9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса триазаспиро[4,4]нонентрионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Предложены 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триаза-спиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, а также способ их получения. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Ar = Ph (а), 4-ClC6H4 (б)

 

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, анальгетической активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса триазаспиро[4,4]нонентрионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений -8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, являющихся продуктами взаимодействия 4-ароил-5-(этоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов с мочевиной («Синтез спиро[имидазол-2,2'-пирролов] при взаимодействии 5-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов с мочевиной», Дубовцев А.Ю., Силайчев П.С., Железнова М.А., Алиев З.Г., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2016, 52, №12, 1779), образующихся по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получить 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с мочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

4,5, Ar=Ph (а), 4-ClC6H4 (б).

Процесс ведут при температуре 76-78°С, а в качестве растворителя используют безводный этилацетат.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трион (5а).

К 1,2 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4а) добавляли 1,2 ммоль мочевины, добавляли растворитель: 15 мл безводного этилацетата, кипятили 1-2 часа до изменения окраски, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 92%, т.пл. 220-222°С. Соединение (5а) C15H13N3O6.

Найдено, %: С 54.36; Н 3.97; N 12.69

Вычислено, %: С 54.38; Н 3.96; N 12.68.

Соединение (5а) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (5а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3318 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3145 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1728 см-1, ароильной карбонильной группы при 1684 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1634 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (5а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.10-3.16 м.д. (м, 1Н), 3.36-3.57 (м, 3Н) соответственно, уширенный синглет протона спиртовой группы ОН при 4.72 м.д., синглеты протонов групп NH при 8.43 м.д. и 11.27 м.д.

Пример 2. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трион (5б).

К 0,9 ммоль 8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]-оксазин-1,6,7-триона (4б) добавляли 0,9 ммоль мочевины, добавляли растворитель: 15 мл безводного этилацетата, кипятили 1-2 часа до изменения окраски, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 250-252°С. Соединение (5б) C15H12N3O6.

Найдено, %: С 49.26; Н 3.31; N 11.50

Вычислено, %: С 49.26; Н 3.31; N 11.49.

Соединение (5б) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (5б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3316 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3160 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1719 см-1, ароильной карбонильной группы при 1680 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1639 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (5а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.09-3.16 м.д. (м, 1Н), 3.35-3.56 (м, 3Н) соответственно, уширенный синглет протона спиртовой группы ОН при 5.91 м.д., синглеты протонов групп NH при 8.41 м.д. и 11.28 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (5а и 5б) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (5а и 5б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (5а и 5б) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы (5а, 5б) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы общей формулы

где Ar = Ph (а), 4-ClC6H4 (б),

обладающие анальгетической активностью.

2. Способ получения 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов по п. 1, отличающийся тем, что 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионы подвергают взаимодействию с мочевиной в среде растворителя при температуре 76-78°С в течение 1-2 ч, по следующей схеме:

где Ar = Ph (а), 4-ClC6H4 (б),

с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный этилацетат.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому производному 4-замещенного-2-(N-(5-замещенного-аллиламида)фенил)-амино)пиримидина, представленному формулой (I). Соединения обладают свойствами ингибитора EGFR мутантного типа, в частности мутанта EGFR-T790M, и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионам, обладающим анальгетической активностью, и способу их получения.

Изобретение относится к соединениям тетрагидропиразолопиримидина общей формулы (I), в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения, а также к их вариантам.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола формулы (I') или его стереоизомеру, где A1 и A2 независимо выбраны из азота; R1 выбран из C1-6алкила; R2 выбран из C1-6алкила; R3 и R5 независимо выбраны из галогена; R4 выбран из азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил представляет собой азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; азотсодержащего 7-9-членного мостикового гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; 6-10-членного конденсированного гетероциклила, который содержит 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатома и необязательно замещен Q2, где гетероатомы выбраны из атома азота и атома кислорода, и содержат по меньшей мере один атом азота; азотсодержащего 7-11-членного спирогетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; Q2 выбран из амино или ди-C1-6алкиламино; или из C1-6алкила, 3-8-членного циклоалкила, оксациклобутанила, азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила или азотсодержащего 8-членного мостикового гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель выбран из C1-6алкила и 3-8-членного циклоалкила; n выбран из 0, 1.

Изобретение относится к конкретным соединениям, являющимся производными 5-азаиндазола, которые указаны в формуле изобретения. Эти соединения полезны для ингибирования киназы Pim и для лечения заболеваний, таких как рак, опосредованных киназой Pim.

Изобретение относится к кристаллам (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6ʺ-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2ʺ-оксо-1ʺ,2ʺ-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3'3ʺ-индол]-5'-карбоксамида, который представлен следующей формулой (1), или его солей, таких как гидрохлорид, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, которые ингибируют Mdm2 и обладают противоопухолевой активностью, а также к лекарственному средству на их основе: 7 н.

Изобретение относится способу получения новых 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве седативных, противосудорожных и холинолитических средств.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения новых 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве потенциальных седативных, антидепрессантных или ноотропных средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению аммониевых солей функционально замещенных диазаспиранов, конкретно 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4] нон-3-ен-2-идов формулы 1, где R1=R2=CH3, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=СН3, R2=C2H5, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=СН3, R2=C3H7, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=R4=H, R5=t-Bu; R1=R2=R3=CH3, R4=R5=C2H5; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4+R5=(C2H4)2O; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4=H, R5=CH2Ph; R1=Ph, R2=R4=R5=CH3, R3=H; R1=Ph, R2=CH3, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=Ph, R2=CH3, R3=R4=H, R5=t-Bu.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-онам общей формулы , где Ar=Ph (а), 4-CH3C6H4 (б).

Группа изобретений касается фармации и медицины. Предложены: композиция для внутривенного введения в форме разовой дозы для обеспечения облегчения боли и/или воспаления, включающая а) от 125 мг до 175 мг ибупрофена в комбинации с от 475 мг до 525 мг парацетамола; или б) от 275 мг до 325 мг ибупрофена в комбинации с от 975 мг до 1025 мг парацетамола, и способ облегчения боли, включающий её введение.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств. Технический результат: получены новые соединения, пригодные в качестве модуляторов CXCR3 рецептора.

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству антибактериальному на основе экстракта мха сфагнума. Средство, обладающее антибактериальным действием, представляет собой экстракт мха сфагнума, полученный экстракцией мха сфагнума бензиловым спиртом по Босину в трех перколяторах при настаивании сырья в каждом перколяторе в течение 12 ч.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул сухого экстракта босвеллии в оболочке из каппа-каррагинана.

Настоящее изобретение носится к соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой группу, имеющую приведенную ниже формулу, а остальные группы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, отдельным конкретным соединениям и фармацевтическим композициям, их содержащим.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения анафилаксии у нуждающегося в этом пациента. Для этого указанному пациенту вводят эффективное количество комбинации левоцетиризина и монтелукаста.

Изобретение относится к карбоксамидным производным изоксазолинового ряда общей формулы 1, обладающим свойствами, позволяющими ему дезактивировать рецепторы PAR-2 (рецепторы, активируемых протеазами), а также к способу дезактивации рецептора PAR-2, а также к активному компоненту формулы 1, обладающему противовоспалительным действием.

Изобретение относится к кристаллической форме I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата, отличающейся тем, что кристалл имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную с использованием излучения Cu-Kα и характеризующуюся углами 2θ и межплоскостными расстояниями, как показано на Фиг.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ комплексного лечения при пиометре и эндометрите у собак, предусматривающий введение в первый день лечения при закрытой пиометре Ализина подкожно однократно в область холки из расчета 10 мг/кг массы тела, после открытия шейки матки или при открытой пиометре и при гнойно-катаральном эндометрите с 3-х по 7-е сутки лечения клопростенола внутримышечно в дозе 1 мкг/кг массы тела один раз в день; с 1-х по 7-е сутки лечения Метрогила внутривенно капельно 15 мл/кг массы тела один раз в день; с 1-х по 7-е сутки лечения раствора Рингера-Локка внутривенно капельно 10 мл/кг массы тела один раз в день; в 1-е, 3-и, 5-е, 7-е сутки лечения совместно с раствором Рингера-Локка Гемобаланса внутривенно капельно 0,05 мл/кг массы тела один раз в день; с 1-х по 7-е сутки лечения Дерината внутримышечно 1,5 мг/кг массы тела один раз в день; с 1-х по 7-е сутки лечения Цефтриаксона внутривенно 40 мг/кг массы тела один раз в день в разведении 1 г препарата на 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, причем способ лечения препаратами проводится одновременно с применением квантовой терапии аппаратом Рикта® - MB мощностью 10 Вт на зоны воздействия - проекции яичников, проекции рогов и тела матки, проекции надпочечников один раз в день в течение 10 дней со временем воздействия 5 минут на каждую зону и переменной частотой лазерного излучения.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса триазаспиро[4,4]нонентрионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Предложены 9-ароил-8-гидрокси-6--1,3,6-триаза-спиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, а также способ их получения. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр. Ar Ph, 4-ClC6H4

Наверх