Шипучие составы на основе аспартата орнитина

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу изготовления шипучего состава на основе аспартата орнитина, в соответствии с которым гранулируют смесь, содержащую аспартат орнитина и газообразующий компонент, представляющий собой бикарбонат натрия, с получением гранул G; затем смешивают гранулы G с подсластителем и с по меньшей мере одним компонентом, представляющим собой фармацевтически приемлемую многоосновную органическую кислоту или ее неполную соль с щелочными или щелочноземельными металлами, с получением указанного шипучего состава. Также предложены: фармацевтический шипучий состав на основе аспартата орнитина, полученный заявленным способом, и лекарственная пероральная форма, выбранная из таблетки, пеллеты или саше, содержащая заявленный шипучий состав. Группа изобретений обеспечивает улучшение стабильности состава по отношению к химическому распаду во время его изготовления и/или хранения и, как следствие, уменьшение количества примесей. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 19 табл., 4 ил.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических и нутрицевтических составов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к шипучим составам на основе аспартата орнитина, а также к способам их изготовления.

Предпосылки изобретения

С целью обеспечения распада с достаточной интенсивностью и выделения достаточного количества газа для обеспечения хороших вкуса и вкусоаромата, шипучие составы должны содержать значительные количества газообразующих средств, а также кислот. Однако было обнаружено, что шипучие составы на основе аспартата орнитина, содержащие такие газообразующие средства и кислоты, склонны к химическому разложению во время изготовления и/или хранения.

В CN103860517A рассматривается эта проблема. В документе раскрыт способ, направленный на предотвращение образования химических примесей путем использования гранулирования из расплава бикарбоната натрия и полиэтиленгликоля (PEG 6000). Полученный таким образом продукт смешивают с гранулами на основе аспартата орнитина, совместно гранулированного перед этим с винной кислотой путем применения безводного способа. Однако способ, раскрытый в CN103860517A, обладает рядом недостатков. Гранулирование из расплава представляет собой относительно сложный способ, для которого необходимо применение специализированного оборудования. Кроме того, способ обеспечивает изготовление составов с низкими уровнями содержания примесей. Дополнительно, способ не может включать высокие значения содержания газообразующих средств и кислот, таким образом, всего лишь обеспечивая составы с меньшим, чем необходимо уровнем выделения пузырьков газа.

Подробное описание

Таким образом, проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, заключается в обеспечении простого способа изготовления химически чистых и стабильных составов на основе аспартата орнитина с высокими уровнями выделения пузырьков газа.

Данную проблему решают с помощью настоящего изобретения, в котором обеспечен способ изготовления шипучего состава на основе аспартата орнитина, включающий следующие стадии:

- гранулирование смеси на основе аспартата орнитина, содержащей аспартат орнитина и газообразующий компонент, с получением таким образом гранул G,

- смешивание компонентов конечной смеси, содержащей гранулы G и компонент на основе кислоты, с получением таким образом шипучего состава на основе аспартата орнитина.

Согласно способу по настоящему изобретению гранулирование аспартата орнитина осуществляют в присутствии газообразующего компонента без значительных количеств присутствующих кислот. Однако небольшие количества кислот, присутствующих во время данной стадии, не оказывают значительного негативного влияния. Специалист в данной области техники, полагаясь на измерения количества примесей и исследование стабильности, описанные в настоящем описании, сможет определить подходящие максимальные уровни содержания кислот, которые могут присутствовать во время данной стадии в дополнение к газообразующему компоненту. В других вариантах осуществления гранулирование смеси на основе аспартата орнитина, содержащей аспартат орнитина и газообразующий компонент, с получением гранул G осуществляют с молярным отношением R1 = n(общее количество вещества газообразующих средств, образующих газообразующий компонент)/n(общее количество вещества фармацевтически приемлемых кислот, образующих компонент на основе кислоты), выбранным из следующих значений: R1 > 10, R1 > 20, R1 > 30, R1 > 100. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые кислоты, образующие компонент на основе кислоты, отсутствуют во время данной стадии. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые кислоты отсутствуют во время данной стадии.

Подобным образом, согласно способу по настоящему изобретению смешивание компонентов конечной смеси, содержащей гранулы G и компонент на основе кислоты, с получением таким образом шипучего состава на основе аспартата орнитина осуществляют без значительных количеств газообразующих средств, добавленных в дополнение к газообразующим средствам, добавленным с гранулами G.

Однако небольшие количества газообразующих средств, добавленных в дополнение к газообразующим средствам, добавленным с гранулами G во время данной стадии, не оказывают значительного негативного влияния. Специалист в данной области техники, полагаясь на измерения количества примесей и исследование стабильности, описанные в настоящем описании, сможет определить подходящие максимальные уровни содержания газообразующих средств, которые могут быть добавлены в дополнение к газообразующим средствам, добавленным с гранулами G во время данной стадии. В других вариантах осуществления смешивание компонентов конечной смеси, содержащей гранулы G и компонент на основе кислоты, с получением таким образом шипучего состава на основе аспартата орнитина осуществляют с молярным отношением R2 = n(общее количество вещества фармацевтически приемлемых кислот, образующих компонент на основе кислоты)/n(общее количество вещества газообразующих средств, добавленных в дополнение к газообразующим средствам, добавленным с гранулами G во время данной стадии), выбранным из следующих значений: R2 > 10, R2 > 20, R2 > 30, R2 > 100. В другом варианте осуществления настоящего изобретения не добавляют газообразующие средства, образующие газообразующий компонент, в дополнение к газообразующим средствам, добавленным с гранулами G во время данной стадии. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения не добавляют газообразующие средства в дополнение к газообразующим средствам, добавленным с гранулами G во время данной стадии.

L-аспартат L-орнитина представляет собой соль L-орнитина и L-аспарагиновой кислоты. У здоровых индивидуумов, которые соблюдают надлежащий режим питания, L-орнитин и L-аспартат синтезируются de novo в достаточных количествах, но при определенных состояниях заболевания, в результате повреждения тканей, недостаточности органов, излишней метаболической потребности, роста, беременности, или при недостатках ферментов цикла образования мочевины, было обнаружено, что добавление этих аминокислот имело благоприятные эффекты. Обе аминокислоты выполняют ключевые функции в детоксикации аммиака и биосинтезе пролина и полиамина. Полиамины считаются критически важными для синтеза ДНК и размножения клеток и, как было показано, стимулируют восстановление печени. В животных моделях добавление орнитина продемонстрировало улучшенные прочность раны на разрыв и отложение коллагена. Было показано in vitro, in vivo и в перфузируемых органах, что синтез мочевины из аммиака ограничен эндогенным орнитином и что добавление орнитина может в значительной степени способствовать образованию мочевины. Составы на основе L-аспартата L-орнитина с низкими и высокими дозами в настоящее время представлены на рынке. Составы с низкими дозами в основном применяют в качестве биоактивных пищевых добавок, тогда как составы с высокими дозами (выше 5 г) применяют, например, для снижения концентрации аммиака в крови и для устранения симптомов печеночной энцефалопатии, ассоциированной с циррозом печени. (Pol Merkur Lekarski. 2010 Jun; 28(168):490-5).

Шипучие составы предназначены для быстрого распада и быстрого и одновременного высвобождения в водную жидкость активных ингредиентов, содержащихся в них. Они содержат смесь ингредиентов (газообразующий компонент и компонент на основе кислоты), которые высвобождают диоксид углерода при контакте с водой. Шипучие составы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как вспомогательные вещества и дополнительные вспомогательные вещества, выбранные из модификаторов вязкости, наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, разбавителей, связующих веществ, веществ, способствующих скольжению, противовспенивающих средств, смачивающих средств, красителей, подсластителей и ароматизирующих веществ.

Разрыхлители способствуют быстрому распаду таблеток в водных жидкостях. Разрыхлители повышают площадь поверхности таблеток в воде с обеспечением быстрого распада таблетки в воде на небольшие частицы. Полимеры, характеризующиеся высокой способностью к распаду, включают, помимо прочего, сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметиламид, сополимер метакрилата калия и дивинилбензола, полиметилметакрилат, сшитый поливинилпирролидон, высокомолекулярные поливиниловые спирты, микрокристаллическую целлюлозу и т. п. Конкретные примеры разрыхлителей представляют собой крахмалгликолят натрия, полимерные производные акриловой кислоты, кросповидон и микрокристаллическую целлюлозу.

Наполнители или разбавители облегчают прессование порошка и влияют на твердость таблетки после прессования. Кроме того, они регулируют объем для активности. Такие соединения предусматривают полиолы, виды целлюлозы, крахмал и его производные, лактозу, изомальт, мальтодекстрин.

Смазывающие вещества представляют собой вспомогательные вещества, которые уменьшают трение между частицами внутри таблетки и уменьшают силы противодействия, возникающие на стенке головки во время прессования или сжатия. Смазывающие вещества представляют собой, например, тальк, стеарилфумарат, полиэтиленгликоль, соли бензойной кислоты, такие как соль натрия или лития, L-лейцин и стеарат магния.

Ароматизирующие средства (ароматизаторы) обуславливают вкус, например, вкус натурального фрукта, такого как апельсин, лимон, яблоко, клубника, ваниль, ягоды, или трав, например, перечной мяты, или зажаренного на открытом огне или зажаренного мяса, такие как экстракты печени, или дрожжи.

Подслащивающие вещества представляют собой, например, сахарин, аспартам, цикламат, сорбит, сахар, полиолы и их смеси.

Окрашивающие средства служат для придания приятного внешнего вида. Такие средства выбраны из любых фармацевтически или нутрицевтически приемлемых красителей, одобренных органами государственного регулирования, например, тартразин (E102), хинолиновый желтый (E104), апельсиновый желтый (E110), и натуральных красителей, как антоцианины.

Примеры связующих веществ представляют собой повидон, гидроксипропилцеллюлозу, карбомеры, акриловые полимеры, камеди, PVA.

Примеры веществ, способствующих скольжению, представляют собой коллоидный безводный диоксид кремния, тальк, L-лейцин, стеараты.

Примером противовспенивающего средства является симитон.

Промером смачивающего вещества является полисорбат.

Шипучие составы согласно настоящему изобретению в виде порошков или гранул можно изготовлять во многочисленных лекарственных формах, в том числе, например, неделимых формах, таких как таблетки или пеллеты, а также в форме заполненных саше. Составы для таблеток, содержащие шипучие составы по настоящему изобретению, например, можно образовать с помощью известных методик гранулирования путем прессования. В некоторых случаях можно применять способы сухого уплотнения, например, брикетирование, прессование в пресс-форме и вальцевание.

С целью введения шипучие составы по настоящему изобретению или лекарственные формы, содержащие шипучие составы по настоящему изобретению, как правило, диспергируют в воде или других водных жидкостях при комнатной температуре и вводят перорально. Количество жидкости как правило представляет собой количество, которое может быть с легкостью проглочено. Для животных составы или лекарственные формы можно добавлять к еде, или разрушать в воде и эту форму добавлять к еде или вводить в ротовую полость с помощью пипетки.

Смесь на основе аспартата орнитина, гранулированная в ходе осуществления способа по настоящему изобретению, содержит аспартат орнитина и газообразующий компонент. Продуктом этого гранулирования являются гранулы G. Помимо аспартата орнитина и газообразующего компонента смесь на основе аспартата орнитина может содержать одно или более из следующих: модификаторы вязкости, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, связующие вещества, противовспенивающие средства, смачивающие средства, красители, подсластители и ароматизаторы.

Согласно настоящему изобретению аспартат орнитина, соль орнитина и аспарагиновой кислоты, добавляют к смеси на основе аспартата орнитина. В контексте настоящего изобретения аспартат орнитина относится к L-аспартату L-орнитина, который представляет собой соль L-орнитина и L-аспарагиновой кислоты.

Газообразующий компонент согласно настоящему изобретению состоит из одного или более газообразующих средств. В присутствии компонента на основе кислоты и в случае приведении в контакт с водой данные газообразующие средства высвобождают диоксид углерода. Соответственно, газообразующие средства, составляющие газообразующий компонент, представляют собой соединения, высвобождающие диоксид углерода в случае приведения в контакт с водой в присутствии компонента на основе кислоты.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения газообразующие средства, составляющие газообразующий компонент, выбраны из следующих: одной или более карбонатных солей, одной или более бикарбонатных солей, смесей на основе одной или более карбонатных солей, смесей на основе одной или более бикарбонатных солей, смесей одной или более карбонатных солей с одной или более бикарбонатными солями.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения газообразующие средства, составляющие газообразующий компонент, выбраны из следующих: карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната магния, карбоната кальция.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения газообразующий компонент состоит из бикарбоната натрия.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения общее количество добавленных к составу газообразующих средств, составляющих газообразующий компонент, является достаточным для получения шипучих составов на основе аспартата орнитина, содержащих от 20 вес. % до 40 вес. % газообразующего компонента.

Согласно настоящему изобретению смесь на основе аспартата орнитина, содержащую аспартат орнитина и газообразующий компонент, гранулируют с получением таким образом гранул G.

Гранулирование смеси на основе аспартата орнитина можно осуществлять с помощью любого из нескольких способов, известных из уровня техники, таких как водное гранулирование, гранулирование на основе неводного растворителя, сухое гранулирование, сжатие, брикетирование, гранулирование из расплава, агломерирование путем применения тепла и их комбинаций. Такие способы гранулирования являются общепринятыми в данной области техники и, таким образом, хорошо известны специалисту в данной области техники. Они также были подробно описаны в литературе (см., например, Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, Chapter: Pharmaceutical Technology of Granule production by Michael E. Aulton, Kevin M. G. Taylor, часть 5, страницы 472-485; Handbook of Pharmaceutical, Granulation Technology, Executive Editor James Swarbrick, PharmaceuTech Inc. Pinehurst, North Carolina. 2005 by Taylor & Francis Group, LLC. Chapter, Theory Of granulation: An Engineering prospective, страницы 7-60).

В других вариантах осуществления настоящего изобретения условия гранулирования, используемые для гранулирования смеси на основе аспартата орнитина, выбраны из следующих: влажное гранулирование, сухое гранулирование, гранулирование из расплава.

С учетом того факта, что гранулирование из расплава является относительно сложным способом, для которого необходимо применение специализированного оборудования, тогда как для способа по настоящему изобретению нет необходимости в применении условий гранулирования из расплава, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения в способе не используют условия гранулирования из расплава.

Согласно настоящему изобретению компоненты конечной смеси, содержащей гранулы G и компонент на основе кислоты, смешивают с получением таким образом шипучего состава на основе аспартата орнитина.

Помимо гранул G и компонента на основе кислоты конечная смесь согласно настоящему изобретению может содержать одно или более из следующих: модификаторы вязкости, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, разбавители, связующие вещества, вещества, способствующие скольжению, противовспенивающие средства, смачивающие средства, красители, подсластители и ароматизаторы.

Смешивание конечной смеси можно осуществлять с помощью любых из нескольких способов, известных из уровня техники, таких как перемешивание, смешивание с высоким усилием сдвига, геометрическое смешивание, перемешивание с переворачиванием, совместное измельчение и т. д. Такие способы смешивания являются общепринятыми в данной области техники и, таким образом, хорошо известны специалисту в данной области техники. Они также были подробно описаны в литературе (см., например, Powder Technology, Handbook, Marcel Dekker, New York, 1997, страницы 43-56; Pharmaceutical Blending and Mixing, 1-ое издание, под редакцией P. J. Cullen, Rodolfo Roma Ãach, Nicolas Abatzaglou, Chris D. Rielly. Willey Publication. глава 6, Continuous Powder Mixing. стр. 102-484).

В других вариантах осуществления настоящего изобретения условия смешивания, используемые для смешивания конечной смеси, выбраны из следующих: перемешивание, смешивание с высоким усилием сдвига, геометрическое смешивание.

Компонент на основе кислоты согласно настоящему изобретению состоит из одной или более органических или неорганических фармацевтически приемлемых кислот. В присутствии компонента на основе кислоты и в случае приведения в контакт с водой газообразующие средства высвобождают диоксид углерода. Соответственно, фармацевтически приемлемые кислоты, составляющие компонент на основе кислоты, представляют собой соединения, вызывающие высвобождение диоксида углерода при контакте с водой в присутствии газообразующего компонента.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые кислоты, составляющие компонент на основе кислоты, выбраны из следующих кислот, а также неполных солей следующих кислот со щелочными или щелочноземельными металлами в случае многоосновных кислот: лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, их смеси.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения компонент на основе кислоты состоит из лимонной кислоты.

Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемые кислоты, составляющие компонент на основе кислоты, добавляют в общем молярном избытке к газообразующим компонентам, составляющим газообразующий компонент. Как правило, фармацевтически приемлемые кислоты, составляющие компонент на основе кислоты, и газообразующие средства, составляющие газообразующий компонент, добавляют к составу в количестве, обеспечивающем шипучие составы с молярным отношением компонента на основе кислоты к газообразующему компоненту в диапазоне от 7: 1 до 1,1: 1.

Преимущество способа по настоящему изобретению заключается в том факте, что его можно осуществлять при высоких уровнях влажности, в том числе при уровнях влажности не более 50% относительной влажности.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает шипучие составы на основе аспартата орнитина, получаемые с помощью способа согласно настоящему изобретению.

Помимо аспартата орнитина, газообразующего компонента и компонента на основе кислоты шипучие составы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать одно или более вспомогательных веществ, выбраны из следующих: модификаторы вязкости, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, разбавители, связующие вещества, вещества, способствующие скольжению, противовспенивающие средства, смачивающие средства, красители, подсластители, ароматизаторы.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения шипучие составы согласно настоящему изобретению содержат один или более дополнительных фармацевтически приемлемых ингредиентов, выбранных из: наполнителей, смазывающих веществ, разбавителей, связующих веществ, веществ, способствующих скольжению, красителей, подсластителей, ароматизаторов.

Как правило, шипучие составы согласно настоящему изобретению содержат аспартат орнитина, газообразующий компонент, компонент на основе кислоты и дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты при следующих значениях процентного содержания (для каждого конкретного состава значения процентного содержания должны быть выбраны с составлением в сумме 100%):

аспартат орнитина: 10%-60%;

газообразующий компонент: 10%-40%;

компонент на основе кислоты: 15%-50%;

наполнители/разбавители: 0%-25%;

смазывающие вещества/вещества, способствующие скольжению: 0%-15%;

связующие вещества: 0%-10%;

подсластители: 0%-10%;

ароматизирующие вещества: 0%-2%.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения шипучие составы согласно настоящему изобретению содержат аспартат орнитина, газообразующий компонент и компонент на основе кислоты, а также следующие фармацевтически приемлемые ингредиенты: наполнители, смазывающие вещества, разбавители, связующие вещества, вещества, способствующие скольжению, красители, подсластители и ароматизаторы.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ изготовления стабильных шипучих составов на основе аспартата орнитина, содержащих большие количества газообразующих средств. Составы, содержащие большие количества газообразующих средств, являются необходимыми для ряда областей применения, поскольку они способны придавать приятный вкус напиткам, полученным из них, вследствие насыщения жидкости углекислотой и выделения диоксида углерода в газообразной форме. Одна причина данного эффекта заключается в том, что растворенный диоксид углерода обуславливает вкус путем непосредственного взаимодействия со вкусовыми луковицами, отвечающими за кислый вкус. Кроме того, выделившийся диоксид углерода в газообразной форме способствует улучшению вкусоаромата и, таким образом, также косвенно обуславливает вкус через обонятельное восприятие. Соответственно, количество диоксида углерода, которое может быть получено с помощью шипучего состава, является важным фактором и в контексте настоящего изобретения оно относится к способности образовывать газ для шипучего состава. С целью придания благоприятных вкусовых свойств напитку, полученному из них, необходимо применять шипучие лекарственные формы, характеризующиеся достаточной способностью образовывать газ для насыщения напитка диоксидом углерода. С учетом того факта, что типичный объем напитка, полученного из шипучего состава, составляет приблизительно 100 мл и, дополнительно, что 100 мл воды способны растворить приблизительно 150 мг диоксида углерода при комнатной температуре (25°C), способность образовывать газ в количестве 150 мг диоксида углерода обычно является достаточной для придания соответствующих благоприятных вкусовых свойств.

Следовательно, в одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению обеспечивает получение шипучих составов на основе аспартата орнитина, характеризующихся способностью образовывать газ в количестве более 150 мг диоксида углерода на грамм аспартата орнитина.

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно предусматривает шипучие составы на основе аспартата орнитина, получаемые с помощью способа по настоящему изобретению, характеризующиеся способностью образовывать газ в количестве более 150 мг диоксида углерода на грамм аспартата орнитина.

Как указано выше, шипучие составы согласно настоящему изобретению в виде порошков или гранул можно изготовлять во многочисленных лекарственных формах, в том числе, например, неделимых формах, таких как таблетки или пеллеты, а также в форме заполненных саше. Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает таблетки, пеллеты или саше, содержащие шипучие составы на основе аспартата орнитина согласно настоящему изобретению.

Описание графических материалов

Фиг. 1. Схема способа изготовления

Фиг. 2. Характеристики в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ для образца GI в воде (100 мл) при 25°C

Фиг. 3. Характеристики в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ для образцов HI, JI, NI OC, PI, QC в воде (100 мл) при 25°C

Фиг. 4. Характеристики в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ для образца VI в воде (100 мл) при 25°C

Примеры

(1) Аналитический способ

В следующем разделе описаны аналитические способы, применяемые для анализа образцов A-V ниже.

Способ анализа количества примеси

Условия проведения хроматографии

Колонка: Waters Spherisorb Amino 5 микрон (250 x4,6) мм;

Подвижная фаза: буфер: ацетонитрил (27,5:72,5);

буфер: 0,05 M KH₂PO₄;

длина волны: 210 нм;

темп. колонки: 25°C;

объем вводимой пробы: 100 мкл;

скорость потока: 1,0 мл/минуту

время прогона: 120 минут;

темп. образца: окружающей среды.

Применяемые растворители соответствовали требованиям чистоты для HPLC.

Разбавитель: подвижная фаза.

Получение стандартного раствора

Раствор примеси для лактама L-орнитина ((3S)-3-аминопиперидин-2-он*Hcl). Взвешивали 5 мг примеси и переносили в 100 мл мерную колбу. Добавляли 30 мл воды и подвергали действию ультразвука с растворением. Разбавляли водой до метки. (Пример. концентрация – 50 ppm).

Раствор фумаровой кислоты. Взвешивали 20 мг фумаровой кислоты и переносили в 1000 мл мерную колбу. Добавляли 300 мл воды и подвергали действию ультразвука с растворением. Разбавляли водой до метки. (Пример. концентрация – 20 ppm).

Раствор яблочной кислоты. Взвешивали 150 мг яблочной кислоты и переносили в 100 мл мерную колбу. Добавляли 30 мл воды и подвергали действию ультразвука с растворением. Разбавляли водой до метки. (Пример. концентрация – 1500 ppm).

Раствор L-аргинина. Взвешивали 50 мг L-аргинина и переносили в 100 мл мерную колбу. Добавляли 30 мл воды и подвергали действию ультразвука с растворением. Разбавляли водой до метки. (Пример. концентрация – 500 ppm).

Получение раствора для определения пригодности системы

Взвешивали 130 мг L-аспартата L-орнитина API и переносили в 50 мл мерную колбу. 2 мл каждого из исходных растворов примесей переносили в колбу и разбавляли до метки разбавителем. (Пример. значения концентрации: лактам – 2 ppm, фумаровая кислота – 0,8 ppm, яблочная кислота – 60 ppm, L-аргинин – 20 ppm, L-аспартат L-орнитина – 2600 ppm).

Получение образца

Для саше, содержащих шипучие гранулы, все содержимое пяти саше выливали и взвешивали с получением среднего веса саше. Для шипучих таблеток взвешивали пять таблеток с получением среднего веса таблетки, а затем дробили в порошок. Взвешивали количество шипучего состава, подлежащего анализу, эквивалентное 1000 мг L-аспартата L-орнитина и переносили в 100 мл мерную колбу. Добавляли 30 мл воды и позволяли выделению пузырьков газа завершиться. Подвергали действию ультразвука с растворением и разбавляли водой до метки. Этот раствор представлял собой исходный раствор, содержащий приблизительно 10000 ppm L-аспартата L-орнитина. Кроме того, переносили 3 мл исходного раствора в 10 мл мерную колбу и разбавляли до метки подвижной фазой (пример. концентрация L-аспартата L-орнитина – 3000 ppm). Раствор фильтровали через нейлоновый фильтр 0,45 микрон. Первые несколько мл фильтрата удаляли. Этот раствор представлял собой раствор образца для введения в хроматографическую систему.

Получение плацебо

Взвешивали плацебо, эквивалентное 1000 мг L-аспартата L-орнитина (количество плацебо = средний вес саше или таблетки – содержание L-аспартата L-орнитина в каждом саше или таблетке (а именно 1000 мг)) и переносили в 100 мл мерную колбу. Добавляли 30 мл воды и позволяли выделению пузырьков газа завершиться. Подвергали действию ультразвука с растворением и разбавляли водой до метки. Этот раствор представлял собой исходный раствор. Кроме того, переносили 3 мл исходного раствора в 10 мл мерную колбу и разбавляли до метки подвижной фазой. Раствор фильтровали через нейлоновый фильтр 0,45 микрон. Первые несколько мл фильтрата удаляли. Этот раствор представлял собой раствор плацебо для введения в хроматографическую систему.

Процедура

В хроматограф вводили 100 мкл каждого разбавителя, раствора для определения пригодности системы, раствор фумаровой кислоты (0,8 ppm) и раствор плацебо и записывали хроматограммы. Следили за тем, чтобы удовлетворялись параметры пригодности системы и отсутствовало влияние хроматограмм холостой пробы и плацебо при времени удерживания основных пиков и пиков примеси.

Последовательность образцов для шести партий, как правило, друг за другом являлась такой как приведено ниже. Та же последовательность применялась для еще шести партий.

Пригодность системы

Измеряли следующие критерии пригодности системы путем введения раствора для определения пригодности системы:

число теоретических тарелок для пика L-аспарагиновой кислоты не менее 2000;

% RSD для площади пиков примеси не более 3%.

Расчет

% отдельной известной примеси в образце

,

где:

A обр.: площадь пика примеси, полученная из измерения раствора образца;

A станд.: средняя площадь пика примеси, полученная из ряда измерений растворов для определения пригодности системы;

Вес станд.: вес стандартного раствора примеси в мг;

Вес обр.: вес образца в мг;

D исход.: конечный объем разбавления исходного раствора примеси в мл;

LC: содержание L-аспартата L-орнитина в каждом саше или таблетке в мг;

Средн.: средний вес саше или таблетки в мг.

Примечание: Расчет количества известных примесей осуществляли путем применения площадей отдельных пиков примесей, наблюдаемых в растворе для определения пригодности системы.

% неизвестной примеси в образце

,

где:

A обр.: площадь пика примеси для получения образца;

A общ.: общая площадь на хроматограмме образца;

A плац.: площадь пиков плацебо на хроматограмме образца;

A холост.: площадь пиков холостой пробы на хроматограмме образца.

% общего количества примеси в образце

% отдельной известной примеси + % отдельной неизвестной примеси

Общее количество примеси в образце (в ppm)

% общего количества примеси x 10000

Аналитический способ для определения характеристик в отношении выделения пузырьков газа

Образцы помещали в стеклянный стакан, содержащий 100 мл деминерализованной воды при температуре 25°C. Изменение общего веса содержимого отмечали с применением подходящих цифровых весов в течение периода 10 минут. Также отмечали общее время, необходимое для визуального прекращения выделения пузырьков газа. Количество CO₂, растворенного в воде, рассчитывали арифметически путем вычитания количества газа, выделившегося за 10 минут, из теоретического значения для способности образовывать газ.

(2) Подробное описание состава

Список ингредиентов

Далее следует список вспомогательных веществ, производителей и описание, применяемых в примерах ниже (USP = Фармакопея США, BP = Фармакопея Великобритании).

Таблица 1. Список применяемых ингредиентов

Схема способа изготовления показана на фиг. 1.

Составы на основе L-аспартата L-орнитина для перорального применения

Индексы обозначают тип примера: C = сравнительный пример; I = пример по настоящему изобретению.

Таблица 2. Составы примеров A-F

Таблица 3. Состав примера GI

Подробное описание способа получения образцов

Примеры BC и CC: L-аспартат L-орнитина гранулировали с применением очищенной воды, высушивали и распределяли по размеру со смешиванием либо с лимонной кислотой (пример B), либо с бикарбонатом натрия (пример C).

Пример DC: L-аспартат L-орнитина гранулировали вместе с лимонной кислотой и бикарбонатом натрия с применением очищенной воды, высушивали и распределяли по размеру.

Примеры EC и FI: L-аспартат L-орнитина гранулировали с применением очищенной воды либо с лимонной кислотой (пример E), либо с бикарбонатом натрия (пример F), высушивали и распределяли по размеру. Данные гранулы дополнительно смешивали с бикарбонатом натрия (пример E) или лимонной кислотой (пример F).

Пример GI: L-аспартат L-орнитина, повидон PVP K25, краситель и бикарбонат натрия точно взвешивали, смешивали и гранулировали с водой. Высушенные гранулы (часть A) распределяли по размеру и смешивали с аспартамом, апельсиновым ароматизатором, изомальтом и безводной лимонной кислотой (часть B).

Полученные смешанные гранулы наконец упаковывали в HDPE бутылки для исследований стабильности, осуществляемых в течение периода 12 дней при 40°C/75%RH (относительная влажность).

Таблица 4. Результаты в отношении примеси. Влияние способа включения подкисляющего вещества и газообразующего средства на стабильность гранул из L-аспартата L-орнитина (* -> Общее количество примесей выражено в частях на миллион (PPM))

Замечания касательно примесей в примерах AC-GI: количество образовавшихся примесей в примерах по настоящему изобретению (FI-GI) было ниже, чем в сравнительных примерах (BC-EC).

Образец GI анализировали касательно характеристик в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ в воде (100 мл) при 25^oC (см. фиг. 2).

Таблица 5. Характеристики в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ для образца GI

Учитывая то, что растворимость диоксида углерода в воде при 25^oC составляет приблизительно 1,45 г/л (как указано в Википедии), образец G мог перенасытить напиток диоксидом углерода с обеспечением достаточного насыщения углекислотой для придания хорошего вкуса.

Исходя из вышеуказанных данных, планировали проведение дополнительных экспериментов для дополнительного исследования влияния способа и количества подкисляющего вещества в составах путем применения вышеуказанных способов.

Таблица 6. Примеры HI, II и JI (по настоящему изобретению)

Подробное описание способа получения примеров HI, II и JI

Часть A. L-аспартат L-орнитина, повидон PVP K25, краситель и бикарбонат натрия точно взвешивали, смешивали и гранулировали с водой в высокоскоростном смесителе-грануляторе. Гранулы высушивали в установке со псевдоожиженным слоем до LOD <1%. Высушенные гранулы распределяли по размеру с получением гранул, которые проходят через сито №25 по ASTM.

Часть B. Аспартам, ароматизатор, изомальт и безводную лимонную кислоту пропускали через сито №25 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

Таблица 7. Состав примеров KC, LC и MC (сравнительные)

Подробное описание способа получения примеров KC, LC и MC

Часть A. L-аспартат L-орнитина, повидон PVP K25, краситель и лимонную кислоту точно взвешивали, смешивали и гранулировали с водой в высокоскоростном смесителе-грануляторе. Гранулы высушивали в установке со псевдоожиженным слоем до LOD <1%. Высушенные гранулы распределяли по размеру с получением гранул, которые проходят через сито №25 по ASTM.

Часть B. Аспартам, ароматизатор, изомальт и бикарбонат натрия пропускали через сито №25 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

Эти образцы (H-M) тестировали в отношении образования примесей при хранении. Результаты указаны в таблице 8 ниже.

Таблица 8. Данные касательно примеси для образцов H-M

Замечания касательно примесей в примерах HI-MC: количество образовавшихся примесей в примерах по настоящему изобретению (HI-JI) было значительно ниже, чем в сравнительных примерах (KC-MC). Это указывает на важное значение способа добавления кислотного и газообразующего компонентов.

Исходя из вышеуказанных результатов, планировали проведение дополнительных экспериментов (NI, OC и PI) для оценивания характеристик в отношении выделения пузырьков газа с применением составов с различными характерными способностями образовывать газ. Дополнительно, планировали пример Q C для изучения свойств по сравнению с предшествующим уровнем техники (CN103860517).

Таблица 9. Примеры NI, OC и PI

Подробное описание способа получения примеров NI, OC, PI

Часть A. L-аспартат L-орнитина, повидон PVP K25, краситель и бикарбонат натрия точно взвешивали, смешивали и гранулировали с водой в высокоскоростном смесителе-грануляторе. Гранулы высушивали в установке со псевдоожиженным слоем до LOD <1%. Высушенные гранулы распределяли по размеру с получением гранул, которые проходят через сито №25 по ASTM.

Часть B. Аспартам, ароматизатор, изомальт и безводную лимонную кислоту пропускали через сито №25 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

В случае примера N; часть A, часть B, PEG 6000 и L-лейцин смешивали вместе и прессовали в таблетки с применением 25 мм таблеточного пресса.

Таблица 10. Пример QC (согласно CN103860517)

Подробное описание способа получения примера QC

Часть A. L-аспартат L-орнитина и винную кислоту смешивали вместе. Растворяли коллидон VA 64 в этаноле с получением 8% раствора. Применяли этот раствор для гранулирования порошковой смеси и высушивали. Высушенные гранулы распределяли по размеру с получением гранул, которые проходят через сито №25 по ASTM.

Часть B. PEG 6000 смешивали с бикарбонатом натрия и гранулировали из расплава при 60 градусов Цельсия на водяной бане. Охлаждали и размалывали для прохождения через сито №25 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

Образцы HI, JI, NI OC, PI, QC анализировали касательно характеристик в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ в воде (100 мл) при 25°C (см. фиг. 3).

Таблица 11. Характеристики в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ для образцов в воде (100 мл) при 25^oC

Замечания касательно характеристик в отношении выделения пузырьков газа в примерах HI, JI и NI-QC : учитывая то, что растворимость диоксида углерода в воде при 25^oC составляет приблизительно 1,45 г/л (как указано в Википедии), все образцы, за исключением образцов сравнительных примеров (OC и QC), могли перенасытить напиток диоксидом углерода с обеспечением достаточного насыщения углекислотой для придания хорошего вкуса.

Результаты касательно образования примеси для примеров HI, NI и QC представлены в таблице ниже.

Таблица 12. Данные касательно примеси для образцов HI, NI и QC

Замечания касательно примесей в примерах HI, NI и QC: количество образовавшихся примесей в примерах по настоящему изобретению (HI и NI) было значительно ниже, чем в сравнительных примерах из предшествующего уровня техники (QC). Это указывает на важное значение способа добавления кислотного и газообразующего компонентов.

Изучали дополнительные примеры для подтверждения влияния изменения в типе кислоты на свойства в отношении образования примеси по настоящему изобретению.

Таблица 13. Пример RI (замена лимонной кислоты на винную кислоту) - положительный пример

Подробное описание способа получения примера RI

Часть A. L-аспартат L-орнитина, повидон PVP K25, краситель и бикарбонат натрия точно взвешивали, смешивали и гранулировали с водой в высокоскоростном смесителе-грануляторе. Гранулы высушивали в установке со псевдоожиженным слоем до LOD <1%. Высушенные гранулы распределяли по размеру с получением гранул, которые проходят через сито №25 по ASTM.

Часть B. Аспартам, ароматизатор, изомальт и винную кислоту пропускали через сито №25 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

Таблица 14 Состав примера SC (сравнительный в отношении примера RI)

Подробное описание способа получения примера SC

Часть A. L-аспартат L-орнитина, повидон PVP K25, краситель и винную кислоту точно взвешивали, смешивали и гранулировали с водой в высокоскоростном смесителе-грануляторе. Гранулы высушивали в установке со псевдоожиженным слоем до LOD <1%. Высушенные гранулы распределяли по размеру с получением гранул, которые проходят через сито №25 по ASTM.

Часть B. Аспартам, ароматизатор, изомальт и бикарбонат натрия пропускали через сито №25 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

Таблица 15 Данные касательно примеси для образцов RI и SC

Замечания касательно примесей в примерах RI и SC: количество примесей, образовавшихся в примере по настоящему изобретению (RI), было значительно ниже, чем в сравнительных примерах (SC). Таким образом, как и ожидалось, несмотря на изменение типа кислоты, свойства состава в отношении образовании примеси остались неизменными.

С целью изучения применимости настоящего изобретения к типу методик гранулирования, планировали проведение дополнительных экспериментов (TI и UI). Исследовали влияние гранулирования из расплава и сухого гранулирования.

Таблица 16. Примеры TI и UI (по настоящему изобретению, демонстрирующие методики сухого гранулирования и гранулирования из расплава)

Подробное описание способа получения

Сухое гранулирование (пример TI)

Часть A. L-аспартат L-орнитина, повидон PVP K25, краситель и бикарбонат натрия точно взвешивали, пропускали через сито №40 по ASTM и смешивали в течение 5 минут. Полученную смесь прессовали с получением продуктов прессования. Продукты прессования размалывали и распределяли по размеру через сито №25 по ASTM.

Часть B. Аспартам, ароматизатор, изомальт и безводную лимонную кислоту пропускали через сито №25 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

Гранулирование из расплава (пример UI)

Часть A. L-аспартат L-орнитина, PEG 6000, краситель и бикарбонат натрия точно взвешивали, и пропускали через сито №40 по ASTM, и смешивали. Полученную смешанную смесь переносили в стеклянный стакан и нагревали при 65^oC на нагревательной плите и смешивали с обеспечением однородной смеси. После завершения расплавления PEG 6000 расплавленную массу удаляли, охлаждали и просеивали через сито №25 по ASTM.

Часть B. Аспартам, ароматизатор, изомальт и безводную лимонную кислоту пропускали через сито №25 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

Образцы TI и UI тестировали касательно образования примеси при хранении. Результаты приведены в таблице ниже.

Таблица 17. Данные касательно примеси для образцов TI и UI

Замечания касательно примесей в примерах TI и UI: количество примесей, образовавшихся в обоих примерах по настоящему изобретению (TI и UI), не увеличилось значительным образом, и свойства являлись подобными свойствам других примеров по настоящему изобретению, указанных ранее. Таким образом, не смотря на изменения типа методики гранулирования, свойства состава в отношении образовании примеси остались неизменными.

Планировали проведение другого эксперимента (образец VI), описанного ниже, с применением аскорбиновой кислоты в качестве кислотного компонента и экстракта бузины в качестве красителя и ароматизатора.

Таблица 18. Состав примера VI

Подробное описание способа получения примера V

Часть A. L-аспартат L-орнитина и бикарбонат натрия точно взвешивали, смешивали и гранулировали с водой в высокоскоростном смесителе-грануляторе. Гранулы высушивали в установке со псевдоожиженным слоем до LOD <1%. Высушенные гранулы распределяли по размеру с получением гранул, которые проходят через сито №25 по ASTM.

Часть B. Аспартам, экстракт бузины, изомальт и аскорбиновую кислоту пропускали через сито №30 по ASTM.

Части A и B смешивали вместе в течение 5 минут.

Образец VI анализировали касательно характеристик в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ в воде (100 мл) при 25^oC (см. фиг. 4).

Таблица 19. Характеристики в отношении выделения пузырьков газа/образования CO₂ для образца V в воде (100 мл) при 25^oC

Замечания касательно характеристик в отношении выделения пузырьков газа в примере VI: как наблюдали с другими примерами по настоящему изобретению, пример VI характеризовался приемлемыми характеристиками в отношении выделения пузырьков газа. Не наблюдали значительного влияния изменения кислотного компонента, красителя или ароматизатора.

1. Способ изготовления шипучего состава на основе аспартата орнитина, включающий следующие стадии:

- гранулирование смеси на основе аспартата орнитина, содержащей аспартат орнитина и газообразующий компонент, представляющий собой бикарбонат натрия, с получением таким образом гранул G,

- смешивание гранул G с подсластителем и с по меньшей мере одним компонентом, представляющим собой фармацевтически приемлемую многоосновную органическую кислоту или ее неполную соль с щелочными или щелочноземельными металлами, с получением таким образом шипучего состава на основе аспартата орнитина.

2. Способ по п.1, где гранулирование смеси на основе аспартата орнитина осуществляют при условиях гранулирования, выбранных из следующих: влажное гранулирование, сухое гранулирование.

3. Способ по любому из пп.1-2, где общее содержание добавленных к составу газообразующих средств, составляющих газообразующий компонент, составляет от 10 до 40 вес.%.

4. Способ по любому из пп.1-3, где фармацевтически приемлемая многоосновная органическая кислота выбрана из лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, аскорбиновой кислоты, малеиновой кислоты.

5. Способ по п.4, где фармацевтически приемлемая многоосновная органическая кислота выбрана из лимонной кислоты.

6. Фармацевтический шипучий состав на основе аспартата орнитина, полученный с помощью способа по любому из пп.1-5.

7. Шипучий состав по п.6, содержащий одно или более вспомогательных веществ, выбранных из следующих: модификаторы вязкости, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, разбавители, связующие вещества, вещества, способствующие скольжению, противовспенивающие средства, смачивающие средства, красители, ароматизаторы.

8. Шипучий состав по любому из пп.6-7, характеризующийся способностью образовывать газ в количестве более 150 мг диоксида углерода на грамм аспартата орнитина.

9. Лекарственная пероральная форма, выбранная из таблетки, пеллеты или саше, содержащая шипучий состав по любому из пп.6-8.