Композиция для применения в профилактике или лечении инфекций/воспалений в желудочно-кишечном тракте у младенцев или детей младшего возраста

Изобретение относится к питательной композиции для младенцев или ребёнка младшего возраста. Питательная композиция содержит только 2'-фукозиллактозу (2FL) в качестве фукозилированного олигосахарида и только лакто-N-неотетраозу (LNnT) в качестве N-ацетилированного олигосахарида и применяется в профилактике и/или лечении воспалений в желудочно-кишечном тракте у младенца или ребёнка младшего возраста. Причем воспаления в желудочно-кишечном тракте представляют собой энтерит, гастроэнтерит, энтероколит, эзофагит или любую их комбинацию. При этом младенец представляет собой ребёнка в возрасте до 12 месяцев, а ребёнок младшего возраста является ребёнком в возрасте от одного года до трёх лет. Причем фукозилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 0,8-1,5 г/л композиции или в общем количестве 0,55-1,05 г / 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и N-ацетилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 0,5-0,8 г/л композиции или в общем количестве 0,35-0,56 г / 100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества. 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр., 2 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям для применения в профилактике и/или лечении инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте, например энтерита, у младенцев или детей младшего возраста.

Уровень техники

Инфекции и/или воспаления кишечника достаточно широко распространены, особенно у младенцев и детей младшего возраста по причине их физической слабости, сравнительно низкого уровня гигиены и незрелости элементов иммунной защиты. Защитные механизмы включают формирование симбиотической микробиоты и системы врожденного и адаптивного иммунитета. В период первых от 2 до 3 лет жизни индивида такие системы еще не полностью сформированы, а потому младенцы более уязвимы к инфекциям. Поэтому патогены могут быть в состоянии преодолевать защитные механизмы младенцев и детей младшего возраста. Например, в первый год жизни младенец зачастую перенесет от одной до четырех инфекций/воспалений в желудочно-кишечном тракте.

Могут наблюдаться инфекции верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, например инфекции пищевода и/или желудка. Инфекции могут быть также локализованы в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, например инфекции тонкого кишечника и всего толстого кишечника (толстой кишки). Примерами инфекций желудочно-кишечного тракта являются энтерит, гастроэнтерит, инфекционная диарея. Кишечные инфекции также могут быть связаны с воспалением кишечника. Это особенно характерно для энтерита, гастроэнтерита, инфекционной диареи.

Энтеритом называют инфекцию тонкого кишечника. Он часто связан с воспалением в тонком кишечнике. Гастроэнтерит, или инфекционная диарея, представляет собой заболевание желудочно-кишечного тракта, которое затрагивает как желудок, так и кишечник. Оно также обычно связано с воспалением этих органов.

Основными симптомами инфекций желудочно-кишечного тракта являются диарея, рвота, боль в животе и спазм. Могут также наблюдаться проблемы кормления, повышенная возбудимость, плохой сон, утомляемость, а также головная боль и повышенная температура, особенно если заболевание имеет вирусное происхождение. Результатом может становиться обезвоживание.

Воспалениями в желудочно-кишечном тракте называют воспаления, затрагивающие желудочно-кишечный тракт. Аналогичным образом, могут наблюдаться воспаления в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта или в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. Примерами воспалений в желудочно-кишечном тракте являются энтероколит, некротизирующий энтероколит (НЭК) и эзофагит. Как отмечалось в предыдущем абзаце, инфекции желудочно-кишечного тракта также могут быть связаны с воспалениями в желудочно-кишечном тракте.

Энтероколит представляет собой воспаление в пищеварительном тракте, затрагивающее тонкий и толстый кишечник. Общими клиническими проявлениями энтероколита являются частые диарейные дефекации с тошнотой или без нее, рвота, боль в животе, повышенная температура, озноб, изменение общего состояния. Общие проявления обуславливаются распространением возбудителя инфекции или его токсинов по всему организму или чаще всего значительным обезвоживанием и потерей минеральных веществ, что является следствием диареи и рвоты.

Некротизирующий энтероколит (НЭК) представляет собой заболевание, которое в основном наблюдается у преждевременно родившихся младенцев, при этом части кишечника подвергаются некрозу (омертвению тканей). Оно проявляется после родов и является второй наиболее распространенной причиной смертности преждевременно родившихся младенцев. Первоначальные симптомы включают пищевую непереносимость, накопление остатков в желудке, вздутие живота и кровянистый стул. Симптомы могут быстро прогрессировать с развитием нарушения окраски живота при некрозе важных отделов кишечника, перфорации кишечника, перитонита, системной гипотензии, которые требуют интенсивной медицинской поддержки, приводят к необходимости хирургического вмешательства, а иногда к летальному исходу.

Эзофагит представляет собой воспаление в пищеводе. Клиническими проявлениями являются боль, сиалорея, одинофагия и/или дисфагия. Осложнениями могут являться кровотечения, дефицит железа и/или стеноз.

Инфекции/воспаления в желудочно-кишечном тракте могут иметь бактериальное происхождение, вирусное происхождение, грибковое происхождение, паразитарное происхождение или любое другое происхождение, например могут быть результатом воздействия окружающей среды.

Вирусы (в частности ротавирус) и бактерии Escherichia coli и виды Campylobacter являются главными факторами, вызывающими гастроэнтерит. Однако существует множество других возбудителей инфекции, которые могут вызывать такой синдром, но иногда можно также наблюдать неинфекционные причины (например, связанные с воздействием окружающей среды).

Известно, что ротавирус, норовирус, аденовирус и астровирус вызывают вирусный гастроэнтерит.

В развитых странах Campylobacter jejuni является основной причиной бактериального гастроэнтерита, причем половину наблюдаемых случаев связывают с употреблением мяса птицы. Бактерии являются причиной примерно 15% случаев у детей, при этом наиболее распространенными типами являются Escherichia coli, Salmonella, Shigella и виды Campylobacter.

Гастроэнтерит может вызывать ряд простейших (паразитов), чаще всего Giardia lamblia, но также Entamoeba histolytica и виды Cryptosporidium. В совокупности на долю перечисленных агентов приходится примерно 10% случаев у детей.

Энтероколит может аналогичным образом быть вызван различными инфекциями, обусловленными бактериями, вирусами, грибами, паразитами или иными причинами.

Могут также наблюдаться кишечные инфекции/воспаления, вызванные токсинами (например, выделяемыми Сlostridium difficile).

Возможны также инфекции/воспаления, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, например в ситуациях дисбиоза, например после лечения антибиотиками.

Существует также число неинфекционных (например, обусловленных воздействием окружающей среды) причин воспалений в желудочно-кишечном тракте. Наиболее распространенные включают лекарственные препараты (например, НПВС), определенные продукты, например лактозу (у страдающих непереносимостью) и клейковину (у страдающих целиакией). Могут также возникать вторичные заболевания, вызванные загрязнением или болезнью Крона. Некоторые продукты, зачастую связываемые с заболеванием, включают сырое или недоваренное мясо, птицу, морепродукты, яйца, сырые проростки, непастеризованное молоко и мягкий творог, фруктовые и овощные соки, а также, среди прочих, пищевое отравление рыбой по причине потребления зараженной хищной рыбы, скомбротоксикоз, связанный с потреблением некоторых видов испорченной рыбы, отравление тетродотоксином из-за потребления рыбы фугу и ботулизм, как правило, из-за ненадлежащим образом законсервированных продуктов.

У младенцев и детей младшего возраста причина эзофагита может быть связана с желудком (вызываться рефлюксом кислоты), но описаны и другие причины, например связанные со щелочью, вызванные облучением, последствиями инфекции, обусловленные действием лекарственного средства (антибиотик, НПВС...) или воспалением (например, болезнью Крона).

Материнское молоко рекомендовано всем младенцам. Однако в некоторых случаях грудное вскармливание является недостаточным или неуспешным по медицинским причинам или мать отказывается от грудного вскармливания. Для этих ситуаций были разработаны детские смеси. Также были разработаны обогатители для обогащения материнского молока или детской смеси определенными ингредиентами.

Таким образом, существует потребность поиска решений в области питания, в частности для младенцев и детей младшего возраста, для которых не всегда возможно грудное вскармливание, которое может способствовать их защите от воспалений/инфекций кишечника, в особенности вызываемых полезными и условно-патогенными микроорганизмами.

Непосредственное воздействие на патогены, например с помощью антибиотиков, может быть одним из вариантов предпочтительных решений в конкретных случаях. Вместе с тем в большинстве случаев инфекции/воспаления в желудочно-кишечном тракте это может оказывать неблагоприятное воздействие, поскольку симбиотическая микробиота также подвергается воздействию при лечении, а такие симбиотические микроорганизмы вносят важный вклад в защиту посредством механизма, называемого колонизационной резистентностью. Такое лечение антибиотиками будет также неэффективным в отношении вирусных инфекций. Существуют также серьезные проблемы, связанные с растущей устойчивостью бактерий к лечению антибиотиками.

Таким образом, существует очевидная потребность в альтернативных способах снижения частоты возникновения таких болезненных и потенциально серьезных заболеваний у младенцев и детей младшего возраста.

Предпринималось множество попыток разработать альтернативные пути профилактики/лечения инфекций и/или воспалений кишечника. В частности, проводятся исследования применения пробиотиков. Пробиотики считаются препаратами на основе жизнеспособных микроорганизмов, которые укрепляют здоровье индивида путем сохранения естественной микрофлоры в кишечнике. Предполагается, что пробиотики прикрепляются к слизистой оболочке кишечника, колонизируют кишечник и таким же путем предотвращают прикрепление к нему вредных микроорганизмов. Важнейшее условие их действия заключается в том, что они должны достичь слизистой оболочки кишечника в надлежащей и жизнеспособной форме и не должны разрушиться в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, в частности, под влиянием низкого рН, преобладающего в желудке.

Например, в документе WO2004001022, поданном исследователями Университета Ньюкасла, обеспечиваются способы лечения заболеваний, например заболеваний желудочно-кишечного тракта, с использованием штамма Propionibacterium jensenii 702.

Изучаются и другие пути, отличные от пробиотиков, такие как применение пребиотиков, в частности олигосахаридов грудного молока. Олигосахариды грудного молока (ОГМ) являются в совокупности третьим по величине компонентом (по содержанию в сухом веществе) в грудном молоке после лактозы и жира. ОГМ обычно состоят из лактозы на восстанавливающем конце с углеводным ядром, которое часто содержит фукозу или сиаловую кислоту на невосстанавливающем конце. Из грудного молока выделено и охарактеризовано более ста молочных олигосахаридов.

Так, для различных целей разработано несколько композиций с использованием ингредиентов ОГМ, таких как фукозилированные олигосахариды, лакто-N-тетраоза, лакто-N-неотетраоза.

Например, в WO2005055944 организации Children’s hospital medical center описана фармацевтическая композиция, содержащая молекулу, которая содержит фукозную группу, соединенную с галактозной группой альфа-2 связью, альфа-3 связью или альфа-4 связью, и фармацевтически приемлемый носитель. Описаны различные молекулы, такие как 2'-фукозиллактоза. Эта заявка носит достаточно общий характер, поскольку возможны профилактика или лечение нескольких инфекций, включая кишечные инфекции, в большой целевой группе пациентов (младенцы, дети или взрослые).

В WO2004002495 описано содержащее олигосахарид вещество или связывающееся с рецептором вызывающей диарею Escherichia coli и/или зоонозных видов Helicobacter, а также его применение, например в фармацевтических, питательных и других композициях для профилактики и лечения диареи, геморрагического колита или гемолитического уремического синдрома.

WO9956754 компании Abbott относится к композициям, содержащим по меньшей мере один остаток фукозы в связи альфа 1–2, например 2FL, и их применению. В частности, такие композиции можно применять в лечении и профилактике инфекций желудочно-кишечного тракта, например диареи и энтероколита.

В US2014248415 описано несколько примеров смесей ОГМ, некоторые из них включают как 2FL, так и LNnT в различных соотношениях. Они могут применяться для достижения различных полезных для здоровья эффектов, например созревания иммунной системы, противодействия аллергии, гриппу, диарее.

Как описано в WO9843494 компании Abbott, известно, что олигосахариды в целом оказывают воздействие на инфекции дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей. В ней приводится несколько примеров индивидуальных ОГМ или в комбинации без увязки конкретного типа олигосахаридов или их синергического сочетания с каким-либо конкретным благоприятным эффектом.

Вместе с тем в большинстве документов предшествующего уровня техники приводятся композиции с различными типами ОГМ в различных концентрациях, которые могут специально не корректироваться с учетом потребностей младенцев (например, в концентрациях, которые сильно отличаются от присутствующих в грудном молоке).

WO9843495 компании Abbott относится к способу подавления инфекции Bacteroides, Clostridium и E. coli у субъекта, включающему кормление субъекта искусственной питательной рецептурой, содержащей эффективное антибактериальное количество лакто-N-неотетраозы. За счет ингибирования роста таких бактерий обеспечивается устойчивость младенцев к гастроэнтериту.

Дополнительные исследования были особо сосредоточены на различных ассоциациях ОГМ с пробиотическим штаммом.

Например, WO2009077352 компании Nestec SA относится к композициям, включающим Bifidobacterium с фукозилированными олигосахаридами, для профилактики инфекций, вызываемых условно-патогенными организмами у лиц с ослабленным иммунитетом. Инфекция, вызываемая условно-патогенными организмами, может представлять собой инфекцию дыхательных, мочевыводящих путей или желудочно-кишечного тракта.

В WO2009112361 компании Nestec SA описан препарат, содержащий N-ацетиллактозамин и/или олигосахарид, содержащий N-ацетиллактозамин, и пробиотик Lactobacillus sp для применения препарата в профилактике и лечении патогенных инфекций желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей.

Таким образом, большинство документов предшествующего уровня техники относятся к композициям, которые могут применяться при заболеваниях, локализованных в различных частях организма (дыхательные, мочевыводящие пути, желудочно-кишечный тракт...), так что они необязательно предназначаются и/или специально адаптированы для инфекций/воспалений желудочно-кишечного тракта. Некоторые другие относятся только к инфекциям бактериального происхождения, и можно ожидать, что предлагаемые решения в области питания не будут эффективными для других видов инфекций из-за направленного непосредственного воздействия на бактерии, вызывающие такие инфекции.

Поэтому существует потребность в разработке питательных композиций, которые будут особенно эффективны и выполнены с возможностью профилактики или лечения инфекций/воспалений в желудочно-кишечном тракте независимо от их происхождения (бактериальное, вирусное, грибковое, паразитарное, вызванное воздействием окружающей среды или любое другое происхождение), и в то же время эффективны в отношении широкого ряда заболеваний кишечника (энтерит, гастроэнтерит, инфекционная диарея, энтероколит, НЭК, эзофагит).

Существует очевидная потребность в разработке приемлемых способов снижения частоты таких заболеваний у младенцев и детей младшего возраста.

Также существует потребность обеспечить такие полезные для здоровья эффекты способом, который особенно приемлем для молодых субъектов (младенцев и детей младшего возраста), при этом способ не должен включать в себя классическое фармацевтическое вмешательство, поскольку эти младенцы или дети младшего возраста особенно уязвимы.

Существует потребность в обеспечении таких полезных для здоровья этих младенцев и детей младшего возраста эффектов с помощью способа, который не вызывает побочных эффектов и/или который легко осуществлять и который приемлем для родителей или медицинских работников.

Также существует потребность обеспечивать такие полезные эффекты способом, который позволит сохранять разумную и доступную для большинства стоимость такого обеспечения.

Таким образом, существует очевидная потребность в разработке альтернативных способов, отличных от классического фармацевтического вмешательства, например применения антибиотиков, по меньшей мере по причине перечисленных выше проблем формирования устойчивости.

Существует также потребность в разработке альтернативного пути лечения, который может быть эффективным для широкого диапазона происхождений, то есть не зависеть от причин инфекций и/или воспалений (например, бактериальное, вирусное, грибковое, паразитарное, вызванное воздействием окружающей среды или любое другое происхождение).

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция, включающая по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один конкретный N-ацетилированный олигосахарид, оба в определенных соотношениях, может преимущественно применяться против инфекций и/или воспалений кишечника, например энтерита (включая гастроэнтерит), инфекционной диареи, энтероколита, НЭК, эзофагита, у младенца или ребенка младшего возраста. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что такой(-ие) олигосахарид(-ы) проявляет(-ют) синергическое воздействие в случае лечения или профилактики таких конкретных заболеваний.

Соответственно, настоящее изобретение таким образом обеспечивает питательную композицию, включающую по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для применения в профилактике и/или лечении инфекций и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте у младенца или ребенка младшего возраста, в которой:

- соотношение фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) : N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) составляет от 1 : 2 до 6,7 : 1;

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,5–2 г/л композиции и/или в общем количестве 0,34–1,4 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и

- N-ацетилированный олигосахарид выбран из перечня, состоящего из лакто-N-тетраозы (LNT), лакто-N-неотетраозы (LNnT), пара-лакто-N-неогексаозы (пара-LNnH), лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы или любой их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления соотношение фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) : N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) составляет от 1 : 1,5 до 4 : 1, например от 1 : 1 до 3 : 1, предпочтительно от 1,5 : 1 до 2,5 : 1, например 2 : 1 или приблизительно 2 : 1. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соотношение может составлять от 1 : 1 до 2 : 1 или от 1,5 : 1 до 2 : 1.

В особенно преимущественном варианте осуществления питательная композиция содержит 2’-фукозиллактозу (2-FL) и лакто-N-неотетраозу (LNnT), и в частности 2’-фукозиллактозу (2-FL) в количестве 1–1,5 г/л питательной композиции и LNnT в количестве 0,5–0,7 г/л питательной композиции.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлено число младенцев с по меньшей мере одним случаем инфекции желудочно-кишечного тракта, при этом упомянутые дети грудного возраста получали либо стандартную детскую смесь (контрольная группа), либо такую стандартную смесь с добавкой 1,24 г/л 2’-фукозиллактозы и 0,63 г/л лакто-N-неотетраозы (группа ОГМ). Отношение шансов OR = 0,5, p = 0,08. В контрольной группе n = 87, в группе ОГМ n = 88. Данные приводятся от 0 до 12 месяцев.

На фиг. 2 представлен процент младенцев, не болевших энтеритом за время кормления как стандартной детской смесью (контрольная группа), так и такой стандартной смесью с добавкой 1,24 г/л 2’-фукозиллактозы и 0,63 г/л лакто-N-неотетраозы (группа ОГМ). В контрольной группе n = 87, в группе ОГМ n = 88.

Осуществление изобретения

В контексте настоящего документа следующие термины имеют приведенные ниже определения.

Термин «младенец» означает ребенка в возрасте до 12 месяцев.

Выражение «ребенок младшего возраста» означает ребенка в возрасте от одного до трех лет (также называется ребенком, начинающим ходить).

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный с помощью кесарева сечения» означает младенца или ребенка младшего возраста, рожденного с помощью кесарева сечения. Это означает, что младенец или ребенок младшего возраста был рожден не посредством вагинальных родов.

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный посредством вагинальных родов» означает младенца или ребенка младшего возраста, который был рожден посредством вагинальных родов, а не с помощью кесарева сечения.

«Недоношенный» или «преждевременно родившийся» означает младенца или ребенка младшего возраста, который родился раньше срока. Как правило, этот термин относится к младенцу или ребенку младшего возраста, рожденному до 36 недели беременности.

Выражение «питательная композиция» означает композицию, которой питается субъект. Данная питательная композиция обычно предназначена для перорального или внутривенного применения и обычно включает в себя источник липидов или жира и источник белка.

В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой гипоаллергенную питательную композицию. Выражение «гипоаллергенная питательная композиция» означает питательную композицию, для которой вероятность того, что она вызовет аллергические реакции, является малой.

В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой «искусственную питательную композицию». Выражение «искусственная питательная композиция» означает смесь, полученную с помощью химических и/или биологических средств, которые могут быть химически идентичны смеси природного происхождения, присутствующей в молоке млекопитающих (т.е. синтетическая композиция не является грудным молоком).

Выражение «детская смесь» в контексте настоящего документа относится к продукту питания, специально предназначенному для применения в пищу младенцами в течение первых месяцев жизни, который сам по себе удовлетворяет потребности в питании этой категории лиц (статья 2(c) Директивы Европейской комиссии 91/321/EEC 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г. о детских смесях первого уровня и смесях для прикармливаемых детей). Оно также относится к питательной композиции, предназначенной для младенцев, как определено в Codex Alimentarius (Codex STAN 72-1981) и стандарте «Специальные продукты для младенцев» (включая статью «Продукты для специальных медицинских целей»). Выражение «детская смесь» включает в себя понятия как «начальная детская смесь», так и «смесь для прикармливаемых детей».

«Смесь для прикармливаемых детей» дают, начиная с 6-го месяца. Она представляет собой главный жидкий элемент в постепенно увеличивающемся разнообразии рациона для лиц данной категории.

Выражение «детское питание» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами или детьми младшего возраста в течение первых лет жизни.

Выражение «детская композиция на зерновой основе» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами или детьми младшего возраста в течение первых лет жизни.

Термин «обогатитель» относится к жидким или твердым питательным композициям, приемлемым для смешивания с грудным молоком или детской смесью.

Выражение «период отлучения от груди» означает период, в течение которого в рационе младенца или ребенка младшего возраста материнское молоко замещают другим продуктом.

Выражения «в возрасте дней/недель/месяцев/лет» и «дней/недель/месяцев/лет после рождения» могут использоваться как взаимозаменяемые.

Выражения «желудочно-кишечный тракт», «ЖК-тракт», «ЖКТ», «кишечник» и «КИШЕЧНИК» могут использоваться как взаимозаменяемые. Тракт состоит из желудка и кишечника и подразделяется на верхний отдел желудочно-кишечного тракта и нижний отдел желудочно-кишечного тракта. Так называют систему (включающую органы пищеварения), ответственную за потребление и переваривание продуктов питания, всасывание питательных веществ и удаление отходов. ЖК-тракт, в частности, включает все пищеварительные структуры между ртом и анусом.

Верхний отдел желудочно-кишечного тракта обычно включает пищевод и желудок. Нижний отдел желудочно-кишечного тракта обычно включает тонкий кишечник и весь толстый кишечник (толстую кишку).

Выражения «инфекции/воспаления в желудочно-кишечном тракте», «инфекции и/или воспаления в желудочно-кишечном тракте» и «инфекции желудочно-кишечного тракта и/или воспаления в желудочно-кишечном тракте» могут использоваться как взаимозаменяемые.

Выражение «профилактика и/или лечение инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте» включает одну или несколько из перечисленных ниже позиций:

- профилактика инфекций желудочно-кишечного тракта, то есть инфекций кишечника;

- профилактика воспалений в желудочно-кишечном тракте, то есть воспалений кишечника;

- лечение инфекций желудочно-кишечного тракта, то есть инфекций кишечника;

- лечение воспалений в желудочно-кишечном тракте, то есть воспалений кишечника.

Выражения «инфекции желудочно-кишечного тракта», «инфекции в желудочно-кишечном тракте», «кишечные инфекции» или «инфекции кишечника» могут использоваться как взаимозаменяемые. Такие заболевания вызываются острой инфекцией, затрагивающей желудочно-кишечный тракт. Могут наблюдаться инфекции верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, например инфекции пищевода и/или желудка. Могут наблюдаться инфекции нижнего отдела желудочно-кишечного тракта, например инфекции тонкого кишечника и всего толстого кишечника (толстой кишки). Примерами инфекций желудочно-кишечного тракта являются энтерит, гастроэнтерит, инфекционная диарея или их сочетания. Кишечные инфекции также могут быть связаны с воспалением кишечника. Это особенно характерно для энтерита, гастроэнтерита, инфекционной диареи. Как подробно отмечалось выше, кишечные инфекции могут иметь бактериальное происхождение, вирусное происхождение, грибковое происхождение, паразитарное происхождение, быть результатом воздействия окружающей среды или иметь любое другое происхождение.

Выражения «воспаления в желудочно-кишечном тракте», «воспаления желудочно-кишечного тракта», «воспалительные процессы кишечника» или «воспалительные процессы в кишечнике» могут использоваться как взаимозаменяемые. Они относятся к воспалениям, затрагивающим желудочно-кишечный тракт. Могут наблюдаться воспаления верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, например воспаления пищевода и/или желудка. Могут наблюдаться воспаления нижнего отдела желудочно-кишечного тракта, например воспаления тонкого кишечника и всего толстого кишечника (толстой кишки). Примерами воспалений в желудочно-кишечном тракте являются энтероколит, НЭК (некротизирующий энтероколит), эзофагит или их сочетания. Как отмечалось в предыдущем абзаце, инфекции желудочно-кишечного тракта также могут быть связаны с воспалением в желудочно-кишечном тракте.

Выражения «в профилактике инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте», «для профилактики инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте», «в ходе профилактики инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте» и «в целях профилактики инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте» могут использоваться как взаимозаменяемые.

Такие выражения подразумевают противодействие возникновению инфекций и/или воспалений кишечника и/или снижение частоты возникновения упомянутых инфекций и/или воспалений (снижение частоты, то есть числа кишечных инфекций и/или воспалений кишечника). В некоторых вариантах осуществления профилактика кишечных инфекций и/или воспалений кишечника происходит в ходе лечения (то есть в ходе введения композиции настоящего изобретения либо непосредственно после начала введения, либо через некоторое время после начала, например несколько дней или недель). Она также может включать профилактику кишечных инфекций и/или воспалений кишечника в дальнейшей жизни. Термин «в дальнейшей жизни» включает эффект после прекращения вмешательства или лечения. Эффект «в дальнейшей жизни» может длиться от 1 недели до нескольких месяцев, например от 2 до 4 недель, от 2 до 6 недель, от 2 до 8 недель, от 1 до 6 месяцев или от 2 до 12 месяцев.

Выражения «в лечении инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте», «для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте», «в ходе лечения инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте» и «в целях лечения инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте» могут использоваться как взаимозаменяемые.

Их следует понимать как включающие снижение продолжительности кишечных инфекций и/или воспалений кишечника (число дней/недель/лет, в течение которых младенцы или дети младшего возраста будут страдать от кишечных инфекций и/или воспалений кишечника), степени тяжести кишечных инфекций и/или воспалений кишечника (последствий и/или серьезности кишечных инфекций и/или воспалений кишечника). Эти выражения также включают облегчение симптомов, таких как диарея, рвота, боль в животе, проблемы/непереносимость кормления, повышенная возбудимость, плохой сон, утомляемость, головная боль, повышенная температура, спазмы, кормление, накопление остатков в желудке, вздутие живота, сиалорея, одинофагия, дисфагия, кровянистый стул или их комбинации, и/или сокращение осложнений, вызванных кишечными инфекциями и/или воспалениями кишечника у младенца или ребенка младшего возраста, например обезвоживания, нарушения окраски живота, перфорации кишечника, перитонита, некроза кишечника, кровотечения, дефицита железа, стеноза, необходимости хирургического вмешательства, необходимости интенсивной медицинской поддержки, смерти, и/или снижение уровня боли, и/или снижение утомляемости, и/или спокойный сон, и/или стабилизацию активности младенцев или детей младшего возраста, страдающих от кишечных инфекций и/или воспалений кишечника.

Под «материнским молоком» следует понимать грудное молоко или молозиво матери.

«Олигосахарид» представляет собой полимер сахарида, содержащий небольшое число (как правило, от трех до десяти) простых сахаров (моносахаридов).

Термин «ОГМ» относится к олигосахариду (-ам) грудного молока. Эти углеводы обладают высокой устойчивостью к ферментативному гидролизу, что указывает на то, что они могут проявлять основные функции, непосредственно не относящиеся к их калорийной ценности. В первую очередь было показано, что они играют жизненно важную роль в раннем развитии младенцев и детей младшего возраста, например в развитии иммунной системы. В грудном молоке обнаружено много различных видов ОГМ. Каждый отдельный олигосахарид основан на комбинации глюкозы, галактозы, сиаловой кислоты (N-ацетилнейраминовой кислоты), фукозы и/или N-ацетилглюкозамина с образованием многочисленных и разнообразных связей между ними, что обусловливает присутствие огромного числа различных олигосахаридов в грудном молоке — на данный момент было выявлено более 130 таких структур. Почти все они имеют лактозную группу на своем восстанавливающем конце, в то время как сиаловая кислота и/или фукоза (при наличии) занимают концевые положения на невосстанавливающих концах. ОГМ может быть кислотным (например, олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту) или нейтральным (например, фукозилированный олигосахарид).

«Фукозилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, имеющий остаток фукозы. Он имеет нейтральный характер. Некоторыми примерами являются 2-FL (2’-фукозиллактоза), 3-FL (3-фукозиллактоза), дифукозиллактоза, лакто-N-фукопентаоза (например, лакто-N-фукопентаоза I, лакто-N-фукопентаоза II, лакто-N-фукопентаоза III, лакто-N-фукопентаоза V), лакто-N-фукогексаоза, лакто-N-дифукогексаоза I, фукозиллакто-N-гексаоза, фукозиллакто-N-неогексаоза, дифукозиллакто-N-гексаоза I, дифукозиллакто-N-неогексаоза II и любая их комбинация. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что фукозил-эпитоп фукозилированных олигосахаридов может выступать в качестве «ловушки» на поверхности слизистой оболочки. Посредством конкурентного эффекта он может предотвращать и/или ограничивать действие патогенов, вызывающих инфекции (вирусного или бактериального происхождения), или секретируемых ими компонентов (например, токсинов), в первую очередь исключая их связывание с природными лигандами, и, без привязки к какой-либо конкретной теории, считается, что таким образом будет снижаться риск возникновения кишечных инфекций/воспалений. Дополнительно принято считать, что фукозилированные олигосахариды стимулируют рост и метаболическую активность специфических симбиотических микробов, снижающих воспалительную реакцию и создающих неблагоприятную среду для патогенов, тем самым обеспечивая колонизационную резистентность.

Выражения «фукозилированные олигосахариды, содержащие 2’-фукозил-эпитоп» и «2-фукозилированные олигосахариды» включают фукозилированные олигосахариды с определенной гомологией формы, поскольку они содержат 2’-фукозил-эпитоп, следовательно, можно ожидать определенную гомологию функции. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что 2’-фукозил-эпитоп этих фукозилированных олигосахаридов особо характерен для патогенов (или секретируемых ими компонентов), вызывающих кишечные инфекции.

Выражение «N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы)» включает как «N-ацетиллактозамин», так и «олигосахарид (-ы), содержащий (-ие) N-ацетиллактозамин». Они являются нейтральными олигосахаридами, имеющими остаток N-ацетиллактозамина. В настоящем изобретении N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) выбирают из перечня, состоящего из LNT (лакто-N-тетраозы), пара-лакто-N-неогексаозы (пара-LNnH), LNnT (лакто-N-неотетраозы), лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы или любых их комбинаций. Без привязки к какой-либо теории считается, что такие олигосахариды в комбинации с фукозилированными олигосахаридами обеспечивают синергическую защиту, так как они (i) целенаправленно воздействуют на множество различных адгезинов и коммуникационные механизмы взаимодействия патогенов, тем самым снижая их вирулентность и конкурентность, и (ii) способствуют формированию и конкурентности, а также метаболической активности симбиотической микробиоты, обеспечивая колонизационную резистентность.

Выражения «по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид» и «по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид» означают «по меньшей мере один тип фукозилированного олигосахарида» и «по меньшей мере один тип N-ацетилированного олигосахарида».

Выражения «отношение фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) : N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы)», «соотношение фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) : N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы)» и «соотношение между фукозилированным (-и) олигосахаридом (-ами) и N-ацетилированным (-и) олигосахаридом (-ами)» могут использоваться как взаимозаменяемые. Они относятся к весовому соотношению между общим количеством (то есть полным) фукозилированного (-ых) олигосахарида (-ов) и общим количеством (то есть полным) N-ацетилированного (-ых) олигосахарида (-ов).

«Предшественник ОГМ» представляет собой ключевое соединение, которое включается в выработку ОГМ, такое как сиаловая кислота и/или фукоза.

«Сиалилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту, то есть олигосахарид, имеющий остаток сиаловой кислоты. Он имеет кислотный характер. Некоторыми примерами являются 3-SL (3’-сиалиллактоза) и 6-SL (6’-сиалиллактоза).

Питательная композиция настоящего изобретения может быть представлена в твердой форме (например, порошок) или в жидком виде. Количество различных ингредиентов (например, олигосахаридов) может выражаться в г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, если она представлена в твердой форме, например в порошке, или как концентрация в г/л композиции, если она относится к жидкой форме (последний случай также включает жидкую композицию, которую можно получать из порошка после растворения в жидкости, например в молоке, воде ..., например растворенные детские смеси, или смеси для прикармливаемых детей, или зерновой продукт для детского питания, или любая другая рецептура, предназначенная для питания младенцев).

Термин «пребиотик» означает неперевариваемые углеводы, которые благоприятно влияют на организм-хозяина, выборочно стимулируя рост и/или активность полезных для здоровья бактерий, например бифидобактерий, в толстом кишечнике человека (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995; 125:1401–12).

Термин «пробиотик» означает препараты из клеток микроорганизмов или компоненты клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или самочувствие организма-хозяина. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10, 107–10). Клетки микроорганизмов обычно являются бактериями или дрожжами.

Под термином «КОЕ» следует понимать колониеобразующую единицу.

Если не указано иное, все приводимые процентные соотношения представляют собой мас.%.

Дополнительно в контексте изобретения термины «содержащий» или «содержит» не исключают других возможных элементов. Композиция настоящего изобретения, включая многие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, может содержать существенные элементы и признаки изобретения, описанные в настоящем документе, а также любые дополнительные или необязательные ингредиенты, компоненты или признаки изобретения, описанные в настоящем документе, или иные в зависимости от потребностей, состоять или, по существу, состоять из них.

Любую ссылку на документы предшествующего уровня техники в данном описании не следует рассматривать как признание того, что такой предшествующий уровень техники является широко известным или составляет часть общеизвестных знаний в области.

Далее изобретение будет описано более подробно. Следует отметить, что различные аспекты, признаки, примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, могут быть совместимыми и/или комбинироваться друг с другом.

Поэтому первой целью настоящего изобретения является питательная композиция, содержащая по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для применения в профилактике и/или лечении инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте у младенца или ребенка младшего возраста, причем:

- соотношение фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) : N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) составляет от 1 : 2 до 6,7 : 1;

- фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,5–2 г/л композиции и/или в общем количестве 0,34–1,4 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и

- N-ацетилированный олигосахарид выбран из перечня, состоящего из лакто-N-тетраозы (LNT), лакто-N-неотетраозы (LNnT), пара-лакто-N-неогексаозы (пара-LNnH), лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы или любой их комбинации.

Без привязки к какой-либо теории считается, что олигосахариды питательной композиции настоящего изобретения могут действовать на различных уровнях для поддержки природных защитных механизмов развивающегося младенца или ребенка младшего возраста: (i) увеличивать численность симбионтов, чтобы обеспечивать лучшую колонизационную резистентность, (ii) повышать врожденный иммунитет для противодействия патогенам и/или (iii) воздействовать непосредственно на патогены в качестве ловушки, отвлекая патогены от их природной мишени. Также принято считать, что фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) и определенный (-ые) N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) действуют синергически в этих целях. Они могут обеспечивать синергическую защиту, так как они целенаправленно воздействуют на множество различных адгезинов и коммуникационных механизмов взаимодействия патогенов, тем самым снижая их вирулентность и конкурентность, и они способствуют формированию и конкурентности, а также метаболической активности симбиотической микробиоты, обеспечивая колонизационную резистентность.

Композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид. В ней может присутствовать один или несколько типов фукозилированного (-ых) олигосахарида (-ов). Фукозилированный (-е) олигосахарид (-ы) можно фактически выбирать из перечня, содержащего 2’-фукозиллактозу, 3’-фукозиллактозу, дифукозиллактозу, лакто-N-фукопентаозу (например, лакто-N-фукопентаозу I, лакто-N-фукопентаозу II, лакто-N-фукопентаозу III, лакто-N-фукопентаозу V), лакто-N-фукогексаозу, лакто-N-дифукогексаозу I, фукозиллакто-N-гексаозу, фукозиллакто-N-неогексаозу (например, фукозиллакто-N-неогексаозу I, фукозиллакто-N-неогексаозу II), дифукозиллакто-N-гексаозу I, дифуко-лакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-неогексаозу I, дифукозиллакто-N-неогексаозу II, фукозил-пара-лакто-N-гексаозу, три-фуко-пара-лакто-N-гексаозу I и любую их комбинацию.

В некоторых конкретных вариантах осуществления фукозилированный олигосахарид содержит 2’-фукозил-эпитоп. Он может быть, например, выбран из перечня, содержащего 2’-фукозиллактозу, дифукозиллактозу, лакто-N-фукопентаозу, лакто-N-фукогексаозу, лакто-N-дифукогексаозу, фукозиллакто-N-гексаозу, фукозиллакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-гексаозу, дифуко-лакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-неогексаозу, фукозил-пара-лакто-N-гексаозу и любую их комбинацию.

В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с изобретением содержит 2’-фукозиллактозу (или 2FL, или 2’FL, или 2-FL, или 2’-FL). В конкретном варианте осуществления не используется никакой другой тип фукозилированного олигосахарида, кроме 2’-фукозиллактозы, то есть питательная композиция настоящего изобретения содержит только 2’-фукозиллактозу в качестве фукозилированного олигосахарида.

Фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) быть выделен(-ы) из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. В альтернативном варианте осуществления он может быть получен с помощью биотехнологических средств с использованием специфических фукозилтрансфераз и/или фукозидаз либо посредством применения метода ферментации на основе ферментов (рекомбинантных или природных ферментов), либо метода микробиологической ферментации. В последнем случае либо микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, либо возможно создание микроорганизмов, вырабатывающих соответствующие субстраты и ферменты. Можно применять культуры из микроорганизмов одного вида и/или смешанные культуры. Образование фукозилированного олигосахарида может быть инициировано акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP = 1 и далее. В альтернативном варианте осуществления фукозилированные олигосахариды можно получать с помощью химического синтеза из лактозы и свободной фукозы. Фукозилированные олигосахариды также доступны в продаже, например производства компании Kyowa Hakko Kogyo, Япония.

Композиция настоящего изобретения также содержит по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, который выбирают из перечня, состоящего из лакто-N-тетраозы (LNT), лакто-N-неотетраозы (LNnT), пара-лакто-N-неогексаозы (пара-LNnH), лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы или любой их комбинации. В ней может присутствовать один или несколько типов N-ацетилированного (-ых) олигосахарида (-ов). N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) представлять собой, например, лакто-N-тетраозу (LNT), лакто-N-неотетраозу (LNnT) или любую их комбинацию. В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой лакто-N-неотетраозу (LNnT), пара-лакто-N-неогексаозу (пара-LNnH) или любую их комбинацию. В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой LNnT. В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой LNT. В некоторых других конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой смесь LNT и LNnT. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция содержит как LNT, так и LNnT в соотношении LNT : LNnT между 5 : 1 и 1 : 2, или от 2 : 1 до 1 : 1, или от 2 : 1,2 до 2 : 1,6.

В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с изобретением содержит лакто-N-неотетраозу (LNnT). В конкретном варианте осуществления не используется никакой другой тип N-ацетилированного олигосахарида, кроме лакто-N-неотетраозы (LNnT), то есть питательная композиция изобретения содержит только лакто-N-неотетраозу (LNnT) в качестве N-ацетилированного олигосахарида.

N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) можно синтезировать химическим путем с помощью ферментативного переноса сахаридных единиц с донорных фрагментов на акцепторные фрагменты с использованием гликозилтрансфераз, как описано, например, в патенте США № 5,288,637 и публикации WO 96/10086. В альтернативном варианте осуществления LNT и LNnT могут быть приготовлены путем химического преобразования кетогексоз (например, фруктозы), либо свободных, либо связанных с олигосахаридом (например, лактулозой), в N-ацетилгексозамин или N-ацетилгексозамин-содержащий олигосахарид, как описано в работе Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827–828. N-ацетиллактозамин, полученный таким образом, можно впоследствии переносить в качестве акцепторного фрагмента на лактозу.

В наиболее преимущественном варианте осуществления настоящего изобретения питательная композиция содержит 2’-фукозиллактозу (2FL) и лакто-N-неотетраозу (LNnT).

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция настоящего изобретения содержит смесь олигосахаридов, которая состоит из 2’-фукозиллактозы (2FL) и лакто-N-неотетраозы (LNnT). Иными словами, питательная композиция изобретения содержит только 2’-фукозиллактозу (2FL) в качестве фукозилированного олигосахарида и только лакто-N-неотетраозу (LNnT) в качестве N-ацетилированного олигосахарида.

В настоящем изобретении фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) и N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствуют в питательной композиции в конкретном соотношении. Соотношение фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) : N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) составляет от 1 : 2 до 6,7 : 1, предпочтительно от 1 : 1,5 до 4 : 1, например от 1 : 1 до 3 : 1 или от 1,5 : 1 до 2,5 : 1. В особенно преимущественном варианте осуществления такое соотношение составляет 2 : 1 или примерно 2 : 1.

Фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) и N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) могут присутствовать в питательной композиции в конкретных количествах. Термин «количество», если не указано иное, относится к общему количеству каждого из таких 2 компонентов в питательной композиции. Поэтому он не относится к индивидуальному количеству, кроме случаев, когда речь идет о единственном типе таких компонентов (в этом случае как общее, так и индивидуальное количество будут одинаковыми). В качестве иллюстрирующего примера, если в композиции используется только один фукозилированный олигосахарид (то есть только один его тип) (например, 2FL), его индивидуальное количество (а потому и общее количество фукозилированных олигосахаридов) будет находиться в диапазоне 0,5–2 г/л. В случае нескольких фукозилированных олигосахаридов (то есть нескольких типов) их индивидуальное количество будет меньше (например, в случае 2 различных типов фукозилированного олигосахарида, например 2FL + 3FL, каждый из них может присутствовать в индивидуальном количестве 0,5 г/л), но общее количество фукозилированных олигосахаридов будет находиться в диапазоне 0,5–2 г/л.

Фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением в общем количестве 0,5–2 г/л композиции. В некоторых вариантах осуществления фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением в общем количестве 0,75–1,65 г/л композиции. В некоторых вариантах осуществления фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в общем количестве 0,8–1,5 г/л композиции, например 0,85–1,3 г/л, или 0,9–1,25 г/л, или 0,9–1,1 г/л, или 1–1,25 г/л, или 1,05–1,25 г/л композиции. В конкретном варианте осуществления фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 1 г/л композиции. В другом варианте осуществления фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 1,24 г/л композиции.

Фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением в общем количестве 0,34–1,4 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества. В некоторых вариантах осуществления фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции в общем количестве 0,52–1,15 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества. Фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в общем количестве 0,55–1,05 г/100 г композиции, например 0,59–0,9 г/100 г, или 0,62–0,87 г/100 г, или 0,62–0,77 г/100 г, или 0,69–0,87 г/100 г, или 0,73–0,87 г/100 г композиции. В конкретном варианте осуществления фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,69 г/100 г композиции. В другом конкретном варианте осуществления фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,86 г/100 г композиции.

N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением в общем количестве 0,3–1 г/л композиции, например 0,45–0,85 г/л композиции.

В некоторых вариантах осуществления N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в общем количестве 0,5–0,8 г/л композиции, например 0,5–0,75 г/л или 0,5–0,7 г/л композиции. В конкретном варианте осуществления N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,5 г/л композиции. В другом конкретном варианте осуществления N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,63 г/л композиции.

N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции в общем количестве 0,2–0,7 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, например 0,31–0,59 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества. N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) присутствовать в общем количестве 0,35–0,56 г/100 г композиции, например 0,35–0,52 г/100 г или 0,35–0,49 г/100 г. В конкретном варианте осуществления N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,35 г/100 г композиции. В другом конкретном варианте осуществления N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,44 г/100 г композиции.

Поэтому в одном варианте осуществления настоящего изобретения питательная композиция содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, причем:

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,5–2 г/л композиции и/или в общем количестве 0,34–1,4 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и

- N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,3–1 г/л композиции, и/или, например, в общем количестве 0,2–0,7 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения питательная композиция содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, причем:

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,75–1,65 г/л композиции и/или в общем количестве 0,52–1,15 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,45–0,85 г/л композиции и/или в общем количестве 0,31–0,59 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения питательная композиция содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, причем:

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,8–1,5 г/л композиции и/или в общем количестве 0,55–1,05 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,5–0,8 г/л композиции и/или в общем количестве 0,35–0,56 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, причем:

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,85–1,3 г/л композиции и/или в общем количестве 0,59–0,9 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,5–0,75 г/л композиции и/или в общем количестве 0,35–0,52 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, причем:

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 1–1,25 г/л композиции и/или в общем количестве 0,69–0,87 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,5–0,7 г/л композиции и/или в общем количестве 0,35–0,49 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, причем:

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 1,05–1,25 г/л композиции и/или в общем количестве 0,73–0,87 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,5–0,7 г/л композиции и/или в общем количестве 0,35–0,49 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, причем:

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 1 г/л композиции и/или в общем количестве 0,69 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,5 г/л композиции и/или в общем количестве 0,35 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, причем:

- фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 1,24 г/л композиции и/или в общем количестве 0,86 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) присутствует(-ют) в общем количестве 0,63 г/л композиции и/или в общем количестве 0,44 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать по меньшей мере другой(-ие) олигосахарид(-ы) (то есть отличные от фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) и N-ацетилированного(-ых) олигосахарида(-ов), которые в обязательном порядке содержатся в композиции), и/или по меньшей мере клетчатку, и/или по меньшей мере ее предшественник(-и). Другой олигосахарид, и/или клетчатка, и/или ее предшественник могут быть выбраны из перечня, содержащего галактоолигосахариды (ГОС), фруктоолигосахариды (ФОС), инулин, ксилоолигосахариды (КОС), полидекстрозу, сиалилированные олигосахариды, сиаловую кислоту, фукозу и любую их комбинацию. Они могут присутствовать в количестве от 0 до 10 мас.% композиции.

Приемлемые доступные на рынке продукты, которые можно применять дополнительно к олигосахаридам, содержащимся в смеси олигосахаридов для получения питательных композиций в соответствии с изобретением, включают комбинации ФОС с инулином, такие как продукты, продаваемые компанией BENEO под товарным знаком Orafti, или полидекстрозу, продаваемую компанией Tate & Lyle под товарным знаком STA-LITE®.

В конкретном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением может содержать сиалилированный(-ые) олигосахарид(-ы). В ней может присутствовать один или несколько сиалилированных олигосахаридов.

Сиалилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) быть выбран(-ы) из группы, содержащей 3’-сиалиллактозу (3-SL), 6’-сиалиллактозу (6-SL) и любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 3-SL и 6-SL. В некоторых конкретных вариантах осуществления соотношение 3'-сиалиллактозы (3-SL) и 6'-сиалиллактозы (6-SL) может находиться в диапазоне между 5 : 1 и 1 : 10, или от 3 : 1 до 1 : 1, или от 1 : 1 до 1 : 10.

В некоторых конкретных вариантах осуществления сиалилированный олигосахарид композиции представляет собой 6'-сиалиллактозу (6-SL).

Сиалилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) быть выделен(-ы) из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. В альтернативном варианте осуществления их можно получать с помощью биотехнологических средств с использованием специфических сиалилтрансфераз или сиалидаз, нейраминидаз, посредством метода ферментации на основе ферментов (рекомбинантных или природных ферментов), путем химического синтеза или метода микробиологической ферментации. В последнем случае либо микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, либо могут быть созданы микроорганизмы, вырабатывающие соответствующие субстраты и ферменты. Можно применять культуры микроорганизмов одного вида или смешанные культуры. Образование сиалилолигосахарида может быть инициировано акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP = 1 и далее. В альтернативном варианте осуществления сиалиллактозы можно получать путем химического синтеза из лактозы и свободной N’-ацетилнейраминовой кислоты (сиаловой кислоты). Сиалиллактозы также имеются в продаже, например производства компании Kyowa Hakko Kogyo, Япония.

В конкретных примерах композиция может содержать от 0,05 до 5 г/л сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов), или от 0,1 до 4 г/л, или от 0,3 до 2 г/л, или от 0,4 до 1,5 г/л, или от 0,4 до 1 г/л, например 0,5 или 0,9 г/л сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов). В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция может содержать от 0,8 до 1,7 г/л сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов).

Композиция в соответствии с изобретением может содержать от 0,03 до 3,5 г сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов) на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, например от 0,1 до 2 г, или от 0,2 до 1 г, или от 0,3 до 0,6 г сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов) на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения питательная композиция содержит сиалилированный(-ые) олигосахарид(-ы) в количестве меньше 0,1 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения питательная композиция не содержит сиалилированный(-ые) олигосахарид(-ы).

В конкретном варианте осуществления питательная композиция может также содержать по меньшей мере один олигосахарид коровьего молока (BMO).

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция не содержит никакой олигосахарид коровьего молока.

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция настоящего изобретения не содержит N-ацетилгалактозаминиллактозы и/или галактозил-N-ацетилгалактозаминиллактозы, то есть имеются или необнаруживаемые количества, или лишь следы (например, в количестве менее 0,03 г/100 г питательной композиции в расчете на массу сухого вещества, например менее 0,005% вес.) N-ацетилгалактозаминиллактозы и/или любой галактозил-N-ацетилгалактозаминиллактозы, или же они полностью отсутствуют.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может также необязательно содержать по меньшей мере один предшественник олигосахарида. В ней может присутствовать один или несколько предшественников олигосахарида. Например, предшественником олигосахарида грудного молока является сиаловая кислота, фукоза или их смесь. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция содержит сиаловую кислоту.

В конкретных примерах композиция содержит от 0 до 3 г/л предшественника(-ов) олигосахарида, или от 0 до 2 г/л, или от 0 до 1 г/л, или от 0 до 0,7 г/л, или от 0 до 0,5 г/л, или от 0 до 0,3 г/л, или от 0 до 0,2 г/л предшественника(-ов) олигосахарида.

Композиция в соответствии с изобретением может содержать от 0 до 2,1 г предшественника(-ов) олигосахарида на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, например от 0 до 1,5 г, или от 0 до 0,8 г, или от 0 до 0,15 г предшественника(-ов) олигосахарида на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

Питательная композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один пробиотик (или пробиотический штамм), такой как пробиотический бактериальный штамм.

Наиболее часто применяемыми пробиотическими микроорганизмами являются главным образом бактерии и дрожжи следующих родов: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. и Saccharomyces spp.

В некоторых конкретных вариантах осуществления пробиотик представляет собой пробиотический бактериальный штамм. В некоторых конкретных вариантах осуществления он представляет собой, в частности, штаммы Bifidobacteria и/или Lactobacilli.

Приемлемые пробиотические бактериальные штаммы включают Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, доступный для приобретения у компании Valio Oy, Финляндия, под товарным знаком LGG; Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225, Streptococcus salivarius DSM 13084, продаваемые компанией BLIS Technologies Limited, Новая Зеландия, под названием KI2; Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446, продаваемый в числе прочих компанией Christian Hansen, Дания, под товарным знаком Bb 12; Bifidobacterium longum ATCC BAA-999, продаваемый компанией Morinaga Milk Industry Co. Ltd., Япония, под товарным знаком BB536; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Danisco под товарным знаком Bb-03; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Morinaga под товарным знаком M-16V; Bifidobacterium infantis, продаваемый компанией Procter & GambIe Co. под товарным знаком Bifantis; и Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Institut Rosell (Lallemand) под товарным знаком R0070.

Питательная композиция в соответствии с изобретением может содержать от 10e3 до 10e12 КОЕ пробиотического штамма, более предпочтительно от 10e7 до 10e12 КОЕ, например от 10e8 до 10e10 КОЕ пробиотического штамма на грамм композиции в расчете на массу сухого вещества.

В одном варианте осуществления пробиотики являются жизнеспособными. В другом варианте осуществления изобретения пробиотики являются неразмножающимися, или инактивированными. В некоторых других вариантах осуществления могут использоваться как жизнеспособные пробиотики, так и инактивированные пробиотики.

Питательная композиция изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один фаг (бактериофаг) или смесь фагов, предпочтительно направленных против патогенных микроорганизмов Streptococci, Haemophilus, Moraxella и Staphylococci.

Питательная композиция в соответствии с изобретением может представлять собой, например, детскую смесь, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, обогатитель, такой как обогатитель грудного молока, или добавку. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция изобретения представляет собой детскую смесь, обогатитель или добавку, которые могут предназначаться для первых 4 или 6 месяцев жизни. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь.

В некоторых других вариантах осуществления питательная композиция настоящего изобретения представляет собой обогатитель. Обогатитель может представлять собой обогатитель грудного молока (например, обогатитель человеческого грудного молока) или обогатитель смеси, такой как обогатитель детской смеси или обогатитель смеси для прикармливаемых детей.

Если питательная композиция представляет собой добавку, она может быть обеспечена в форме стандартных доз.

Питательная композиция настоящего изобретения может быть представлена в твердой (например, порошок), жидкой или желеобразной форме.

Питательная композиция в соответствии с изобретением, по существу, содержит источник белка. Белок может содержаться в количестве от 1,6 до 3 г на 100 ккал. В некоторых вариантах осуществления, в частности, когда композиция предназначена для преждевременно родившихся младенцев, такое количество может составлять от 2,4 до 4 г/100 ккал или более 3,6 г/100 ккал. В некоторых других вариантах осуществления количество белка может быть ниже 2,0 г на 100 ккал, например от 1,8 до 2 г/100 ккал, или в количестве ниже 1,8 г на 100 ккал.

Тип белка не считается критическим для настоящего изобретения при условии, что соблюдены минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечивается удовлетворительной рост. Таким образом, можно применять источники белка на основе молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается белков молочной сыворотки, источник белка может быть основан на кислой сыворотке или сладкой молочной сыворотке или их смесях и может включать альфа-лактальбумин и бета-лактальбумин в любых желаемых соотношениях.

В некоторых преимущественных вариантах осуществления в источнике белка преобладает молочная сыворотка (то есть более 50% белков происходят из белков молочной сыворотки, например 60% или 70%).

Белки могут быть интактными или гидролизованными или могут представлять собой смесь интактных и гидролизованных белков. Под термином «интактный» подразумевается, что основная часть белков интактна, то есть их молекулярная структура не изменена, например не изменено по меньшей мере 80% белков, например не изменено по меньшей мере 85% белков, предпочтительно не изменено по меньшей мере 90% белков, еще более предпочтительно не изменено по меньшей мере 95% белков, например не изменено по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления 100% белков не изменено.

Термин «гидролизованный» в контексте настоящего изобретения означает белок, который был гидролизован или расщеплен на составляющие его аминокислоты.

Белки могут быть полностью или частично гидролизованными. Может быть желательным вводить частично гидролизованные белки (степень гидролиза от 2 до 20%), например, младенцам или детям младшего возраста, предположительно подверженным риску развития аллергии на коровье молоко. При необходимости использования гидролизованных белков процесс гидролиза может проводиться по желанию и так, как известно в данной области. Например, гидролизаты белка молочной сыворотки можно приготовить ферментативным гидролизом фракции молочной сыворотки в одну или более стадий. Если фракция молочной сыворотки, которая используется в качестве исходного материала, по существу, не содержит лактозы, то установлено, что в процессе гидролиза блокировка лизина белка проявляется в гораздо меньшей степени. Это позволяет снижать степень блокировки лизина с приблизительно 15 мас.% общего лизина до менее приблизительно 10 мас.% лизина; например приблизительно 7 мас.% лизина, что значительно улучшает питательное качество источника белка.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 70% белков гидролизовано, предпочтительно по меньшей мере 80% белков гидролизовано, например по меньшей мере 85% белков гидролизовано, более предпочтительно по меньшей мере 90% белков гидролизовано, например по меньшей мере 95% белков гидролизовано, в частности по меньшей мере 98% белков гидролизовано. В конкретном варианте осуществления 100% белков гидролизовано.

В одном конкретном варианте осуществления белки питательной композиции гидролизованы, полностью гидролизованы или частично гидролизованы. Степень гидролиза (DH) белка может составлять от 8 до 40, или от 20 до 60, или от 20 до 80, или более 10, 20, 40, 60, 80 или 90.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную композицию. В другом конкретном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную питательную композицию.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением, по существу, содержит источник углеводов. Это особенно предпочтительно в том случае, когда питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае можно применять любой источник углеводов, традиционно находящийся в детских смесях, такой как лактоза, сукроза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя одним из предпочтительных источников углеводов является лактоза.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением обычно содержит источник липидов. Это особенно важно, если питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае источником липидов может быть любой липид или жир, который приемлем для применения в детских смесях. Некоторые приемлемые источники жира включают пальмовое масло, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Также можно добавлять незаменимые жирные кислоты — линоленовую кислоту и α-линоленовую кислоту, а также небольшие количества масел, содержащих большие количества арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в готовом виде, например рыбьи жиры или микробные масла. Соотношение n-6 и n-3 жирных кислот в источнике жира может составлять от приблизительно 5 : 1 до приблизительно 15 : 1; например от приблизительно 8 : 1 до приблизительно 10 : 1.

Питательная композиция изобретения может также содержать все витамины и минералы, которые считаются обязательными в повседневном пищевом рационе, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минеральных веществ установлены минимальные требования. Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, необязательно присутствующих в композиции изобретения, включают витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозитол, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавляют в форме соли. Присутствие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов будут варьироваться в зависимости от целевой популяции.

При необходимости питательная композиция изобретения может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соя, лецитин, сложноэфирные моно- и диглицериды лимонной кислоты и т.п.

Питательная композиция изобретения может также содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как лактоферрин, нуклеотиды, нуклеозиды и т.п.

Питательная композиция изобретения также может содержать каротиноид(-ы). В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения питательная композиция изобретения не содержит каротиноидов.

Питательную композицию в соответствии с изобретением можно готовить любым приемлемым способом. Далее композиция будет описана на примере.

Например, смесь, такую как детская смесь, можно получать путем смешивания источника белка, источника углеводов и источника жира в соответствующих пропорциях. На данном этапе можно включать эмульгаторы в случае их применения. На данном этапе можно добавлять витамины и минералы, но обычно их добавляют позднее для предотвращения термического разложения. Перед перемешиванием в источнике жира можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т.п. Затем можно примешивать воду, предпочтительно воду, очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 80°C, чтобы облегчать диспергирование ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно применять доступные в продаже разжижители.

На данной стадии можно добавлять фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) и N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы), в особенности если конечный продукт должен иметь жидкую форму. Если конечный продукт должен представлять собой порошок, при необходимости их также можно добавлять на данном этапе.

Затем жидкую смесь гомогенизируют, например в два этапа.

Затем жидкую смесь можно термически обрабатывать для снижения бактериальной нагрузки путем быстрого нагрева жидкой смеси, например до температуры в диапазоне от приблизительно 80°C до приблизительно 150°C, в течение периода времени, например от приблизительно 5 секунд до приблизительно 5 минут. Это можно осуществлять путем нагнетания пара или с помощью автоклава или теплообменника, например пластинчатого теплообменника.

Затем жидкую смесь можно охлаждать до температуры от приблизительно 60°C до приблизительно 85°C, например путем мгновенного охлаждения. Затем жидкую смесь можно снова гомогенизировать, например в два этапа: под давлением от приблизительно 10 МПа до приблизительно 30 МПа на первом этапе и от приблизительно 2 МПа до приблизительно 10 МПа на втором этапе. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, например витаминов и минералов. На данном этапе для удобства регулируют рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси.

Если конечный продукт должен представлять собой порошок, гомогенизированную смесь переносят в приемлемый сушильный аппарат, такой как распылительная сушилка или сублимационная сушилка, и превращают в порошок. Влагосодержание порошка должно составлять менее приблизительно 5 мас.%. Альтернативно на данном этапе также можно добавлять фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) и N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) путем сухого смешивания или путем перемешивания их в форме сиропа из кристаллов вместе с пробиотическим(-ими) штаммом(-ами) (при использовании), и смесь подвергают распылительной сушке или сублимационной сушке.

Если предпочтительна жидкая композиция, гомогенизированную смесь можно стерилизовать, а затем асептически разливать в приемлемые контейнеры или можно сначала разливать в контейнеры, а затем стерилизовать в автоклаве.

В другом варианте осуществления, композиция изобретения может представлять собой добавку.

Добавка может быть, например, в форме таблеток, капсул, пастилок или жидкости. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (например, камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, матричные соединения, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные агенты, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка может также содержать традиционные фармацевтические добавки и адъюванты, эксципиенты и разбавители, включая, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т.п.

Дополнительно добавка может содержать органический или неорганический материал-носитель, приемлемый для перорального или парентерального введения, а также витамины, минеральные микроэлементы и другие микроэлементы в соответствии с рекомендациями государственных органов, такими как рекомендуемые нормы потребления (RDA) США.

Питательная композиция в соответствии с изобретением подходит для применения у младенцев или детей младшего возраста. Младенцы или дети младшего возраста могут рождаться в срок или недоношенными. В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, которые были рождены недоношенными. В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у недоношенных младенцев.

Питательная композиция настоящего изобретения может также применяться у младенцев или детей младшего возраста, рожденных с помощью кесарева сечения или посредством вагинальных родов.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением может быть предназначена для применения до и/или во время периода отлучения от груди.

Возраст для введения (применения или скармливания) питательной композиции, а также продолжительность такого введения зависит от потребностей. Питательная композиция настоящего изобретения может применяться для целей профилактики или лечения: в профилактике и/или лечении инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте у младенца или ребенка младшего возраста.

В некоторых вариантах осуществления питательная композиция применяется в целях профилактики. Питательную композицию можно, например, давать младенцам сразу же после рождения. Композицию изобретения также можно давать в течение первой недели жизни младенца или в течение первых 2 недель жизни, или в течение первых 3 недель жизни, или в течение первого месяца жизни, или в течение первых 2 месяцев жизни, или в течение первых 3 месяцев жизни, или в течение первых 4 месяцев жизни, или в течение первых 6 месяцев жизни, или в течение первых 8 месяцев жизни, или в течение первых 10 месяцев жизни, или в течение первого года жизни, или в течение первых двух лет жизни, или даже дольше. В ряде конкретных преимущественных вариантов осуществления изобретения питательную композицию дают (или вводят) младенцу в период первых от 4 до 6 месяцев после рождения упомянутого младенца.

В некоторых других вариантах осуществления питательную композицию изобретения дают несколько дней (например, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20...) или несколько недель (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...), или несколько месяцев (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...) после рождения. В первую очередь это может быть актуально, но не обязательно, в том случае, когда младенец родился преждевременно.

В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве композиции, дополнительной к материнскому молоку. В некоторых вариантах осуществления изобретения младенец или ребенок младшего возраста получает материнское молоко в течение по меньшей мере первых 2 недель, первых 1, 2, 4 или 6 месяцев. В одном варианте осуществления питательную композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста после такого периода питания материнским молоком или дают во время такого периода питания материнским молоком. В другом варианте осуществления композицию дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве единственной или основной питательной композиции в течение по меньшей мере одного периода времени, например после 1-го, 2-го или 4-го месяца жизни, в течение по меньшей мере 1, 2, 4 или 6 месяцев.

В одном варианте осуществления питательная композиция изобретения является полной питательной композицией (удовлетворяющей все или большинство питательных потребностей субъекта). В другом варианте осуществления питательная композиция является добавкой или обогатителем, предназначенным, например, для дополнения грудного молока или дополнения детской смеси или смеси для прикармливаемых детей.

В некоторых других вариантах осуществления питательную композицию изобретения дают в лечебных целях. В таких случаях питательную композицию изобретения можно давать в течение нескольких дней (1, 2, 3, 4, 5, 6...), или в течение нескольких недель (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или даже более), или в течение нескольких месяцев (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или даже более) в зависимости от потребностей. Ее можно давать сразу после проявления симптомов или после постановки диагноза таких заболеваний/состояний. Ее можно продолжать давать до момента исчезновения симптомов заболеваний/состояний, против которых направлено лечение, или через несколько дней/недель/месяцев после упомянутого исчезновения.

Питательная композиция в соответствии с изобретением может применяться в профилактике и/или лечении инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте. Как подробно отмечалось выше, инфекции и/или воспаления кишечника могут иметь бактериальное происхождение, вирусное происхождение, грибковое происхождение, паразитарное происхождение, быть результатом воздействия окружающей среды или иметь любое другое происхождение. В некоторых вариантах осуществления такие кишечные инфекции и/или воспаления кишечника имеют бактериальное происхождение. В некоторых других вариантах осуществления они имеют вирусное происхождение.

Инфекции желудочно-кишечного тракта и/или воспаления в желудочно-кишечном тракте могут быть локализованы в верхнем отделе и/или в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. В конкретном варианте осуществления инфекции и/или воспаления локализованы в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Например, инфекции желудочно-кишечного тракта и/или воспаления в желудочно-кишечном тракте могут представлять собой энтерит, гастроэнтерит, инфекционную диарею, энтероколит, НЭК, эзофагит или любые их комбинации.

Другие цели

Другой целью настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного фукозилированного олигосахарида и по меньшей мере одного N-ацетилированного олигосахарида в приготовлении питательной композиции для профилактики и/или лечения инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте у младенца или ребенка младшего возраста, причем:

- соотношение фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) : N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) составляет от 1 : 2 до 6,7 : 1; и

- N-ацетилированный олигосахарид выбран из перечня, состоящего из лакто-N-тетраозы (LNT), лакто-N-неотетраозы (LNnT), пара-лакто-N-неогексаозы (пара-LNnH), лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы или любой их комбинации.

Ранее упомянутые варианты осуществления и примеры (например, относящиеся к типам и количествам олигосахарида, питательной композиции, введению, целевой популяции...) также применимы для данной цели (то есть для аспекта использования).

Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид для профилактики и/или лечения инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте, в которой:

- соотношение фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) : N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) составляет от 1 : 2 до 6,7 : 1; и

- N-ацетилированный олигосахарид выбран из перечня, состоящего из лакто-N-тетраозы (LNT), лакто-N-неотетраозы (LNnT), пара-лакто-N-неогексаозы (пара-LNnH), лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы или любой их комбинации.

Ранее упомянутые варианты осуществления и примеры (например, относящиеся к типам и количествам олигосахарида, введению, целевой популяции...) также применимы для данной цели (то есть фармацевтической композиции).

Другая цель настоящего изобретения относится к способу профилактики и/или лечения инфекций желудочно-кишечного тракта и/или воспалений в желудочно-кишечном тракте у младенца или ребенка младшего возраста, включающему введение упомянутому младенцу или ребенку младшего возраста питательной композиции, содержащей по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, в которой:

- соотношение фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) : N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) составляет от 1 : 2 до 6,7 : 1; и

- N-ацетилированный олигосахарид выбран из перечня, состоящего из лакто-N-тетраозы (LNT), лакто-N-неотетраозы (LNnT), пара-лакто-N-неогексаозы (пара-LNnH), лакто-N-гексаозы, лакто-N-неогексаозы, пара-лакто-N-гексаозы, пара-лакто-N-неогексаозы, лакто-N-октаозы, лакто-N-неооктаозы, изо-лакто-N-октаозы, пара-лакто-N-октаозы и лакто-N-декаозы или любой их комбинации.

Различные варианты осуществления, подробности и примеры, ранее описанные в спецификации (например, относящиеся к типам и количествам олигосахарида, питательной композиции, введению, целевой популяции...), также применимы для данной цели (то есть способа).

Примеры

Следующие примеры демонстрируют некоторые конкретные варианты осуществления композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением. Примеры приводятся исключительно в целях иллюстрации и не должны рассматриваться в качестве ограничений настоящего изобретения.

Пример 1

Ниже в таблице 1 приведен пример состава питательной композиции (например, детской смеси) в соответствии с настоящим изобретением. Эта композиция приводится исключительно в качестве иллюстрации.

Таблица 1. Пример состава питательной композиции (например, детской смеси) в соответствии с настоящим изобретением

Питательные вещества	На 100 ккал	На литр
Энергетическая ценность (ккал)	100	670
Белок (г)	1,83	12,3
Жир (г)	5,3	35,7
Линолевая кислота (г)	0,79	5,3
α-Линоленовая кислота (мг)	101	675
Лактоза (г)	11,2	74,7
Минеральные вещества (г)	0,37	2,5
Na (мг)	23	150
K (мг)	89	590
Cl (мг)	64	430
Ca (мг)	62	410
P (мг)	31	210
Mg (мг)	7	50
Mn (мкг)	8	50
Se (мкг)	2	13
Витамин A (мкг ретинолового эквивалента (РЭ))	105	700
Витамин D (мкг)	1,5	10
Витамин E (мг эквивалента токоферола (ЭТ))	0,8	5,4
Витамин K1 (мкг)	8	54
Витамин С (мг)	10	67
Витамин В1 (мг)	0,07	0,47
Витамин В2 (мг)	0,15	1,0
Ниацин (мг)	1	6,7
Витамин В6 (мг)	0,075	0,50
Фолиевая кислота (мкг)	9	60
Пантотеновая кислота (мг)	0,45	3
Витамин B12 (мкг)	0,3	2
Биотин (мкг)	2,2	15
Холин (мг)	10	67
Fe (мг)	1,2	8
I (мкг)	15	100
Cu (мг)	0,06	0,4
Zn (мг)	0,75	5
Олигосахариды (ОГМ)	2FL (г)	0,15	1
LNnT (г)	0,075	0,5

Пример 2

Описание исследования

Проводилось контролируемое, слепое, рандомизированное, многоцентровое, интервенционное клиническое исследование для 2 параллельных групп. Младенцев отбирали и рандомизировали в одну из 2 исследовательских групп в течение 14 дней после рождения. Исследовательские группы предусматривали использование классической начальной детской смеси без ОГМ [контроль] или этой же классической начальной детской смеси с добавкой 2 ОГМ [ОГМ].

Композиция испытываемой детской смеси с добавкой или без добавки ОГМ была идентична композиции, приведенной в таблице 1, за исключением того, что:

- контрольная детская смесь не содержала олигосахаридов/ОГМ (то есть не содержала 2’-фукозиллактозы и лакто-N-неотетраозы);

- испытываемая детская смесь с ОГМ содержала 2’-фукозиллактозу, но в количестве 1,24 г/л (что соответствовало количеству 0,86 г/100 г порошка до растворения; для растворения использовали 129,18 г порошка/900 мл), а также лакто-N-неотетраозу, но в количестве 0,63 г/л (что соответствовало 0,44 г/100 г порошка до растворения; для растворения использовали 129,18 г порошка/900 мл).

Введение питания для отлучения от груди начинали с возраста 4 месяца.

Исследование включало период лечения 6 месяцев ± 7 дней с применением одного из двух вариантов лечения с последующим периодом наблюдения 6 месяцев без лечения.

Результаты

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что младенцы из группы ОГМ (то есть получавшие классическую смесь с добавками 1,24 г/л 2’-фукозиллактозы и 0,63 г/л лакто-N-неотетраозы) меньше заболевали инфекциями желудочно-кишечного тракта, в частности энтеритом, гастроэнтеритом и инфекционной диареей в период от 0 до 12 месяцев (фиг. 1). Такой же эффект отмечался в период от 0 до 6 месяцев.

Более того, время до первого случая энтерита (в том числе гастроэнтерита) у младенца было более продолжительным в группе, получавшей детскую смесь с добавками ОГМ (фиг. 2).

Эти данные показывают, что младенцы, получавшие детскую смесь с добавками 2’FL и LNnT в соотношении около 2 : 1, лучше защищены от инфекций/воспалений в желудочно-кишечном тракте по сравнению с младенцами, получавшими ту же смесь без 2’FL и LNnT. Композиция, содержащая по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один конкретный N-ацетилированный олигосахарид, например LNnT, в заявленном соотношении, таким образом, особенно эффективна у младенцев для применения в профилактике и/или лечении инфекций и/или воспалений кишечника.

1. Питательная композиция, содержащая только 2'-фукозиллактозу (2FL) в качестве фукозилированного олигосахарида и только лакто-N-неотетраозу (LNnT) в качестве N-ацетилированного олигосахарида, для применения в профилактике и/или лечении воспалений в желудочно-кишечном тракте, причем воспаления в желудочно-кишечном тракте представляют собой энтерит, гастроэнтерит, энтероколит, эзофагит или любую их комбинацию, у младенца или ребёнка младшего возраста, причём младенец представляет собой ребёнка в возрасте до 12 месяцев, а ребёнок младшего возраста является ребёнком в возрасте от одного года до трёх лет, и в которой:

- фукозилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 0,8-1,5 г/л композиции или в общем количестве 0,55-1,05 г / 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества и

- N-ацетилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 0,5-0,8 г/л композиции или в общем количестве 0,35-0,56 г / 100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества.

2. Питательная композиция по п. 1, в которой соотношение фукозилированный олигосахарид : N-ацетилированный олигосахарид составляет от 1 : 1 до 3 : 1, предпочтительно от 1,5 : 1 до 2,5 : 1.

3. Питательная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой:

- фукозилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 0,85–1,3 г/л композиции или в общем количестве 0,59–0,9 г / 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества или

- фукозилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 1–1,25 г/л композиции или в общем количестве 0,69–0,87 г / 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

4. Питательная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой:

- N-ацетилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 0,5–0,75 г/л композиции или в общем количестве 0,35–0,52 г / 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества или

- N-ацетилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 0,5–0,7 г/л композиции или в общем количестве 0,35–0,49 г / 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

5. Питательная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой:

- фукозилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 1–1,25 г/л композиции или в общем количестве 0,69–0,87 г / 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества и

- N-ацетилированный олигосахарид присутствует в общем количестве 0,5–0,7 г/л композиции или в общем количестве 0,35–0,49 г / 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

6. Питательная композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере другой(-ие) олигосахарид(-ы) и/или клетчатку и/или их предшественник(-и), которые выбирают из перечня, содержащего галактоолигосахариды (ГОС), фруктоолигосахариды (ФОС), ксилоолигосахариды (КОС), инулин, полидекстрозу, сиалилированные олигосахариды, сиаловую кислоту, фукозу и любые их комбинации.

7. Питательная композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая по меньшей мере один пробиотик в количестве от 10³ до 10¹² КОЕ/г указанной композиции (масса сухого вещества).

8. Питательная композиция по любому из предшествующих пунктов, которая представляет собой детскую смесь, начальную детскую смесь, детскую смесь для прикармливаемых детей, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, обогатитель или добавку.

9. Питательная композиция по любому из предшествующих пунктов, причем воспаления в желудочно-кишечном тракте представляют собой воспаления нижнего отдела желудочно-кишечного тракта.

10. Питательная композиция по любому из предшествующих пунктов, причем воспаления в желудочно-кишечном тракте имеют бактериальное происхождение, вирусное происхождение, грибковое происхождение, паразитарное происхождение или являются результатом воздействия окружающей среды.