, C₁-С₆алкилом. R^1f может представлять собой водород, фтор, незамещенный или замещенный С₁-С₃алкил или незамещенный или замещенный C₁-С₃алкокси. R^1f может представлять собой водород или метил. R^1f может представлять собой водород. R^1f может представлять собой фтор. R^1f может представлять собой метил. R^1f может представлять собой метокси. R^1f может представлять собой CF₃. R^1f может представлять собой OCF₃. Когда R^1f представляет собой фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный С₁-С₆алкил, или возможно замещенный C₁-С₆алкокси, или возможно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо, каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d и R^1e может представлять собой водород.

Когда R^1e представляет собой водород, R^1f может представлять собой водород, фтор, циано, гидроксил, амино, возможно замещенный C₁-С₆алкил, возможно замещенный C₁-С₆алкокси, или возможно замещенное 5 или 6-членное гетероарильное или арильное кольцо.

Альтернативно, R^1e и R^1f вместе могут образовывать циклоалкильное кольцо. Альтернативно, R^1e и R^1d вместе могут образовывать циклоалкильное кольцо. Циклоалкильное кольцо может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов, в частности, 3 или 4 атома. Когда R^1e и R^1f вместе образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо, R^1a, R^1b, R^1c и R^1d может представлять собой водород. Когда R^1e и R^1d вместе образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо, каждый из R^1a, R^1b, R^1c и R^1f может представлять собой водород.

Циклоалкильные кольца в пределах определений R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e и R^1f могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, оксо, нитро, амино, гидрокси, С₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, C_1-3алкиламино, С_2-6алкениламино, C₁-С₃ациламино, карбокси, C₁-С₃алкоксикарбонила, карбоксамидила, карбамоила, моно-С_1-3зкарбамоила и ди-С_1-3зкарбамоила, где любая гидрокарбильная группировка сама по себе может быть замещена одним или более галогеном, гидроксилом, циано, амино, нитро или SF₅, в частности, фтором. В частности, циклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, оксо, нитро, амино, гидрокси, C₁-С₃алкила и C₁-С₃алкокси, где алкил и алкокси может быть замещен одним или более галогеном, в частности, фтором.

Соединения могут быть в форме, где каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e и R^1f представляет собой водород. В таких случаях соединения могут быть формулы:

или их фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой 5-11-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное кольцо, которое возможно может быть дополнительно замещенным.

Кольцо А может быть моноциклическим или бициклическим. Там, где кольцо является бициклическим, второе кольцо (т.е., не присоединенное напрямую к пирролидиновому кольцу) может быть ароматическим, насыщенным или может быть частично насыщенным. Предпочтительно, второе кольцо является ароматическим.

Кольцо А представляет собой 5-11-членное (например, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-членное) гетероциклильное кольцо, которое возможно также может быть замещено одной или более (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) группировками -Q¹-(R²)_n.

Кольцо А может представлять собой 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо, которое возможно также может быть замещено одной или более (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) группировками -Q¹(R²)_n.

Альтернативно, кольцо А может представлять собой 9-, 10- или 11-членное конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое возможно также может быть замещено одной или более (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) группировками -Q¹(R²)_n.

Кольцо А может содержать один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатома, кроме амидного азота, где дополнительный(ые) гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода и серы. В частности, кольцо А также может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из азота и кислорода. Когда кольцо А представляет собой бициклическое кольцо, дополнительные гетероатомы могут быть в первом кольце (т.е., в кольце, содержащем -NH-C(O)-) и/или во втором кольце (т.е., в части конденсированного кольца, которая не содержит -NH-C(O)-).

Кольцо А может быть выбрано из пиперидин-2-она, индолин-2-она, пиперазин-2-она, пирролидин-2-она, 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она, 1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-она, 3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-она, 1,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(3H)-она, 3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-2(1H)-она, 3,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2(1H)-она, 3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-2(1Н)-она, 3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она и 1,2,3,5-тетрагидро-4Н-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-она.

Более конкретно, кольцо А выбрано из пирролидин-2-она, пиперазин2-она, 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она, 1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-она, 3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-она, 1,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(3H)-она и 1,2,3,5-тетрагидро-4Н-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-она.

Во всех случаях, описанных в настоящей заявке, кольцо А также может быть замещено одной или более группировками -Q¹-(R²)_n, где при каждом возникновении -Q¹-(R²)_n является одинаковым или различным, и где:

n представляет собой 0 или 1;

Q¹ представляет собой галоген, циано, оксо, нитро, гидроксил, -SR³, -NR³R⁴, -CONR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR⁴R^4a, -COR³, -C(O)OR³, -SO₂R³, -SO₂NR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, NR³SO₂NR⁴R^4a, -NR³C(O)OR⁴, возможно замещенный -C₁-С₆алкил, возможно замещенный -C₁-С₆алкокси, возможно замещенный -С₂-С₆алкенил, возможно замещенный -С₂-С₆алкинил, ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -OR⁵-, -SO-, -SO₂-, -СО-, -С(O)O-, -C₀-С₃алкилен-CONR³-C₀-С₃алкилен, -C₀-С₃алкилен-NR³-C₀-С₃алкилен, -С₀-С₃алкилен-NR³CO-С₀-С₃алкилен, -C₀-С₃алкилен-NR³CONR⁴-C₀-С₃алкилен, -SO₂NR³-, -NR³SO₂-, -NR³SO₂NR⁴-, -NR³C(O)O-, -NR³C(O)OR⁵-, возможно замещенный С₁-С₆алкилен или возможно замещенный -С₂-С₆алкенилен;

каждый из R³, R⁴ и R^4a независимо представляет собой водород или возможно замещенный C₁-С₆алкил; и

R⁵ представляет собой возможно замещенный C₁-С₆алкилен.

Когда n представляет собой 1, R² представляет собой возможно замещенное 3-10-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо (когда n представляет собой 0, Q¹ присутствует, a R² отсутствует).

Кольцо А может быть дополнительно замещенным одним, двумя, тремя или четырьмя -Q¹-(R²)_n. Замещение осуществляется в дополнение к замещению оксо, которое образует часть амида.

В частности, кольцо А может быть дополнительно не замещенным или может быть дополнительно замещенным одним, двумя или тремя -Q¹-(R²)_n. Кольцо А может быть дополнительно замещенным одним или двумя -Q¹-(R²)_n. Каждое появление -Q¹-(R²)_n может быть одинаковым или различным. Альтернативно, кольцо А может быть дополнительно замещено одним из -Q¹-(R²)_n. Q¹, R² и n являются такими, как определено в настоящей заявке. В некоторых случаях кольцо А может быть дополнительно не замещено.

В определенных воплощениях кольцо А замещено другим возможно замещенным кольцом, т.е., кольцо А замещено однной или более группировками -Q¹-(R²)_n, где для по меньшей мере одной из группировок n представляет собой 1. Обычно кольцо А будет замещено только одной группировкой -Q¹-(R²)_n, где n представляет собой 1, т.е., кольцо А будет замещено только одним кольцом, которое может присутствовать в добавление к другим некольцевым заместителям.

Во всех случаях, описанных в настоящей заявке, Q¹ может быть выбран из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, оксо, нитро, гидроксила, -SR³ (например, тиола), -NR³R⁴ (например, амино или N,N-диметиламино), -CONR³R⁴ (например, амидо), -NR³COR⁴ (N-ацетила), -NR³CONR⁴R^4a, -COR³ (например, ацетила), -C(O)OR³ (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), -SO₂R³ (например, метилсульфонила), -SO₂NR³R⁴ (например, диметиламиносульфонила), -NR³SO₂R⁴, NR³SO₂NR⁴R^4a, -NR³C(O)OR⁴, возможно замещенного -С₁-С₄алкила (например, пропила, изобутила или трет-бутила), возможно замещенного C₁-С₂алкила (например, метила или этила), возможно замещенного -C₁-С₆алкокси, возможно замещенного -С₂-С₆алкенила, возможно замещенного -С₂-С₆алкинила, ковалентной связи, атома кислорода, атома серы, -OR⁵-, -SO-, -SO₂-, -СО-, -С(O)O-, -С₀-С₃алкилен-CONR³-С₀-С₃алкилена, -С₀-С₃алкилен-NR³-С₀-С₃алкилена (например, метиламино), -С₀-С₃алкилен-NR³CO-С₀-С₃алкилена, -NR³CONR⁴-, -SO₂NR³-, -NR³SO₂-, -NR³SO₂NR⁴-, -NR³C(O)O-, -NR³C(O)OR⁵-, возможно замещенного С₁-С₄алкилена (например, метилена или этилена) или возможно замещенного -С₂-С₄алкенилена (например, винила), где R³, R⁴, R^4a и R⁵ являются такими, как определено выше.

В одном из воплощений Q¹ выбран из галогена, циано, оксо, нитро, гидроксила, -SR³, -NR³R⁴, -CONR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR⁴R^4a, -COR³, -C(O)OR³, -SO₂R³, -SO₂NR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, NR³SO₂NR⁴R^4a, -NR³C(O)OR⁴, возможно замещенного -С₁-С₄алкила, возможно замещенного С₁-С₂алкилп, возможно замещенного -C₁-С₆алкокси, возможно замещенного -С₂-С₆алкенила, возможно замещенного -С₂-С₆алкинила, ковалентной связи, атома кислород, атома серы, -OR⁵-, -SO-, -SO₂-, -СО-, -С(O)O-, -CONR³-, -NR³-, -NR³CO-, -NR³CONR⁴-, -SO₂NR³-, -NR³SO₂-, -NR³SO₂NR⁴-, -NR³C(O)O-, -NR³C(O)OR⁵-, возможно замещенного С₁-С₄алкилена или возможно замещенного -С₂-С₄алкенилена, где R³, R⁴, R^4a и R⁵ являются такими, как определено выше.

Когда n представляет собой 0, кольцо А может быть дополнительно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителями Q¹, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, оксо, нитро, гидроксила, -SR³, -NR³R⁴, -CONR³R⁴, -NR³C(O)R⁴, -NR³C(O)NR⁴R^4a, -C(O)R³, -C(O)OR³, -SO₂R³, -SO₂NR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, NR³SO₂NR⁴R^4a, -NR³C(O)OR⁴, -С₁-С₆алкила, -C-₁-С₆алкокси, -С₂-С₆алкенила или -С₂-С₆алкинила, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, и где R³, R⁴, R^4a и R⁵ являются такими, как определено выше.

В частности, когда n представляет собой 0, Q¹ может представлять собой оксо, метил, этил, CF₃, метокси, галоген (например, фтор или хлор), -C(O)NR³R⁴, где каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или метил.

В конкретных примерах n представляет собой 0, и кольцо А представляет собой 5-или 6-членное гетероциклильное кольцо, которое возможно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителями Q¹, независимо выбранными из галогена (например, фтора или хлора), оксо, C₁-С₆алкила или C₁-С₃алкила, возможно замещенного одним или более чем одним фтором, например, CF₃.

Альтернативно, n представляет собой 0, и кольцо А представляет собой 9- или 10-членное гетероциклильное кольцо, которое возможно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителями Q¹, независимо выбранными из галогена (например, фтора или хлора), C₁-С₆алкила, или C₁-С₃алкила, или C₁-С₆алкокси, или C₁-С₃алкокси, где алкил или алкокси возможно замещен одним или более чем одним фтором, например, CF₃, или C(O)NR³R⁴, где каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой водород и метил.

Когда n представляет собой 1, Q¹ представляет собой ковалентную связь или линкер, выбранный из атома кислорода, атома серы, -OR⁵-, -SO-, -SO₂-, -СО-, -С(O)O-, -С₀-С₃алкилен-CONR³-C₀-С₃алкилена, -C₀-С₃алкилен-NR³-C₀-С₃алкилена, -С₀-С₃алкилен-NR³CO-С₀-С₃алкилена, -NR³CONR⁴-, -SO₂NR³-, -NR³SO₂-, -NR³SO₂NR⁴-, -NR³C(O)O-, -NR³C(O)OR⁵-, C₁-С₆алкилена или -С₂-С₆алкенилена, где алкилен или алкенилен возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, и где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше.

В частности, когда n представляет собой 1, Q¹ может быть выбран из ковалентной связи или линкера, выбранного из ковалентной связи, атома кислорода, атома серы, -OR⁵-, -SO-, -SO₂-, -СО-, -С(O)O-, -CONR³-, -NR³-, -NR³CO-, -NR³CONR⁴-, -SO₂NR³-, -NR³SO₂-, -NR³SO₂NR⁴-, -NR³C(O)O-, -NR³C(O)OR⁵-, С₁-С₆алкилена или -С₂-С₆алкенилена, где алкилен или алкенилен возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, и где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше.

В частности, когда n представляет собой 1, Q¹ представляет собой ковалентную связь или С₁-С₆алкилен, например, C₁-С₃алкилен, где алкилен возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅.

Предпочтительным является, чтобы кольцо А было замещено другим кольцом либо непосредственно, либо через линкер, т.е., кольцо А замещено по меньшей мере одним - Q¹-(R²)_n, где n представляет собой 1.

Во всех случаях, описанных в настоящей заявке, R² представляет собой 3-10-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо. R² может быть выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, декагидронафталинила, фенила, нафтила, нафталинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, индолинила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолопиридинила, изоиндолинилнила, триазинила, дигидрофиридинила, хиноксалинила, азетидинила, пирролидина, пиперидинила, азепанила, диазепанила, дигидрофуранила (например, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила), диоксоланила, морфолинила, оксазолидинила, оксазиннанила, индолинила, изоиндолинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тиоморфолинила, дигидропиранила (например, 3,4-дигидропиранила, 3,6-дигидропиранила), гомопиперазинила, диоксанила, гексагидропиримидинила, пиразолинила, пиразолидинила, 4Н-хинолизинила, хинуклидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиринила, тетрагидропириминила, тетрагидротиофенила, тиазолидинила, бензопиранила, тетрагидрохинолинила, дигидробензоксазинила и тетрагидроизохинолинила.

R² возможно может представлять собой замещенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо.

Альтернативно, R² может представлять собой возможно замещенное 9- или 10-членное бициклическое гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо.

В частности, R² выбран из фенила, пиразолила, индазолила, пиридинила, бензотиазолила и пиримидинила. Более конкретно, R² представляет собой фенил.

Во всех случаях, описанных в настоящей заявке, R² возможно может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, оксо, нитро, гидроксила, -SR⁶, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶CONR⁷R^7a, -COR⁶, -C(O)OR⁶, -SO₂R⁶, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁶SO₂R⁷, NR⁶SO₂NR⁷R^7a, -NR⁶C(O)OR⁷, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₂-С₆алкенила, -C₂-C₆, -Q^2a-R⁸, -Q^2b-NR⁶CONR⁷R^7a, -Q^2b-NR⁶CONR⁷-Q^2c-R⁸, -Q^2b-NR⁶R⁷, -Q^2b-NR⁶-Q^2c-R⁸, -Q^2b-COR⁶, -Q^2b-CO-Q^2c-R⁸, -Q^2b-NR⁶COR⁷, -Q^2b-NR⁶CO-Q^2c-R⁸, -Q^2b-NR⁶C(O)OR⁷, -Q^2b-NR⁶C(O)O-Q^2c-R⁸, -Q^2b-SO₂R⁶, -Q^2b-SO₂-Q^2c-R⁸, -Q^2b-CONR⁶R⁷, -Q^2b-CONR⁶-Q^2c-R⁸, -Q^2b-CO₂R⁶, -Q^2b-CO₂-Q^2c-R⁸, -Q^2b-SO₂NR⁶R⁷, -Q^2b-SO₂NR⁶-Q^2c-R⁸, -Q²-NR⁶SO₂R⁷, -Q²-NR⁶SO₂-Q^2c-R⁸, -Q^2b-NR⁶SO₂NR⁷R^7a и -Q^2b-NR⁶SO₂NR⁷-Q^2c-R⁸, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, где

Q^2a представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO₂-, -СО-, возможно замещенный C₁-С₆алкилен или возможно замещенный С₂-С₆алкенилен;

каждый из Q^2b и Q^2c независимо представляет собой ковалентную связь, возможно замещенный C₁-С₆алкилен или возможно замещенный С₂-С₆алкиленилен;

каждый из R⁶, R⁷ и R^7a независимо представляет собой водород или возможно замещенный C₁-С₆алкил; и

R⁸ представляет собой возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.

R² может быть замещен одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя), в частности, одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, оксо, нитро, гидроксила, -SR⁶, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶CONR⁷R^7a, -COR⁶, -C(O)OR⁶, -SO₂R⁷, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁶SO₂R⁷, NR⁶SO₂NR⁷R^7a, -NR⁶C(O)OR⁷, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси,-С₂-С₆алкенила, -С₂-С₆алкинила, -Q^2b-NR⁶CONR⁷R^7a, -Q^2b-NR⁶R⁷, -Q^2b-C(O)R⁶, -Q^2b-NR⁶C(O)R⁷, -Q^2b-NR⁶C(O)OR⁷, -Q^2b-SO₂R⁶, Q^2b-C(O)NR⁶R⁷, -Q^2b-CO₂R⁶, -Q^2b-SO₂NR⁶R⁷, -Q^2b-NR⁶SO₂R⁷ и -Q^2b-NR⁶SO₂NR⁷R^7a, где Q^2b представляет собой ковалентную связь, возможно замещенный C₁-С₆алкилен или возможно замещенный С₂-С₆алкенилен, и где каждый из R⁶, R⁷ и R^7a независимо представляет собой водород или возможно замещенный С₁-С₆алкил, где любой алкил, алкокси, алкенил, алкинил, алкилен или алкенилен возможно замещен одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅.

В частности, R² может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена (например, фтора), циано, оксо, C₁-С₃алкила или С₁-С₃алкокси, где алкил или алкокси возможно замещен фтором, -CONR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -Q^2a-R⁸, -Q^2b-NR⁶SO₂-Q^2c-R⁸, где Q^2a представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, -СО-, -SO₂- или -С₁-С₃алкилен, Q^2b представляет собой ковалентную связь или C₁-С₃алкилен, и Q^2c представляет собой ковалентную связь, и где каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из водорода или С₁-С₃алкила, и R⁸ представляет собой 3-10-членное возможно замещенное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, в частности, 3-6-членное моноциклическое циклоалкильное, гетероциклильное, гетероарильное или арильное кольцо. Более конкретно, R⁸ выбран из фенила, пиперазинила, циклопропила, морфолинила и пиперидинила.

Более конкретно, R² может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена (например, хлора или фтора), циано, оксо, метила, изопропила, ОМе, OCF₃, О-изопропила, -C(O)NHMe, -C(O)N(CH₃)₂, -NHC(O)Me, пиперидинила, -NHSO₂-циклопропила, Q^2a-фенила, где Q^2a представляет собой ковалентную связь, атом кислорода или метиленокси, Q^2a-пиперазинил, где Q^2a представляет собой ковалентную связь или -СО- и Q^2a-морфолинил, где Q^2a представляет собой -СО- или -SO₂-.

В частности, R² является незамещенным, моно-замещенным или дизамещенным.

В некоторых случаях R² возможно замещен 3-10-членным гетероциклильным, циклоалкильным, гетероарильным или арильным кольцом, присоединенным или напрямую, или через линкерную группу. Линкерная группа может представлять собой атом кислорода, карбонил, -SO₂-, -NHSO₂- или возможно замещенный С₁-С₃алкилен. Линкерная группа может представлять собой кислород, -СО- или алкиленовую цепь, например, метилен или метиленокси. Например, R² может быть замещен 5- или 6-членным кольцом, выбранным из фенила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила. R² может быть дополнительно замещен, кроме замещения кольцом, одним или более некольцевыми заместителями, выбранными из галогена, циано, оксо, C₁-С₃алкила, С₁-С₃алкокси, где алкил или алкокси возможно может быть замещен фтором, -C(O)NHMe, -C(O)N(CH₃)₂ и -NHC(O)Me.

В некоторых случаях R² представляет собой 3-10-членное гетероциклильное, циклоалкильное, гетероарильное или арильное кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, декагидронафталинила, фенила, нафтила, нафталинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тетразолила, индолила, индолизинила, изоиндолила, индолинила, пуринила, фуразанила, имидазолила, индазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила, тиадиазолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, изобензотиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, нафтиридинила, птеридинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, тиазолпиридинила, изоиндолинила, триазинила, дигидрофиридинила, хиноксалинила, азетидинила, пирролидина, пиперидинила, азепанила, диазепанила, дигидрофуранила (например, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила), диоксоланила, морфолинила, оксазолидинила, оксазиннанила, индолинила, изоиндолинила, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тиоморфолинила, дигидропиранила (например, 3,4-дигидропиранила, 3,6-дигидропиранила), гомопиперазинила, диоксанила, гексагидропиримидинила, пиразолинила, пиразолидинила, 4Н-хинолизинила, хинуклидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиридинила, тетрагидропиримидинила, тетрагидротиофенила, тиазолидинила, бензопиранила, тетрагидрохинолинила, дигидробензоксазинила и тетрагидроизохинолинила, которые являются либо незамещенными, либо замещенными одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена (например, фтора или хлора), циано, оксо, нитро, гидроксила, -SR⁶, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶CONR⁷R^7a, -COR⁶, -C(O)OR⁶, -SO₂R⁶, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁶SO₂R⁷, NR⁶SO₂NR⁷R^7a, -NR⁶C(O)OR⁷, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси,-С₂-С₆алкенила, -С₂-С₆алкинила, -Q^2a-R⁸, -Q^2b-NR⁶CONR⁷R^7a, -Q^2b-NR⁶CONR⁷-Q^2c-R⁸, -Q^2b-NR⁶R⁷, -Q^2b-NR⁶-Q^2c-R⁸, -Q^2b-COR⁶, -Q^2b-CO-Q^2c-R⁸, -Q^2b-NR⁶COR⁷, -Q^2b-NR⁶CO-Q^2c-R⁸, -Q^2b-NR⁶C(O)OR⁷, -Q^2b-NR⁶C(O)O-Q^2c-R⁸, -Q^2b-SO₂R⁶, -Q^2b-SO₂-Q^2c-R⁸, Q^2b-CONR⁶R⁷, -Q^2b-CONR⁶-Q^2c-R⁸,-Q^2b-CO₂R⁶, -Q^2b-CO₂-Q^2c-R⁸, -Q^2b-SO₂NR⁶R⁷, -Q^2b-SO₂NR⁶-Q^2c-R⁸, -Q^2b-NR⁶SO₂R⁷, -Q^2b-NR⁶SO₂-Q^2c-R⁸, -Q²-NR⁶SO₂NR⁷R⁸ и -Q^2b-NR⁶SO₂NR⁷-Q^2c-R⁸, где алкил, алкокси, алкенил или алкинил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF₅, где Q^2a представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO₂-, -СО-, C₁-С₆алкилен или возможно замещенный С₂-С₆алкенилен, каждый из Q^2b и Q^2c независимо представляет собой ковалентную связь, возможно замещенный C₁-С₆алкилен или возможно замещенный С₂-С₆алкиленилен, каждый из R⁶, R⁷ и R^7a независимо представляет собой водород или возможно замещенный C₁-С₆алкил, и R⁸ представляет собой возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.

В частности, R² может быть выбран из фенила, пиразолила, индозалила, пиридинила, бензотиазолила и пиримидинила, где кольцо является незамещенным или замещенным одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из галогена, циано, оксо, C₁-С₃алкила или C₁-С₃алкокси, где алкил или алкокси возможно замещен фтором, -CONR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -Q^2a-R⁸, -Q^2b-NR⁶SO₂-Q^2c-R⁸, где Q^2a представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, -СО-, -SO₂- или -С₁-С₃алкилен, Q^2b представляет собой ковалентную связь или C₁-С₃алкилен, и Q^2c представляет собой ковалентную связь, и где каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из водорода или C₁-С₃алкила, и R⁸ представляет собой 3-10-членное возможно замещенное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемой соли, где:

каждый из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо выбран из водорода и С₁-С₃алкила, который возможно может быть замещен фтором;

каждый из R^1e и R^1f независимо выбран из водорода, фтора, С₁-С₃алкила или C₁-С₃алкокси, где алкил или алкокси возможно замещен фтором;

Кольцо А представляет собой моноциклическое или бициклическое 5-10-членное гетероциклильное кольцо, которое возможно дополнительно замещено одним, двумя или тремя -Q¹-(R²)_n, где Q¹, R² и n являются такими, как определено в настоящей заявке.

каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e и R^1f представляет собой водород;

кольцо А выбрано из пирролидин-2-она, пиперазин2-она, 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она, 1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-она, 3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-она, 1,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(3H)-она и 1,2,3,5-тетрагидро-4Н-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-она, где кольцо возможно дополнительно замещено одним, двумя или тремя -Q¹-(R²)_n, где Q¹, R² и n являются такими, как определено в настоящей заявке.

каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e и R^1f представляет собой водород;

кольцо А представляет собой моноциклическое или бициклическое 5-10-членное гетероциклильное кольцо, которое возможно дополнительно замещено одним, двумя или тремя -Q¹-(R²)_n; где

n представляет собой 0 или 1;

R² выбран из пиперидинила, пирролила, фенила, пиразолила, изоксазолила, индазолила, пиридинила, дигидропиридинила, бензотиазолила и пиримидинила;

Q¹ является таким, как определено в настоящей заявке.

Примеры моноциклического и бициклического гетероциклильного кольца, представленного А, включают примеры, показанные ниже:

где * представляет собой точку присоединения к остатку молекулы, т.е., к пирролидинцианамиду с образованием спироцикла, и где кольца возможно замещены одной или более группировками -Q¹-(R²)_n.

Примеры новых соединений формулы I включают:

2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-хлор-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-метокси-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(5-изопропил-2-метоксифенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(4-(бензилокси)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(2-фтор-5-метилфенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(3-цианофенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

2'-оксо-7'-(4-феноксифенил)-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(4-цианофенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

5-(1-циано-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-ил)-N-метилпиколинамид;

7'-(2-(бензилокси)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

4-(1-циано-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-ил)-N-метилбензамид;

7'-(3-((2-хлорбензил)окси)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(6-метоксипиридин-3-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(5-фтор-2-изопропоксифенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

N-(3-(1-циано-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-ил)фенил)циклопропансульфонамид;

7'-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

2'-оксо-7'-(пиримидин-5-ил)-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

N-(3-(1-циано-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-ил)фенил)ацетамид;

3-(1-циано-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-ил)-N,N-диметилбензамид;

N-(4-(1-циано-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'H-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-ил)фенил)ацетамид;

7'-(4-(морфолиносульфонил)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(2-метилпиридин-4-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

2'-оксо-7'-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

N-(2-(1-циано-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-ил)фенил)ацетамид;

7'-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

7'-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

2'-оксо-6'-фенил-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

6'-(4-цианофенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

6'-(3-цианофенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

6'-(4-фторфенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

6'-(3-фторфенил)-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

1-циано-N,N-диметил-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-карбоксамид;

1-циано-N-метил-2'-оксо-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-7'-карбоксамид;

2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

2-оксо-7-фенил-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

7-(4-цианофенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

7-(3-цианофенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

7-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

7-(3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

2-оксо-6-фенил-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

2-оксо-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

2-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

2-оксо-7-фенил-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

7-(4-цианофенил)-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

7-(4-фторфенил)-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил

7-(3-фторфенил)-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

3-оксо-3,4-дигидро-1Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-2,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил

6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонитрил;

(R)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонитрил;

(S)-2-оксо-7-фенил-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(R)-2'-оксо-6'-фенил-1',4'-дигидро-2'Н-спиро[пирролидин-3,3'-хинолин]-1-карбонитрил;

(S)-2-оксо-7-фенил-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-7-(3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-7-(4-цианофенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-7-(3-цианофенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-7-(4-фторфенил)-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-7-(3-фторфенил)-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-7-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(S)-7-(3-цианофенил)-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-спиро[пиридо[2,3-b]пиразин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

(8R)-8-метил-7,10-диоксо-2,6,9-триазаспиро[4.5]декан-2-карбонитрил;

7,10-диоксо-2,6,9-триазаспиро[4.5]декан-2-карбонитрил;

(8S)-8-метил-7,10-диоксо-2,6,9-триазаспиро[4.5]декан-2-карбонитри;л

7,10-диоксо-8-фенил-2,6,9-триазаспиро[4.5]декан-2-карбонитрил;

8-этил-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонитрил;

8-бензил-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонитрил;

8-метил-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонитрил;

2-оксо-1,5-дигидро-2Н-спиро[бензо[е][1,4]оксазепин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

2-оксо-1,2,4,5-тетрагидроспиро[пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-3,3'-пирролидин]-1'-карбонитрил;

8-метил-7,10-диоксо-8-фенил-2,6,9-триазаспиро[4.5]декан-2-карбонитрил;