Способ получения генераторного радионуклида pb-212 для производства терапевтического препарата на основе радионуклида bi-212

Авторы патента:

G21G4/08 - предназначенные специально для медицинских целей (радиотерапия с использованием радиоактивных источников A61N 5/10)

Владельцы патента RU 2734429:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (НИЦ "Курчатовский институт-ПИЯФ") (RU)

Изобретение относится к технологии получения радионуклида альфа-эмиттера Pb-212/Bi-212 для производства терапевтического препарата на основе радионуклида Bi-212 для ядерной медицины на пучках протонов при проведении реакции и последующей цепочки альфа и бета распадов: ²³²Th(p,p4n)²²⁸Th^α→²²⁴Ra^α→²²⁰Rn^α→²¹⁶Po^α→²¹²Pb^β→²¹²Bi. В способе получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтического препарата на основе радионуклида Bi-212 предусмотрены следующие этапы: исходное вещество - карбид тория-232 облучают пучком протонов энергии ≥ 80 МэВ, после облучения протонами исходное вещество карбид тория-232 нагревают в высоком вакууме до температуры 1300°С для селективного выделения Pb-212, затем Pb-212 высаживают на охлаждаемый коллектор, с которого его смывают минимальным количеством раствора соляной или азотной кислоты. Раствор соляной или азотной кислоты, содержащий Pb-212, заправляют в устройство - генератор, выделяющий Bi-212, образующийся при распаде свинца Pb-212. Техническим результатом является упрощение процесса выделения материнского генераторного изотопа Pb-212 из исходного материала, в котором он производится для получения радионуклида альфа-эмиттера Bi-212. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

Изобретение относится к области физико-химического разделения радионуклидов, в частности, к технологии получения радионуклида альфа-эмиттера Bi-212 для ядерной медицины на пучках протонов при проведении реакции и последующей цепочки альфа и бета распадов: ²³²Th(p,p4n)²²⁸Th^α→²²⁴Ra^α→²²⁰Rn^α→²¹⁶Po^α→²¹²Pb^β→²¹²Bi; 212Bi^α→²⁰⁸Tl^β→²⁰⁸Pb(стаб.); ²¹²Bi^β→²¹²Po^α→²⁰⁸Pb.

При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят различные α-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (5-8 МэВ) и коротким пробегом (десятки микрон) α-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем энерговыделения в области локализации распадающихся нуклидов. Носители α-излучающих радионуклидов (моноклональные антитела, пептиды и др.) с высокой специфичностью позволяют доставлять их точно в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам α-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани. Уровень техники.

Активно используемые в настоящее время фармпрепараты изготавливаются на основе Bi-212, который является альфа-эмиттером и материнским изотопом Ро-212, также эмитирующим альфа-частицы. Bi-212 образуется при β-распаде его материнского изотопа Pb-212. По этой причине во всех предлагаемых способах получение Bi-212 осуществляется путем выделения Pb-212 и образующегося результате его бета-минус распада Bi-212. Предлагаемые способы отличаются тем, что в некоторых из них выделяется непосредственно Bi-212, образующийся в процессе распада Pb-212, а в других выделяется, накапливается и может быть транспортирован в отдаленные медицинские центры Pb-212, который, будучи материнским изотопом Bi-212, и имея значительно более долгий чем он период полураспада, может служить его генераторным радионуклидом, при помещении его в специальное устройство, называемое генератором Bi-212. В таких устройствах, находящихся в соответствующих медицинских центрах, из доставленного раствора, в котором находится Pb-212, «выдаивают» Bi-212 для последующего приготовления фармпрепарата для медицинского использования.

Радионуклид Pb-212, являющийся материнским ядром (генератором) Bi-212, распадается с испусканием β^--частиц: (T_1/2=10.64 ч., β^--частицы 0.3 МэВ, гамма кванты 239, 300 кэВ); после бета распада Pb-212 образуется дочерний радионуклид - альфа-эмиттер Bi-212 (два изомера Т_1/2=25 мин. и 60.6 мин., α-частицы 6.34, 6.051, 6.090 МэВ), в бета-распадной ветке которого образуется Ро-212 (T_1/2=45.1 сек., α-частицы 8.78 МэВ), также являющийся альфа-эмиттером. Как было указано выше, ценность получения генераторного радионуклида Pb-212 для последующего выделения Bi-212 заключается в том, что, обладая достаточно длительным периодом полураспада (T_1/2=10.64 ч.), выделенный и растворенный в небольшом количестве (неск. см³) раствора соляной или азотной кислоты он может быть доставлен без потерь в удаленные от места его получения медицинские центры, где из него с использованием специального генераторного устройства выделяется Bi-212, используемый для приготовления фармпрепаратов для терапии злокаческтвенных образований.

Известен патент РФ 2439727 «Способ получения радионуклида Bi-212», где показана возможность выделить радионуклид Pb-212 из азотнокислого раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и их дочерних продуктов распада [1]. Способ заключается в следующем. Азотнокислый раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228 и торий-229 и их дочерних продуктов распада, смешивают с этиловым спиртом, элюируют эту смесь через ионообменную колонку с катионитом, на котором сорбируют все содержащиеся в смеси катионы.

По скорости роста коэффициента распределения в зависимости от увеличения концентрации спирта в растворе участвующие в процессе элементы можно расположить в ряд Th, Ra, Ac, Pb, Bi (Th - высокая скорость роста, Bi - низкая скорость роста);

- концентрация используемой кислоты в спиртовом растворе слабо влияет на изменение коэффициента распределения всех участвующих в процессе элементов, кроме тория.

Опираясь на эти закономерности, были определены следующие параметры процесса:

- исходный раствор для элюирования содержит 70-95% этилового спирта (96,8%) и 30-5% раствора радионуклидов в 8М азотной кислоты;

- вымывание висмута-212 проводят разбавленной соляной кислотой (0,1-0,5М HCl);

- с повышением концентрации кислоты можно последовательно вымывать Pb, Ас, Ra, Th.

К недостаткам данного способа следует отнести сложные радиохимические процессы выделения: сначала выделяются радионуклиды Th-228 и Th-229 и их продукты распада и далее в результате элюации азотнокислого раствора с Th-228 и Th-229, смешанного с этиловым спиртом после прохождения ионообменной колонки, собирают на катионите содержащиеся в смеси катионы, в том числе Pb-112.

Известен патент РФ 2430440 «Способ получения радионуклида Bi-212», где показана возможность выделить радионуклид Pb-212 [2]. Способ заключается в следующем. Раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228 и торий-229, а также дочерние продукты распада этих радионуклидов, барботируют газом, удаляя при этом из раствора один из дочерних продуктов распада тория-228 - газообразный радионуклид радон-220. Направляют газ через аэрозольный фильтр в сорбционное устройство, где в результате радиоактивного распада по цепочке ²²⁰Rn→²¹⁶Ро→²¹²Pb накапливают радионуклид свинец-212, являющийся материнским ядром - генератором висмута-212, который после выхода активности свинца-212 на насыщение, десорбируют.В данном способе - получают долгоживущий генераторный радиоизотоп Pb-212, что значительно облегчает дальнейшее использование генератора Pb-212/Bi-212.

Однако, к его недостаткам относится сложность проведения многостадийного процесса радиохимического выделения материнского генераторного изотопа Pb-212 с применением газового барбатирования и большого количества различных растворителей, приводящих к наличию большого количества ЖРО.

В качестве прототипа рассмотрен патент РФ 2498434 «Способ получения радионуклида Bi-212», где показана возможность выделить радионуклид Pb-212. [3] Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний. В заявленном способе в раствор, содержащий радионуклид тория и его дочерние продукты распада, добавляют ионообменную смолу, после чего раствор декантируют, а ионообменную смолу высушивают и помещают в реактор, через который пропускают газ, удаляя при этом из реактора один из дочерних продуктов распада тория-228 - газообразный радионуклид радон-220, и направляют газ через аэрозольный фильтр в сорбционное устройство, где в результате радиоактивного распада накапливают радионуклид свинец-212, который после выхода активности свинца-212 на насыщение десорбируют со стенок сорбционного устройства кислым раствором и полученный раствор направляют на колонку с ионообменной смолой, с которой периодически смывают дочерний продукт распада радионуклид висмут-212. Исходный раствор может быть смесью изотопов тория торий-228, торий-229, торий-232. В качестве газа для продувки системы используют воздух, и/или азот, и/или гелий, и/или аргон, и/или криптон, и/или ксенон. В качестве сорбционного устройства используют сосуд или сосуды, объем которых обеспечивает время пребывания радона-220, достаточное для его полного распада в радионуклид свинец-212.

Недостатки: несмотря на некоторые преимущества по сравнению с аналогами, представленными выше, способ этот также связан с проведением многостадийного процесса радиохимического выделения материнского генераторного изотопа Pb-212.

Техническим результатом заявляемого изобретения является упрощение способа выделения материнского генераторного изотопа Pb-212 из исходного материала, в котором он производится для получения радионуклида альфа-эмиттера Bi-212.

Задача заключается в том, чтобы исключить многоступенчатые радиохимические процессы обработки материалов, содержащих радиоактивные компоненты.

Технический эффект достигается тем, что в способе получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтических препаратов на основе радионуклида Bi-212, образующегося при распаде генераторного изотопа Pb-212, новым является то, что в качестве исходного вещества используют карбид тория-232, причем мишень, содержащая карбид тория-232, облучают пучком протонов энергии ≥ 80 МэВ, после облучения протонами исходное вещество карбид тория-232 нагревают в высоком вакууме до температуры ~1300°С. При этом через отверстие в нагреваемом объеме, куда помещено облученное вещество, атомы свинца -212 селективно испаряют и высаживают на охлаждаемый коллектор, с которого его смывают минимальным количеством (3-4 см³ раствора) соляной или азотной кислоты. Для дальнейшего медицинского использования кислый раствор, содержащий Pb-212, заправляется в специальное устройство - генератор, выделяющий образующийся при распаде свинца Bi-212, которым могут быть оборудованы соответствующие медицинские центры.

В отличие от прототипа в заявляемом изобретении предложено использовать вещество карбид тория, приготовленный из природного тория-232, а не высокорадиоактивные растворы, которые образуются при проведении сложных радиохимических процессов и содержат смесь радионуклидов: торий-228, торий-229, а также дочерние продукты распада этих радионуклидов.

На фиг. 1 представлен альфа-спектр изотопов ²¹²Bi и ²¹²Ро дочерних радионуклидов выделяемого ²¹²Pb, измеренный после выделения ²¹²Pb на охлаждаемый коллектор при нагреве мишенного вещества при температуре 1300°С. Измеренный период полураспада (T_1/2 ~11 ч.) соответствует периоду полураспада ²¹²Pb (Т_1/2=10.6 ч.)

Для сравнения на фиг. 2 показан альфа-спектр нуклида ²²⁴Ra и его дочерних радионуклидов, выделенных из того же облученного мишенного вещества на коллектор при нагреве в течение часа при температуре 1500°С. Из фиг. 2 видно, что в облученном мишенном веществе карбида тория присутствует ²²⁴Ra и все его дочерние изотопы и, что нагрев мишенного вещества при определенной более низкой температуре (~1300°С) обеспечивает селективное выделение ²¹²Pb.

Заявляемый способ заключается в следующем. Исходное вещество карбид тория-232 облучают протонным пучком энергией ≥ 80 МэВ, после облучения его нагревают в высоком вакууме (2-4×10^-5 мбар) до температуры 1300°С.При этом через отверстие в нагреваемом объеме, в который помещено облученное вещество, атомы свинца-212 испаряют и высаживают на охлаждаемый коллектор. Затем Pb-212 смывают с коллектора раствором соляной или азотной кислоты. При этом облучаемое вещество (карбид тория, Т_пл ~ 2200°С, Т_кип > 4000°С) полностью сохраняет свои свойства и может быть использовано для последующих облучений». Измеренная эффективность высадки Pb-212, на охлаждаемый коллектор, определенная по интенсивности гамма-линий, составляет величину, равную (95% ±10)%. Эффективность смывки раствором соляной или азотной кислоты в количестве нескольких см³ составляет величину около 100%. Предварительные оценки с использованием полученных альфа-спектров показали, что может быть обеспечена радиохимическая чистота Bi-212 около 1%. Она может быть значительно улучшена в результате оптимизации режимов температурного испарения (выделения) Pb-212.

Преимущество данного способа получения радионуклида Pb-212 заключается в том, что исключены из процедуры его выделения операции радиохимической «мокрой» переработки, как это делается при использовании чисто химических методов выделения.

Это упрощает способ и позволяет свести к минимуму количество жидких радиоактивных отходов, переработка которых достаточно трудоемка и дорогостояща.

Дополнительным преимуществом можно считать полное сохранение мишенного вещества, которое без потерь остается в мишенном контейнере в процессе высокотемпературного испарения в вакууме радионуклида-генератора Pb-212/ Bi-212. Это удешевляет способ, так как мишень может быть использована многократно и процесс высокотемпературного выделения может быть конструктивно организован непосредственно в камере, где проводится облучение протонным пучком.

Настоящее изобретение может быть использовано для получения на пучках протонов медицинского радионуклида альфа эмиттера Pb-212/Bi-212 с периодом полураспада T_1/2=10.64 ч., что позволяет транспортировать его с минимальными потерями в отдаленные медицинские центры и изготавливать фармпрепараты на основе Bi-212 для лечения злокачественных образований на самой ранней стадии их образования.

Литература

1. Патент РФ №2439727, приоритет 05.08.2010, МПК G21G 1/08. Способ получения радионуклида Bi-212, авторы: Чувилин Д.Ю. и др.

2. Патент РФ №2430440, приоритет 12.04.2010, МПК G21G 1/08. Способ получения радионуклида Bi-212, авторы: Чувилин Д.Ю. и др.

3. Патент РФ №2498434, приоритет 21.08.2012, МПК G21G 4/08. Способ получения радионуклида Bi-212, авторы: Чувилин Д.Ю. и др. - прототип.

1. Способ получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтических препаратов на основе радионуклида Bi-212, заключающийся в том, что исходное вещество - карбид тория-232 облучают пучком протонов энергии ≥ 80 МэВ, после облучения протонами исходное вещество карбид тория-232 нагревают в высоком вакууме до температуры 1300°С, при этом через отверстие в нагреваемом объеме, в который помещено облученное вещество, атомы свинца-212 селективно испаряют и высаживают Pb-212 на охлаждаемый коллектор, с которого его смывают минимальным количеством раствора соляной или азотной кислоты.

2. Способ получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтического фармпрепарата на основе радионуклида Bi-212 по п. 1, отличающийся тем, что раствор соляной (азотной) кислоты, содержащий Pb-212, заправляют в устройство - генератор, выделяющий Bi-212, образующийся при распаде свинца Pb-212.

Изобретение относится к получению изотопов медицинского назначения, в частности Мо-99. Способ включает подачу в сорбционную колонку облученного раствора, содержащего йод, молибден и другие продукты деления урана, пропускание раствора облученного топлива снизу вверх через сорбционную колонку, подачу десорбирующего раствора на сорбционную колонку, удаление йода из полученного элюата и очистку элюата.

Способ производства трихлорида лютеция-177 и технологическая линия для его реализации // 2676992

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины. Способ производства трихлорида лютеция-177 включает изготовление мишени путем растворения стартового материала оксида лютеция-176 в азотной кислоте при температуре 90°С, дозирования полученного материала в кварцевую ампулу, выпаривания материала из ампулы до сухого состояния при температуре 110°С, запайки кварцевой ампулы в вакууме и помещения ампулы в мишень, выполненную в виде алюминиевой капсулы, облучение мишени в реакторе в течение 10 эффективных суток, после облучения алюминиевую капсулу дезактивируют азотной кислотой концентрацией 6 моль/л в течение 10 мин, промывают дистиллированной водой, вскрывают, извлекают кварцевую ампулу, дезактивируют азотной кислотой концентрацией 4 моль/л в течение 40 мин при температуре 70°С, промывают дистиллированной водой и высушивают, измеряют уровень загрязнения поверхности кварцевой ампулы методом мазка, затем дезактивированную кварцевую ампулу помещают в защитный бокс, где производят повторную дезактивацию и повторно измеряют уровень загрязнения поверхности кварцевой ампулы, в случае если уровень загрязнения не превышает 185 Бк, кварцевую ампулу надрезают по окружности абразивным инструментом, промывают и вскрывают, затем сухой осадок лютеция-177 в кварцевой ампуле растворяют в соляной кислоте с концентрацией 0,1 моль/л, затем извлекают и дозируют во флаконы, упаковывают в контейнеры для транспортировки потребителю.

Закрытый источник ионизирующего излучения и способ его подготовки к использованию // 2621666

Изобретение относится к ядерной технике и может быть использовано при радиотерапии с использованием радиоактивных источников. Закрытый источник ионизирующего излучения содержит последовательно соединенные между собой герметичные капсулы с размещенной в каждой капсуле радиоактивной вставкой с радиоактивным веществом на ней, при этом герметичные капсулы соединены между собой путем последовательного оплетения нескольких герметичных капсул хирургической рассасывающейся нитью, причем размещенная в каждой герметичной капсуле радиоактивная вставка выполнена в виде металлической трубки из серебра или стали, покрытой слоем серебра с толщиной стенки металлической трубки, не превышающей значения обратной величины взвешенного по спектру излучения среднего коэффициента линейного ослабления излучения веществом металлической трубки или из куска серебряной проволоки, радиоактивное вещество равномерно нанесено на поверхность металлической трубки или на кусок серебряной проволоки, герметичная капсула образована отрезком трубки из титанового сплава и приваренными к нему лазерной сваркой торцевыми стенками.

Способ изготовления хроматографического генератора технеция-99m из облученного нейтронами молибдена-98 // 2616669

Изобретение относится к области радиохимии, в частности к способу получения технеция-99m для медицины. Способ изготовления хроматографического генератора технеция-99m из облученного нейтронами молибдена-98 включает обработку оксида алюминия кислотой до полного прекращения ее взаимодействия с оксидом алюминия, внесение навески подготовленного оксида алюминия в хроматографическую колонку и нанесение на него раствора молибдена, при этом подачу раствора молибдена в колонку производят в направлении снизу вверх в противоток последующему элюированию технеция-99m.

Способ получения радионуклида лютеций-177 // 2594020

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины. Способ получения радионуклида 177Lu включает изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу 176Lu, облучение нейтронами мишени, с последующим выделением целевого радионуклида 177Lu, полученного в результате реакции 176Lu(n, γ)177Lu .

Способ получения высокочистых соединений 177lu, свободных от носителя, а также соединения 177lu, свободные от носителя // 2573475

Изобретение относится к способу получения высокочистых соединений 177Lu, свободных от носителя, для медицинских целей и/или диагностических целей. Способ получения соединений 177Lu из соединений l76Yb, облучаемых тепловыми нейтронами, включает введение в первую колонку, заполненную катионообменным материалом, исходных веществ, растворенных в минеральной кислоте и содержащих l77Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010, замену протонов катионообменного материала на ионы аммония с использованием раствора NH4Cl, промывку катионообменного материала водой, соединение выходного отверстия первой колонки и входного отверстия второй колонки, введение воды и хелатообразующего агента во входное отверстие первой колонки, чтобы элюировать соединения 177Lu из первой и второй колонок, определение уровня радиоактивного излучения на выходе второй колонки для подтверждения элюирования соединений 177Lu, сбор первого элюата 177Lu из выходного отверстия второй колонки в сосуд, протонирование хелатообразующего агента, загрузка конечной колонки путем непрерывной подачи полученного элюата l77Lu во входное отверстие конечной колонки, промывку от хелатообразующего агента разбавленной минеральной кислотой, удаление следов ионов других металлов из раствора l77Lu путем промывки катионообменного материала конечной колонки минеральной кислотой в разных концентрациях и элюирование ионов 177Lu из конечной колонки с помощью высококонцентрированной минеральной кислоты.

Способ получения препарата молибден-99 // 2560966

Заявленное изобретение относится к химической технологии производства радиоактивных изотопов медицинского назначения. В заявленном способе предусмотрен процесс выделения молибдена-99 из раствора облученной урановой мишени на стадии концентрирования и аффинажа с целью получения препарата молибден-99.

Способ получения радиоизотопа молибден-99 // 2554653

Изобретение относится к реакторной технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины. Способ получения радиоизотопа 99Mo включает облучение потоком нейтронов мишени с последующим выделением целевого радиоизотопа, образующегося в результате 98Mo(n,γ)99Mo реакции.

Генератор рубидия-82 и способ его приготовления // 2546731

Изобретение относится к технике для ядерной медицины, в частности к изготовлению изотопных генераторов. Генератор рубидия-82 включает защитный от ионизирующего излучения корпус, внутри полости которого размещена емкость с разъемным защитным вкладышем из вольфрама или вольфрамового сплава, генераторной колонкой и подводящей и отводящей трубками, размещенными во внутренних пазах разъемного вкладыша, при этом крышка корпуса снабжена предохранительной полостью для сбора утерянной жидкости.

Способ сублимационной очистки соли молибдена-99 методом лазерного сканирования и устройство для его осуществления // 2527935

Заявленное изобретение относится к средствам сублимационной очистки соли молибдена-99, и может найти применение в технологии очистки 99Мо, например, для ядерной медицины, от всех активных и неактивных примесей с использованием процесса сублимации с помощью лазерного излучения.