Способ получения (r)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона и промежуточное соединение для его получения

Изобретение относится к способу получения (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона

включающему: (a) стадию выделения изомера, представленного следующей формулой (2)

из смеси изомеров, представленной следующей формулой (1); и

(b) стадию удаления ментилоксикарбонильной группы соединения, представленного формулой (2), выделенного на стадии (а), с получением (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 4 пр.

 

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу получения (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона и промежуточному соединению для его получения.

Уровень техники

[0002]

Сообщалось, что (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион обладает превосходной ингибирующей активностью фактора некроза опухоли альфа (TNF-α)-превращающего фермента (TACE), и является полезным в качестве терапевтического и профилактического средства при заболеваниях, связанных с TNF-α (патентная литература 1).

[0003]

В патентной литературе 1, следующие два способа раскрыты как способы получения оптически чистого (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.

Схема 1

(где X представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода; звездочка (*) обозначает оптически чистую форму)

[0004]

Схема 2

(В формулах звездочка (*) обозначает оптически чистую форму)

[0005]

Способ получения по схеме 1 представляет собой способ оптического разделения рацемата с помощью хиральной колоночной хроматографии, и с точки зрения эффективности производства трудно сказать, что этот способ подходит для производства в промышленном масштабе. Кроме того, в способе получения по схеме 2, (R)-трет-бутансульфинамид, используемый в качестве асимметричной вспомогательной группы, является дорогостоящим и способ включает реакции, которые приводят к образованию примесей, которые трудно удалить, таких как примеси, полученные из титансодержащего реагента, и следовательно, с точки зрения стоимости производства и эффективности работы было бы нежелательно применять этот способ в коммерческом масштабе.

Перечень цитируемых ссылочных документов

Патентная литература

[0006]

[Патентная литература 1] Международная публикация No. WO 2014/196623

Краткое изложение сущности изобретения

Техническая задача

[0007]

Целью настоящего изобретения является предоставление нового способа получения (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, который можно соответствующим образом применять в промышленном масштабе.

Решение задачи

[0008]

В результате тщательного исследования способов получения (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, авторы настоящего изобретения обнаружили, что изомер, представленный формулой (2), можно легко отделить от смеси изомеров, представленных формулой (1), и что путем удаления ментилоксикарбонильной группы соединения, представленного формулой (2), (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион может быть эффективно получен, тем самым осуществив настоящее изобретение.

В настоящем описании новое соединение, представленное формулой (2), является важным промежуточным соединением в способе получения по настоящему изобретению.

В частности, настоящее изобретение относится к каждому из следующего.

[1] Способ получения (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона,

включающий:

(a) стадию выделения изомера, представленного следующей формулой (2)

из смеси изомеров, представленной следующей формулой (1); и

(b) стадию удаления ментилоксикарбонильной группы соединения, представленного формулой (2), выделенного на стадии (а), с получением (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.

[2] Способ по п.[1], где смесь изомеров, представленных формулой (1), получают из рацемата (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.

[3] (R)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 4-(3,4-дифторфенил)-4-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-карбоксилат.

Полезные эффекты изобретения

[0009]

Согласно настоящему изобретению, (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион может быть эффективно получен даже в случае производства в промышленном масштабе.

Краткое описание фигур

[0010]

Фиг. 1 представляет собой пример диаграммы спектра ¹H-ЯМР, используемый для оценки разделяемости смеси диастереомеров в примере сравнительного анализа 1, который является примером, в котором смесь диастереомеров была определена как «разделимая». Стрелка сплошной линии в увеличенном виде показывает сигнал, полученный от соединения, в котором стереохимия асимметричного углерода, обозначенного * в химической формуле, показанной на этой фигуре, представляет собой форму (R), а стрелка пунктирной линии показывает сигнал, полученный от соединения, конфигурация которого представляет собой (S) форму. Диаграмма (а) представляет собой диаграмму до рекристаллизации, а диаграмма (b) представляет собой диаграмму после рекристаллизации.

Фиг. 2 представляет собой пример диаграммы спектра ¹H-ЯМР, используемый для оценки разделяемости смеси диастереомеров в примере сравнительного анализа 1, который является примером, в котором смесь диастереомеров была определена как «неразделимая». Стрелка сплошной линии в увеличенном виде показывает сигнал, полученный от соединения, в котором стереохимия асимметричного углерода, обозначенного * в химической формуле, показанной на этой фигуре, представляет собой форму (R), а стрелка пунктирной линии показывает сигнал, полученный от соединения, конфигурация которого представляет собой (S) форму. Диаграмма (а) представляет собой диаграмму до рекристаллизации, а диаграмма (b) представляет собой диаграмму после рекристаллизации.

Описание вариантов осуществления

[0011]

Настоящее изобретение описано подробно.

Способ получения по настоящему изобретению представляет собой способ получения, как показано на приведенной ниже схеме, (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, где способ включает «стадию (а)» выделения изомера, представленного формулой (2) (далее в настоящем документе может быть сокращено как «соединение (2)») из смеси изомеров, представленной формулой (1) (далее в настоящем документе может быть сокращено как «смесь изомеров (1)») и «стадию (b)» удаления ментилоксикарбонильной группы из соединение (2) с получением (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.

[0012]

Между тем, авторы настоящего изобретения определили абсолютную стереоконфигурацию (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, описанного в патентной литературе 1, и обнаружили, что это конфигурация (R). В частности, в настоящем описании, (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион и (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион представляют собой одно и то же соединение.

[0013]

«Смесь изомеров (1)» представляет собой смесь (R)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 4-(3,4-дифторфенил)-4-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-карбоксилата (может быть сокращено как ʺсоединение (1)-(R)ʺ или ʺсоединение (2)ʺ) и (S)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 4-(3,4-дифторфенил)-4-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-карбоксилата (может быть сокращено как ʺсоединение (1)-(S)ʺ). Более конкретно, диастереомерный избыток (d.e.) этой смеси составляет от 0 до 40%.

Соединение (1)-(R) (соединение (2)) и соединение (1)-(S) оба являются новыми веществами, как и смесь изомеров (1), которая представляет собой смесь этих соединений.

В настоящем изобретении термин «разделение изомера» означает осуществление процесса таким образом, чтобы «смесь изомеров» находилась в состоянии, в котором коэффициент избытка одного изомера является выше. Предпочтительно, чтобы диастереомерный избыток составлял 70-100%, и более предпочтительно, чтобы диастереомерный избыток был еще ближе к 100%.

[0014]

Способ получения по настоящему изобретению основан на использовании смеси диастереомеров, которые легко разделяются благодаря включению конкретной асимметричной вспомогательной группы, позволяющей отделять оптически активные вещества друг от друга. Таким образом, может существовать асимметричная вспомогательная группа, обеспечивающая достижение цели настоящего изобретения, отличная от ментилоксикарбонильной группы, которая представляет собой уходящую группу, используемую в настоящем изобретении.

[0015]

Стадии и условия реакции способа получения по настоящему изобретению.

[Стадия (a)]

Стадия (а) представляет собой стадию, представленную следующей схемой для выделения соединения (2) из смеси изомеров, представленных формулой (1).

[0016]

На этой стадии смесь изомеров (1) может быть в виде композиции, включающей другие компоненты. Примеры такой композиции включают реакционный раствор, когда смесь изомеров (1) синтезируется, концентрат этого реакционного раствора, экстракт из этого раствора, раствор, эмульсию или суспензию, содержащие смесь изомеров (1), и тому подобное.

Способ выделения соединения (2) из смеси изомеров (1) может быть осуществлен с использованием методов, обычно используемых в органической химии. Например, разделение может быть осуществлено способом с использованием колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии или тому подобного. Кроме того, разделение может быть легче осуществлено путем рекристаллизации, суспендирования и промывки, кристаллизации или разделения твердых и жидких фаз.

[0017]

Разделение с помощью рекристаллизации можно проводить независимо от характера изомерной смеси (1). После растворения смеси изомеров (1) в растворителе, осаждается соединение (2).

Растворитель, используемый для рекристаллизации, предпочтительно представляет собой метанол, этанол, 2-пропанол, ацетонитрил или тому подобное. Эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации двух или более видов. Кроме того, можно использовать смешанный растворитель из вышеупомянутых растворителей и воды. В качестве способа рекристаллизации можно использовать обычные способы рекристаллизации. Например, может быть использован способ, в котором смесь изомеров (1) растворяют в растворителе, и затем соединение (2) осаждают при охлаждении, или способ, в котором смесь изомеров (1) растворяют в растворителе и затем растворитель отгоняют для осаждения соединения (2). Кроме того, можно использовать комбинацию этих способов. После того как смесь изомеров (1) смешивают с растворителем, смесь изомеров (1) может быть растворена путем нагревания. Количество используемого растворителя не ограничено и зависит от используемого растворителя; например, на 1 кг смеси изомеров (1) предпочтительно использовать 18-30 л растворителя.

[0018]

Разделение путем суспендирования и промывки осуществляют, когда смесь изомеров (1), используемая на стадии (а), представляет собой твердое вещество, путем смешивания смеси изомеров (1) с растворителем с образованием суспензии. Растворитель, используемый для суспендирования и промывки, предпочтительно представляет собой нормальный гептан, толуол, метанол, ацетонитрил, этилацетат, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир или тому подобное. Эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации двух или более видов. Суспендирование и промывка могут проводиться при любой температуре, если она равна или ниже точки кипения растворителя. Например, суспендирование и промывка могут проводиться при комнатной температуре или могут проводиться с нагревом. Количество используемого растворителя не ограничено и зависит от используемого растворителя; например, для 1 кг смеси изомеров (1) предпочтительно использовать 3-20 л, и более предпочтительно 5-15 л растворителя.

[0019]

Разделение путем кристаллизации осуществляется, когда смесь изомеров (1), используемая на стадии (а), представляет собой композицию, включающую другие компоненты, путем смешивания подходящего растворителя с композицией. Примеры композиции включают реакционный раствор, полученный синтезом смеси изомеров (1) и тому подобное. Растворитель, предназначенный для смешивания, предпочтительно представляет собой метанол, ацетонитрил или воду. Эти растворители можно использовать по отдельности или два или несколько видов растворителей можно использовать в комбинации.

[0020]

Разделение путем разделения твердых и жидких фаз осуществляют, когда смесь изомеров (1), используемая на стадии (а), представляет собой суспензию, в которой осаждается соединение (2), путем сбора соединения (2) из суспензии. Примеры суспензии включают реакционный раствор, в котором образовавшееся соединение (2) осаждается в условиях реакции синтеза смеси изомеров (1), раствор, полученный путем концентрирования этого реакционного раствора, и тому подобное. Перед сбором соединения (2) фильтрованием суспензия может быть смешана с подходящим растворителем с целью, например, улучшения фильтрационных свойств и улучшения выхода. Растворитель, предназначенный для смешивания, конкретно не ограничен, но, например, метанол, ацетонитрил или вода являются предпочтительными. Эти растворители можно использовать по отдельности, или два или несколько видов растворителей можно использовать в комбинации.

[0021]

Диастереомерный избыток выделенного продукта, полученного рекристаллизацией, суспендированием и промывкой, кристаллизацией или разделением твердых и жидких фаз, может быть дополнительно увеличен способом повторной обработки. В способе повторной обработки могут применяться вышеупомянутые условия рекристаллизации или суспендирования и промывки. Хотя разделение может быть осуществлено с использованием только одного из вышеупомянутых способов, например, для достижения желаемого диастереомерного избытка один и тот же способ может быть выполнен дважды или более, или два или более различных способа могут быть осуществлены последовательно в желаемом порядке. Диастереомерный избыток выделенного продукта, полученного на стадии (а), предпочтительно составляет 70-100%, и более предпочтительно, насколько это возможно, близко к 100%.

Температура, при которой осуществляют стадию (а), конкретно не ограничивается, и стадия (а) может проводиться при комнатной температуре. Время, необходимое для стадии (а), предпочтительно составляет от около 1 часа до около 3 дней.

[0022]

[Стадия (b)]

Стадия (b) представляет собой стадию, представленную следующей схемой, в которой ментилоксикарбонильную группу удаляют из соединения (2) с получением (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.

В настоящем описании ʺментилоксикарбонильная группаʺ относится к ʺ(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилоксикарбонильной группе ʺ.

Эта стадия проводится в присутствии кислоты или основания. С помощью последующей очистки может быть получено целевое соединение с более высокой чистотой.

Способ удаления ментилоксикарбонильной группы конкретно не ограничен и может быть осуществлен способом, хорошо известным специалистам в данной области, в качестве реакции удаления асимметричной вспомогательной группы. Например, целевое соединение (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион может быть получено способом, включающим стадию смешивания соединения (2) с кислотой или основанием.

[0023]

Когда реакцию на этой стадии проводят в присутствии кислоты, кислота, используемая в реакции, конкретно не ограничивается, при условии, что предполагаемая реакция протекает; предпочтительно кислота представляет собой хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту или тому подобное. Количество для использования кислоты зависит от кислоты для использования и может быть соответствующим образом установлено в пределах диапазона, который достигает цели настоящего изобретения. Количество используемой кислоты составляет, например, 1-100 эквивалентов, и более предпочтительно 5-50 эквивалентов, в расчете на соединение (2).

[0024]

Когда реакцию на этой стадии проводят в присутствии основания, основание, используемое в реакции, конкретно не ограничивается, при условии, что предполагаемая реакция протекает; предпочтительно основание представляет собой метоксид натрия или этоксид натрия. Количество используемого основания составляет, например, 1-20 эквивалентов, предпочтительно 1-10 эквивалентов и более предпочтительно 1-5 эквивалентов, в расчете на соединение (2).

[0025]

Используемый реакционный растворитель конкретно не ограничен, при условии, что предполагаемая реакция протекает; предпочтительно реакционный растворитель представляет собой этилацетат, толуол, метанол, этанол, уксусную кислоту, воду или тому подобное. Кроме того, в зависимости от используемой кислоты или основания, реакция также может проводиться в условиях отсутствия растворителя.

Время реакции на этой стадии различается в зависимости от температуры реакции, используемой кислоты, основания и растворителя и тому подобного, но обычно составляет 1-100 часов.

Соединение, полученное в результате реакции, может быть очищено в соответствии с обычным способом, таким как экстракция, рекристаллизация или хроматография.

Температура, при которой проводят стадию (b), различается в зависимости от используемой кислоты или основания и конкретно не ограничена; реакцию можно проводить при комнатной температуре или при нагревании. Кроме того, время, необходимое для стадии (b), предпочтительно составляет от около 1 часа до около 3 дней.

[0026]

<Способ получения смеси изомеров, представленной формулой (1)>

Далее будет описан способ получения смеси изомеров (смесь изомеров (1)), представленной формулой (1). Смесь изомеров (1) представляет собой вещество, используемое в качестве исходного материала в способе получения по настоящему изобретению.

[0027]

Способ получения смеси изомеров (1) особо не ограничен. Например, путем взаимодействия смеси, включающей (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион и (-)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион (например, (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, который является рацематом, представленным на следующей схеме), и соединения, представленного следующей общей формулой (3):

[где Х представляет собой атом хлора, атом йода, атом брома, атом фтора, имидазолильную группу, 4-нитрофенилоксигруппу или тому подобное]

или соединения, представленного следующей общей формулой (4):

[где Y представляет собой уходящую группу, такую как атом йода, атом брома, метилсульфат или трифторметансульфонат]

в присутствии основания, ментилоксикарбонильная группа может быть введена в каждый из энантиомеров, составляющих смесь, для получения смеси изомеров (1).

[0028]

(±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион можно получить способами, описанными в WO 2013/085016 или WO 2014/196623.

[0029]

Количество, используемое для соединения, представленного общей формулой (3), или соединения, представленного общей формулой (4), относительно (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона конкретно не ограничено, при условии, что предполагаемая реакция протекает, но предпочтительно составляет 1-1,5 эквивалента и более предпочтительно 1,2-1,5 эквивалента.

[0030]

Основание, используемое для получения смеси изомеров, представленных формулой (1), используют для более быстрого проведения реакции введения ментилоксикарбонильной группы в каждый из вышеупомянутых энантиомеров.

Используемое основание конкретно не ограничено, при условии, что предполагаемая реакция протекает, когда используют или соединение, представленное общей формулой (3), или соединение, представленное общей формулой (4). Например, могут быть использованы такие основания, как триэтиламин, N,N-диизопропиламин, пиридин, N-метилимидазол, N,N-диметил-4-аминопиридин, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, диизопропиламид лития и гексаметилдисилазид лития. Предпочтительно основание представляет собой триэтиламин, N,N-диизопропиламин, пиридин или N-метилимидазол и более предпочтительно триэтиламин или N,N-диизопропиламин.

Количество используемого основания конкретно не ограничено, при условии, что предполагаемая реакция протекает, когда используют или соединение, представленное общей формулой (3), или соединение, представленное общей формулой (4). Предпочтительно используемое количество составляет 1-2 эквивалентов, и более предпочтительно 1-1,5 эквивалентов.

[0031]

Реакционный растворитель конкретно не ограничен, при условии, что предполагаемая реакция протекает, когда используют или соединение, представленное общей формулой (3), или соединение, представленное общей формулой (4). Например, можно использовать N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, толуол или тому подобное. Эти растворители можно использовать отдельно или в комбинации двух или более видов. В зависимости от используемого основания реакцию также можно проводить в условиях отсутствия растворителя.

Температура, при которой проводится вышеупомянутая реакция, конкретно не ограничена, и реакцию можно проводить при комнатной температуре. Время реакции предпочтительно составляет от около 0,1 часа до около 1 дня.

[0032]

Смесь изомеров (1), полученная в этой реакции, может быть очищена в соответствии с обычным способом, таким как хроматография, или может быть использована на стадии (а) в качестве композиции, такой как реакционный раствор, концентрат реакционного раствора, фильтрат, полученный фильтрацией реакционный раствор, раствор, извлеченный из реакционного раствора, или тому подобное.

[0033]

Соединение, представленное общей формулой (3), или соединение, представленное общей формулой (4), может быть использовано путем его выделения или может быть использовано в форме композиции, содержащей другие компоненты. Например, реакционный раствор, в котором было получено соединение, представленное общей формулой (3), или концентрат такого реакционного раствора может быть использован, или реакционный раствор, в котором было получено соединение, представленное общей формулой (4), или концентрат такого реакционного раствора может быть использован.

[0034]

Соединение, представленное общей формулой (3), или соединение, представленное общей формулой (4), может быть коммерчески доступным продуктом или продуктом, полученным путем приготовления. Эти соединения могут быть получены способом, известным per se в данной области техники.

Соединение общей формулы (4) можно получить, например, путем взаимодействия (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1H-имидазол-1-карбоксилата с метилирующим агентом. В качестве метилирующего агента можно использовать, например, метилйодид, диметилсульфат, метилтрифторметансульфонат или тому подобное. Количество используемого метилирующего агента конкретно не ограничено, при условии, что предполагаемая реакция протекает, но предпочтительно оно составляет 1-4 эквивалентов. Используемый реакционный растворитель конкретно не ограничен, при условии, что предполагаемая реакция протекает; например, можно использовать ацетонитрил, толуол, этилацетат, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или тому подобное.

Полученное соединение, представленное общей формулой (3), или полученное соединение, представленное общей формулой (4), может быть неочищенным продуктом, полученным путем отгонки растворителя, или раствор продукта можно использовать как есть.

Примеры

[0035]

Настоящее изобретение теперь будет конкретно описано со ссылкой на примеры, но настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами.

Спектры ¹H-ЯМР, показанные ниже, были записаны или на JNM-ECA 400 (400 МГц, JEOL) или на AVANCE III HD 400 (400 МГц, Bruker BioSpin) с использованием дейтерированного хлороформа (CDCl₃) или дейтерированного диметилсульфоксида (DMSO-d₆ в качестве растворителя и тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги показаны в м.д., а значения J констант связи показаны в Гц. Аббревиатура «с» обозначает синглет, «д» обозначает дублет, «т» обозначает триплет, «кв» обозначает квартет и «м» обозначает мультиплет. Exactive (Thermo Fisher Scientific) использовался для измерения масс-спектра (электрораспылительная ионизация: ESI-MS).

[0036]

Пример получения 1:

Получение смеси изомеров, представленной формулой (1) - 1 (Пример с использованием соединения, представленного общей формулой (3))

N,N-диизопропиламин (1,00 мл, 6,00 ммоль) добавляли к раствору (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (1,00 г, 3,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,0 мл), и смесь перемешивали при охлаждении льдом. Добавляли по каплям (-)-ментилхлорформиат (828 мкл, 3,90 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением смеси изомеров (1) (1,35 г, выход 87%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0037]

Пример получения 2:

Получение смеси изомеров, представленных формулой (1) - 2 (Пример с использованием неочищенного соединения, представленного общей формулой (4))

Диметилсульфат добавляли по каплям (569 мкл, 5,99 ммоль) к раствору (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1H-имидазол-1-карбоксилата (1,50 г, 5,99 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 1-{[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси]карбонил}-3-метил-1H-имидазол-3-ий метилсульфата (2,26 г).

Раствор полученного неочищенного продукта 1-{[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси]карбонил}-3-метил-1H-имидазол-3-ий метилсульфата в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли к раствору (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (1,66 г, 4,98 ммоль) и триэтиламина (899 мкл, 6,49 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Этилацетат (20,0 мл), нормальный гексан (5,0 мл) и воду (10,0 мл) добавляли последовательно и органический слой отделяли. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением смеси изомеров (1) (2,53 г, выход 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0038]

Пример получения 3:

Получение смеси изомеров, представленных формулой (1) - 3 (Пример с использованием раствора соединения, представленного общей формулой (4))

Добавляли по каплям диметилсульфат (285 мкл, 3,00 ммоль) к раствору (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1H-имидазол-1-карбоксилата (750 мг, 3,00 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный реакционный раствор добавляли по каплям к раствору (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (1,66 г, 4,98 ммоль) и триэтиламина (899 мкл, 6,49 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли этилацетат (10,0 мл), нормальный гексан (2,5 мл) и воду (5,0 мл), и органический слой отделяли. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением смеси изомеров (1) (1,05 г, выход 87%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0039]

Пример 1:

Получение соединения (2) - 1 (получение промежуточного соединения путем рекристаллизации)

Этанол (30,0 мл) добавляли к смеси изомеров (1) (1,50 г, 2,90 ммоль) и растворяли при перемешивании с обратным холодильником. Смесь перемешивали в течение 12 часов, оставляя охлаждаться при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении с получением соединения (2) (547 мг, выход 37%, 97,0% d.e.) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 0,75 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,80-0,96 (7H, м), 1,05 (1H, дкв, J=3,8, 13,0 Гц), 1,13 (1H, кв, J=11,8 Гц), 1,42-1,56 (2H, м), 1,63-1,75 (2H, м), 1,97 (1H, м), 2,08-2,17 (4H, м), 4,32 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,73 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,80 (1H, дт, J=4,6, 11,0 Гц), 6,09 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,04 (1H, м), 7,16-7,24 (2H, м), 7,39 (1H, м), 7,48-7,58 (2H, м).

MS(ESI-FTMS) m/z 516 [M+H]⁺.

[0040]

Пример 2:

Получение соединения (2) - 2 (Получение промежуточного соединения путем кристаллизации)

Триэтиламин (3,00 мл, 21,8 ммоль) добавляли к раствору (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (5,00 г, 15,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30,0 мл), и смесь перемешивали при охлаждении льдом. Добавляли по каплям (-)-ментилхлорформиат (4,80 мл, 22,5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали и промывали этилацетатом. Этилацетат отгоняли при пониженном давлении с получением раствора, содержащего смесь изомеров (1).

Метанол (30,0 мл) добавляли к полученному раствору, содержащему смесь изомеров (1), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли по каплям воду (6,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали метанолом. К полученному твердому веществу добавляли метанол (22,7 мл) и смесь перемешивали в суспензионном состоянии при нагревании с обратным холодильником. Смеси давали остыть при комнатной температуре, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали метанолом и затем сушили при пониженном давлении с получением соединения (2) (2,44 г, выход 32%, 99,6% d.e.) в виде бесцветного твердого вещества.

[0041]

Пример 3:

Получение соединения (2) - 3 (Получение промежуточного соединения путем разделения твердых и жидких фаз)

Добавляли по каплям диметилсульфат (2,27 г, 18,0 ммоль) к раствору (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1H-имидазол-1-карбоксилата (4,50 г, 18,0 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) при 50°C, и смесь перемешивали при 55°С в течение 3,5 часов.

Полученный реакционный раствор добавляли по каплям к раствору (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (5,00 г, 15,0 ммоль) и триэтиламина (2,7 мл, 19,5 ммоль) в ацетонитриле (30,0 мл), и смесь перемешивали при 55°С в течение 1,5 часов. Смеси давали остыть при комнатной температуре, чтобы получить суспензию, включающую смесь изомеров (1).

Твердое вещество в суспензии, включая полученную смесь изомеров (1), собирали фильтрацией и промывали ацетонитрилом. Затем твердое вещество сушили при пониженном давлении с получаением соединения (2) (3,24 г, выход 42%, 97,1% d.e.) в виде бесцветного твердого вещества.

[0042]

Пример 4:

Получение (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона - 1 (Способ с использованием кислоты)

Серную кислоту (10,5 моль/л, 80,0 мл) добавляли к соединению (2) (20,0 г, 38,8 ммоь, 98,5% d.e.) с образованием суспензии. Суспензию перемешивали при 70°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться при комнатной температуре. Затем суспензию разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и метилэтилкетон (60,0 мл) добавляли к остатку. Смесь перемешивали с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Добавляли по каплям диизопропиловый эфир (240 мл), и смеси давали остыть при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали диизопропиловым эфиром. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (11,04 г, выход 85%, 98,8% e.e.) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆) δ: 1,98 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,61 (1H, д, J=13,7 Гц), 6,13 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,22-7,33 (2H, м), 7,45-7,58 (2H, м), 7,69 (1H, ддд, J=2,3, 7,8, 12,4 Гц), 8,66 (1H, с), 10,99 (1H, с).

MS(ESI-FTMS) m/z 334 [M+H]⁺.

Целевое соединение получали с более высокой эффективностью производства и с меньшими затратами, чем в способах предшествующего уровня.

[0043]

Пример 5:

Получение (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона - 2 (Способ с использованием основания)

Раствор этоксида натрия в этаноле (20%, 280 мкл) добавляли к суспензии соединения (2) (200 мг, 0,388 ммоль, 99,8% d.e.) в этаноле (3,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и 1 моль/л хлористоводородной кислотой, и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (124 мг, 96% выход, 99,9% e.e.) в виде бесцветного твердого вещества.

Целевое соединение получали с более высокой эффективностью производства и с меньшими затратами, чем в способах предшествующего уровня.

[0044]

Соединение (1)-(S) ((S)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 4-(3,4-дифторфенил)-4-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-карбоксилат), которое представляет собой соединение, составляющее смесь изомеров (1) вместе с соединением (1)-(R), синтезировали способом, показанным в следующем примере получения 4, и спектральные данные были подтверждены.

[0045]

Пример получения 4:

Получение соединения (1)-(S)

Триэтиламин (2,50 мл, 18,0 ммоль) добавляли к раствору (S)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (5,00 г, 15,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30,0 мл), и смесь перемешивали при охлаждении льдом. Раствор (-)-ментилхлорформиата (3,82 мл, 18,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15,0 мл) добавляли по каплям, и смесь перемешивали в течение 5 минут. Реакционный раствор фильтровали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением соединения (1)-(S) (6,98 г, выход 90%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 0,74 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,85-0,92 (7H, м), 1,00-1,15 (2H, м), 1,46-1,53 (2H, м), 1,67-1,73 (2H, м), 1,98 (1H, м), 2,10-2,12 (4H, м), 4,32 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,71 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,79 (1H, дт, J=4,4, 10,9 Гц), 6,10 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,04 (1H, м), 7,16-7,23 (2H, м), 7,37 (1H, м), 7,48-7,53 (2H, м).

MS(ESI-FTMS) m/z 516 [M+H]⁺.

Между тем, (S)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион этого примера получения обозначает то же соединение, что и (-)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, описанный в патентной литературе 1.

[0046]

Условия анализа и метод расчета диастереомерного избытка соединения (2)

Условия анализа и метод расчета, использованные для определения диастереомерного избытка соединения (2), описанного выше, показаны ниже.

[Условия анализа]

Колонка: CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD-H (4,6×250 мм)

Элюент: Уксусная кислота:этанол=1:1000

Скорость потока: 0,5 мл/мин

Время удерживания: соединение (1)-(R)=11,2 мин, соединение (1)-(S)=8,9 мин

[Метод расчета]

Диастереомерный избыток соединения (1)-(R) рассчитывали с использованием следующего уравнения на основании процента площади соединения (1)-(R) и соединения (1)-(S), полученных при вышеуказанных условиях анализа.

диастереомерный избыток (%d.e.)=([площадь пика(%) «соединения (1)-(R)»]-[площадь пика(%) «соединения (1)-(S)»]/[площадь пика(%) «соединения (1)-(R)»]+[площадь пика(%) «соединения (1)-(S)»])×100

[0047]

Условия анализа и метод расчета оптической чистоты (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона

Условия анализа и метод расчета, используемые для определения оптической чистоты (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, описанного выше, показаны ниже.

[Условия анализа]

Колонка: CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD-H (4,6×250 мм)

Элюент: нормальный гексан:этанол=40:60

Скорость потока: 0,5 мл/мин

Время удерживания: (R) форма=14,4 мин, (S) форма=33,8 мин

[Метод расчета]

Энантиомерный избыток (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона рассчитывали с использованием следующего уравнения на основании процента площади (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона и его энантиомера ((S) форма), полученных из вышеуказанных условий анализа.

Энантиомерный избыток (%e.e.)=([площадь пика(%) формы (R)]-[площадь пика(%) формы (S)]/[площадь пика(%) формы (R)]+[площадь пика(%) формы (S)])×100

[0048] <Пример сравнительного анализа 1>

Смеси диастереомеров (5a)-(5i), показанные в таблице 1, синтезировали и оценивали разделимость каждого изомера в условиях рекристаллизации. Смеси диастереомеров (5a)-(5i) представляют собой смеси диастереомеров, описанных в следующей общей формуле (5), имеющие соответствующие группы R_aux, показанные в таблице 1.

Разделимость оценивали по легкости рекристаллизации и спектру ¹Н-ЯМР продукта, полученного рекристаллизацией. Например, как показано на фиг. 1, смесь диастереомеров была определена как «разделимая» в случае, когда интенсивность сигнала, полученная от каждого изомера в спектре ¹H-ЯМР, была в значительной степени различна между до рекристаллизации ((а) на фиг.1) и после рекристаллизации ((b) на фиг.1). Напротив, смесь диастереомеров была определена как «неразделимая» в случае, когда рекристаллизация была трудной, или в случае, как показано на фиг. 2, из этого интенсивность сигнала, полученная от каждого изомера в спектре ¹H-ЯМР, практически не отличалась между до рекристаллизации ((а) на фиг.2) и после рекристаллизации ((b) на фиг.2).

Результаты по разделимости каждой смеси диастереомеров приведены в таблице 1.

[0049]

[Таблица 1]

Как видно из результатов, приведенных в таблице 1, было показано, что смеси с ментильной группой (5h и 5i) обладают существенно хорошей разделимостью.

[0050]

<Пример сравнительного анализа 2>

Разделимость двух смесей, которые показали хорошие результаты в примере сравнительного анализа 1 (5h и 5i), была исследована более подробно путем испытаний в различных условиях. В результате для смеси (5h), имеющей ментилоксиметильную группу ((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилоксиметильную группу), когда выделенный продукт получали с 70% или более диастереомерным избытком, выход составлял менее 15% при каждом условии. Более конкретно, с точки зрения как выхода продукта, так и диастереомерного избытка, смесь (5i), имеющая ментилоксикарбонильную группу, показала лучшие результаты, чем смесь (5h), имеющая ментилоксиметильную группу.

Следовательно, было показано, что разделимость смеси изомеров (1) по настоящему изобретению (то есть вышеупомянутой смеси диастереомеров (5i)) является особенно хорошей.

[Промышленная применимость]

[0051]

(R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, полученный способом получения по настоящему изобретению является полезным в качестве, например, профилактического или терапевтического средства при заболеваниях, связанных с TNF-α (см., например, патентную литературу 1), и согласно способу получения по настоящему изобретению это целевое соединение может быть получено более просто и эффективно, чем способами предшествующего уровня техники. Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложены промежуточные соединения, подходящим образом используемые для вышеупомянутого способа получения целевого соединения, и также возможно эффективно получать целевое соединение в промышленном масштабе.

Следовательно, настоящее изобретение будет в значительной степени способствовать развитию фармацевтической и смежных отраслей промышленности.

1. Способ получения (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона

включающий:

(a) стадию выделения изомера, представленного следующей формулой (2)

из смеси изомеров, представленной следующей формулой (1); и

(b) стадию удаления ментилоксикарбонильной группы соединения, представленного формулой (2), выделенного на стадии (а), с получением (R)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.

2. Способ по п.1, где смесь изомеров, представленная формулой (1), получают из рацемата (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.

3. (R)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 4-(3,4-дифторфенил)-4-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-карбоксилат.