Гетероциклические вещества - агонисты gpr119

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их применению для лечения заболеваний и состояний, опосредованных GPR119. В общей формуле (I) каждый из Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо представляет собой N, S или СН; и Х₄ и Х₅ объединяются с формированием пятичленного кольца, содержащего атом N, R₁ и R₂ представляют собой Н, значения А и В указаны в формуле изобретения. 14 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 40 пр.

(I)

 

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент Индии №201611012426, поданной 8 апреля 2016 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые применимы для лечения и профилактики метаболических нарушений, включая сахарный диабет (I типа и II типа) и связанные с ним нарушения, а также включает в себя способы получения таких соединений, содержащие их фармацевтические композиции и терапевтические применения.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[0003] Сахарный диабет представляет собой заболевание, связанное с неправильным образом жизни и обусловленное множеством этиологических факторов. Оно характеризуется повышенным содержанием глюкозы в плазме крови (гипергликемия) в состоянии натощак или после введения глюкозы при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе. Как правило, различают две формы сахарного диабета: сахарный диабет 1 типа и 2 типа. При сахарном диабете 1 типа, или инсулинозависимом сахарном диабете (IDDM), инсулин, который представляет собой гормон, регулирующий утилизацию глюкозы, вырабатывается у пациентов в малом количестве или не вырабатывается совсем. При сахарном диабете 2 типа, или инсулинонезависимом сахарном диабете (T2DM), инсулин все еще вырабатывается в организме, и пациенты проявляют резистентность к способностям инсулина стимулировать метаболизм глюкозы и липидов в основных чувствительных к инсулину тканях, а именно в мышечной, печеночной и жировой ткани. Такие пациенты часто характеризуются нормальным содержанием инсулина и могут характеризоваться гиперинсулинемией (повышенным содержанием инсулина в плазме крови), поскольку сниженная эффективность инсулина у них компенсируется путем секреции повышенных количеств инсулина.

[0004] Лечение T2DM, как правило, начинается со снижения веса, здорового рациона питания и программы физических нагрузок. Хотя все указанные факторы важны, в особенности для устранения повышенного риска сердечно-сосудистых нарушений, связанных с сахарным диабетом, они, как правило, не эффективны для контроля самого сахарного диабета. Существует много лекарств, применимых для лечения сахарного диабета, включая инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбозу, тиазолидиндион, аналог GLP-1 и ингибитор DPP IV. Однако существует дефицит, связанный с доступным на сегодняшний день лечением, включая эпизоды гипогликемии, набор веса, потерю со временем восприимчивости к терапии, желудочно-кишечные проблемы и отеки.

[0005] Хотя у человека существует множество классов рецепторов, наиболее распространенным и терапевтически значимым несомненно является класс рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и считается, что приблизительно 4% генома, кодирующего белки, кодирует GPCR. Кроме того, GPCR известны как рецепторы, содержащие семь трансмембранных доменов, поскольку они имеют общий структурный фрагмент, содержащий семь последовательностей из 22-24 гидрофобных аминокислот, которые формируют семь альфа-спиралей, каждая из которых пронизывает мембрану. Кроме того, было вновь обращено внимание на секрецию инсулина островковыми клетками поджелудочной железы, которая контролируется глюкозозависимой секрецией инсулина (GDIS). В этой связи недавно были идентифицированы несколько орфанных сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR), которые предпочтительно экспрессируются в (3-клетке и вовлечены в GDIS.

[0006] GPR119 представляет собой GPCR клеточной поверхности, который высоко экспрессирован в островках Лангерганса людей (и грызунов), а также в клеточных линиях, секретирующих инсулин. Было показано, что активация GPR119 стимулирует внутриклеточный с AMP и приводит к глюкозозависимой секреции GLP-1 и инсулина (T.Soga et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326). Синтетические агонисты GPR119 усиливают высвобождение инсулина из изолированных фиксированных островков Лангерганса мышей только в условиях повышенной глюкозы, и улучшают толерантность к глюкозе у мышей с сахарным диабетом и у мышей С57/В6 с ожирением, индуцированным рационом питания (DIO), не вызывая гипогликемию.

[0007] По-прежнему остается потребность в альтернативных новых синтетических соединениях, которые действуют в качестве агонистов GPR119 и применимы для лечения и профилактики метаболических нарушений, включая сахарный диабет (I типа и II типа), ожирение и связанные с ними нарушения.

Цель настоящего изобретения

[0008] Целью настоящего изобретения является предоставление новых соединений, которые действуют в качестве агонистов GPR119, композиции, содержащей такие соединения, и процесса их приготовления.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

[0009] Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

[0010]в которой

[0011] каждый из X₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо представляет собой N, О, S или СН; и

[0012] Х₄ и Х₅ могут необязательно объединяться с формированием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одним или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF₃ и C_1-6алкила;

[0013] R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей в себя -Н, -О, C_1-6алкил, С_1-6алкокси, -(СН₂)_n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)₂, -NH-аралкил, -СН₂О, -ОСН(СН₃), галоген СОOR₃, -CONR₃R₄, NR₃COR₄;

[0014] R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей в себя водород или неразветвленный или разветвленный С_1-6алкил, который может быть дополнительно замещен галогеном или С_1-6алкилом;

[0015] n равен 0, 1, 2 или 3.

[0016] А выбран из

[0017] В выбран из

и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и стереоизомерам.

[0018] Согласно одному варианту осуществления, предусмотрены соединения, характеризующиеся формулой (II):

[0019] Отдельно предусмотрены соединения, в которых А представляет собой

[0020] Отдельно предусмотрены соединения, в которых А представляет собой

[0021] Отдельно предусмотрены соединения, в которых А представляет собой

[0022] Также отдельно предусмотрены соединения, в которых А представляет собой

[0023] Согласно одному варианту, настоящее изобретение относится к соединениям, характеризующимся значительным зависимым от дозы снижением уровня глюкозы в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг в тесте на толерантность к глюкозе в модели на крысах.

[0024] Согласно другому варианту, настоящее изобретение относится к соединениям, характеризующимся значительным зависимым от дозы снижением уровня глюкозы в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг в тесте на толерантность к глюкозе в модели на мышах.

[0025] Согласно другому варианту, настоящее изобретение относится к соединениям, демонстрирующим секрецию активного GLP-1, превышающую таковую для растворителя более чем в ~1 раз.

[0026] Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета, включающему в себя введение соединений согласно всем вариантам осуществления и вариантам настоящего изобретения.

Подробное описание настоящего изобретения

[0027] А. Соединения согласно настоящему изобретению

[0028] Термин «алкил» относится к неразветвленному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводороду, где алкилен может быть необязательно замещен, как описано в настоящем документе. Если не указано иное, то термин «алкил» также охватывает как неразветвленный, так и разветвленный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, алкил представляет собой неразветвленный насыщенный одновалентный углеводород, который характеризуется определенным количеством атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводород с определенным количеством атомов углерода. Используемые в настоящем документе термины неразветвленные С1-С6- и разветвленные С3-С6-алкильные группы также называют «низшими алкилами». Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, С1-С6-алкил относится к неразветвленному насыщенному одновалентному углеводороду из 1-6 атомов углерода или к разветвленному насыщенному одновалентному углеводороду из 3-6 атомов углерода.

[0029] Термин «алкокси» относится к группе R'O-, в которой R' представляет собой алкил. Термин «низший алкокси» относится к алкоксигруппам, содержащим от 1 до 3 атомов углерода; примеры включают в себя метокси, этокси, изопропокси, и т.п.

[0030] Термин «аралкил» или «арилалкил» относится к одновалентной алкильной группе, замещенной арилом. Согласно определенным вариантам осуществления, алкильные и арильные фрагменты необязательно замещены, как описано в настоящем документе.

[0031] Термин «галоген», «галоид» или «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

[0032] Используемый в настоящем документе термин «гетероатом» означает атом любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой азот, кислород, серу, фосфор и селен.

[0033] Термин «необязательно замещенный» предназначен для обозначения того, что группа, такая как алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил, алкинилен, алкокси, алкиламино, диалкиламино, карбоксамидо, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил или гетероциклилен, может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными, например, из (а) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С7циклоалкила, С6-С14арила, С7-С15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями; и из (b) галоида, циано (-CN), нитро (-NO₂), -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NRbRc, -C(NR3)NRbRc, -OR3, -OC(O)R3, -OC(O)OR3, -OC(O)NRbRc, -OC(=NR3)NRbRc, -OS(O)R3, -OS(O)₂R3, -OS(O)NRbRc, -OS(O)₂NRbRc, -NRbRc, -NR3C(O)Rd, -NR3C(O)ORd, -NR3C(O)NRbRc, -NR3C(=NRd)NRbRc, -NR3S(O)Rd, -NR3S(O)₂Rd, -NR3S(O)NRbRc, -NR3S(O)NRbRc, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -S(O)NRbRc и -S(O)₂NRbRc, где каждый R3, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С7циклоалкил, С6-С14арил, С7-С15аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями; или (iii) Rb и Rc формируют вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями. Если не указано иное, то в контексте настоящего документа все группы, которые могут быть замещены, являются «необязательно замещенными».

[0034] Использование артиклей «а» и «an» и «the» и аналогичных ссылок в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте последующей формулы изобретения) следует истолковывать как относящееся и к единственному, и множественному числу, если в настоящем документе не указано иное или прямо не противоречит контексту

[0035] Используемый в настоящем документе термин «соль(и)» означает кислые и/или основные соли, полученные из неорганических и/или органических кислот и оснований

[0036] Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к соединению в виде кислотно-аддитивной соли, полученной из подходящей кислоты, выбранной из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, или органической кислоты, такой как бензолсульфоновая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и яблочная кислота.

[0037] Используемый в настоящем документе термин «гидрат» означает кристаллическое молекулярное соединение, в котором молекулы воды включены в состав кристаллической решетки. В общем, гидрат тем самым определяет кристаллическую форму молекулярного соединения, в котором единственными дополнительными молекулами, включенными в состав кристаллической решетки, являются молекулы воды.

[0038] Термин «стереоизомеры» относится, по меньшей мере, к двум соединениям, имеющим одинаковые молекулярную формулу и связи между атомами, но имеющим различное расположение атомов в трехмерном пространстве. В свете настоящего раскрытия, стереоизомер может представлять собой, например, энантиомер, диастереомер или мезосоединение.

[0039] Используемый в настоящем документе термин «GPR119» относится к рецептору, сопряженному с G-белком, который у людей кодируется геном GPR119.

[0040] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), которое действует в качестве агониста GPR119 и используется для лечения сахарного диабета, предпочтительно сахарного диабета II типа.

[0041] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть проиллюстрированы без ограничения примерами, представленными в Таблице 1.

[0042] Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1), представленным ниже:

i. 3,4-бис(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол

ii. 3,4-бис((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-1,2,5-тиадиазол

iii. 5-(1-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

iv. 3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол

v. 3-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол

vi. 5-(1-(4-((2-фтор-4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

vii. 3-изопропил-5-(1-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол

viii. (4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)метанол

ix. 5-(1-(4-((4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)метил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

x. изопропил-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат

xi. 3,4-бис((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-1,2,5-тиадиазол

xii. N-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксамид

xiii. N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксамид

xiv. 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-N-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксамид

xv. 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-N-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксамид

xvi. 3-изопропил-5-(1-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол

xvii. 3-изопропил-5-(4-(((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

xviii. 3-изопропил-5-(4-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

xix. 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xx. изопропил-4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

xxi. изопропил-4-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат

xxii. изопропил-4-(метил(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат

xxiii. N-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-амин

xxiv. изопропил-4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

xxv. 4-(метил(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксамид

xxvi. 4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид

xxvii. 3-изопропил-5-(4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

xxviii. 1-(4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанон

xxix. N-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-N-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-амин

xxx. изопропил-4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат

xxxi. 6-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xxxii. 3-изопропил-5-(4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

xxxiii. N,N-диметил-4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид

xxxiv. изопропил-4-(2-(4-(диметилкарбамоил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат

xxxv. изопропил-4-(2-(4-((2-метоксиэтил)карбамоил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат

xxxvi. 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамид

xxxvii. (4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)фенил)(морфолино)метанон

xxxviii. 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xxxix. 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо [2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид

xl. 3-изопропил-5-(1-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол

xli. изопропил-4-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

xlii. 3-изопропил-5-(4-((6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

xliii. 4-((2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид

xliv. 5-(1-(5-хлор-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

xlv. 3-циклопропил-5-(1-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол

xlvi. 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензонитрил

xlvii. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензонитрил

xlviii. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамид

xlix. N,N-диметил-4-(2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензамид

l. 3-изопропил-5-(4-(1-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

li. 3-изопропил-5-(1-(6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол

lii. 5-(1-(5-хлор-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

liii. 4-(2-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензонитрил

liv. 3-изопропил-5-(4-(((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

lv. 3-изопропил-5-(4-(1-((6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо [2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

lvi. 2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lvii. 3-изопропил-5-(4-(1-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

lviii. (R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

lix. (R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

lx. (R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

lxi. 5-(4-(1-((5-фтор-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

lxii. (R)-2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxiii. 5-(4-(1-((5-хлор-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

lxiv. (S)-5-(4-(1-((6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

lxv. (R)-5-(4-(1-((6-(2-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

lxvi. (R)-5-(4-(1-((5-фтор-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

lxvii. (S)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxviii. (S)-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиридин-1-оксид

lxix. 2-(1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxx. 2-(1-(1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxi. (S)-5-(4-(1-((6-(2-хлорпиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол

lxxii. (S)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол

lxxiii. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxiv. 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxv. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxvi. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-хлорпиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxvii. 2-((R)-1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxviii. 2-((S)-1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxix. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxx. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(5-хлорпиразин-2-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxxi. 2-((R)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b] [1,3,4]тиадиазол

lxxxii. 2-(R)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxxiii. 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxxiv. 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxxv. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxxvi. 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxxvii. 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxxviii. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(5-хлорпиразин-2-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

lxxxix. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

хс. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xci. 2-((R)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xcii. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо [2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xciii. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-(трифторметил)пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xciv. 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xcv. 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xcvi. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

xcvii. 4-(2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он

xcviii. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола гидрохлорид

xcix. 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

с. 4-(2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрил

ci. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

cii. изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

ciii. 2-((R)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

civ. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

cv. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

cvi. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола гидрохлорид

cvii. трет-бутил-4-(1-(6-(6-фтор-4-(метилсульфонил)циклогекса-1,5-диенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

cviii. этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

cix. изопропил-4-((S)-1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1 -карбоксилат

cx. 1-метилциклопропил 4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

cxi. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(тиазол-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4] тиадиазол

cxii. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

cxiii. этил-4-((S)-1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

cxiv. 4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин

cxv. 4-(1-(3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,4-тиадиазол-5-илокси)этил)-1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин

cxvi. 4-(3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,4-тиадиазол-5-илокси)-1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин

cxvii. 4-((3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,4-тиадиазол-5-илокси)метил)-1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин

cxviii. 5-(3-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиридин

cxix. 5-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиридин

схх. 5-(3-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиридин

cxxi. 5-(5-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(метилсульфонил)пиридин

cxxii. 2-(4-(3-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-илокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин

cxxiii. 2-(4-(3-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-илокси)пиперидин-1-ил)-5-пропилпиримидин

cxxiv. N-(5-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-N-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-амин

cxxv. 2-(4-(3-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,4-тиадиазол-5-илокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин

cxxvi. 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(3-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амин

cxxvii. 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-метил-N-(3-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амин

[0043] В. Синтез соединений согласно настоящему изобретению

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I). Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами, представленными ниже:

[0044] Схема синтеза 1:

[0045] где

[0046] значения R₁ и А определены выше;

[0047] X₅ представляет собой СН, N, О, S;

[0048] R₁₀ представляет собой Н, ОН, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -(СН₂)_n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)₂, -NH-аралкил, -ОСН(СН₃);

[0049] n равен 0, 1, 2 или 3;

[0050] R₁₁ представляет собой галоген, Н

[0051] Схема синтеза 2:

[0052] где

[0053] значения R₁ и А определены выше;

[0054] Х₄ представляет собой СН, N, О, S;

[0055] R₄ представляет собой Н, ОН, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -(СН₂)_n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)₂, -NH-аралкил, -ОСН(СН₃);

[0056] n равен 0, 1, 2 или 3;

[0057] Схема синтеза 3:

где

[0058] Х₄ представляет собой СН, N, О, S;

[0059] R₅ представляет собой Н, ОН, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -(СН₂)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)₂, -NH-аралкил, -ОСН(СН₃);

[0060] R₈ представляет собой

[0061] n равен 0, 1, 2 или 3;

[0062] Схема синтеза 4:

[0063] где

[0064] Х₄, X₅, Х₆ и L₂ представляет собой СН, N, О, S;

[0065] R₅ и R₆ представляют собой Н, ОН, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -(СН₂)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)₂, -NH-аралкил, -ОСН(СН₃);

[0066] n равен 0, 1, 2 или 3;

[0067] Схема синтеза 5:

[0068] где

[0069] значения R₁, А и В определены выше;

[0070] Х₄, Х₅, Х₆ и L₂ представляет собой СН, N, О, S;

[0071] R₅ и R₆ представляют собой Н, ОН, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -(СН₂)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)₂, -NH-аралкил, -ОСН(СН₃);

[0072] n равен 0, 1, 2 или 3.

[0073] С. Соли и изомеры

Настоящее изобретение включает в свой объем соли и изомеры. Соединения согласно настоящему изобретению, будучи новыми, могут в некоторых случаях формировать соли, которые также подпадают под объем настоящего изобретения. Используемый в настоящем документе термин «соль(и)» означает кислые и/или основные соли, полученные из неорганических и/или органических кислот и оснований. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными.

[0074] Предусмотрено, что все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, такие как стереоизомеры, которые могут существовать вследствие асимметрических атомов углерода на заместителях R соединения, включая энантиомерные и диастереомерные формы, подпадают под объем настоящего изобретения.

[0075] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в их энантиомерных чистых формах или в виде их смесей.

[0076] D. Способы применения и фармацевтическая композиция, содержащая новые объекты согласно настоящему изобретению

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению новых соединений, определенных в настоящем документе, в лечебной или ветеринарной практике. Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для лечения сахарного диабета. В частности, соединения согласно настоящему изобретению эффективны для лечения сахарного диабета II типа. Соединения согласно настоящему изобретению активируют GPR119, который усиливает внутриклеточное накопление с AMP, что приводит к усиленной глюкозозависимой секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы и усиленному высвобождению пищеварительных пептидов GLP-1 (глюкагон-подобный пептид 1), GIP (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) и PYY (полипептид YY), действуя, таким образом, в качестве агонистов GPR119.

[0077] Соединение для применения в качестве фармацевтического соединения может быть представлено в виде фармацевтической композиции. Поэтому, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей новые соединения согласно настоящему изобретению вместе с их фармацевтически приемлемыми наполнителями/носителями и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Наполнители/носители должны быть «приемлемыми» с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредными для реципиента. Соответственно, фармацевтическая композиция будет находиться в виде оптимального состава.

[0078] Фармацевтические составы могут иметь любой состав и включают в себя составы, подходящие для перорального, интраназального или парентерального (включая внутримышечный и внутривенный) введения. При необходимости, такие составы могут быть удобным образом представлены в виде дискретных стандартных лекарственных форм, и могут быть приготовлены посредством любого из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают в себя стадию приведения в контакт активного соединения и жидких носителей или мелкодисперсных твердых носителей, или обоих, и последующего, при необходимости, формования продукта в целевую лекарственную форму.

[0079] Для этих целей соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, местно, интраназально, парентерально, посредством ингаляционного спрея или ректально в виде стандартных лекарственных форм, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители. Используемый в настоящем документе термин «парентерально» включает в себя подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекционные или инфузионные методики. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, собаки, кошки и т.п., соединения согласно настоящему изобретению эффективны для лечения людей.

[0080] Согласно одному аспекту, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в дозе, варьирующей от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в сутки. Соединения согласно настоящему изобретению применимы для профилактики и лечения метаболических нарушений, в частности, для лечения сахарного диабета I типа и II типа, ожирения и связанных с ними заболеваний.

[0081] Не будучи ограниченными теорией, представляется, что новые соединения согласно настоящему изобретению проявляют в значительной степени различные фармакокинетические и фармакодинамические профили. Настоящее изобретение подробно описано ниже в настоящем документе с учетом последующих примеров, которые представлены исключительно для иллюстрации. Однако указанные примеры не могут быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения. Любые варианты осуществления, которые могут быть очевидны специалисту в данной области техники, рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

[0082] Пример 1: 3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол [1004]

[0083] Стадия 1: Синтез 3-хлор-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазола

[0084] К перемешанному раствору 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола (0,2 г, 1,307 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,259 г, 1,307 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли KF (0,226 г, 3,898 ммоль) в воде (5 мл), реакционную массу продували азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,0075 г, 0,0653 ммоль), и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом Combiflash хроматографии (элюент 15% EtOAc в гексане) с получением 3-хлор-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазола (0,075 г, 20,94%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 275,20 [М+1]

[0085] Стадия 2: Синтез трет-бутил-5,6-дигидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин-1(2Н)-карбоксилата

[0086] Перемешанный раствор 3-хлор-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазола (0,07 г, 0,255 ммоль) и трет-бутил-4-(трибутилстаннил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,145 г, 0,306 ммоль) в толуоле (10 мл) продували азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной массе добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,029 г, 0,0255 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 25% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-5,6-дигидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,065 г, 60,11%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 422,11 [М⁺+1]

[0087] Стадия 3: Синтез гидрохлорида 1,2,3,6-тетрагидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина

[0088] К трет-бутил-5,6-дигидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин-1(2Н)-карбоксилату (0,06 г, 0,141 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида 1,2,3,6-тетрагидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,04 г, 80,0%) в виде белого твердого вещества. MS: 322,06 [М⁺+1]

[0089] Стадия 4: Синтез 5-этил-2-(5,6-дигидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин-1(2Н)-ил)пиримидина

[0090] К перемешанному раствору гидрохлорида 1,2,3,6-тетрагидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,04 г, 0,111 ммоль) и 2-хлор-5-этилпиримидина (0,023 г, 0,166 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,45 мл, 0,555 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции, реакционную массу гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 25% EtOAc в гексан)е с получением 5-этил-2-(5,6-дигидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин-1(2Н)-ил)пиримидина (0,024 г, 51,06%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 428,11 [М⁺+1]

[0091] Стадия 5: Синтез 5-этил-2-(4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пиримидина

[0092] К перемешанному раствору 5-этил-2-(5,6-дигидро-4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин-1(2Н)-ил)пиримидина (0,2 г, 0,0467 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 10% Pd/C (0,04 г), реакционную массу продували водородом в течение 6 ч, и отслеживали реакцию методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь фильтровали на Celite, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 25% EtOAc в гексане) с получением 5-этил-2-(4-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пиримидина (0,005 г, 25%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 430,13 [М⁺+1]

[0093] Пример 2: 3-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол [1005]

[0094] Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)фенил)-1Н-тетразола

[0095] К перемешанному раствору 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола (0,3 г, 1,93 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли раствор 4-(1Н-тетразол-1-ил)фенола (0,313 г, 1,93 ммоль) в DMF (2 мл), и нагревали реакционную массу при 80°С в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 25% EtOAc в гексане) с получением 1-(4-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)фенил)-1H-тетразола (0,1 г, 18%) в виде белого твердого вещества. MS: 280,99 [М⁺+1]

[0096] Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата

[0097] Перемешанный раствор 1-(4-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)фенил)-1Н-тетразола (0,1 г, 0,36 ммоль) и трет-бутил-4-(трибутилстаннил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,2 г, 0,43 ммоль) в толуоле (10 мл) продували N₂ в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,041 г, 0,035 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 30% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,05 г, 33%) в виде желтой липкой массы. MS: 428,14 [М⁺+1]

[0098] Стадия 3: Синтез гидрохлорида 4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина

[0099] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,05 г, 0,11 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида 4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (0,03 г, 78%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 328,14 [М⁺+1]

[00100] Стадия 4: Синтез 2-(4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-5-этилпиримидина

[00101] К перемешанному раствору гидрохлорида 4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (0,03 г, 0,097 ммоль) в ACN (7 мл) добавляли DIPEA (0,09 мл, 0,48 ммоль), а затем 2-хлор-5-этилпиримидин (0,028 г, 0,19 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-(4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-5-этилпиримидина (0,01 г, 25%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 434,14 [М⁺+1]

[00102] Пример 3: Изопропил 4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат [1010]

[00103] Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)фенил)-1Н-тетразола

[00104] К перемешанному раствору 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола (0,3 г, 1,93 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли раствор 4-(1Н-тетразол-1-ил)фенола (0,313 г, 1,93 ммоль) в DMF (2 мл), и нагревали реакционную массу при 80°С в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 25% EtOAc в гексане) с получением 1-(4-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)фенил)-1Н-тетразола (0,1 г, 18%) в виде белого твердого вещества. MS: 280,99 [М⁺+1]

[00105] Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00106] Перемешанный раствор 1-(4-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)фенил)-1Н-тетразола (0,15 г, 0,534 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,199 г, 1,068 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 30% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-1-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,090 г, 39,13%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 415,16 [М⁺+1]]

[00107] Стадия 3: Синтез гидрохлорида 1-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазина

[00108] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,09 г, 0,208 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (0,2 мл, 1,042 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида 1-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазина (0,07 г, 80,00%) в виде желтого твердого вещества. MS: 314,13 [М⁺+1]

[00109] Стадия 4: Синтез изопропил-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00110] К перемешанному раствору гидрохлорида 1-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазина (0,04 г, 0,109 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,097 мл, 0,546 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли изопропилхлороформиат (2 М в толуоле) (0,109 мл, 0,218 ммоль), и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 20% EtOAc в гексане) с получением изопропил-4-(4-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,004 г, 8,88%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 401,14 [М⁺+1]

[00111] Пример 4: 3-изопропил-5-(1-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол [1016]

[00112] Стадия 1: Синтез 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амин

(00113] К перемешанному раствору 1,3,4-тиадиазол-2-амина (5 г, 49,44 ммоль) в МеОН (250 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли бром (23,70 г, 148,32 ммоль), и перемешивали в течение 3 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления. После добавления воды к реакционной массе, в осадок выпадало твердое вещество, которое отфильтровывали. Твердое вещество промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (6,5 г, 72,95%) в виде желтого твердого вещества. MS: 178,96 [М+1]

[00114] Стадия 2: Синтез 2-бром-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00115] Перемешанный раствор 5-амино-2-бром-1,3,4-тиадиазола (1,0 г, 5,55 ммоль) и 2-бром-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этанона (1,53 г, 5,55 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали горячим этанолом и сушили в условиях вакуума с получением 2-бром-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (1,2 г, 60,60%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 358,1 [М+1]

[00116] Стадия 3: Синтез 2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00117] К перемешанному раствору 2-бром-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,03 г, 0,083 ммоль) и гидрохлорида 4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина (0,03 г, 0,125 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,29 мл, 0,0167 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции, смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,014 г, 35,89%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 473,21 [М⁺+1]

[00118] Пример 5: 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1019]

[00119] Стадия 1:

[00120] Перемешанный раствор 5-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,1 г, 0,36 ммоль) и 2-бром-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этанона (0,11 г, 0,40 ммоль) в EtOH (30 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, Полученный осадок отфильтровывали, промывали кипящим EtOH (10 мл) и сушили в условиях вакуума с получением 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,04 г, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 453,13 [М+1]

[00121] Пример 6: 1-(4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанон [1028]

[00122] Стадия 1: Синтез 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты

[00123] Раствор пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г) в уксусном ангидриде (50 мл) нагревали при 130°С в течение 6 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции, все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который растирали с петролейными эфирами, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили в условиях вакуума с получением 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,20 г, 78,43%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 171,98 [М+1]

[00124] Стадия 2: Синтез 1-ацетил-N-метокси-N-метилпиперидин-4-карбоксамида

[00125] К перемешанному раствору 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 29,207 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли CDI (9,47 г, 58,414 ммоль), и перемешивали в течение 0,5 ч. Спустя 0,5 ч, к реакционной массе добавляли гидрохлорид N-метоксиметанамина (4,27 г, 43,810 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении реакции медленно добавляли 4М HCl в диоксане (20 мл). Взвесь перемешивали в течение 30 минут, а затем фильтровали. Фильтрат дважды промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением 1-ацетил-N-метокси-N-метилпиперидин-4-карбоксамида (5,20 г, 83,20%) в виде желтого масла. MS: 215,05 [М+1]

[00126] Стадия 3: Синтез N-ацетил-1-(пиперидин-4-ил)этанона

[00127] К перемешанному раствору N-ацетил-N-метокси-N-метилпиперидин-4-карбоксамида (4,0 г, 18,668 ммоль) в THF (100 мл) добавляли метилмагнийбромид (2М в THF) (28 мл, 56,006 ммоль) при 0°С, и после добавления перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением раствора NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, упаривали в условиях пониженного давления с получением N-ацетил-1-(пиперидин-4-ил)этанона (3,01 г, 95,55%) в виде желтого масла. MS: 170,03 [М⁺+1]

[00128] Стадия 4: Синтез 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-бромэтанона

[00129] К перемешанному раствору N-ацетил-1-(пиперидин-4-ил)этанона (2,0 г, 11,81 ммоль) в МеОН (50 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли бром (1,88 г, 11,81 ммоль), и после добавления перемешивали смесь в течение 16 ч. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-бромэтанона (1,60 г, 54,60%) в виде желтого масла. MS: 247,91 [М+1]

[00130] Стадия 5: Синтез 1-(4-(2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона

[00131] Перемешанный раствор 5-амино-2-бром-1,3,4-тиадиазола (1,0 г, 5,553 ммоль) и 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-бромэтанона (1,37 г, 5,553 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч. По завершении реакции все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления с получением желтой липкой массы, которую очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 3% МеОН в DCM) с получением 1-(4-(2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона (0,495 г, 27,5%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 328,94 [М+1]

[00132] Стадия 6: Синтез 1-(4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона

[00133] К перемешанному раствору 1-(4-(2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона (0,04 г, 0,121 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,029 г, 0,145 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K₂CO₃ (0,027 г, 0,19 ммоль) и Xanthphos (0,0036 г, 0,006 ммоль), и продували азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной массе добавляли Pd((OAc)₂ (0,0013 г, 0,006 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 1-(4-(2-(4-(метилсульфонил)-фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанона (0,011 г, 22,44%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 405,01 [М+1]

[00134] Пример 7: 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамид [1036]

[00135] Стадия 1: Синтез метил-4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензоата

[00136] К перемешанному раствору метил-4-(2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензоата (0,1 г, 0,29 ммоль) и гидрохлорида 4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина (0,07 г, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,06 г, 0,44 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 1% МеОН в DCM) с получением метил-4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензоата (0,1 г, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 453,16 [М⁺+1]

[00137] Стадия 2: Синтез 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензойной кислоты

[00138] К перемешанному раствору метил-4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензоата (0,1 г, 0,24 ммоль) в смеси THF:MeOH:H₂O (20 мл) добавляли LiOH (0,015 г, 0,33 ммоль). После добавления, смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении реакции все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления. Реакционную массу разбавляли водой, подкисляли добавлением 6н HCl и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензойной кислоты (0,07 г, 72%) в виде белого твердого вещества. MS: 439,15 [М⁺+1]

[00139] Стадия 3: Синтез 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамида

[00140] К перемешанному раствору 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензойной кислоты (0,030 г, 0,068 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (0,006 г, 0,068 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли EDC⋅HCl (0,02 г, 0,10 ммоль), НОВТ (0,014 г, 0,10 ммоль) и NMM (0,014 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 3% МеОН в DCM) с получением 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамида (0,012 г, 39%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 466,19 [М⁺+1]

[00141] Пример 8: 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)-фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1038]

[00142] Стадия 1: Синтез 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

[00143] К перемешанному раствору пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 38,7 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K₂CO₃ (13,3 г, 96,8 ммоль), а затем по каплям добавляли бензилбромид (9,2 мл, 77,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу разбавляли холодной водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 20% EtOAc в гексане) с получением 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 59%) в виде светло-желтого масла. MS: 220,14 [М⁺+1]

[00144] Стадия 2: Синтез 5-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина

[00145] К перемешанному раствору 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 18,2 ммоль) в POCl₃ (20 мл) добавляли тиосемикарбазид (1,66 г, 18,2 ммоль), и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO₃ (500 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 5% МеОН в DCM) с получением 5-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1,8 г, 36%) в виде желтого твердого вещества. MS: 275,14 [М⁺+1]

[00146] Стадия 3: Синтез этил-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата

[00147] Перемешанный раствор 5-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,6 г, 2,18 ммоль) и этил-3-бром-2-оксопропаноата (0,42 г, 2,18 ммоль) в EtOH (50 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции EtOH упаривали с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 4% МеОН в DCM) с получением этил-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,3 г, 37%) в виде желтой липкой массы. MS: 371,15 [М⁺+1]

[00148] Стадия 4: Синтез этил-2-(пиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата

[00149] К перемешанному раствору этил-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,3 г, 0,81 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли 1-хлорэтилхлороформиат (0,17 г, 1,21 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции DCM упаривали с получением липкой массы, которую растворяли в МеОН (10,0 мл) и нагревали при 50°С в течение 1 ч, а затем МеОН упаривали в условиях пониженного давления с получением этил-2-(пиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,2 г, 26%) в виде желтой липкой массы. MS: 281,1 [М⁺+1]

[00150] Стадия 5: Синтез (2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метанола

[00151] К перемешанному раствору этил-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,06 г, 0,16 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°С добавляли DIBAL (1M в THF, 0,48 мл, 0,48 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением (2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метанола (0,040 г, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 329,14 [М⁺+1]

[00152] Стадия 6: Синтез 6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00153] К перемешанному раствору (2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метанола (0,04 г, 0,12 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре добавляли 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), а затем Cu(ОАс)₂ (0,025 г, 0,12 ммоль), TEA (0,1 мл, 0,60 ммоль) и молекулярные сита (0,015 г). Реакционную массу оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу фильтровали и промывали DCM (20 мл). Фильтрат упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 4% МеОН в DCM) с получением 6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,02 г, 34%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 483,14 [М⁺+1]

[00154] Пример 9: 3-изопропил-5-(1-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол [1040]

[00155] Стадия 1: Синтез этил-2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата

[00156] Перемешанный раствор 5-амино-2-бром-1,3,4-тиадиазола (0,5 г, 2,80 ммоль) и этил-3-бром-2-оксопропаноата (0,6 г, 3,08 ммоль) в EtOH (50 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали кипящим EtOH (10 мл) и сушили в условиях вакуума с получением этил-2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,2 г, 26%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 276,11 [М⁺+1]

[00157] Стадия 2: Синтез этил-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата

[00158] К перемешанному раствору этил-2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,1 г, 3,62 ммоль) и гидрохлорида 4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина (0,1 г, 0,43 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,11 г, 0,90 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 5 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 20% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,08 г, 56%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 391,15 [М⁺+1]

[00159] Стадия 3: Синтез (2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метанола

[00160] К перемешанному раствору этил-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,08 г, 0,20 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли DIBAL (0,6 мл, 0,61 ммоль, 1М в THF), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄, упаривали в условиях пониженного давления с получением (2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метанола (0,06 г, 84%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 349,14 [М⁺+1]

[00161] Стадия 4: Синтез 6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00162] К перемешанному раствору (2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метанола (0,04 г, 0,11 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,035 г, 0,17 ммоль), а затем Cu(ОАс)₂ (0,023 г, 0,11 ммоль), TEA (0,08 мл, 0,57 ммоль) и молекулярные сита (0,02 г). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу фильтровали, промывали DCM (20 мл), и упаривали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,02 г, 35%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 503,15 [М⁺+1]

[00163] Пример 10: Изопропил 4-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат [1041]

[00164] Стадия 1: Синтез 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

[00165] К перемешанному раствору пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 38,7 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K₂CO₃ (13,3 г, 96,8 ммоль), а затем по каплям добавляли бензилбромид (9,2 мл, 77,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу разбавляли холодной водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 20% EtOAc в гексане) с получением 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 59%) в виде светло-желтого масла. MS: 220,14 [М⁺+1]

[00166] Стадия 2: Синтез 5-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина

[00167] К перемешанному раствору 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 18,2 ммоль) в POCl₃ (20 мл) добавляли тиосемикарбазид (1,66 г, 18,2 ммоль), и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO₃ (500 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 5% МеОН в DCM) с получением 5-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1,8 г, 36%) в виде желтого твердого вещества. MS: 275,14 [М⁺+1]

[00168] Стадия 3: Синтез этил-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата.

[00169] Перемешанный раствор 5-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,6 г, 2,18 ммоль) и этил-3-бром-2-оксопропаноата (0,42 г, 2,18 ммоль) в EtOH (50 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции EtOH упаривали с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 4% МеОН в DCM) с получением этил-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,3 г, 37%) в виде желтой липкой массы. MS: 371,15 [М⁺+1]

[00170] Стадия 4: Синтез этил-2-(пиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата

[00171] К перемешанному раствору этил-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,3 г, 0,81 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли 1-хлорэтилхлороформиат (0,17 г, 1,21 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции DCM упаривали с получением липкой массы, которую растворяли в МеОН (10,0 мл) и нагревали при 50°С в течение 1 ч, а затем МеОН упаривали в условиях пониженного давления с получением этил-2-(пиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,2 г, 26%) в виде желтой липкой массы. MS: 281,1 [М⁺+1]

[00172] Стадия 5: Синтез этил-2-(1-(изопропоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата

[00173] К перемешанному раствору этил-2-(пиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,1 г, 0,35 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TEA (0,072 г, 0,71 ммоль), а затем по каплям добавляли изопропилхлороформиат (0,065 г, 0,53 ммоль), и перемешивали реакционную массу при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции к реакционной массе добавляли воду и экстрагировали DCM. Органический слой объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 30% EtOAc в DCM) с получением этил-2-(1-(изопропоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо [2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,06 г, 46%) в виде светло-желтой липкой массы. MS: 367,14 [М⁺+1]

[00174] Стадия 6: Синтез изопропил-4-(6-(гидроксиметил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата

[00175] К перемешанному раствору этил-2-(1-(изопропоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксилата (0,06 г, 0,16 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°С добавляли DIBAL (1M в THF) (0,5 мл, 0,49 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением изопропил-4-(6-(гидроксиметил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,04 г, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 325,13 [М⁺+1]

[00176] Стадия 7: Синтез изопропил-4-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата

[00177] К перемешанному раствору изопропил-4-(6-(гидроксиметил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,05 г, 0,15 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре добавляли 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,046 г, 0,23 ммоль), а затем Cu(ОАс)₂ (0,031 г, 0,15 ммоль), TEA (0,1 мл,0,77 ммоль) и молекулярные сита (0,015 г). Реакционную массу оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу фильтровали, промывали DCM (20 мл), и упаривали фильтрат в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением изопропил-4-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,02 г, 27%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 479,13 [М⁺+1]

[00178] Пример 11: 3-циклопропил-5-(1-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол [1045]

[00179] Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата

[00180] К перемешанному раствору трет-бутилэтилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (0,5 г, 1,945 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С добавляли NaH (60%) (0,31 г, 7,782 ммоль), и перемешивали в течение 15 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли раствор N-гидроксициклопропанкарбоксамидина (0,39 г, 3,891 ммоль) в THF (5 мл), и нагревали при 60°С в течение 6 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением трет-бутил-4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 87,6%) в виде желтой жидкости. MS:294,3 [М⁺+1]

[00181] Стадия 2: Синтез трифторацетата 4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина

[00182] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,24 г, 0,819 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли 40% TFA (20 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 ч при к.т. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу концентрировали в условиях пониженного давления с получением 4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидинтрифторацетата (0,2 г, 79%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 308,2

[00183] Стадия 3: Синтез 2-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00184] К перемешанному раствору 2-бром-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,025 г, 0,0698 ммоль) и 4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидинтрифторацетата (0,0257 г, 0,0837 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,045 г, 0,349 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,02 г, 52,3%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 471,1 [М⁺+1]

[00185] Пример 12: N,N-диметил-4-(2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензамид [1049]

[00186] Стадия 1: Синтез 4-ацетилбензойной кислоты

[00187] К перемешанному раствору этил-4-ацетилбензоата (0,5 г, 2,8 ммоль) в смеси THF:MeOH:H₂O (18 мл, 5:3:1) добавляли LiOH (0,23 г, 5,61 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении реакции все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления. Реакционную массу разбавляли водой, подкисляли добавлением 6н HCl и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением 4-ацетилюензойной кислоты (0,3 г, 76%) в виде белого твердого вещества. MS: 165,05 [М⁺+1]

[00188] Стадия 2: Синтез 4-ацетил-N,N-диметилбензамида

[00189] К перемешанному раствору 4-ацетилбензойной кислоты (0,35 г, 2,13 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (0,25 г, 3,20 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли EDC⋅HCl (0,61 г, 3,20 ммоль), НОВТ (0,43 г, 3,20 ммоль) и NMM (0,43 г, 4,26 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 3% МеОН в DCM) с получением 4-ацетил-N,N-диметилбензамида (0,3 г, 74%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 192,09 [М⁺+1]

[00190] Стадия 3: Синтез 4-(2-бромацетил)-N,N-диметилбензамида

[00191] К перемешанному раствору 4-ацетил-N,N-диметилбензамида (0,3 г, 1,57 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) при 0°С по каплям добавляли бром (0,081 мл, 1,57 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, упаривали в условиях пониженного давления с получением целевого 4-(2-бромацетил)-N,N-диметилбензамида (0,3 г, 71%) в виде темно-желтой липкой массы. MS: 270,01 [М⁺+1]

[00192] Стадия 4: Синтез 4-(2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамида

[00193] К перемешанному раствору 5-амино-2-бром-1,3,4-тиадиазола (0,4 г, 2,22 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли 4-(2-бромацетил)-N,N-диметилбензамида (0,5 г, 2,22 ммоль), и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, Выпавший осадок отфильтровывали, промывали кипящим EtOH (10 мл) и сушили в условиях вакуума с получением чистого 4-(2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамида (0,2 г, 26%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: [М+1] 351,22

[00194] Стадия 5: Синтез 4-(2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамида

[00195] К перемешанному раствору 1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,05 г, 0,20 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,012 г, 0,30 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли 4-(2-бромимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамид (0,077 г, 0,22 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 3% МеОН в DCM) с получением 4-(2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамида (0,02 г, 19%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 520,24 [М⁺+1]

[00196] Пример 13: 2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1056]

[00197] Стадия 1: Синтез 2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00198] К перемешанному раствору 1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,03 г, 0,12 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,08 г, 0,19 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли 2-бром-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,035 г, 0,12 ммоль) в DMF (1 мл), и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,012 г, 21%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 436,18 [М⁺+1]

[00199] Пример 14: (R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол [1060]

[00200] Стадия 1: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00201] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,03 г, 0,13 ммоль) в DMF (5,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,008 г, 0,19 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли 2-бром-6-(4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,05 г, 0,14 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5% метанола в DCM с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,03 г, 49,34%) в виде желтого твердого вещества. MS: 485,17 [М⁺+1].

[00202] Стадия 2: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00203] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,03 г, 0,06 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли оксон (0,08 г, 0,25 ммоль) в воде (1,0 мл), и продолжали реакцию при комнатной температуре в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции упаривали ацетон. Остаток гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5% метанола в DCM с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,019 г, 59,41%) в виде желтого твердого вещества. MS: 517,20 [М⁺+1].

[00204] Пример 15: (R)-2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1063]

[00205] Стадия 1: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00206] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,025 г, 0,11 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,007 г, 0,16 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли 2-бром-6-(4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,04 г, 0,12 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 5,30 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1% метанола в DCM с получением 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,022 г, 43,09%) в виде желтого полутвердого вещества. MS: 481,18 [М⁺+1].

[00207] Стадия 2: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00208] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,02 г, 0,04 ммоль) в ацетоне (3,0 мл) добавляли оксон (0,05 г, 0,17 ммоль) в воде (0,5 мл), и продолжали реакцию при комнатной температуре в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси упаривали ацетон. Остаток гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1% метанола в DCM с получением 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,009 г, 42,19%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: 513,30 [М⁺+1].

[00209] Пример 16: (R)-5-(4-(1-((6-(2-фторпиридин-4-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол [1065]

[00210] Стадия 1: Синтез 2-фтор-N-метокси-N-метилпиридин-4-карбоксамида

[00211] К перемешанному раствору 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,10 ммоль) в DCM (20,0 мл) при 25°С добавляли гидрохлорид N-метоксиметанамина (1,03 г, 10,6 ммоль), НОВТ (1,19 г, 7,8 ммоль), EDC⋅HCl (1,49 г, 7,8 ммоль) и триэтиламин (3,94 мл, 28,4 ммоль), и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% этилацетата в гексане с получением 2-фтор-N-метокси-N-метилпиридин-4-карбоксамида (1,0 г, 76,92%) в виде желтой жидкости. MS: 185,04 [М⁺+1].

[00212] Стадия 2: Синтез 1-(2-фторпиридин-4-ил)этанона

[00213] К перемешанному раствору 2-фтор-N-метокси-N-метилпиридин-4-карбоксамида (1,0 г, 5,4 ммоль) в безводном THF (30,0 мл) при 0°С добавляли метилмагнийбромид (8,15 мл, 16,3 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1-(2-фторпиридин-4-ил)этанона (0,69 г, 91,27%) в виде желтого твердого вещества. MS: 139,94 [М⁺+1].

[00214] Стадия 3: Синтез 2-бром-1-(2-фторпиридин-4-ил)этанона

[00215] К перемешанному раствору 1-(2-фторпиридин-4-ил)этанона (0,2 г, 1,44 ммоль) в 30% HBr в уксусной кислоте (4,0 мл) при 0°С добавляли бром (0,07 мл, 1,29 ммоль), и оставляли перемешиваться при 0°С еще в течение 30 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-бром-1-(2-фторпиридин-4-ил)этанона (0,32 г, неочищ.) в виде желтой жидкости. MS: 217,95 [М⁺+1].

[00216] Стадия 4: Синтез 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина

[00217] К перемешанному раствору 1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,5 г, 4,95 ммоль) в CCl₄ (10,0 мл) при 25°С добавляли N-хлорсукцинимид (0,73 г, 5,45 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 85°С в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение 10% метанолом в DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% этилацетата в гексане с получением 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,18 г, 26,94%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: 135,97 [М⁺+1].

[00218] Стадия 5: Синтез 2-хлор-6-(2-фторпиридин-4-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00219] К перемешанному раствору 2-бром-1-(2-фторпиридин-4-ил)этанона (0,25 г, 1,15 ммоль) в ACN (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амин (0,16 г, 1,15 ммоль), и оставляли перемешиваться при 105°С в течение 20 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% этилацетата в гексане с получением 2-хлор-6-(2-фторпиридин-4-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,055 г, 18,79%) в виде белого твердого вещества. MS: 254,83 [М⁺+1].

[00220] Стадия 6: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00221] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,02 г, 0,08 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,005 г, 0,13 ммоль), и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2-хлор-6-(2-фторпиридин-4-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,028 г, 0,11 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 45% этилацетата в гексане с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной TLC (подвижная фаза 50% EtOAc в гексане) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,007 г, 18,31%) в виде белого твердого вещества. MS: 458,10 [М⁺+1].

[00222] Пример 17: 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1073]

[00223] Стадия 1: Синтез 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00224] К 1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанолу (0,050 г, 0,20 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,010 г, 0,33 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной массе добавляли 2-бром-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,047 г, 0,23 ммоль), растворенный в DMF, и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,025 г, 18%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 511,63 [М⁺+1]

[00225]

Стадия 2: Синтез 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00226] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,010 г, 0,020 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли оксон (0,012 г, 0,041 ммоль) в воде (1,5 мл), и продолжали реакцию при к.т. в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции ацетон упаривали из реакционной смеси, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1,5% метанола в DCM, и концентрировали с получением 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,004 г, 40%) в виде белого твердого вещества. MS: 543,65 [М⁺+1].

[00227] Пример 18: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1074]

[00228] Стадия 1: Синтез 1-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)этанона

[00229] Перемешанный раствор 5-бром-2-(метилтио)пиримидина (0,1 г, 0,48 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (0,193 г, 0,53 ммоль) в толуоле (10,0 мл) дегазировали N₂ в течение 15 минут, после чего к реакционной массе добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (0,017 г, 0,024 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)этанона (0,06 г, 74%) в виде белого твердого вещества. MS: 169,1 [М⁺+1].

[00230] Стадия 2: Синтез 2-бром-1-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)этанона

[00231] К перемешанному раствору 1-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)этанона (0,150 г, 0,89 ммоль) в 30%) HBr в уксусной кислоте (5,0 мл) при 0°С добавляли бром (0,04 мл, 0,8 ммоль), и оставляли перемешиваться при 0°С еще в течение 30 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-бром-1-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)этанона (0,15 г, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 247,1 [М⁺+1].

[00232] Стадия 3: Синтез 2-бром-6-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00233] Перемешанный раствор 5-амино-2-бром-1,3,4-тиадиазола (0,250 г, 1,38 ммоль) и 2-бром-1-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)этанона (0,341 г, 1,38 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч. По завершении реакции, все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления с получением желтой липкой массы, которую очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-бром-6-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,15 г, 33%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 328,1 [М⁺+1]

[00234] Стадия 4: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00235] К 1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанолу (0,03 г, 0,12 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,008 г, 0,18 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли 2-бром-6-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,045 г, 0,13 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды (2 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 50% EtOAc в гексане) с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,015 г, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 487,1 [M⁺+1]

[00236] Стадия 5: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00237] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,02 г, 0,04 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли оксон (0,025 г, 0,08 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную массу упаривали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,01 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 519,28 [M⁺+1]

[00238] Пример 19: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1078]

[00239] Стадия 1: Синтез 2-бром-1-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона

[00240] К перемешанному раствору 1-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона (0,500 г, 3,44 ммоль) в МеОН (10 мл) при к.т. по каплям добавляли Br₂ (0,052 мл, 1,07 ммоль) в МеОН (2 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. К реакционной массе добавляли диэтиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали воронке Бюхнера, промывали диэтиловым эфиром и сушили в условиях вакуума с получением (0,200 г, 25%) 2-бром-1-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 263 [M⁺+2]

[00241] Стадия 2: Синтез 2-бром-6-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00242] Перемешанный раствор 5-амино-2-бром-1,3,4-тиадиазола (0,174 г, 0,982 ммоль) и 2-бром-1-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона (0,200 г, 0892 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали горячим этанолом, сушили в условиях вакуума с получением 2-бром-6-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола в виде не совсем белого твердого вещества. MS: [M⁺+2] 345,92

[00243] Стадия 3: Синтез 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00244] К 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-олу (0,050 г, 0,20 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,010 г, 0,33 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Спустя 30 мин к реакционной массе добавляли 2-бром-6-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,047 г, 0,23 ммоль), растворенный в DMF, и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 2% МеОН в DCM) с получением 0,025 г (18%) 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 503,63 [M⁺+1]

[00245]

Стадия 4: Синтез 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00246] К перемешанному раствору 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,010 г, 0,020 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли оксон (0,012 г, 0,041 ммоль) в воде (1,5 мл), и продолжали реакцию при к.т. в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции, из реакционной смеси упаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1,5% метанола в DCM, и концентрировали с получением 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,004 г, 40%) в виде белого твердого вещества. MS: 535,65 [M⁺+1].

[00247] Пример 20: 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1080]

[00248] Стадия 1: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00249] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,03 г, 0,107 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,0085 г, 0,214 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли раствор 2-бром-6-(пиридин-4-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,027 г, 0,117 ммоль) в DMF (2 мл), и перемешивали в течение 6 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием 28% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,004 г, 8,58%) в виде белого твердого вещества. MS: 436,5 [M+1]

[00250] Пример 21: 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1081]

[00251] Стадия 1: Синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона

[00252] К перемешанному раствору 2,5-дибромпиридина (1,0 г, 4,219 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при -78°С добавляли в атмосфере азота н-бутиллитий (2,0 мл, 5,0 ммоль, 2,5М в гексане), и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем, к реакционной смеси по каплям добавляли диметилацетамид (0,58 г, 6,3 ммоль), и перемешивали в течение 4 ч при -78°С. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и распределяли между насыщенным раствором NH₄Cl и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона (0,4 г, 47%) в виде желтого твердого вещества MS: 200,1 [M⁺+1]

[00253] Стадия 2: Синтез 1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона

[00254] К перемешанному раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона (0,5 г, 2,5 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре добавляли раствор тиометоксида натрия (1,25 мл, 3,75 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение 6 ч при той же температуре. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и распределяли с EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1-(6-(метилтио)-пиридин-3-ил)этанона (0,4 г, 95%) в виде желтого твердого вещества MS: 168,1 [M⁺+1]

[00255] Стадия 3: Синтез 2-бром-1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона

[00256] К перемешанному раствору 1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,4 г, 2,39 ммоль) в 30% HBr в уксусной кислоте (5,0 мл) при 0°С добавляли бром (0,344 г, 2,15 ммоль), и оставляли перемешиваться при 0°С еще в течение 30 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением 2-бром-1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,4 г, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 246,1 [M⁺+1].

[00257] Стадия 4: Синтез 2-бром-6-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00258] Перемешанный раствор 5-амино-2-бром-1,3,4-тиадиазола (0,440 г, 2,44 ммоль) и 2-бром-1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,6 г, 2,44 ммоль) в н-бутаноле (20 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч. По завершении реакции все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления с получением желтой липкой массы, которую очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-бром-6-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,25 г, 31%) в виде желтого твердого вещества. MS: 327,1 [M⁺+1]

[00259] Стадия 5: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00260] К (S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанолу (0,04 г, 0,16 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,009 г, 0,24 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли 2-бром-6-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,062 г, 0,19 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды (2 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 2% МеОН в DCM) с получением 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,02 г, 25%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 496,1 [M⁺+1]

[00261] Стадия 6: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00262] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,02 г, 0,04 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли оксон (0,025 г, 0,08 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную массу упаривали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 20% ацетон в DCM) с получением 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,01 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 528,2 [M⁺+1]

[00263] Пример 22: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1084]

[00264] Стадия 1: Синтез 5-бром-2-(трифторметил)пиридина

[00265] К перемешанному раствору 2,5-дибромпиридина (0,3 г, 1,27 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли CuI (1,69 г, 8,8 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. К полученной реакционной массе добавляли Int-A (1,22 г, 6,3 ммоль), и перемешивали в течение 2 ч при к.т. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды со льдом и экстрагировали пентаном. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 15% MDC в н-гексане) с получением 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (0,07 г, 24,64%) в виде бесцветной маслянистой массы. MS: 226,2 [M⁺+1]

[00266] Стадия 2: Синтез 1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)этанона

[00267] К перемешанному раствору 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (0,07 г, 0,31 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли Int-B (0,124 г, 0,34 ммоль). Реакционную массу продували азотом в течение 30 мин. К полученной реакционной массе добавляли Dikis (0,01 г, 0,015 ммоль), и перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды со льдом и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 15% этилацетатом в н-гексане с получением 1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)этанона (0,035 г, 59,25%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 190,08 [M⁺+1]

[00268] Стадия 3: Синтез 2-бром-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)этанона

[00269] К перемешанному раствору 1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)этанона (0,035 г, 0,18 ммоль) в эфире (2 мл) добавляли HBr-АсОН (0,5 мл). К полученной реакционной массе при 0°С добавляли Br₂ (разбавленный в 0,5 мл HBr-АсОН) (0,027 г, 0,17 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Позволяли температуре постепенно повышаться до к.т. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды со льдом и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водным бикарбонатом, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-бром-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)этанона (0,26 г, 86,66%) в виде полутвердой коричневатой смолистой массы. MS: 268,2 [M⁺+1]

[00270] Стадия 4: Синтез 2-хлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00271] Перемешанный раствор 5-амино-2-хлор-1,3,4-тиадиазола (0,179 г, 0,8 ммоль) и 2-бром-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)этанона (0,16 г, 0,84 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревали при 110°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенной массы. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 7% ацетоном в н-гексане с получением 2-хлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,050 г, 32,0%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 351,0 [M+1]

[00272] Стадия 5: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00273] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,035 г, 0,13 ммоль) в DMF (2,5 мл) при 0°С добавляли NaH (0,010 мг, 0,30 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч. К полученной реакционной массе добавляли 2-хлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,045 г, 0,143 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 12% ацетоном в н-гексане с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,005 г, 6,70%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 508,2 [M+1]

[00274] Пример 23: 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1085]

[00275] Стадия 1: Синтез 4-бром-3-фторбензолтиола

[00276] К перемешанному раствору трифенилфосфина (1,4 г, 5,48 ммоль) в толуоле при комнатной температуре добавляли 4-бром-3-фторбензол-1-сульфонилхлорид (0,5 г, 1,83 ммоль), и оставляли реакционную смесь при той же температуре на 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением 1н HCl, и экстрагировали соединение DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1% этилацетата в гексане, и концентрировали с получением 4-бром-3-фторбензолтиола (0,23 г, 61,09%) в виде желтой жидкости. MS: 205,0 [M^-1].

[00277] Стадия 2: Синтез (4-бром-3-фторфенил)(метил)сульфана

[00278] К перемешанному раствору 4-бром-3-фторбензолтиола (0,23 г, 1,12 ммоль) в безводном THF (4,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,05 г, 1,34 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 10 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли метилйодид (0,08 мл, 1,23 ммоль), и продолжали реакцию при к.т. еще в течение 1,5 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевого (4-бром-3-фторфенил)(метил)сульфана (0,24 г, 97,69%) в виде желтой жидкости. MS: 220,94 [M⁺+1].

[00279] Стадия 3: Синтез 1-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона

[00280] К перемешанному раствору (4-бром-3-фторфенил)(метил)сульфана (0,24 г, 1,09 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (0,39 г, 1,09 ммоль) в диоксане (5,0 мл) в условиях дегазирования азотом добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (0,04 г, 0,05 ммоль). Продолжали реакцию при 110°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали растворитель. Остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3% этилацетата в гексане, и концентрировали с получением 1-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона (0,12 г, 59,76%) в виде желтого твердого вещества. MS: 185,1 [M⁺+1].

[00281] Стадия 4: Синтез 1-(2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил)этанона

[00282] К перемешанному раствору 1-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона (0,2 г, 1,09 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли оксон (0,34 г, 1,09 ммоль) в воде (1,0 мл), и продолжали реакцию при к.т. в течение 0,5 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1-(2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил)этанона (0,2 г, 92,02%) в виде белого полутвердого вещества. MS: 201,1 [M⁺+1].

[00283] Стадия 5: Синтез 2-бром-1-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона

[00284] К перемешанному раствору 1-(2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил)этанона (0,05 г, 0,25 ммоль) в 33% HBr в уксусной кислоте (0,5 мл) при 0°С добавляли бром (0,04 г, 0,22 ммоль) в 0,2 мл HBr в АсОН, и оставляли реакционную смесь при к.т. еще на 5 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного 2-бром-1-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона (0,05 г, неочищ.) в виде желтого полутвердого вещества. MS: 262,95 [M⁺+1].

[00285] Стадия 6: Синтез 2-хлор-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00286] К перемешанному раствору 2-бром-1-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)этанона (0,3 г, 1,15 ммоль) в этаноле (6,0 мл) при к.т. добавляли 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амин (0,15 г, 1,15 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 115°С на 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% этилацетата в гексане, и концентрировали с получением 2-хлор-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,06 г, 17,52%) в виде желтого твердого вещества. MS: 300,0 [M⁺+1].

[00287]

Стадия 7: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо [2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00288] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,015 г, 0,06 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,004 г, 0,09 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли 2-хлор-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,02 г, 0,07 ммоль), и продолжали реакцию при к.т. еще в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,012 г, 38,92%) в виде белого твердого вещества. MS: 513,18 [M⁺+1].

[00289] Стадия 8: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00290] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,01 г, 0,02 ммоль) в ацетоне (2,0 мл) добавляли оксон (0,01 г, 0,04 ммоль) в воде (0,5 мл), и продолжали реакцию при к.т. в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,008 г, 75,33%) в виде белого твердого вещества. MS: 545,17 [M⁺+1].

[00291] Пример 23: 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b] [1,3,4]тиадиазол [1089]

[00292] Стадия 1: Синтез 3-фтор-N-метокси-N-метилпиридин-4-карбоксамида

[00293] К перемешанному раствору 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (1 г, 7,09 ммоль) и гидрохлорида N-метоксиметанамина (1 г, 10,63 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли EDCI (1,3 г, 10,63 ммоль), НОВТ (1,4 г, 10,63 ммоль) и DIPEA (3,6 мл, 21,01 ммоль), а затем перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением воды, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 1% ЕА/НЕХ) с получением (1,2 г) (99%) 3-фтор-N-метокси-N-метилпиридин-4-карбоксамида в виде красноватого липкого твердого вещества. MS: 186 [M⁺+1]

[00294] Стадия 2: Синтез 1-(2-фторпиридин-4-ил)этанона

[00295] К перемешанному раствору 3-фтор-N-метокси-N-метилпиридин-4-карбоксамида (1,2 г, 0,65 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С добавляли метилмагнийбромид (2М в THF) (16 мл, 32,5 ммоль), и перемешивали смесь после добавления при к.т. в течение 2 ч. По завершении реакции смесь гасили добавлением раствора NH₄Cl, и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением 0,650 г (92%) 1-(3-фторпиридин-4-ил)этанона в виде бесцветного масла MS: 140,1 [M⁺+1]

[00296] Стадия 3: Синтез 1-(2-метоксипиридин-4-ил)этанона

[00297] К перемешанному раствору 1-(2-фторпиридин-4-ил)этанона (1,2 г, 0,65 ммоль) в МеОН (15 мл) при 0°С добавляли метоксид натрия (1,6, 32,5 ммоль), и перемешивали смесь после добавления при 90°С в течение 2 ч. По завершении реакции смесь концентрировали, и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением 0,650 г (92%) 1-(2-метоксипиридин-4-ил)этанона в виде бесцветного масла MS: 152,1 [M⁺+1]

[00298] Стадия 4: Синтез 2-бром-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этанона

[00299] К перемешанному раствору 1-(2-метоксипиридин-4-ил)этанона (0,15 г, 1,07 ммоль) в HBr : АсОН (10:5 мл) при 0°С по каплям добавляли Br₂ (0,052 мл, 1,07 ммоль) в АсОН 1,0 мл), и перемешивали в течение 1 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. К реакционной массе добавляли диэтиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали через воронку Бюхнера, промывали диэтиловым эфиром и сушили в условиях вакуума с получением чистого 2-бром-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этанона (0,2 г, 90%) в виде желтого твердого вещества. MS: 230,96 [M⁺+2]

[00300] Стадия 5: Синтез 2-бром-6-(2-метоксипиридин-4-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00301] К перемешанному раствору 2-бром-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этанона (0,2 г, 0,92 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амин (0,2 г, 1,11 ммоль), и нагревали при 120°С в течение 12 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. После 12 ч нагревания, при к.т. в осадок выпадало твердое вещество, которое отфильтровывали через воронку Бюхнера, твердый продукт промывали диэтиловым эфиром и сушили в условиях вакуума с получением чистого 2-бром-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,080 г, 28%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 311,95 [M⁺+2]

[00302] Стадия 6: Синтез 2-((R)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00303] К (S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанолу (0,020 г, 0,15 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,009 г, 0,23 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли 2-бром-6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,036 г, 0,15 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды (2 мл), и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 1% МеОН в DCM) с получением чистого 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,003 г, 27%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 466,23 [M⁺+1]

[00304] Пример 24: 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1090]

[00305]

Стадия 1: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00306] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,015 г, 0,06 ммоль) в DMF (2,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,004 г, 0,09 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли 2-хлор-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,023 г, 0,07 ммоль), и продолжали реакцию при к.т. еще в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,015 г, 47,83%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS: 505,10 [M⁺+1].

[00307] Стадия 2: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00308] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,015 г, 0,03 ммоль) в ацетоне (3,0 мл) добавляли оксон (0,018 г, 0,06 ммоль) в воде (0,7 мл), и продолжали реакцию при к.т. в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,006 г, 37,62%) в виде белого твердого вещества. MS: 537,09 [M⁺+1].

[00309] Пример 25: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1091]

[00310] Стадия 1: 1-(4-бром-2-(трифторметил)фенил)этанон

[00311] MS: 266,9 [M⁺+1]

[00312] Стадия 2: 1-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)этанон

[00313] К перемешанному раствору 1-(4-бром-2-(трифторметил)фенил)этанона (0,630 г, 2,359 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли 21% водн. раствор тиометоксида натрия (0,215 мг, 3,06 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду, и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-8% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)этанона (0,4 г, 72,4%) в виде желтого масла. MS: 235,03 [M⁺+1]

[00314] Стадия 3: 2-бром-1-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)этанон

[00315] К перемешанному раствору 1-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)-этанона (0,250 г, 1,068 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при 0°С добавляли раствор брома (0,154 г, 0,961 ммоль) в 47% HBr в уксусной кислоте (0,8 мл), и перемешивали в течение 15 мин. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции к реакционной смеси добавляли холодную деминерализованную воду, и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-бром-1-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)этанона (0,32 г, 95,69%) в виде коричневой смолы. MS: 312,9 [M⁺+1]

[00316] Стадия 4: 2-хлор-6-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

[00317] Раствор 2-бром-1-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)этанона (0,320 г, 1,022 ммоль) и 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,138 г, 1,022 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали до 120°С в течение 16 ч в герметизированной пробирке. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали досуха. К реакционной смеси добавляли деминерализованную воду, и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-2% МеОН в DCM в качестве элюента) с получением 2-хлор-6-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,028 г, 7,94%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 349,9 [M⁺+1]

[00318] Стадия 5: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

[00319] К перемешанному раствору 1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,015 г, 0,063 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли KOtBu (0,010 г, 0,094 ммоль), и перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли раствор 2-хлор-6-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,022 г, 0,063 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Развитие реакции отслеживали методом TLC. После завершения реакции реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-2% МеОН в DCM в качестве элюента) с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,012 г, 34,2%) в виде бесцветной смолы. MS: 513,16 [M⁺+1]

[00320] Стадия 6: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

[00321] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,012 г, 0,021 ммоль) в ацетоне (8 мл) и воде (2 мл) добавляли оксон (0,020 г, 0,065 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем нагревали при 40°С в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. К реакционной смеси добавляли деминерализованную воду, и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-2% МеОН в DCM в качестве элюента; а затем нейтральный оксид алюминия, 0-4% ацетон в DCM в качестве элюента) с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,002 г, 14,97%) в виде не совсем белого липкого твердого вещества. MS: 553,16 [M⁺+1]

[00322] Пример 26: 4-(2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он [1096]

[00323] Стадия 1: Синтез 4-(2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она

[00324] К перемешанному раствору 4-(2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,015 г, 0,0655 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°С карбонат калия (0,006 г, 0,15 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли MeI (0,021 г, 0,720 ммоль), а затем 18-краун-6 (каталитич. количество), и продолжали реакцию при к.т. еще в течение 5 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 4-(2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (0,015 г, 32,50%) в виде зеленоватого твердого вещества. MS: 465,23 [M⁺+1]

[00325] Пример 27: 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1098]

[00326]

Стадия 1: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00327] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,015 г, 0,05 ммоль) в DMF (2,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,012 г, 0,33 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2-хлор-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,026 г, 0,09 ммоль), и продолжали реакцию при к.т. -45°С еще в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор4(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,015 г, 51,12%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS:539,66 [M⁺+1].

[00328]

Стадия 2: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (MKP10275,01).

[00329] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,015 г, 0,03 ммоль) в ацетоне (4,0 мл) добавляли оксон (0,017 г, 0,06 ммоль) в воде (0,5 мл), и продолжали реакцию при к.т. в течение 24 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,01 г, 62,93%) в виде белого твердого вещества. MS: 571,73 [M⁺+1].

[00330] Пример 28: 4-(2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрил [1099]

[00331] Стадия 1: Синтез 4-амино-3-фторбензонитрила

[00332] К раствору 4-бром-2-фторбензоламина (3 г, 15,789 ммоль) в NMP (6 мл) добавляли цианид меди (2,8 г, 31,578 ммоль), и нагревали в течение ночи при 200°С в герметизированной пробирке. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции 1,2-диаминоэтан (3 мл) и реакционную смесь выливали в воду. Продукт экстрагировали этилацетатом и промывали 10% раствором 1,2-диаминоэтана в воде, а затем водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 4-амино-3-фторбензонитрила (1,6 г, 74,76%) в виде белого твердого вещества. MS: 137,1 [M+1]

[00333] Стадия 2: Синтез 4-бром-3-фторбензонитрила

[00334] К конц. серной кислоте (6 мл) при 5°С порциями добавляли нитрит натрия (0,97 г, 14,117 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин при к.т. Смесь охлаждали до 0°С, по каплям добавляли уксусную кислоту (9,8 мл), перемешивали в течение 5 мин, а затем малыми порциями добавляли 4-амино-3-фторбензонитрил (1,6 г, 11,764 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем при 10°С добавляли раствор бромида меди(I) (2,5 г, 17,647 ммоль) в водн. HBr (6 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции добавляли воду, и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 4-бром-3-фторбензонитрила (0,8 г, 34,7%) в виде белого твердого вещества. MS: 201,1 [M+1]

[00335] Стадия 3: Синтез 4-ацетил-3-фторбензонитрила

[00336] К перемешанному раствору 4-бром-3-фторбензонитрила (0,5 г, 2,512 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (0,99 г, 2,763). После дегазирования смеси азотом в течение 30 мин, добавляли Dikis (0,088 г, 0,125 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до 110°С в течение 4 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции в реакционную смесь добавляли воду (5 мл), и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 4-ацетил-3-фторбензонитрила (0,3 г, 70,5%) в виде белого твердого вещества. MS: 164,1 [M+1]

[00337] Стадия 4: Синтез 4-(2-бромацетил)-3-фторбензонитрил

[00338] К перемешанному раствору 4-ацетил-3-фторбензонитрила (0,3 г, 1,84 ммоль) а 47% HBr в уксусной кислоте (3 мл) при 0°С добавляли раствор брома (0,26 г, 1,656 ммоль) а 47% HBr в уксусной кислоте (0,3 мл), и перемешивали в течение 15 мин. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции добавляли воду, и экстрагировали продукт этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водн. раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-(2-бромацетил)-3-фторбензонитрила (0,3 г, 67,4%) в виде желтого твердого вещества. MS: 243,08 [M+1]

[00339] Стадия 5: Синтез 4-(2-хлоримидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрила

[00340] Раствор 4-(2-бромацетил)-3-фторбензонитрила (0,3 г, 1,239 ммоль) и 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,13 г, 0,991 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали до 110°С в течение 16 ч в герметизированной пробирке. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием от 70% DCM в гексане до DCM в качестве элюента с получением 4-(2-хлоримидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрила (0,15 г, 43,6%) в виде белого твердого вещества. MS: 279,6 [M+1]

[00341] Стадия 6: Синтез 4-(2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрила

[00342] К перемешанному раствору (R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,02 г, 0,089 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,0072 г, 0,179 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Спустя 30 мин в реакционную смесь добавляли раствор 4-(2-хлоримидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрила (0,025 г, 0,089 ммоль) в DMF (2 мл), и перемешивали в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием 10% ацетона в гексане в качестве элюента с получением 4-(2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрила (0,004 г, 9,23%) в виде белого твердого вещества. MS: 482,5 [M+1]

[00343] Пример 29: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1100]

[00344] Стадия 1: Синтез 2-фтор-6-(метилтио)пиридина:

[00345] К перемешанному раствору 2-бром-6-фторпиридина (0,1 г, 0,69 ммоль) в эфире (03 мл), при -78°С по каплям добавляли н-BuLi (2,5 M) (0,29 мл, 0,74 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавляли DMDS (диметилдисульфид) (0,129 г, 0,72 ммоль), и перемешивали в течение 2 ч при к.т. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции, смесь гасили добавлением воды со льдом и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенной реакционной массы. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 10% эфиром в н-гексане с получением 2-фтор-6-(метилтио)пиридина (0,05 г, 60,97%) в виде бесцветной маслянистой массы. MS: 144,2 [M+1]

[00346] Стадия 2: Синтез 3-бром-2-фтор-6-(метилтио)пиридина:

К перемешанному раствору 2-фтор-6-(метилтио)пиридина (0,05 г, 0,34 ммоль) в ACN (2,5 мл) при 0°С порциями добавляли NBS (0,074 г, 0,41 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Затем полученную реакционную массу помещали в к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенной массы. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 5% эфиром в н-гексане с получением 3-бром-2-фтор-6-(метилтио)пиридина (0,26 г, 33,76%) в виде бесцветной маслянистой массы. MS: 222,1 [M+1]

[00347] Стадия 3: Синтез 1-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона:

[00348] К перемешанному раствору 3-бром-2-фтор-6-(метилтио)пиридина (0,10 г, 0,45 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли Int-A (0,21 г, 0,58 ммоль), и продували азотом в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавляли Dikis (0,0015 г, 0,0062 ммоль), и перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды со льдом и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 1,5% этилацетатом в н-гексане с получением 1-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,040 г, 47,99%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 186,1 [M+1]

[00349] Стадия 4: Синтез 2-бром-1-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона:

[00350] К перемешанному раствору 1-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,020 г, 0,10 ммоль) в эфире (2 мл) добавляли HBr-АсОН (0,5 мл). К полученной реакционной массе при 0°С добавляли Br₂ (разбавленный в 0,5 мл HBr-АсОН) (0,015 г, 0,097 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Температуру оставляли постепенно повышаться до к.т. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды со льдом и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водным бикарбонатом, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-бром-1-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,004 г, 13,7%) в виде полутвердой коричневатой смолистой массы. MS: 264,3 [M+1]

[00351] Стадия 5: Синтез 2-хлор-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола:

[00352] Перемешанный раствор 5-амино-2-хлор-1,3,4-тиадиазола (0,135 г, 0,60 ммоль) и 2-бром-1-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,20 г, 0,75 ммоль) в н-BuOH (3 мл) нагревали при 110°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенной массы. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 3% этилацетатом в н-гексане с получением 2-хлор-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,05 г, 22,0%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 300 [M+1]

[00353] Стадия 6: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо [2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00354] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,021 г, 0,09 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли NaH (0,010 г, 0,27 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч. К полученной реакционной массе добавляли 2-хлор-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,03 г, 0,1 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 12% ацетоном в н-гексане с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,025 г, 49,51%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 504,75 [M⁺+1]

[00355] Стадия 7: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00356] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-5,6-дигидроимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,025 г, 0,04 ммоль) в смеси ацетон : H₂O (15:05 мл) при к.т. добавляли оксон (0,045 г, 0,14 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Спустя 30 мин реакционную массу помещали в 40°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смеси гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 20% ацетоном в DCM с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,007 г, 16,66%) в виде белого твердого вещества. MS: 535,9 [M⁺+1]

[00357] Пример 30: Изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат [1101]

[00358] Стадия 1: Синтез изопропил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата

[00359] К перемешанному раствору гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола (0,2 г, 1,55 ммоль) в DCM (5,0 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,64 мл, 4,65 ммоль), и оставляли реакционную смесь при той же температуре на 0,5 ч, а затем добавляли 2,0М изопропилхлороформиат (0,77 мл, 1,55 ммоль), и продолжали реакцию еще в течение 3 ч при к.т. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% ацетона в гексане, и концентрировали с получением изопропил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,12 г, 36,01%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS: 216,1 [M⁺+1].

[00360] Стадия 2: Синтез изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата

[00361] К перемешанному раствору изопропил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,025 г, 0,12 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,007 г, 0,17 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2-хлор-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,042 г, 0,14 ммоль), и продолжали реакцию при к.т. еще в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,025 г, 44,99%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS: 478,8 [M⁺+1].

[00362]

Стадия 3: Синтез изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата

[00363] К перемешанному раствору изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)-фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,025 г, 0,05 ммоль) в ацетоне (4,0 мл) добавляли оксон (0,03 г, 0,10 ммоль) в воде (0,8 мл), и продолжали реакцию при к.т. в течение 24 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,023 г, 86,24%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 510,9 [M⁺+1].

[00364] Пример 31: 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1102]

[00365] Стадия 1: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00366] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,019 г, 0,074 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли NaH (0,004 мг, 0,0167 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч. К полученной реакционной массе добавляли 2-хлор-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,025 г, 0,083 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Проводили очистку неочищенного продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 18% ацетоном в н-гексане с получением 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,014 г, 35,89%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 500,43 [M⁺+1]

[00367] Стадия 2: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00368] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,024 г, 0,05 ммоль) в смеси ацетон : H₂O (10:03 мл) при к.т. добавляли оксон (0,053 г, 0,17 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Спустя 30 мин реакционную массу помещали в 40°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и элюировали целевое соединение 2% МеОН в DCM с получением 2-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,010 г, 22,55%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 532 [M⁺+1]

[00369] Пример 32: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол [1104]

[00370] Стадия 1: Синтез 1-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона

[00371] К перемешанному раствору 3-бром-2-метил-6-(метилтио)пиридина (0,35 г, 1,61 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (0,7 г, 1,94 ммоль) в диоксане (10,0 мл) в условиях дегазирования азотом добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (0,12 г, 0,16 ммоль). Продолжали реакцию при 110°С в течение 24 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали растворитель. Остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5% этилацетата в гексане, и концентрировали с получением 1-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,14 г, 47,93%) в виде желтой жидкости. MS: 182,0 [M⁺+1].

[00372] Стадия 2: Синтез 2-бром-1-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона

[00373] К перемешанному раствору 1-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,14 г, 0,77 ммоль) в 33% HBr в уксусной кислоте (1,5 мл) при 0°С добавляли бром (0,11 г, 0,69 ммоль) в 0,5 мл HBr в АсОН, и оставляли реакционную смесь при той же температуре еще на 5 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, бикарбонатом, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного 2-бром-1-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,15 г, 74,91%) в виде желтого полутвердого вещества. MS: 259,80 [M⁺+1].

[00374] Стадия 3: Синтез 2-хлор-6-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00375] К перемешанному раствору 2-бром-1-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона (0,14 г, 0,54 ммоль) в этаноле (4,0 мл) при к.т. добавляли 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амин (0,07 г, 0,54 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 110°С на 24 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10% этилацетата в гексане, и концентрировали с получением 2-хлор-6-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,06 г, 37,49%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS: 296,9 [M⁺+1].

[00376]

Стадия 4: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00377] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,02 г, 0,08 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,005 г, 0,13 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2-хлор-6-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,03 г, 0,10 ммоль), и продолжали реакцию при к.т.-45°С еще в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,024 г, 57,49%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS: 499,90 [M⁺+1].

[00378] Стадия 5: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола

[00379] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,022 г, 0,04 ммоль) в ацетоне (4,0 мл) добавляли оксон (0,03 г, 0,09 ммоль) в воде (0,8 мл), и продолжали реакцию при к.т. в течение 24 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% ацетона в гексане, и концентрировали с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола (0,015 г, 64,08%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 531,90 [M⁺+1].

[00380] Пример 33: трет-бутил-4-((S)-1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат [1106]

[00381] Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата

[00382] К перемешанному раствору этил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,015 г, 0,0655 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,006 г, 0,15 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 2-хлор-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,021 г, 0,720 ммоль), и продолжали реакцию при к.т.-45°С еще в течение 5 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением трет-бутил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,015 г, 32,50%) в виде желтого полутвердого вещества. MS: 493,17 [M⁺+1].

[00383]

Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата

[00384] К перемешанному раствору этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,015 г, 0,03 ммоль) в ацетоне (4,0 мл) добавляли оксон (0,02 г, 0,06 ммоль) в воде (0,8 мл), и продолжали реакцию при комнатной температуре в течение 18 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением трет-бутил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,008 г, 49,90%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 496,8 [M⁺+1].

[00385] Пример 34: Этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат [1107]

[00386] Стадия 1: Синтез этил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола (0,15 г, 1,16 ммоль) в DCM (4,0 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,5 мл, 3,49 ммоль), и оставляли реакционную смесь при той же температуре на 0,5 ч, а затем добавляли этилхлороформиат (0,1 мл, 1,16 ммоль), и продолжали реакцию еще в течение 5 ч при к.т. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 50% EtOAc в гексане, и концентрировали с получением этил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,09 г, 38,52%) в виде светло-желтой жидкости. MS: 202,1 [M⁺+1].

[00387] Стадия 2: Синтез этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата

[00388] К перемешанному раствору этил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,02 г, 0,09 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,006 г, 0,15 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли 2-хлор-6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (0,04 г, 0,12 ммоль), и продолжали реакцию при к.т. -45°С еще в течение 5 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,015 г, 32,50%) в виде желтого полутвердого вещества. MS: 464,9 [М⁺+1].

[00389] Стадия 3: Синтез этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата

[00390] К перемешанному раствору этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,015 г, 0,03 ммоль) в ацетоне (4,0 мл) добавляли оксон (0,02 г, 0,06 ммоль) в воде (0,8 мл), и продолжали реакцию при к.т.в течение 18 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершении реакции из реакционной смеси выпаривали ацетон, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% ацетона в гексане, и концентрировали с получением этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,008 г, 49,90%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 496,8 [М⁺+1].

[00391] Пример 35: 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-метил-N-(3-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амин [1127]

[00392] Стадия 1: Синтез 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-метил-N-(3-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина

[00393] К перемешанному раствору 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(3-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина (0,01 г, 0,02 ммоль) в безводном THF (3,0 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,002 г, 0,03 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли метилйодид (0,004 г, 0,02 ммоль), и продолжали реакцию при к.т. еще в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершении реакции смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением с получением неочищенного целевого продукта. Проводили очистку соединения методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 35% EtOAc в гексане, и концентрировали с получением 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-метил-N-(3-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-амина (0,008 г, 77,59%) в виде не совсем белого липкого вещества. MS:463,9 [М⁺+1].

[00394] Пример 36: Метод анализа циклического AMP in vitro

[00395] Измерения сАМР проводили с использованием набора Dynamic 2 HTRF производства Cisbio в соответствии с протоколом производителя. Вкратце, клетки СНО-hGPR119 высевали в белый 384-луночный планшет небольшого объема с плотностью клеток 5000 клеток на лунку в 5 мкл. Конечные используемые концентрации IBMX и DMSO составляли 1 мМ и 0,5%, соответственно. Клетки обрабатывали в течение 60 минут при комнатной температуре различными концентрациями тестируемого соединения. Клетки лизировали буфером, содержащим анти-сАМР антитела и d2-cAMP реагенты, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Измеряли HTRF с длиной волны возбуждения при 337 нм и длинами волн испускания при 665 нм и 620 нм в микропланшетном ридере (Flurostar, BMG Labtech). Для определения ЕС50 использовали программное обеспечение Graphpad prism.

[00396] Результаты: Результаты для соединений были представлены в виде выраженной в процентах индукции при 1 мкМ и ЕС50, и представлены ниже в настоящем документе в Таблице 2:

[00397] Пример 37: Противодиабетический эффект соединений согласно настоящему изобретению в модели β-клеток поджелудочной железы (HIT-T15) in vitro

[00398] Культура клеток:

[00399] Клетки HIT-T15 выращивали в среде Хэма F12K с 2 мМ L-глутамина, содержащей 2,5% лошадиную сыворотку и 10% фетальную бычью сыворотку. Клетки выращивали при минимальной концентрации глюкозы для исследования секреции инсулина. Исследования осуществляли с количеством пассажей клеток от 65 до 72.

[00401] Метод анализа cAMP:

[00401] Клетки HIT-T15 высеивали в белый 384-луночный планшет небольшого объема с плотностью клеток 5000 клеток на лунку в 5 мкл. Конечные используемые концентрации IBMX и DMSO составляли 1 мМ и 0,5%, соответственно. Клетки обрабатывали в течение 60 минут при комнатной температуре различными концентрациями тестируемого соединения. Клетки лизировали буфером, содержащим анти-сАМР антитела и d2-cAMP реагенты, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Измеряли HTRF с длиной волны возбуждения при 337 нм и длинами волн испускания при 665 нм и 620 нм в микропланшетном ридере (Flurostar, BMG Labtech). Для определения ЕС50 было использовано программное обеспечение Graphpad prism.

[00402] Было обнаружено, что характерные соединения согласно настоящему изобретению увеличивают сАМР при ЕС50 менее чем 10 мкМ. Соединения, обладающие ЕС50 менее чем 1 мкМ в методе анализа с AMP, могут быть предпочтительными.

[00403] Метод анализа секреции инсулина:

[00404] Для оценки усиления глюкозо-стимулированной секреции инсулина (GSIS) тестируемыми соединениями использовали клетки HIT-T15. Клетки высевали в 96-луночный планшет при плотности клеток 50000 клеток на лунку. Через 48 часов клетки промывали бикарбонатным буфером Кребса-Рингера (KRB) и инкубировали с буфером, содержащим 0,2 мМ глюкозы, в течение 30 минут. После двукратного инкубирования клеток в KRB буфере, содержащем 0,2 мМ глюкозы, клетки подвергали воздействию 11 мМ глюкозы и тестируемых соединений в концентрациях 10 мкМ и 1 мкМ в течение 1 часа. Супернатанты собирали для измерения секретируемого клетками инсулина. Инсулин измеряли с использованием набора для инсулинового теста производства Cisbio, следуя инструкциям производителя, со стандартной кривой известных концентраций инсулина. Для каждой лунки, содержание инсулина корректировали посредством вычитания уровня базальной секреции из значения для преинкубирования в отсутствие глюкозы. Данные анализировали с использованием программного обеспечения GraphPad prism 6.

Характерные соединения согласно настоящему изобретению были исследованы на их способность усиливать секрецию инсулина и продемонстрировали усиление секреции инсулина при ЕС50 менее чем 10 мкМ, однако соединения, демонстрирующие усиление секреции инсулина при ЕС50 менее чем 1 мкМ, могут быть предпочтительны.

[00405] Пример 38: Секреция глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1):

[00406] Для исследования эффекта агонистов GPR119 на секрецию GLP-1 у мышей C57BL/6, животных группировали на основании базальных уровней глюкозы и не кормили в течение 16 часов. Животным вводили перорально растворитель или тестируемое соединение в концентрации 10 мг/кг (n=20). Спустя 30 минут после введения соединения, десять животных из каждой группы умерщвляли, и собирали кровь пункцией сердца. Оставшимся 10 животным в каждой группе вводили глюкозу в количестве 3 г/кг. Спустя 10 минут после введения глюкозы, животных умерщвляли посредством асфиксии подачей СО₂, и собирали кровь пункцией сердца. Чтобы избежать деградации активного GLP-1 в крови, в пробирки для сбора крови добавляли ингибитор DPP-IV. Содержание активного GLP-1 в плазме крови измеряли с использованием набора для ELISA производства Merck Millipore. Статистическое сравнение данных проводили путем однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим тестом Бонферрони.

[00407] Результаты:

[00408] Соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали существенное усиление секреции активного GLP-1. Соединения, которые продемонстрировали секрецию активного GLP-1, превышающую таковую для растворителя более чем в ~1 раз, могут быть предпочтительными.

[00409] Пример 39: Пероральный тест на толерантность к глюкозе [00410] Самцов мышей C57BL/6 (8-10 недель) группировали на основании базальных уровней глюкозы, и не кормили животных в течение 16 часов. Уровень глюкозы каждого животного оценивали по крови, собранной из хвостовой вены, перед тем, как животным перорально вводили 0,5% Tween 80 и 0,5% NaCMC (контроль с растворителем) и соединения в концентрации 3 и 10 мг/кг (n=5). Спустя 30 минут после введения соединения, снова оценивали уровень глюкозы в крови, и всем животным перорально вводили раствор глюкозы 2 г/кг/10 мл (20%). Уровень глюкозы в крови оценивали во времени через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения глюкозы. Для оценки крови из хвостовой вены использовали глюкометр Accu-Check active.

[00411] Результаты:

[00412] Снижение уровня глюкозы, которое наблюдалось у животных, подвергавшихся обработке соединениями согласно настоящему изобретению, представлено в виде выраженного в процентах снижения AUC. Более выраженное снижение уровня глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе указывает на эффективность соединения у этих видов грызунов. Соединения 1059, 1067, 1071, 1072, 1081, 1086, 1087, 1088, 1090, 1100, 1101, 1108 и 1109 продемонстрировали значительное зависимое от дозы снижение уровня глюкозы как при 3 мг/кг, так и при 10 мг/кг, соответственно.

[00413] Пример 40: Пероральный тест на толерантность к глюкозе у крыс Спрег-Доули:

[00414] Самцов крыс SD (8-10 недель) группировали на основании базальных уровней глюкозы, и не кормили животных в течение 16 часов. Уровень глюкозы каждого животного оценивали по крови, собранной из хвостовой вены, перед тем, как животным перорально вводили 0,5% Tween 80 и 0,5% NaCMC (контроль с растворителем) и соединения в концентрации 3 и 10 мг/кг (n=5). Спустя 30 минут после введения соединения, снова оценивали уровень глюкозы в крови, и всем животным перорально вводили раствор глюкозы 2 г/кг/10 мл (20%). Уровень глюкозы в крови оценивали во времени через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения глюкозы. Для оценки крови из хвостовой вены использовали глюкометр Accu-Check active.

[00415] Результаты:

[00416] Снижение уровня глюкозы, которое наблюдалось у животных, подвергавшихся обработке агонистами GPR119, представлено в виде выраженного в процентах снижения AUC. Более выраженное снижение уровня глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе указывает на эффективность соединения у этих видов грызунов. Соединения 1059, 1067, 1071, 1072, 1086, 1087, 1090, 1091, 1101, 1108 и 1109 продемонстрировали значительное зависимое от дозы снижение уровня глюкозы как при 3 мг/кг, так и при 10 мг/кг, соответственно.

1. Соединение формулы (I):

(I)

в которой

каждый из X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ независимо представляет собой N, S или CH; и

X₄ и X₅ объединяются с формированием пятичленного кольца, содержащего атом N;

R₁ и R₂ независимо представляют собой H;

A выбран из

B выбран из

и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и стереоизомеры.

2. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой (II):

.

3. Соединение по п. 2, где A представляет собой

.

4. Соединение по п. 2, где A представляет собой

.

5. Соединение по п. 2, где A представляет собой

.

6. Соединение по п. 2, где A представляет собой

.

7. Соединение по п. 2, характеризующееся значительным зависимым от дозы снижением уровня глюкозы в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг в тесте на толерантность к глюкозе при пероральном введении в модели на крысах.

8. Соединение по п. 2, характеризующееся значительным зависимым от дозы снижением уровня глюкозы в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг в тесте на толерантность к глюкозе при пероральном введении в модели на мышах.

9. Соединение по п. 2, демонстрирующее секрецию активного GLP-1, превышающую таковую для растворителя более чем в ~1 раз.

10. Соединение, характеризующееся структурой:

1016	3-изопропил-5-(1-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
1017	3-изопропил-5-(4-(((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1018	3-изопропил-5-(4-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1019	2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1024	изопропил-4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
1026	4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид
1027	3-изопропил-5-(4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1028	1-(4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанон

11. Соединение, характеризующееся структурой:

1032	3-изопропил-5-(4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1036	4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамид
1037	(4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)фенил)(морфолино)метанон
1038	2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1039	4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
1040	3-изопропил-5-(1-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
1041	изопропил-4-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
1045	3-циклопропил-5-(1-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
1046	4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензонитрил
1047	4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензонитрил
1048	4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамид
1049	N,N-диметил-4-(2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензамид

12. Соединение, характеризующееся структурой:

1050	3-изопропил-5-(4-(1-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1051	3-изопропил-5-(1-(6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
1053	4-(2-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензонитрил
1054	3-изопропил-5-(4-(((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1055	3-изопропил-5-(4-(1-((6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1056	2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1057	3-изопропил-5-(4-(1-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1058	(R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1059	(R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1060	(R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1062	(R)-2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1063	5-(4-(1-((5-хлор-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
1064	(S)-5-(4-(1-((6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
1065	(R)-5-(4-(1-((6-(2-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
1067	(S)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1069	2-(1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол

13. Соединение, характеризующееся структурой:

1070	2-(1-(1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1071	(S)-5-(4-(1-((6-(2-хлорпиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
1072	(S)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
1073	2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1074	2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1075	2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-хлорпиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1076	2-((R)-1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1077	2-((S)-1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1078	2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1079	2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(5-хлорпиразин-2-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1080	2-((R)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1081	2-((R)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1082	2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1083	2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1084	2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1085	2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1086	2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1087	2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(5-хлорпиразин-2-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1088	2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1089	2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1090	2-((R)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1091	2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1092	2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-(трифторметил)пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1093	2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1094	2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1095	2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1096	4-(2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-он
1097	2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола гидрохлорид
1098	2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1099	4-(2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрил

14. Соединение, характеризующееся структурой:

1100	2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1101	изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат
1102	2-((R)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1103	2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1104	2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1105	2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(1H-тетразол-5-ил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола гидрохлорид
1106	трет-бутил-4-(1-(6-(6-фтор-4-(метилсульфонил)циклогекса-1,5-диенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат
1107	этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат
1108	изопропил-4-((S)-1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат
1109	3-фтор-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N-метилбензолсульфонамид
1110	1-метилциклопропил 4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат
1111	2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(тиазол-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1112	2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол
1113	этил-4-((S)-1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

15. Соединение, которое представляет собой

3-изопропил-5-(1-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол;

3-изопропил-5-(4-(((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

3-изопропил-5-(4-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол.

16. Соединение, которое представляет собой

изопропил-4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

3-изопропил-5-(4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

1-(4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)этанон;

3-изопропил-5-(4-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамид;

(4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)фенил)(морфолино)метанон;

2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид.

17. Соединение, которое представляет собой

3-изопропил-5-(1-(6-((4(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол;

изопропил-4-(6-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклопропил-5-(1-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол;

4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензонитрил;

4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензонитрил;

4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N,N-диметилбензамид;

N,N-диметил-4-(2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензамид;

3-изопропил-5-(4-(1-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

3-изопропил-5-(1-(6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол;

3-изопропил-5-(4-(((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

3-изопропил-5-(4-(1-((6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

3-изопропил-5-(4-(1-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

(R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

(R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол.

18. Соединение, которое представляет собой

(R)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол;

(R)-2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

5-(4-(1-((5-хлор-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол;

(S)-5-(4-(1-((6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол;

(R)-5-(4-(1-((6-(2-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол;

(S)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

(S)-5-(4-(1-((6-(2-хлорпиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол;

(S)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол.

19. Соединение, которое представляет собой

2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-хлорпиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((R)-1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(5-хлорпиразин-2-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((R)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((R)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(5-хлорпиразин-2-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((R)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-(трифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-(трифторметил)пиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

4-(2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-он;

2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола гидрохлорид;

2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

4-(2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-3-фторбензонитрил;

2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

изопропил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-((R)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-фтор-4-(1H-тетразол-5-ил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазола гидрохлорид;

трет-бутил-4-(1-(6-(6-фтор-4-(метилсульфонил)циклогекса-1,5-диенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат;

этил-4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат;

изопропил-4-((S)-1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат;

1-метилциклопропил 4-(1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат.

20. Соединение, которое представляет собой

2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(тиазол-5-ил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол;

этил-4-((S)-1-(6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат.

21. Применение соединения по п. 1 для лечения заболеваний и состояний, опосредованных GPR119.

22. Применение соединения по п. 2 для лечения заболеваний и состояний, опосредованных GPR119.

23. Применение по п. 21, где упомянутое заболевание представляет собой метаболическое нарушение.

24. Применение по п. 22, где упомянутое заболевание представляет собой метаболическое нарушение.

25. Применение по п. 23, где упомянутое заболевание представляет собой сахарный диабет.

26. Применение по п. 24, где упомянутое заболевание представляет собой сахарный диабет.

27. Применение по п. 25, где упомянутое заболевание представляет собой сахарный диабет II типа.

28. Применение по п. 26, где упомянутое заболевание представляет собой сахарный диабет II типа.