Тиазолидиноновые соединения и их применение для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления, в частности нейровоспаления

Изобретение относится к соединению общей формулы (1), где каждый из R_1, R₂ и R₃ приведены в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются ингибиторами клеточного поглощения анандамида и предназначены для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 11 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к классу производных тиазолидинона в качестве ингибиторов клеточного поглощения анандамида и их применению для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления, в частности нейровоспаления.

Уровень техники

Эндоканнабиноидная система (ECS) представляет собой систему передачи сигналов липидов, содержащую эндоканнабиноиды (ЕС), которые представляют собой липиды, полученные из арахидоновой кислоты, рецепторы каннабиноидов СВ1 и СВ2, связанные с G-белками, а также ряд других фактических и потенциальных физиологических мишеней, участвующих в синтезе, транспорте и деградации ЕС. Основными ЕС являются 2-арахидоноилглицерин (2-AG) и N-арахидоноилэтаноламид (АЕА; анандамид), которые модулируют синаптическую передачу посредством ретроградной сигнализации с помощью рецепторов СВ1 и оказывают сильное иммуномодулирующее действие посредством обоих рецепторов СВ1 и СВ2. ECS задействована в физиологических и патофизиологических состояниях, включая воспаление, боль, психические расстройства и метаболического перепрограммирование. ECS обеспечивает первичную систему защиты по требованию в отношении острой эксцитотоксичности в центральной нервной системе (ЦНС) (Marsicano et al., 2003, Science, 302, 84-8).

Терапевтические стратегии в рамках ECS включают применение агонистов и антагонистов каннабиноидных рецепторов, блокады гидролитических ферментов, разрушающих ЕС, таких как гидролаза амидов жирных кислот (FAAH) и моноацилглицерин-липаза (MAGL), а также ингибирование транспорта ЕС через клеточные мембраны. Хотя до сих пор не был выявлен ни один мембранный белок для транспорта ЕС, некоторые данные указывают на облегченный мембранный транспорт с участием как мембраны, так и цитоплазматических мишеней (Chicca et al., 2012, J Biol Chem. 287, 36944-67; Fowler CJ., 2013, FEBS J., 280:1895-904). Перемещение АЕА через клетку зависит от градиента концентрации, увеличенного быстрым внутриклеточным гидролизом АЕА, катализируемым FAAH. Поэтому FAAH играет ключевую роль в клеточном поглощении АЕА посредством увеличения внутреннего градиента концентрации для АЕА, который является основной движущей силой для его клеточного поглощения.

С помощью коммерчески доступных ингибиторов поглощения АЕА UCM707, OMDM-2 и LY2183240 были получены доказательства двунаправленного транспорта как АЕА, так и 2-AG через клеточные мембраны, а также общий механизм клеточного мембранного транспорта для всех ЕС на основе арахидоната (Chicca et al., 2012, J Biol Chem. 287, 36944-67). Поскольку все доступные ингибиторы являются умеренно активными и проявляют низкую селективность по отношению к ингибированию транспорта АЕА посредством ингибирования FAAH или других цитоплазматических мишеней, исследования механизмов клеточного поглощения АЕА и 2-AG затруднены из-за отсутствия адекватных инструментов. Как указывается в недавнем исследовании (Nicolussi et al., Pharmacol Res., 2014, 80:52-65), ЦНС фармакология ингибиторов разрушения эндоканнабиноидов и ингибиторов мембранного транспорта эндоканнабиноидов заметно отличается, и процессы ингибирования клеточного поглощения FAAH и АЕА, соответственно, могут быть независимыми друг от друга. В уровне техники показано использование додека-2Е,4Е-диенамидов в качестве специфических ингибиторов клеточного поглощения АЕА в качестве противовоспалительных агентов в коже (WO 2010136221 А1). Потенциальная терапевтическая ценность специфических ингибиторов клеточного поглощения АЕА для лечения связанных с ЦНС заболеваний остается в значительной степени неизвестна. В мышиной модели рассеянного склероза ингибитор транспорта АЕА через клеточную мембрану и FAAH UCM707 продемонстрировал благоприятное действие за счет снижения микроглиальной активации (Ortega-Gutierrez et al., 2005, FASEB J., 19, 1338-40). Было показано, что с применением UCM707 увеличение АЕА ограничивает экзитотоксичность in vitro и в модели рассеянного склероза (Loria et al., 2010, Neurobiol Dis., 37, 166-76). Было показано, что неспецифический ингибитор клеточного поглощения АЕА и FAAH АМ404 уменьшает полезные эффекты никотина и никотин-индуцированное повышение допамина в оболочке центра подкрепления у крыс (Sherma et al., Br J Pharmacol., 2012, 165, 2539-48). Было показано, что неспецифический ингибитор транспорта АЕА через клеточные мембраны VDM-11 модулирует сон и экспрессию с-Fos в мозге крысы ( et al., Neuroscience, 2008, 157, 1-11). Было показано, что введение ингибиторов транспорта АЕА через клеточные мембраны OMDM-2 или VDM-11 улучшает сон и уменьшает внеклеточные уровни допамина у крыс ( et al., Physiol Behav. 2013, 109, 88-95). Было показано, что UCM707 действует в качестве агента контроля симптомов в моделях болезни Хантингтона и рассеянного склероза, но не задерживает/останавливает развитие различных двигательных нарушений (de Lago et al., Eur Neuropsychopharmacol., 2006, 16, 7-18). Как показали исследования с использованием UCM707 и АМ404, ингибиторы транспорта АЕА могут иметь потенциал для лечения болезненной диабетической нейропатии (Hasanein and Soltani, 2009, Clin Exp Pharmacol Physiol. 36,1127-31). Недавно было предположено, что белки, связывающиеся с жирными кислотами (FABP), представляющие собой внутриклеточные переносчики АЕА, могут обеспечить стратегию для создания противовоспалительных и анти-ноцицептивных лекарственных средств (Berger et al., 2012, PLoS One., 7(12):e50968). Тем не менее, полагают, что фармакология ингибирования транспорта АЕА через клеточные мембраны и ингибирование цитоплазматических носителей будут отличаться, о чем свидетельствует тот факт, что ингибиторы FABP5, по-видимому, не показывают ту же степень каннабимиметического действия, наблюдаемого с активным ингибитором транспорта АЕА через клеточные мембраны гуинеенсином (guineensine) (Kaczocha et al., PLoS One. 2014, 9(4):e94200; Nicolussi et al., 2014, Pharmacol Res., 80, 52-65).

В целом, существует потребность в новых транспорта АЕА через клеточные мембраны с превосходной специфичностью и эффективностью для лечения заболеваний, связанных с ЦНС и воспалением, включающих аномальную эндоканнабиноидную активность или в которых ингибирование клеточного поглощения АЕА может воздействовать на патофизиологические состояния. Учитывая тот факт, что АЕА и другие эндоканнабиноиды участвуют в обоих синаптических процессах посредством ретроградной сигнализации и иммуномодулирующих процессов, полагают, что специфические ингибиторы транспорта АЕА через клеточные мембраны будут оказывать терапевтическое действие на нервно-психические заболевания, связанные с нейровоспалением. Полагают, что блокирование разложения АЕА и других каннабиноидов, например, путем ковалентного ингибирования FAAH, которое приводит к внутриклеточному накоплению АЕА (Chicca et al., 2012, J Biol Chem., 287, 36944-67), потенциально также будет обеспечивать провоспалительные действие посредством окисления АЕА и, возможно, других каннабиноидов, циклооксигеназой-2 (обсуждается в Chicca et al., 2014, ACS Chem Biol, http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cb500177c). Таким образом, ингибирование деградации АЕА и ингибирование клеточного мембранного транспорта являются различными фармакологическими вмешательствами. Кроме того, полагают, что специфическое ингибирование транспорта АЕА через клеточные мембраны, в отличие от ингибирования FAAH или цитоплазматических носителей, будет дифференцированно модулировать активность АЕА, не приводя к активации TRPV1 каналов посредством внутриклеточного накопления АЕА.

Наше внимание, таким образом, сосредоточено на выявлении нового класса молекул, способных специфически ингибировать клеточное поглощение АЕА, которые не затрагивают гидролитические ферменты, такие как серин-гидролазы FAAH. Показано, что указанные соединения вызывают каннабимиметические поведенческие эффекты и ингибируют воспалительные процессы, в частности нейровоспаление.

Настоящее изобретение относится к производным тиазолидинона и их применению для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления, в частности нейровоспаления. Применение соединений согласно изобретению в способе лечения психических или неврологических нарушений связано с ослаблением нейровоспаления и нейрональной ретроградной сигнализации, опосредованной АЕА и другими каннабиноидами. Например, такие заболевания включают рассеянный склероз, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, биполярные заболевания, шизофрению, нарушения сна и травмы спинного мозга (Ashton and Moore, Acta Psychiatr Scand. 2011, 124, 250-61.; Aso and Ferrer I, Front Pharmacol., 2014, 5, 37; Correa et al. Vitam Horm. 2009, 81, 207-30; Hofmann and Frazier, Exp Neurol. 2013, 244, 43-50; Pacher et al., Pharmacol Rev., 2006, 58, 389-462).

Краткое описание изобретения

Первый аспект изобретения относится к соединению, характеризующемуся общей формулой 1

где

R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила, и

каждый из R² и R³ независимо друг от друга выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Второй аспект изобретения относится к соединению, характеризующемуся общей формулой 1

где

R² выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила, и

каждый из R¹ и R³ независимо друг от друга выбраны из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила.

Третий аспект изобретения относится к соединению, характеризующемуся общей формулой 1

где

R³ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила, и

каждый из R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Четвертый аспект изобретения относится к соединению, характеризующемуся следующей общей формулой (1)

где

R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, и

каждый из R² и R³ независимо друг от друга выбраны из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила.

Пятый аспект изобретения относится к соединению в соответствии с первым, вторым, третьим или четвертым аспектом изобретения для применения в качестве лекарственного средства.

Шестой аспект изобретения относится к соединению в соответствии с первым, вторым, третьим или четвертым аспектом изобретения для применения для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления, в частности нейровоспаления.

Седьмой аспект изобретения относится к фармацевтическому препарату для применения для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления, в частности нейровоспаления, содержащему по меньше мере по меньшей мере одно соединение согласно первому, второму, третьему или четвертому аспекту настоящего изобретения.

Восьмой аспект изобретения относится к соединению первого аспекта, в частности, первого, второго и третьего подаспекта изобретения для применения в качестве модулятора эндоканнабиноидной системы.

Девятый аспект изобретения относится к соединению первого аспекта, в частности, первого, второго и третьего подаспекта изобретения для применения в качестве ингибитора поглощения АЕА.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть применены в качестве обезболивающего средства. Ссылка на чертежи и экспериментальную часть.

Термин «замещенный» относится к присоединению замещающей группы к исходному фрагменту.

«Замещающие группы» могут быть защищены или незащищены и могут быть присоединены к одному доступному месту или множеству доступных мест в исходном фрагменте. Замещающие группы могут также быть дополнительно замещены другими группами заместителей и могут быть присоединены непосредственно или посредством связующей группы, такой как алкильная, амидная или гидрокарбильная группа, с исходным фрагментом. «Замещающие группы» согласно настоящему документе, включают, не ограничиваясь ими, галоген, кислород, азот, серу, гидроксил, алкил, алкенил, алкинил, ацил, карбоксил, алифатические группы, эпициклические группы, алкокси, замещенный окси, арил, аралкил, амино, имино, амидо фторированные соединения и т.п.

В настоящем документе термин «алкил» относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводородному фрагменту, содержащему, в частности, до 12 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, н-гексил, октил и тому подобное. Алкильные группы обычно содержат от 1 до примерно 12 атомов углерода (С₁-С₁₂-алкил).

В настоящем документе термин «циклоалкил» относится к взаимосвязанной алкильной группе, образующей насыщенное или ненасыщенное (или частично ненасыщенное) кольцо или многокольцевую структуру, содержащую от 3 до 10, предпочтительно от 5 до 10 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропан, циклопентан, циклогексан, норборнан, декалин или адамантан (трицикло[3.3.1.1]декан) и тому подобное. Циклоалкильные группы, как правило, включают от 5 до 10 атомов углерода, (C₅-С₁₀ циклоалкил).

В настоящем документе алкильные или циклоалкильные группы могут необязательно включать дополнительные замещающие группы. Замещение на циклоалкильной группе также охватывает арильный, гетероциклический или гетероарильный заместитель, который может быть присоединен к циклоалкильной посредством одного атом или двух атомов циклоалкильной группы.

В настоящем документе термин «алкенил» относится к фрагменту линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей, в частности, до 12 атомов углерода и имеющей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, диены, такие как 1,3-бутадиен и тому подобное. В настоящем документе алкенильные группы могут необязательно включать дополнительные замещающие группы.

В настоящем документе термин «алкинил» относится к фрагменту линейного или разветвленного углеводорода, содержащего, в частности, до 12 атомов углерода и имеющего по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваясь ими, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил и тому подобное. В настоящем документе алкинильные группы могут необязательно включать дополнительные замещающие группы.

В настоящем документе термин «алкокси» относится к кислородалкильному фрагменту, содержащему, в частности, от 1 до 12 атомов углерода, содержащему по меньшей мере один кислородный фрагмент вместо фрагмента СН₂. Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, неопентокси, н-гексокси и тому подобное. Алкоксигруппы в настоящем документе могут необязательно включать дополнительные замещающие группы. Кроме того, термин «алкокси» группы включает линейные или разветвленные группы простые эфирные (например, -СН₂-СН₂-О-СН₃) или полиэфирные группы, которые содержат несколько взаимосвязанных мономерных алкоксигрупп (например, -О-СН₂-СН₂-О-СН₃).

В настоящем документе термин «гетероцикл» относится к взаимосвязанной алкильной группе, образующей насыщенное или ненасыщенное кольцо или многокольцевую структуру, содержащую от 3 до 10, предпочтительно от 5 до 10 атомов углерода, в котором по меньшей мере один атом углерода замещен атомом кислорода, азота или серы с образованием неароматической структуры. В настоящем документе гетероциклические группы могут необязательно включать дополнительные замещающие группы. Замещение на гетероциклической группе также включает арильный, циклоалкильный или гетероарильный заместитель, который может быть присоединен к гетероциклической группе посредством одного атома или двух атомов гетероциклической группы (сравнимой с индолом).

В настоящем документе термин «арил» относится к углеводороду с чередующимися двойными и одинарными связями между атомами углерода, образующему ароматическую кольцевую структуру, в частности, шести(С₆)-десяти (С₁₀)-членное кольцо или многокольцевую структуру. Термин «гетероарил» относится к ароматическим структурам, содержащим пяти-десяти-членное кольцо или многокольцевую структуру, сравнимую с арильными соединениями, в которых по меньшей мере один элемент представляет собой атом кислорода или азота или серы. Для простоты их обозначают как C₅-С₁₀ гетероарил, где по меньшей мере один атом углерода замещен атомом кислорода, азота или серы с образованием ароматической структуры. Например, С₅гетероарил включает пятичленную кольцевую структуру с по меньшей мере одним атомом углерода, замененным атомом кислорода, азота или серы. В настоящем документе арильная или гетероарильная группы могут необязательно включать дополнительные замещающие группы. Замещение на гетероарильной группе также охватывает арильный, циклоалкильный или гетероциклический заместитель, который может быть присоединен к гетероарилу посредством одного атома или двух атомов гетероарильной группы (сравнимой с индолом). То же самое относится к арильной группе.

В настоящем документе термин «*» указывает на центр Е- или Z- изомерной структуры, который находится на атоме ниже звездочки *.

Подробное описание изобретения

Согласно первому аспекту изобретения, изобретение относится к соединению, характеризующемуся общей формулой 1

где

R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила, и

каждый из R² и R³ независимо друг от друга выбраны из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкил,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2а' - 2j',

или

- где D представляет собой C₁ - С₄ алкил,

- где каждый Т независимо друг от друга выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, в частности из NH, -S или -О, и

- где Т' выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, и

- где каждый Т'' независимо друг от друга выбран из -СН или =N,

- где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F или -CF₃, в частности где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из Н, -F или -СН₃, и

- где R⁶ выбран из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₃ или Н,

- где R⁷ выбран из =NH, =S или =O, в частности из О, и

- где n в Z¹_n представляет собой 0, 1, 2 или 3, в частности n в Z¹_n представляет собой 0 или 1, и где каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^a, -OR^a, -(CH₂)_rOR^a, -SR^a, -(CH₂)_rSR^a или -NR^a₂, где каждый R^a независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1,

- где R^c представляет собой -СН₂ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₃.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2а - 2j,

или

- где каждый Т независимо друг от друга выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, в частности из NH, -S или -О, и

- где Т' выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, и

- где каждый Т'' независимо друг от друга выбран из -СН или =N,

- где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F или -CF₃, в частности где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбран из Н, -F или -СН₃, и

- где R⁶ выбран из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₃ или Н,

- где R⁷ выбран из =NH, =S или =O, в частности из О, и

- где n в Z¹_n представляет собой 0, 1, 2 или 3, в частности n в Z¹_n представляет собой 0 или 1, и где каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^a, -OR^a, -(CH₂)_rOR^a, -SR^a, -(CH₂)_rSR^a или -NR^a₂, где каждый R^a независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1,

- где R^c представляет собой -СН₂ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₃.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b' - 2i' или 2b - 2i, в частности общую формулу 2b - 2i, где R^c, n в Z_n¹ и Z_n¹ имеет то же значение, как определено выше, и

- где Т' в соединении согласно формуле 2а выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой О, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбран из -Н, -F, -СН₃, в частности где R⁵ и R⁶ представляет собой Н,

- где Т' в соединении согласно формуле 2b или 2с выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой S или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, и где R⁶ выбран из -СН₃ или Н, в частности R⁶ представляет собой Н,

- где каждый Т в соединении согласно формуле 2d независимо друг от друга выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, в частности по меньше мере один Т выбран из NH или -NCH₃, более предпочтительно Т в положении 4, по отношению к месту присоединения к исходному фрагменту, представляет собой -NH, и где R⁷ выбран из =NH, =S или =O, в частности из О, и

- где Т' в соединении согласно формуле 2е выбран из -СН₂, -NH, -S или -О, в частности Т' представляет собой -NH или -О,

- где каждый Т'' в соединении согласно формуле 2f независимо друг от друга выбран из -СН или =N, в частности каждый Т'' представляет собой =N,

- где T' в соединении согласно формуле 2g или 2h выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NR^c или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, в частности Т'' представляет собой =N,

- где Т' в соединении согласно формуле 2i или 2j выбран из -NH или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NH, и Т'' представляет собой =N.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b - 2h,

или

где Т, Т', Т'', n в Z_n¹, Z_n¹, R⁶ и R⁷ имеют то же значение, как определено выше.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b' - 2h' или 2b - 2h, в частности общую формулу 2b - 2h, где R^c, n в Z_n¹ и Z_n¹ имеет то же значение, как определено выше, и

- где Т' в соединении согласно формуле 2b или 2с выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой S или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, и где R⁶ выбран из -СН₃ или Н, в частности R⁶ представляет собой Н,

- где каждый Т в соединении согласно формуле 2d независимо друг от друга выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, в частности по меньше мере один Т выбран из NH или -NCH₃, более предпочтительно Т в положении 4, по отношению к месту присоединения к исходному фрагменту, представляет собой -NH, и где R⁷ выбран из =NH, =S или =O, в частности из О, и

- где Т' в соединении согласно формуле 2е выбран из -СН₂, -NH, -S или -О, в частности Т' представляет собой -О,

- где каждый Т'' в соединении согласно формуле 2f независимо друг от друга выбран из -СН или =N, в частности каждый Т'' представляет собой =N,

- где Т' в соединении согласно формуле 2g или 2h выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности T' представляет собой -NR^c или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, в частности Т'' представляет собой =N.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b, 2с, 2е, 2g или 2h

или где Т, Т', Т'', n в Z_n¹, Z_n¹, R⁶ и R⁷ имеют то же значение, как определено выше.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b', 2с', 2е', 2g' или 2h' или 2b, 2с, 2е, 2g или 2h, в частности общую формулу 2b, 2с, 2е, 2g или 2h, где R^c, n в Z_n¹ и Z_n¹ имеет то же значение, как определено выше и

- где Т' в соединении согласно формуле 2b или 2с выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой S или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, и где R⁶ выбран из -СН₃ или Н, в частности R⁶ представляет собой Н,

- где Т' в соединении согласно формуле 2е выбран из -СН₂, -NH, -S или -О, в частности Т' представляет собой -О,

- где Т' в соединении согласно формуле 2g или 2h выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NR^c или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, в частности Т'' представляет собой =N.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b, 2с, 2g или 2h, или где Т, Т', Т'', n в Z_n¹, Z_n¹, R⁶ и R⁷ имеют то же значение, как определено выше.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b', 2с', 2g' или 2h' или 2b, 2с, 2g или 2h, в частности общую формулу 2b, 2с, 2g или 2h, где R^c, n в Z_n¹ и Z_n¹ имеет то же значение, как определено выше и

- где Т' в соединении согласно формуле 2b или 2с выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой S или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, и где R⁶ выбран из -СН₃ или Н, в частности R⁶ представляет собой Н,

- где Т' в соединении согласно формуле 2g или 2h выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NR^c или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, в частности Т'' представляет собой =N.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b или 2с

где Т', Т'', n в Z_n¹, Z_n¹ и R⁶ имеют то же значение, как определено выше.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2b' или 2с' или 2b или 2с, в частности общую формулу 2b или 2с, где R^c, n в Z_n¹ и Z_n¹ имеют то же значение, как определено выше,

- где Т' в соединении согласно формуле 2b или 2с выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности T' представляет собой S или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, и где R⁶ выбран из -СН₃ или Н, в частности R⁶ представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2с

где Т', Т'', n в Z_n¹, Z_n¹ и R⁶ имеют то же значение, как определено выше.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 2с' или 2с, в частности общую формулу 2с, где R^c, n в Z_n¹ и Z_n¹ имеют то же значение, как определено выше,

- где Т' в соединении согласно формуле 2с выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, в частности из =N, и где R⁶ выбран из -СН₃ или Н, в частности R⁶ представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам реализации R^c выбран из -СН₂ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃ или -СН(СН₃)₂, в частности из -СН₃, -СН₂СН₃ или -СН(СН₃)₂, более предпочтительно R^c представляет собой СН₃.

Согласно некоторым вариантам реализации n в Z¹_n представляет собой 0, 1 или 2, в частности n представляет собой 0 или 1.

Согласно некоторым вариантам реализации n в Z¹_n представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации n в Z¹_n представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^a, -OR^a, CH₂OR^a, где каждый R^a независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, CH₂OR^a или -OR^a, где каждый R^a независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, ОН, СН₂ОН, CH₂OR^a или -OR^a где R^a выбран из С₁-С₄ алкила, С₂-С₄ алкенила или С₂-С₄ алкенила, в частности из С₁-С₄ алкила.

Согласно некоторым вариантам реализации каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из CN, ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -O(СН₂)₂СН₃, -O(СН₂)ССН, -СН₂ОСН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -CH₂O(СН₂)₂СН₃ или -CH₂O(СН₂)ССН, в частности из CN, ОН, -ОСН₃ или -СН₂ОСН₃, более предпочтительно из -ОСН₃ или -СН₂ОСН₃.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

или или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

или или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

или или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

или или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 3а - 3k

- где каждый Т независимо друг от друга выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, в частности из NH, -S или -О, и

- где Т' выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, и

- где каждый Т'' независимо друг от друга выбран из -СН или =N,

- где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F или -CF₃, в частности где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбран из Н, -F или -СН₃, и

- где R⁶ выбран из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₃ или Н,

- где R⁷ выбран из =NH, =S или =O, в частности из О, и

- где R^c представляет собой -СН₂ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₃.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ включает общую формулу 3а - 3k

- где Т' в соединении согласно формуле 3а выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой О, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -СН₃, в частности где R⁵ и R⁶ представляет собой Н,

- где Т' в соединении согласно формуле 3b или 3с выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности T' представляет собой -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, и где R⁶ выбран из -СН₃ или Н, в частности R⁶ представляет собой Н,

- где каждый Т в соединении согласно формуле 3d независимо друг от друга выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, в частности по меньше мере один Т выбран из NH или -NCH₃, более предпочтительно Т в положении 4, по отношению к месту присоединения к исходному фрагменту, представляет собой -NH, и где R⁷ выбран из =NH, =S или =O, в частности из О, и

- где Т' в соединении согласно формуле 3е выбран из -СН₂, -NH, -S или -О, в частности Т' представляет собой -NH или -О,

- где каждый Т'' в соединении согласно формуле 3f независимо друг от друга выбран из -СН или =N, в частности каждый Т'' представляет собой =N,

- где Т' в соединении согласно формуле 3g или 3h выбран из -NH или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NCH₃, и Т'' выбран из -СН или =N, в частности из =N,

- где Т' в соединении согласно формуле 3i или 3j выбран из -NH или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NH, и Т'' представляет собой =N.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из замещенного или незамещенного C₅ гетероцикла или замещенного или незамещенного C₅-C₆ гетероарила, где в частности указанный замещенный C₅ гетероцикл или указанный замещенный C₅-C₆ гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z¹

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из замещенного или незамещенного пирана, фурана, имидазола, тиофена, пиррола, пиридина, пиразина, тиазола, оксазола, кумарина, бензоимидазола, индола, изоиндола, бензодиазола, бензотриазола, бензоксазола, бензотиазола или пиразина и их производных, где в частности указанные замещенные соединения включают по меньшей мере один заместитель Z¹.

Согласно некоторым вариантам реализации R^c выбран из -СН₂ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃ или -СН(СН₃)₂, в частности из -СН₃, -СН₂СН₃ или -СН(СН₃)₂, более предпочтительно R^c представляет собой СН₃.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

- замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкила,

- замещенного или незамещенного С₂-С₄ алкенила,

- замещенного или незамещенного С₂-С₄ алкинила,

- замещенного или незамещенного С₆ арила, или

- замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -L-Ar,

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности C₂-C₁₂ алкенил, более предпочтительно С₂-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₂-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₂-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-C₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z².

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу -L-Ar,

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный С₅-С₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z².

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу -L-Ar, где L представляет собой алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и Ar представляет собой замещенный или незамещенный С₅-С₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-С₆- гетероарил, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-C₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z².

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-С₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z².

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 4а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 4b

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₂-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₂-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₂-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₂-С₄ алкинил, и

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b, -SR^b, -(CH₂)_rSR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 4а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 4b

- где L представляет собой алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b, -SR^b, -(CH₂)_rSR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 4а, где L представляет собой алкил, в частности C₁-C₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 4а, где L представляет собой алкил, в частности C₁-C₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 4а, где L представляет собой

- алкил, в частности C₁-C₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности C₂-C₁₂ алкенил, более предпочтительно С₂-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности C₂-C₁₂ алкинил, более предпочтительно С₂-С₄ алкинил,

и о в Z²_o представляет собой 1 и Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 4а, где L представляет собой алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и о в Z²_o представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 4b, где о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкил, где указанный замещенный алкил включает формулу 4b, где о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкил, где указанный замещенный алкил включает формулу 4b, где о в Z²_o представляет собой 1 и Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 4b, где о в Z²_o представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, CH₂OR^b или -NR^b₂, в частности из -F, -Cl, -R^b, -OR^b, CH₂OR^b или -NR^b₂, более предпочтительно из -F, -Cl, -R^b, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I или -R^b, в частности из R^b, где R^b выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкил, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I или -R^b, в частности из R^b, где R^b выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила.

Согласно некоторым вариантам реализации о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² выбран из -R^b, где R^b выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила.

Согласно некоторым вариантам реализации о в Z²_o представляет собой 0 или 1.

Согласно некоторым вариантам реализации о в Z²_o представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации о в Z²_o представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

или , или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

или , или их производных. Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

или , или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

, или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из

или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

- замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкила,

- замещенного или незамещенного С₂-С₄ алкенила,

- замещенного или незамещенного С₂-С₄ алкинила,

- замещенного или незамещенного С₆ арила, или

- замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -D-Ar,

где D представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₂-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₂-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₂-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₂-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-С₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z³.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу -D-Ar, - где D представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-С₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-C₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z³.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу -D-Ar, где L представляет собой алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-С₆- гетероарил, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-C₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z³.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный С₅-С₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z³.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 5а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 5b

- где D представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₂-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₂-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности C₂-C₁₂ алкинил, более предпочтительно С₂-С₄ алкинил, и

- р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z³ независимо от любого другого Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d, -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₁-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 5а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 5b

- где D представляет собой алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и

- р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z³ независимо от любого другого Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d, -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 5а, где D представляет собой алкил, в частности C₁-C₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ независимо от любого другого Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d, -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 5а, где D представляет собой алкил, в частности C₁-C₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ независимо от любого другого Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d, -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 5а, где D представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₂-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₂-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₂-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₂-С₄ алкинил,

и р в Z³_p представляет собой 1 и Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d, -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 5а, где D представляет собой алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и р в Z³_p представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкил, где указанный замещенный алкил включает формулу 5b, где р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ независимо от любого другого Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d, -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинил, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 5b, где р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ независимо от любого другого Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d, -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 5b, где р в Z³_p представляет собой 1 и Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d, -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 5b, р в Z³_p представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, CH₂OR^d или -NR^d₂, в частности из -F, -Cl, -R^d, -OR^d, CH₂OR^d или -NR^d₂, более предпочтительно из -F, -Cl, -R^d, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ из -F, -Cl, -Br, -I или -R^d, в частности из R^d, где R^d выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ из -F, -Cl, -Br, -I или -R^d, в частности из R^d, где R^d выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила.

Согласно некоторым вариантам реализации р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ выбран из -R^d, где R^d выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила.

Согласно некоторым вариантам реализации р в Z³_p представляет собой 0 или 1.

Согласно некоторым вариантам реализации р в Z³_p представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации р в Z³_p представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

или , или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

или или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

или или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из

или их производных.

Любой вариант реализации, описанный для R² или R³ согласно первому аспекту изобретения можно комбинировать с любым вариантом реализации, описанным для R¹ согласно первому аспекту изобретения.

Согласно некоторым вариантам реализации первого подаспекта первого аспекта, R¹ включает общую формулу 2а' или 2е',

- где D представляет собой C₁-С₄ алкил,

или общую формулу 2а или 2е,

- где каждый Т независимо друг от друга выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, в частности из NH, -S или -О, где R^c представляет собой -СН₂ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₃ и

- где T' выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, или -С(СН₃)₂ и

- где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбран из -Н, -F, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F или -CF₃, в частности где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из Н, -F или -СН₃, и

- где n в Z¹_n представляет собой 0, 1, 2 или 3, , в частности n в Z¹_n представляет собой 0 или 1, и где каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^a, -OR^a, -(CH₂)_rOR^a, -SR^a, -(CH₂)_rSR^a или -NR^a₂, где каждый R^a независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1,

R² выбран из

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного насыщенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила, и

и R³ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного насыщенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R¹ включает общую формулу 2а или 2е,

в частности 2е,

где D, Т, Т', n в Z_n¹, Z_n¹, R⁴ и R⁵ имеют то же значение, как определено выше.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, Т в соединении согласно формуле 2а выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т представляет собой О, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -СН₃, в частности где R⁵ и R⁶ представляют собой Н, и Т' в соединении согласно формуле 2е выбран из -СН₂, -NH, -S или -О, в частности Т' представляет собой -NH или -О, более предпочтительно О.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, n в Z¹_n представляет собой 0, 1 или 2, в частности n представляет собой 0 или 1. Согласно некоторым вариантам реализации n в Z¹_n представляет собой 1. Согласно некоторым вариантам реализации n в Z¹_n представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^a, -OR^a, CH₂OR^a, где каждый R^a независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₈ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, CH₂OR^a или -OR^a, где каждый R^a независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₈ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, ОН, СН₂ОН, CH₂OR^a или -OR^a где R^a выбран из С₁-С₄ алкила, С₂-С₄ алкенила или С₂-С₄ алкенила, в частности из С₁-С₄ алкила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из CN, ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -O(СН₂)₂СН₃, -O(СН₂)ССН, -СН₂ОСН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -CH₂O(СН₂)₂СН₃ или -CH₂O(СН₂)ССН, в частности из CN, ОН, -ОСН₃ или -СН₂ОСН₃, более предпочтительно из -ОСН₃ или -СН₂ОСН₃.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R² выбран из замещенного или незамещенного С₃-С₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного С₆ арила или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R² выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -L-Ar,

- где L представляет собой

- алкил, в частности C₁-C₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности C₁-C₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности C₁-C₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-C₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z².

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R² выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 4а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 4b

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b, -SR^b, -(CH₂)_rSR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, CH₂OR^b или -NR^b₂, в частности из -F, -Cl, -R^b, -OR^b, CH₂OR^b или -NR^b₂, более предпочтительно из -F, -Cl, -R^b, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила,

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I или -R^b, в частности из R^b, где R^b выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, о в Z²_o представляет собой 0

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R³ выбран из замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкила, замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R³ выбран из замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкила, замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкинила, замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, или замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R³ выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₄ алкенила, замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкинила, замещенного или незамещенного С₆ арила, замещенного или незамещенного С₆-циклоалкила; или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₆-циклоалкила или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R³ выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -D-Ar,

- где D представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-С₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z³.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R³ выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 5а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 5b

в частности формула 5b,

- где D представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z³ независимо от любого другого Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, -(CH₂)_rOR^d -SR^d, -(CH₂)_rSR^d или -NR^d₂, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинил, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^d, -OR^d, CH₂OR^d или -NR^d₂, в частности из -F, -Cl, -R^d, -OR^d, CH₂OR^d или -NR^d₂, более предпочтительно из -F, -Cl, -R^d, где каждый R^d независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, р в Z³_p представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ из -F, -Cl, -Br, -I или -R^d, в частности из R^d, где R^d выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₁-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, р в Z³_p представляет собой 0.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого подаспекта, R¹ включает общую формулу 2е,

где Т' представляет собой О и n в Z_n¹ представляет собой 0, и

R³ выбран из замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила, более предпочтительно циклогексана, Z_n¹, R⁴ и R⁵ имеют то же значение, как определено выше, и

R² выбран из

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного насыщенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила, или

R² выбран из

- замещенного или незамещенного С₃-С₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного С₆ арила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила, или

R² выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -L-Ar,

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-С₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-C₆-гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z², или

R² выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 4а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 4b

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b, -SR^b, -(CH₂)_rSR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1, или

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, CH₂OR^b или -NR^b₂, в частности из -F, -Cl, -R^b, -OR^b, CH₂OR^b или -NR^b₂, более предпочтительно из -F, -Cl, -R^b, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, или

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I или -R^b, в частности из R^b, где R^b выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила,

- о в Z²_o представляет собой 0, или

R² выбран из

, где структура является иллюстративной и ОН находится в орто-, пара- или мета-положении по отношению к месту присоединения с исходным фрагментом,

, где структура является иллюстративной и ОСН₃ находится в орто-, пара- или мета-положении по отношению к месту присоединения с исходным фрагментом,

, где структура является иллюстративной и N находится в орто-, пара- или мета-положении по отношению к месту присоединения с исходным фрагментом,

Частные варианты реализации первого подаспекта представляют собой:

Название ИЮПАК приводится ниже:

Любой вариант реализации, описанный для R² или R³ согласно первому аспекту изобретения можно комбинировать с любым вариантом реализации, описанным для R¹ согласно первому подаспекту первого аспекта изобретения.

Согласно некоторым вариантам реализации второго подаспекта первого аспекта, R¹ выбран из

- замещенного алкила, в частности замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 6а

или

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила,

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 6b

- где М представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z¹⁰ независимо от любого другого Z¹⁰ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -OR^e, -(CH₂)_rOR^e, -SR^e, -(CH₂)_rSR^e или -NR^e₂, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

и

R² выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного насыщенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила, и

R³ выбран из замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила, более предпочтительно циклогексана.

Касательно вариантов реализации R₁ по отношению к замещенному или незамещенному гетероциклу, в частности замещенному или незамещенному С₃-С₁₀ гетероциклу или замещенному или незамещенному гетероарилу, в частности замещенному или незамещенному С₅-С₁₀ гетероарилу, сделана отсылка на конкретные варианты реализации первого аспекта и первого и третьего подспектов изобретения.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где С₆ арил включает формулу 6b

- где М представляет собой алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и

- I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

каждый Z¹⁰ независимо от любого другого Z¹⁰ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -OR^e, -(CH₂)_rOR^e, -SR^e, -(CH₂)_rSR^e или -NR^e₂, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z¹⁰ выбран независимо от любого другого Z¹⁰ из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -SR^e, -CH₂SR^e, -OR^e, CH₂OR^e или -NR^e₂, в частности из -F, -Cl, CN, -R^e, -OR^e, -CH₂OR^e или -NR^e₂, более предпочтительно из CN, -OR^e или CH₂OR^e, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -OR^e или -CH₂OR^e, в частности из R^e, где R^e выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₁₂ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1 или 2, в частности 0 или 1.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, R¹ выбран из.

или

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, R² выбран из замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкила, замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, R² выбран из замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкила, замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкинила, замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, или замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, R² выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₄ алкенила, замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкинила, замещенного или незамещенного С₆ арила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности второго подаспекта, R¹ включает общую формулу 2е,

где Т' представляет собой О и n в Z_n¹ представляет собой 0, и

R³ выбран из замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила, более предпочтительно циклогексана, Z_n¹, R⁴ и R⁵ имеет то же значение, как определено выше, и

R² выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного насыщенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила, или

R² выбран из

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного насыщенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила, или

R² выбран из

- замещенного или незамещенного С₃-С₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного С₆ арила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила, или

R² выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -L-Ar,

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного С₅-С₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-C₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z², или

R² выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 4а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 4b

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z² независимо от любого другого Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, -(CH₂)_rOR^b, -SR^b, -(CH₂)_rSR^b или -NR^b₂, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1, или

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^b, -OR^b, CH₂OR^b или -NR^b₂, в частности из -F, -Cl, -R^b, -OR^b, CH₂OR^b или -NR^b₂, более предпочтительно из -F, -Cl, -R^b, где каждый R^b независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, или

- о в Z²_o представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z² выбран независимо от любого другого Z² из -F, -Cl, -Br, -I или -R^b, в частности из R^b, где R^b выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила,

- о в Z²_o представляет собой 0, или

R² выбран из

,

где А представляет собой -(СН)(СН₃)₃, -(CH₂)CN, -(CH₂)C(=O)ONH_.2, -(CH₂)N(CH₂CH₃)₂, , -(СН₂)СН₂ОН, -(CH₂)C(=O)NH_2..

Конкретный вариант реализации приведен ниже:

Касательно дополнительных вариантов реализации R², отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на первый подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации о в Z²_o и Z², отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на первый подаспект первого аспекта изобретения.

Согласно некоторым вариантам реализации третьего подаспекта первого аспекта, каждый из R² и R³ независимо друг от друга выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного насыщенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила, и

R¹ включает

а. общую формулу 2b' - 2d' и 2f' - 2j',

или

или

где D представляет собой C₁ - С₄ алкил, или R¹ включает общую формулу 2b - 2d и 2f - 2j

или

или

- где каждый Т независимо друг от друга выбран из -CH₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, в частности из NH, -S или -О, и

- где Т' выбран из -СН₂, -NH, -S, -О, -СНСН₃, -С(СН₃)₂ или -NR^c, и

- где каждый Т'' независимо друг от друга выбран из -СН или =N,

- где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F или -CF₃, в частности где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из Н, -F или -СН₃, и

- где R⁶ выбран из -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₃ или Н,

- где R⁷ выбран из =NH, =S или =O, в частности из О, и

- где n в Z¹_n представляет собой 0, 1, 2 или 3, в частности n в Z¹_n представляет собой 0 или 1, и где каждый Z¹ независимо от любого другого Z¹ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^a, -OR^a, -(CH₂)_rOR^a, -SR^a, -(CH₂)_rSR^a или -NR^a₂, где каждый R^a независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₈ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1,

где R^c представляет собой -СН₂ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₃.

Согласно некоторым вариантам реализации в частности третьего подаспекта, R¹ включает общую формулу 2b-2h, в частности формула 2b, 2с, 2g или 2h, более предпочтительно формула 2b, 2с, 2g или 2h.

Согласно некоторым вариантам реализации в частности третьего подаспекта, R¹ включает общую формулу 2b или 2с, в частности 2с.

Согласно некоторым вариантам реализации в частности третьего подаспекта,

- T' в соединении согласно формуле 2b или 2с выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности T' представляет собой S или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, и где R⁶ выбран из -СН₃ или Н, в частности R⁶ представляет собой Н,

каждый Т в соединении согласно формуле 2d независимо друг от друга выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, в частности по меньше мере один Т выбран из NH или -NCH₃, более предпочтительно Т в положении 4, по отношению к месту присоединения к исходному фрагменту, представляет собой -NH, и где R⁷ выбран из =NH, =S или =O, в частности из О, и

- каждый Т'' в соединении согласно формуле 2f независимо друг от друга выбран из -СН или =N, в частности каждый Т'' представляет собой =N,

- Т' в соединении согласно формуле 2g или 2h выбран из -NH, -S, -О или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NR^c или -NH, и Т'' выбран из -СН или =N, в частности Т'' представляет собой =N,

- Т' в соединении согласно формуле 2i или 2j выбран из -NH или -NR^c, где в частности Т' представляет собой -NH, и Т'' представляет собой =N.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности третьего подаспекта, R^c выбран из -СН₂ОН, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃ или -СН(СН₃)₂, в частности из -СН₃, -СН₂СН₃ или -СН(СН₃)₂, более предпочтительно R^c представляет собой СН₃.

Касательно дополнительных вариантов реализации n в Z¹_n и Z¹_n, отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на первый подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации R², отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на второй подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации о в Z²_o и Z²_o, отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на первый подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации R³, отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на второй подаспект первого аспекта изобретения.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности третьего подаспекта, R³ выбран из

- замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкила,

- замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкенила,

- замещенного или незамещенного C₁-C₄ алкинила,

- замещенного или незамещенного С₆ арила,

- замещенного или незамещенного С₆-циклоалкила или

замещенного или незамещенного С₅-С₆- гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₆-циклоалкила или замещенного или незамещенного С₅-С₆- гетероарила.

Касательно дополнительных более конкретных вариантов реализации R³, отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на второй подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации р в Z³_p и Z³_p, отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на первый подаспект первого аспекта изобретения.

Конкретные варианты реализации указанного подаспекта приведены ниже:

Согласно второму аспекту изобретение относится к соединению, характеризующемуся общей формулой 1

где

R² выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила, и

каждый из R¹ и R³ независимо друг от друга выбраны из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из фрагмента, описанного во вариантах реализации первого аспекта изобретения касательно заместителя R². Отсылка сделана на подробное описание выше с целью избежать повторения.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из фрагмента, описанного во вариантах реализации первого аспекта изобретения касательно заместителя R¹. Отсылка сделана на подробное описание выше с целью избежать повторения.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из фрагмента, описанного во вариантах реализации первого аспекта изобретения касательно заместителя R³. Отсылка сделана на подробное описание выше с целью избежать повторения.

Любой вариант реализации, описанный для R¹ или R³ согласно второму аспекту изобретения можно комбинировать с любым вариантом реализации, описанный для R² согласно второму аспекту изобретения.

Согласно третьему аспекту изобретение относится к соединению, характеризующемуся общей формулой 1

где

R³ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила, и

каждый из R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного C₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из фрагмента, описанного во вариантах реализации первого аспекта изобретения касательно заместителя R³. Отсылка сделана на подробное описание выше с целью избежать повторения.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из фрагмента, описанного во вариантах реализации первого аспекта изобретения касательно заместителя R¹. Отсылка сделана на подробное описание выше с целью избежать повторения.

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из фрагмента, описанного во вариантах реализации первого аспекта изобретения касательно заместителя R². Отсылка сделана на подробное описание выше с целью избежать повторения.

Любой вариант реализации, описанный для R¹ или R² согласно третьему аспекту изобретения можно комбинировать с любым вариантом реализации, описанный для R³ согласно третьему аспекту изобретения.

Согласно четвертому аспекту изобретение относится к соединению, включающему следующую общую формулу (1)

где

R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, и

каждый из R² и R³ независимо друг от друга выбраны из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₁₂-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -М-Ar,

- где М представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₂-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₂-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₂-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₂-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-С₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где в частности указанный замещенный С₆- арил включает по меньше мере один заместитель Z¹⁰.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 6а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 6b

где М представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₂-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₂-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₂-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₂-С₄ алкинил, и

- I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z¹⁰ независимо от любого другого Z¹⁰ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -OR^e, -(CH₂)_rOR^e, -SR^e, -(CH₂)_rSR^e или -NR^e₂, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил включает формулу 6а

или

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где С₆ арил включает формулу 6b

- где М представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и

- I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z¹⁰ независимо от любого другого Z¹⁰ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -OR^e, -(CH₂)_rOR^e, -SR^e, -(CH₂)_rSR^e или -NR^e₂, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где С₆ арил включает формулу 6b

- где I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z¹⁰ независимо от любого другого Z¹⁰ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -OR^e, -(CH₂)_rOR^e, -SR^e, -(CH₂)_rSR^e или -NR^e₂, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного С₆- арила, где указанный замещенный С₆ арил включает формулу 6b

- I в Z¹⁰_I представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3, более предпочтительно 1, и

- каждый Z¹⁰ независимо от любого другого Z¹⁰ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -OR^e, -(CH₂)_rOR^e, -SR^e, -(CH₂)_rSR^e или -NR^e₂, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1, где по меньше мере один Z¹⁰ представляет собой -(CH₂)_rOR^e, в частности в положении 3.

Согласно некоторым вариантам реализации I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z¹⁰ выбран независимо от любого другого Z¹⁰ из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -SR^e, -CH₂SR^e, -OR^e, CH₂OR^e или -NR^e₂, в частности из -F, -Cl, CN, -R^e, -OR^e, -CH₂OR^e или -NR^e₂, более предпочтительно из CN, -OR^e или CH₂OR^e, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -OR^e или -CH₂OR^e, в частности из R^e, где R^e выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкил, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации I в Z¹⁰_I представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3, более предпочтительно 1, и каждый Z¹⁰ выбран независимо от любого другого Z¹⁰ из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -SR^e, -CH₂SR^e, -OR^e, CH₂OR^e или -NR^e₂, в частности из -F, -Cl, CN, -R^e, -OR^e, -CH₂OR^e или -NR^e₂, более предпочтительно из CN, -OR^e или CH₂OR^e, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации I в Z¹⁰_I представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3, более предпочтительно 1, и каждый Z³ выбран независимо от любого другого Z³ из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -OR^e или -CH₂OR^e, в частности из R^e, где R^e выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности C₁-C₄ алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила.

Согласно некоторым вариантам реализации I в Z¹⁰_I представляет собой 1 или 2, в частности 1.

Согласно некоторым вариантам реализации I в Z¹⁰_I по меньше мере один Z¹⁰ представляет собой -(CH₂)_rOR^e, в частности в положении 3, где R^e представляет собой Н или СН₃, где r выбран из 1, 2, 3, в частности где r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1 или 2, в частности 0 или 1.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

или или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

или или их производных.

Согласно некоторым вариантам реализации R¹ выбран из

или

Согласно некоторым вариантам реализации R² выбран из фрагмента, описанного в вариантах реализации первого аспекта изобретения касательно заместителя R². Отсылка сделана на подробное описание выше с целью избежать повторения.

Согласно некоторым вариантам реализации R³ выбран из фрагмента, описанного в вариантах реализации первого аспекта изобретения касательно заместителя R³. Отсылка сделана на подробное описание выше с целью избежать повторения.

Любой вариант реализации, описанный для R² или R³ согласно четвертому аспекту изобретения можно комбинировать с любым вариантом реализации, описанный для R¹ согласно четвертому аспекту изобретения.

Конкретные варианты реализации приведены ниже:

Согласно некоторым вариантам реализации первого подаспекта пятого аспекта изобретения

R¹ выбран из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, и

каждый из R² и R³ независимо друг от друга выбраны из

- замещенного или незамещенного алкила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила,

- замещенного или незамещенного алкокси, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкокси,

- замещенного или незамещенного алкенила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкенила,

- замещенного или незамещенного алкинила, в частности замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкинила,

- замещенного или незамещенного циклоалкила, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного арила, в частности замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила,

- замещенного или незамещенного насыщенного гетероцикла, в частности замещенного или незамещенного С₃-С₁₀ гетероцикла, или

- замещенного или незамещенного гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₅-С₁₀ гетероарила,

где по меньше мере один из R¹, R² и R³ выбран из,

в случае R₁,

из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -М-Ar,

- где М представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой С₆- арил, где в частности указанный замещенный С₆- арил включает по меньше мере один заместитель Z¹⁰,

в случае R² из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -L-Ar,

- где L представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности C₁-C₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-C₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z², и

в случае R³ из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу -D-Ar,

- где D представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₅-C₆- арил или замещенный или незамещенный C₅-C₆- гетероарил, или

- замещенного или незамещенного С₆- арила или замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила, где в частности указанный замещенный С₆- арил или указанный замещенный C₅-С₆- гетероарил включает по меньше мере один заместитель Z³

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого аспекта четвертого аспекта изобретения, R¹ выбран из

- замещенного алкила, алкенила или алкинила, где указанный замещенный алкил, алкенил или алкинил включает формулу 6а

или

- где М представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил,

- алкенил, в частности С₁-С₁₂ алкенил, более предпочтительно С₁-С₄ алкенил,

- алкинил, в частности С₁-С₁₂ алкинил, более предпочтительно С₁-С₄ алкинил, и

- I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

каждый Z¹⁰ независимо от любого другого Z¹⁰ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -OR^e, -(CH₂)_rOR^e, -SR^e, -(CH₂)_rSR^e или -NR^e₂, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного С₂-С₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности первого аспекта четвертого аспекта изобретения, R¹ выбран из где R¹ выбран из

- замещенного алкил, где указанный замещенный алкил включает формулу 6а

где М представляет собой

- алкил, в частности С₁-С₁₂ алкил, более предпочтительно С₁-С₄ алкил, и

- I в Z¹⁰_I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 0,1,2 или 3, более предпочтительно 0 или 1, и

- каждый Z¹⁰ независимо от любого другого Z¹⁰ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, CN, -R^e, -OR^e, -(CH₂)_rOR^e, -SR^e, -(CH₂)_rSR^e или -NR^e₂, где каждый R^e независимо друг от друга выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, в частности С₁-С₄ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, в частности С₂-С₄ алкенила, или замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, в частности С₂-С₄ алкинила, где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, в частности r представляет собой 1

Касательно дополнительных вариантов реализации I в Z¹⁰_I и Z¹⁰_I отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на первый подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации R² отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на второй подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации о в Z²_o и Z²_o отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на первый подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации R³ отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на второй подаспект первого аспекта изобретения.

Согласно некоторым вариантам реализации, в частности третьего подаспекта, R³ выбран из

- замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкила,

- замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкенила,

- замещенного или незамещенного С₁-С₄ алкинила,

- замещенного или незамещенного С₆ арила,

- замещенного или незамещенного С₆-циклоалкил или

- замещенного или незамещенного C₅-C₆- гетероарила, в частности замещенного или незамещенного С₆-циклоалкила или замещенного или незамещенного C₅-С₆- гетероарила.

Касательно дополнительных более конкретных вариантов реализации R³ отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на второй подаспект первого аспекта изобретения.

Касательно дополнительных вариантов реализации р в Z³_p и Z³_p отсылка сделана на первый аспект изобретения, в частности на первый подаспект первого аспекта изобретения.

Конкретные варианты реализации приведены ниже:

Согласно некоторым вариантам реализации соединение согласно изобретению в соответствии с первым, вторым, третьим или четвертым аспектом настоящего изобретения включает (2Z,5Z), (2Z,5E), (2E,5Z) или (2Е,5Е) изомерную форму, в частности (2Z,5Z) или (2Z,5E), более предпочтительно (2Z,5Z) изомерную форму, характеризующуюся формулой 1а

где изомерный центр обозначен звездочкой (*), где R¹, R² и R³ имеют то же значение, как определено выше, где соединение согласно изобретению включает указанные ранее изомеры в по существу чистой форме, где R¹, R² и R³ имеют то же значение, как определено выше.

В настоящем документе термин «по существу чистой» относится к чистоте ≥ 90%, в частности ≥ 95%.

Согласно некоторым вариантам реализации соединение согласно изобретению включает смеси (2Z,5Z), (2Z,5E), (2E,5Z) или (2Е,5Е) изомернных форм, в частности смесь (2Z,5Z) и (2Z,5E). характеризующуюся формулой 1а, как описано выше.

Следующие формулы демонстрируют соответствующую конфигурацию:

где R¹, R² и R³ имеют то же значение, как определено выше.

Конкретные варианты реализации изобретения представляют собой:

Пятый аспект изобретения относится к соединению в соответствии с первым, вторым, третьим или четвертым аспектом изобретения для применения в качестве лекарственного средства.

Шестой аспект изобретения относится к соединению в соответствии с первым, вторым, третьим или четвертым аспектом изобретения для применения для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления, в частности нейровоспаления.

Седьмой аспект изобретения относится к фармацевтическому препарату для применения для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления, в частности нейровоспаления, содержащему по меньше мере по меньшей мере одно соединение согласно первому, второму, третьему или четвертому аспекту настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению являются активными ингибиторами транспорта АЕА через клеточные мембраны и не ингибируют метаболический фермент АЕА FAAH. Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют как каннабимиметические поведенческие эффекты, так и противовоспалительные эффекты, в частности анти-нейровоспалительный эффект, как показано в экспериментальном разделе.

Путем ингибирования поглощения АЕА ECS можно модулировать уникальным способом, что приводит к различным фармакологическим эффектам, как обезболивание, противовоспалительные эффекты и ЦНС эффекты, показанные в примерах тетрадэффектом (Nicolussi & Gertsch, 2015, Vitam Хорм 98:.. 441-85),

Применение соединений согласно изобретению в способе лечения психических или неврологических нарушений, связанных с ослаблением нейровоспаления и нейрональной ретроградной сигнализации, опосредованной каннабиноидами, включая АЕА. Такие заболевания включают биполярные заболевания, шизофрению, нарушения сна, рассеянный склероз и болезнь Альцгеймера (Ashton and Moore Acta Psychiatr Scand. 2011, 124, 250-61.; Aso and Ferrer I, Front Pharmacol. 2014, 5:37.; Correa et al. Vitam Horm. 2009, 81, 207-30).

Согласно некоторым вариантам реализации соединения общей формулы (1) могут быть выделены в виде солей, в частности, в форме фармацевтически приемлемых солей. То же самое относится и ко всем ранее упомянутым вариантам реализации. Согласно некоторым вариантам реализации соединения общей формулы (1) могут быть выделены в виде таутомера, гидрата или сольвата.

Такие соли образуются, например, в виде солей присоединения кислоты, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений общей формулы (1) с основным атомом азота, в частности, таким образом образуются фармацевтически приемлемые соли. Подходящие неорганические кислоты представляют собой, но не ограничиваются ими, галогенсодержащие кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота и тому подобное. Подходящие органические кислоты представляют собой, но не ограничиваются ими, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты и тому подобное. Такие органические кислоты могут представлять собой, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту. Соли также могут быть образованы, например, в виде солей с органическими или неорганическими основаниями, из соединений общей формулы (1) с атомом азота, содержащим кислотный водород. Примерами подходящих катионов - но без ограничения - являются натрий, калий, катионы кальция или магния, или катионы органических азотистых оснований, например, протонированный моно-, ди- или три- (2-гидроксиэтил)амин.

С учетом тесной взаимосвязи между новыми соединениями в свободной форме и соединениями в форме их солей, любую ссылку на свободные соединения выше и ниже следует понимать как ссылку на соответствующие соли, когда это приемлемо и целесообразно. Точно так же, ввиду тесной связи между новыми соединениями общей формулы (1) и их таутомерами, любую ссылку на соединения общей формулы (1) следует понимать как ссылку на соответствующие таутомеры. То же самое относится и к гидратам или сольватам.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение согласно изобретению в свободной форме в качестве активного ингредиента. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение согласно изобретению в свободной форме в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в форме соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в форме соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение, упомянутое в настоящем документе ранее, в качестве активного ингредиента, которое можно применять в особенности для лечения указанных заболеваний. Фармацевтические препараты могут быть применены, в частности, в способе лечения психических нарушений.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтические препараты для энтерального введения, такого как назальное, трансбуккальное, ректальное, местное или, особенно, пероральное введение, и для парентерального введения, такого как внутривенное, внутримышечное или подкожное введение, являются особенно предпочтительными. Препараты содержат активный ингредиент в отдельности или, в частности, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Дозировка активного ингредиента зависит от заболевания, подлежащего лечению, и от вида, возраста, веса и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных и способа введения. В частности, предпочтительным является пероральное применение активного ингредиента.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтические препараты содержат от приблизительно 1% до приблизительно 95% активного ингредиента. Единичные лекарственные формы, например, представляют собой покрытые и непокрытые таблетки, ампулы, флаконы, суппозитории или капсулы. Дополнительные лекарственные формы, например, представляют собой мази, кремы, пасты, пены, настойки, губные палочки, капли, спреи, дисперсии и т.д. Примерами являются капсулы, содержащие примерно от 0,005 г до примерно 1,0 г активного ингредиента.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтические препараты согласно настоящему изобретению получают способом, известным per se, например, с помощью обычных способом смешения, грануляции, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтические препараты в форме растворов активного ингредиента, а также суспензий или дисперсий, особенно изотонических водных растворов, дисперсий или суспензий, которые, например, в случае лиофилизированных препаратов, содержащих активный ингредиент отдельно или вместе с носителем, например, маннитом, могут быть получены перед употреблением.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы, и их получают способом, известным per se, например, с помощью традиционных способов растворения и лиофилизации. Указанные растворы или суспензии могут содержать повышающие вязкость агенты, обычно карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон или желатины, или также солюбилизаторы, например Твин 80® (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат).

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат содержит суспензии в масле, которые содержат в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычные для инъекций. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат представляет собой смеси сложных эфиров жирных кислот, растительных масел, таких как, но без ограничения, хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло и арахисовое масло. Производство инъекционных препаратов обычно проводят в стерильных условиях, как это обычно происходит при заполнении, например, ампул или флаконов, и запечатывании контейнеров.

Подходящими носителями являются в частности, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или дикальцийфосфат, а также связующие вещества, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, если необходимо, разрыхлители, такие, как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные вспомогательные вещества представляют собой стабилизаторы потока и смазывающие вещества, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль, или их производные.

Ядра таблеток могут быть снабжены подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями посредством применения, в частности, концентрированных сахарных растворов, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворов для покрытий в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или, для получения энтеросолюбильных покрытий, растворов приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрытия таблеток, например, для целей идентификации или для указания различных доз активного ингредиента.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат подходит для перорального введения и включают твердые капсулы, состоящие из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими и/или скользящими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент предпочтительно растворен или суспендирован в подходящих жидких вспомогательных веществах, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот, этилен или пропиленгликоль, к которым могут быть также добавлены стабилизаторы и моющие средства, например, такого полиоксиэтилен сорбитан типа сложного эфира жирной кислоты.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат подходит для ректального введения, например, в виде суппозиториев, которые состоят из комбинации активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящие основы для суппозиториев представляют собой, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтический препарат подходит для парентерального введения, водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме или водных суспензиях для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например натрий карбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и при необходимости, стабилизаторы, являются особенно подходящими. Активный ингредиент, необязательно, вместе со вспомогательными веществами, также может быть в форме лиофилизата и может быть получен в растворе до парентерального введения путем добавления подходящих растворителей. Растворы, применяемые, например, для парентерального введения могут быть также использованы в качестве инфузионных растворов. Предпочтительными консервантами являются, например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бактерицидные средства, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота.

Общие способы и материалы

Соединения и химические вещества были чистыми насколько это возможно. Анандамид (АЕА), (R)-N-(1-(4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтил)олеамид (OMDM-2), N-(3-фуранилметил)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-эйкозатетраенамид (UCM707), [этаноламин-1-3Н]-АЕА (60 Ки/ммоль) был получен от American Radiolabeled Chemicals. Альбумин из бычьей сыворотки по существу не содержал жирных кислот (БСА) (А7030), фетальная бычья сыворотка (F7524), RPMI-1640 были приобретены у Sigma-Aldrich, Германия. AquaSilTM жидкость для силиконизирования была приобретена у Thermo Scientific.

Клеточное поглощение [³H]-AEA

Скрининг на ингибирование клеточного поглощения АЕА проводили посредством полуавтоматической процедуры: пипетирование и промывание было выполнено с помощью лабораторной рабочей станции Biomek3000. Сначала требуемое количество клеток U937 центрифугировали при 100 g в течение 5 мин и повторно суспендировали в среде RPMI (37°С) до конечной концентрации 2×10⁶ клеток/мл. Затем 250 мкл клеточной суспензии (0.5×10⁶ клеток на образец), переносили в силанизированные стеклянные виалы AquaSil™ (Chromacol 1.1-MTV) в формате 96-луночном формате. После добавления 5 мкл носителя (ДМСО) или соединений клетки инкубировали при 37°С в течение 15 мин. В качестве положительного контроля использовали OMDM-2 и UCM707 при концентрации 10 мкМ в каждом цикле. До 7 концентраций соединений ETI-было измерены в трех повторностях от 100 пМ до 100 мкМ. После предварительной инкубации добавляли смесь 0,5 нМ [этаноламин-1-³Н]-АЕА, (60 Ки/ммоль) и 99,5 нмоль холодного АЕА (конечная 100 нМ) и образцы инкубировали при 37°С в течение еще 15 минут. Реакцию останавливали путем быстрой фильтрации через фильтры UniFilter-96 GF/C (PerkinElmer), предварительно смоченные PBS 0,25% BSA. Клетки промывали три раза по 100 мкл ледяного PBS-буфера, содержащего 1% БСА без жирных кислот. После сушки 45 мкл сцинтиляционного коктейля MicroScint 20 (PerkinElmer, Waltham, MA, US) добавляли в лунки и планшет герметизировали. Радиоактивность измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика на PerkinElmer Wallac Trilux MicroBeta 1450 в течение 2 мин. Неспецифическое связывание [³Н]АЕА (100 нм) в стеклянных виалах никогда не превышало 10%. Значения IC₅₀ были вычислены с помощью GraphPad® методом нелинейной регрессии с помощью встроенной функции log(ингибитор) от наклона в зависимости от реакции (четыре параметра).

Активность FAAH

Гидролиз [³Н]-АЕА FAAH определяли, как описано ранее в клеточных гомогенатах клеток U937 (0,18 мг белка) (Omeir et al., 1999, Biochem Biophys Res Commun, 264, 316-20; Mor et al., 2004, J Med Chem, 47, 4998-5008). Количества белка в клеточных гомогенатах соответствовало 0.5×10⁶ клеток (U937), чтобы обеспечить наилучшую сопоставимость значений IC₅₀, как использовалось для анализов клеточного поглощения АЕА. URB597 использовался в качестве положительного контроля. Количественную оценку белка проводили с использованием анализа ВСА (Thermo Scientific). Ферментативную активность оценивали путем добавления носителя или соединений в 10 мкл ДМСО к 490 мкл гомогената в 10 мМ Трис-HCl, 1 мМ ЭДТА, 0,1% = (масс/об) БСА без жирных кислот, рН=8 и инкубация в течение 15 мин при 37°С. Затем смесь АЕА плюс [этаноламин-1-³Н]-АЕА (0,5 нМ) при конечной 100 нМ добавляли к гомогенатам и инкубировали в течение 15 мин при 37°С. Реакцию останавливали добавлением 1 мл ледяной смеси CHCl₃ : МеОН (1:1) с последующим энергичным встряхиванием. Фазовое разделение достигалось путем центрифугирования при 10000 g при температуре 4°С в течение 10 мин. Радиоактивность отделенной водной фазы (верхняя фаза), содержащей [³Н-этаноламин] или [³Н-глицерин] измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного анализа на жидкостном сцинтилляционном анализаторе Tri-Carb 2100 TR после добавления 3,5 мл сцинтилляционного коктейля Ultima Gold (PerkinElmer Life Sciences). Результаты выражены в виде гидролиза субстрата трития в процентах от контроля, обработанного носителем. Значения IC₅₀ были вычислены с помощью GraphPad^®. Данные представлены в виде среднего n=3 независимых экспериментов, выполненных в трех повторностях.

Связывание рецептора СВ радиолигандом

Связующие свойства ETI-T-соединений по отношению к рецепторам ИСВ1 или hCB2 изучали как сообщалось ранее в анализе замещения [³Н]-СР55,940 (Gertsch et al., 2008, Proc Natl Acad Sci 105, 9099-104). WIN 55,212-2 использовался в качестве положительного контроля. Вкратце, 20 мкг белка из мембранных препаратов СНО-K1 hCB₁ или hCB₂ оттаивали на льду и повторно суспендировали в конечном объеме 500 мкл связывающего буфера (50 мМ Трис-HCl, 2,5 мМ ЭДТА, 5 мМ MgCl₂, 0,5% БСА без жирной кислоты, рН 7,4) в силанизированых стеклянных виалах. [³Н]-СР55,940 (168 Ки/ммоль) (PerkinElmer, Waltham, MA, US) был добавлен до конечной концентрации 0,5 нМ с последующим добавлением конкурентов или носителя в 5 мкл ДМСО. Мембранное связывание уравновешивают в течение 2 ч при комнатной температуре (25°С). Образцы фильтровали через 0,1% полиэтилениминный предварительно смоченные планшета UniFilter^®-96 GF/B (PerkinElmer) и промывали двенадцать раз с 167 мкл ледяного буфера для анализа. Планшет сушили, дно герметизировали и 45 мкл сцинтилляционного коктейля MicroScint 20 (PerkinElmer) были добавлены перед измерением на жидкостном сцинтилляционном счетчике PerkinElmer 1450 Microbeta TRILUX. Неспецифическое связывание определяли с помощью WIN 55,212-2, 10 мкМ и вычитали из всех значений.

Значения IC₅₀.

Общий синтез

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с одним из способов, изображенных на схеме 1 или схеме 2. Исходные вещества могут быть приобретены или получены в соответствии с литературными методиками.

Схема 1: а) растворитель, необязательно основание; б) R¹-CH=O, пиперидин, EtOH, 18 ч или 2 экв. NaOH, АсОН, 60-110°С, 3-24 ч (аналогично J.Med.Chem.; 2010; 53 (10), 4198 or J.Med.Chem.; 2008; 51, 1242.), с R представляющим собой Н, метил или этил, и LG представляющим собой уходящую группу, такой как Cl или Br.

Схема 2: а) растворитель, основание; b) R¹-CH=O, пиперидин, EtOH, 18 ч или 2 экв. NaOH, АсОН, 60-110°С, 3-24 ч (аналогично J.Med.Chem.; 2010; 53 (10), 4198 или J.Med.Chem.; 2008; 51, 1242).

Оценка:

1. Соединение общей формулы (1)

(формула 1)

где R₁ представляет собой ,

R₂ выбран из

- замещенного или незамещенного C₆ арила, где указанный замещенный C₆ арил имеет формулу 4b:

(формула 4b),

где

o в Z²_o представляет собой 1, и

Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -OMe, или

- замещённого алкила, где указанный замещённый алкил представляет собой формулу –L-Ar,

- где L представляет собой C₁-C₃ алкил, и

- Ar представляет собой замещённый или незамещённый C₆ арил или незамещённый пиридил или незамещенный тиазолил, где указанный замещенный арил содержит один заместитель, выбранный из -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -OMe,

и R₃ выбран из

- незамещенного C₁-C₄ алкила,

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил представляет собой формулу –D-Ar, где

- D представляет собой метил, и

- Ar представляет собой незамещённый C₆ арил,

- незамещенного C₆ циклоалкила,

- замещенного или незамещенного C₆ арила, где указанный замещенный C₆ арил представляет собой формулу 5b

(формула 5b),

где

p в Z³_p представляет собой 1, и

Z³ выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -OMe.

2. Соединение общей формулы (1)

(формула 1)

где

R₁ выбран из группы заместителей общей формулы 2b, 2с, 2g или 2h

(2b), (2c)

(2g) или (2h)

- где T’ выбран из -CH₂, -NH, -S, -O, или –NR^c, и

- где каждый T’’ независимо друг от друга выбран из -CH или =N,

- где R⁶ представляет собой H,

- где R^c представляет собой -CH₃, и

R₂ выбран из

- метила,

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил представляет собой формулу –L-Ar, где

- L представляет собой C₁-C₃ алкил и

- Ar представляет собой замещённый или незамещённый C₆ арил или незамещённый пиридил, где указанный замещенный C₆ арил содержит один заместитель, выбранный из -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -OMe,

- замещенного или незамещенного C₆ арила, где указанный замещенный C₆ арил представляет собой формулу 4b

(формула 4b)

o в Z²_o представляет собой 1, и

Z² выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -OMe, или,

- замещенного пиридила, где указанный замещенный пиридил замещен одной метильной группой, и

R₃ выбран из

- незамещенного C₁-C₄ алкила,

- незамещенного С₆ циклоалкила,

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил представляет собой формулу –D-Ar, где

- D представляет собой C₁-C₃ алкил, и

- Ar представляет собой замещённый или незамещённый C₆ арил или незамещённый фурил, где указанный замещенный С₆ арил замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -OMe,

- замещенного или незамещенного C₆ арила, где указанный замещенный C₆ арил содержит один заместитель, выбранный из -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -OMe.

3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что R₂ выбран из

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил имеет формулу 4a

(формула 4a),

где

- L представляет собой C₁-C₂ алкил, и

- o в Z²_o представляет собой 1, и

- Z² представляет собой –F,

- замещенного или незамещенного C₆ арила, где указанный замещенный C₆ арил представляет собой формулу 4b

(формула 4b),

где

- o в Z²_o представляет собой 1, и

- Z² выбран из -F, -Me, -OMe.

4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что R₃ выбран из

- замещенного алкила, где указанный замещенный алкил представляет собой формулу –D-Ar, где

- D представляет собой метил,

- Ar представляет собой незамещенный C₆ арил, или

- замещенного или незамещенного C₆ арила, где указанный замещенный C₆ арил представляет собой формулу 5b

(формула 5b),

где

- p в Z³_p представляет собой 1, и

- Z³ выбран из -F, -Me, -OMe.

5. Соединение общей формулы (1)

(формула 1),

где

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный C₆ арил, где указанный замещенный С₆ арил замещен одним заместителем, выбранным из –CH₂OH, -CH₂OMe, -OMe, -SMe;

R₂ выбран из

- замещенного алкила, где замещенный алкил представляет собой формулу –L-Ar,

- где L представляет собой C₁-C₃ алкил, и

- Ar представляет собой замещенный или незамещенный C₆ арил, где замещенный C₆ арил замещен одним заместителем, выбранным из –OMe, -F, -Cl, -tBu;

- замещенного С₆ арила, где замещенный С₆ арил замещен одним заместителем, выбранным из –Me, -F, -OMe;

- замещенного пиридила, где замещенный пиридил замещен одним заместителем, выбранным из –Me, и

- метила; и

R₃ выбран из

- замещенного или незамещенного С₆ арила, где замещенный С₆ арил замещен одним заместителем, выбранным из –Me, -OMe, -F;

- циклогексила;

- C₁-C₁₂ алкила;

- замещенного алкила, где замещенный алкил представляет собой формулу –L-Ar, где

- L представляет собой C₁-C₃ алкил, и

- Ar представляет собой С₆ арил или фурил.

6. Применение соединения по любому из пп. 1-5 для лечения психических или неврологических нарушений и воспаления.