Способ совместного получения 3'-замещенных спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.02,4.08,10]додец-5-ен-11,2'-оксиранов] и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.02,4.08,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранов], проявляющих противоопухолевую активность

Авторы патента:

Джемилева Лиля Усеиновна (RU)

Джемилев Усеин Меметович (RU)

Газизуллина Гузель Фаритовна (RU)

Кадикова Гульнара Назифовна (RU)

Дьяконов Владимир Анатольевич (RU)

C07D493/20 - спиро-конденсированные системы

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/336 - содержащие трехчленные кольца, например оксиран, фумагиллин

Владельцы патента RU 2735664:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к 3'-замещенным спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксиранам] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранам формулы (2), где R = Ph, Hex.

Изобретение также относится к способу совместного получения указанных соединений, который заключается во взаимодействии бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов с м-хлорнадбензойной кислотой при температуре 0-40°С, в дихлорметане в течение 3-23 ч. Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ, обладающих противоопухолевой активностью. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр., 1 ил.

Предлагаемое изобретение относится к способам получения новых полициклических оксирановых соединений, конкретно, к способу получения 3'-замещенных спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксиранов] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранов] формулы (2):

R=Ph, Hex

Указанные соединения относятся к классу оксиранов, используемых при производстве тепло, термо-, хемостойких композиций, лакокрасочных оптически прозрачных материалов, клеев (Smits J., Marx Е., Kooijmans P. et al. Pat. 20030004281 A1 USA. Publ. 2003; Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г., Кузьмин А.И. и др. Лакокрасочные материалы и их применение. 1983. №4. С. 4-7). Оксираны находят широкое применение в органическом синтезе, благодаря уникальному строению цикла, позволяющему проводить преобразование с широким диапазоном возможностей под действием реагентов разной природы, к примеру, нуклеофильных агентов (Ю.Н. Беспалько, Е.Н Швед, Н.М. Олейник // Теор. и эспер. Химия. 2008. Т. 44, №5. с. 292-297; М.Ф. Сорокин, Э.Л. Гершанова // Кинетика и катализ. 1967. Т. 8, №3. С. 512-519).

Известен способ (F. Turecek, V. Hanus, P. Sedmera, H. Antropiusova, K. Mach. Cycloheptatriene dimers: new precursors of diamantane // Collection Czechoslovak Chem. Commun., 1981, 46, 1474) получения 8,9:12,13-диэпоксипентацикло [8.4.0.0^3,70^4,14.0^6,11]тетрадекана (3) реакцией эпоксидирования пентацикло[8.4.0.0^3,7.0^4,14.0^6,11]тетрадека-8,12-диена м-хлорнадбензойной кислотой при температуре 0°С в течение 12 ч с выходом 87% по схеме:

Известным способом не может быть осуществлен синтез 3'-замещенных спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксиранов] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранов] формулы (2).

Известен способ (N. Toselli, D. Martin, М. Achard, A. Tenaglia, G. Buono. Highly regio- and stereocontrolled formation of functionalized tricyclo[4.2.1.0^2,8]non-3-enes // J. Org. Chem., 2009, 74, 3783) получения 7,8-эпокси-7-фенил(бутил)бицикло[4.2.1]нона-2,4-диена (4) реакцией эпоксидирования 7-бутил(фенил)бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триена м-хлорнадбензойной кислотой при температуре 0°С за 25 мин:

Известным способом не могут быть получены 3'-замещенные спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксираны] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксираны] формулы (2).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу 3'-замещенных спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксиранов] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранов] формулы (2).

Предлагается новый способ синтеза 3'-замещенных спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксиранов] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранов] формулы (2).

Сущность способа заключается во взаимодействии бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов (БДТ) общей формулы (5) (где R=Ph, Hex) с м-хлорнадбензойной кислотой (m-СРВА), при мольном соотношении БДТ:m-СРВА = 2:(10-20), предпочтительно 2:10. Реакцию проводят при температуре 0-40°С. Время реакции 3-23 ч, общий выход целевых продуктов (1) и (2) 39-84% в соотношении (1):(2)=1:1. В качестве растворителя необходимо использовать дихлорметан.

Реакция протекает по схеме:

БДТ общей формулы (5) получены по способу, приведенному в работе V.A. Dyakonov, G.N. Kadikova, G.F. Gazizullina, L.M. Khalilov, U.M. Dzhemilev, Cobalt(I)-catalyzed [6π+2π]-cycloadditions of 1,2-dienes to 1,3,5,7-cyclooctatetraene // Tetrahedron Lett, 2015, 56, 2005.

Целевые продукты (1) и (2) образуются только лишь с участием бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов и м-хлорнадбензойной кислоты.

Проведение реакции в присутствии м-хлорнадбензойной кислоты больше 20 ммоль на 2 ммоль бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триена не приводит к увеличению выхода целевых продуктов (1) и (2). При использовании м-хлорнадбензойной кислоты в количестве 4 ммоль на 2 ммоль бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триена оксираны (1) и (2) не образуются, так как в данных условиях эпоксидированию подвергается одна двойная связь. Опыты проводили при температуре 0-40°С. При более высокой температуре (например, 40°С) не происходит существенного увеличения выхода целевых продуктов (1) и (2). Уменьшение продолжительности реакции (например, 3 ч) приводит к снижению выхода 3'-замещенных спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксиранов] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранов] формулы (2).

Существенные отличия предлагаемого способа:

1. Способ позволяет синтезировать соединения - 3'-замещенные спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксираны] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксираны] формулы (2).

2. Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов и м-хлорнадбензойной кислоты. В известных способах:

- соединение (3) получают с использованием пентацикло[8.4.0.0^3,7.0^4,14.0^6,11]тетрадека-8,12-диена и м-хлорнадбензойной кислоты.

- соединение (4) получают с использованием 7-бутил(фенил)бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триена и м-хлорнадбензойной кислоты.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами 3'-замещенные спиро[3,9-диоксатетрацикло [5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксираны] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксираны] формулы (2), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.031 г (0.1 ммоль) CoI₂, 0.040 г (0.1 ммоль) 1,2-бис(дифенилфосфино)этана и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл C₂H₄Cl₂. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавили 0.104 г (1 ммоль) 1,3,5,7-циклооктатетраена, 0.174 г (1.5 ммоль) фенилпропа-1,2-диена, 1.5 мл C₂H₄Cl₂ и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI₂. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO₂ (элюент - петролейный эфир).

ПРИМЕР 2. В стеклянный реактор при перемешивании загружали 0.44 г (2 ммоль) 9-[(E)-фенилметилиденбицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триена и 30 мл дихлорметана. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1.73 г (10 ммоль) м-хлонадбензойной кислоты. Реакционную массу перемешивали 3 ч при 0°С и 12 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 0.4 г (10 ммоль) гидрокарбоната натрия и перемешивали 1 ч при 0°С. Реакционную смесь промывали 1 М раствором гидроксида натрия (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2×10 мл). Получали 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксиран] (1) и 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксиран] (2) (белые пластинчатые кристаллы, Т_плав. = 128-129°С) с общим выходом 82%.

Структура 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксирана] (2) в кристалле приведена на рис. 1. В молекуле соединения (2), согласно рентгеноструктурному анализу, О(1') эпоксидная группа локализована за пределами бициклического каркаса, в то время как O(3) и O(9) эпоксидные группы анти-ориентированы друг относительно друга. К тому же, О(9)

группа анти-ориентирована по отношению к двойной связи С(5)-С(6) бициклического каркаса. Молекулы 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксирана] (2) стабилизированы в кристалле с помощью бифуркатных С-Н…О межмолекулярных взаимодействий между атомами кислорода эпоксидных групп и атомами водорода бициклического каркаса, что в результате приводит к Pbca пространственной группе.

Спектральные характеристики 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксирана] (1) и 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксирана] (2):

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.) 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксирана] (1): 1.43-1.53 (м, 1Н), 1.58-1.70 (м, 1H), 2.88-2.95 (м, 1Н), 3.02 (т, 1Н, J=3.9 Гц), 3.10 (т, 1Н, J=5.0 МГц), 3.28 (т, 1H, J=4.4 Гц), 3.37 (т, 1Н, J=4.5 Гц), 3.61 (дд, 1H, J=4.1 Гц), 3.98 (с, 1Н), 6.12-6.21 (м, 2Н), 7.28-7.39 (м, 5Н). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 26.8, 32.0, 41.8, 50.9, 51.5, 53.2, 56.7, 62.0, 66.7, 126.5 (2С), 127.4, 127.8, 128.2 (2С), 135.4, 137.9.

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.) 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксирана] (2): 1.26 (дд, 1H, J=14.9 Гц, J=1.9 Гц), 2.19 (дд, 1Н, J=14.9 Гц, J=5.6 Гц), 2.93 (дд, 1Н, J=8.4 Гц, J=2.9 Гц), 3.03 (дд, 1Н, J=6.1 Гц, J=4.1 Гц), 3.12-3.24 (м, 4Н), 3.87 (с, 1Н), 6.18-6.24 (м, 2Н), 7.16-7.20 (м, 2Н), 7.28-7.38 (м, 3Н). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 21.7, 30.8, 43.3, 49.2, 51.1, 53.3, 58.4, 62.7, 63.7, 126.4 (2С), 127.8, 128.2, 128.22 (2С), 134.5, 134.7.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 3.

Оценка противоопухолевой активности эпоксидов общей формулы (1) и (2) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер. В целом, значение ингибирующей концентрации СС₅₀, полученное в результате экспозиции исследуемых соединений на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируется в зависимости от клеточной культуры в интервале 0,14-0.80 μМ для эпоксидов, где R=Ph; 0,36-0.43 μМ для эпоксидов, где R=Hex. Было установлено, что наибольшую цитотоксическую активность проявляет 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксиран] (1) (СС₅₀ 0.14±0.0018 - 0.22±0.0024 μМ), и цитотоксичность тетрациклов убывает в ряду Ph (2) < Hex (1) < Hex (2) < Ph (1). При этом эпоксиды, где R=Ph (1), Hex (1), Hex (2) на всех исследуемых опухолевых клеточных линиях проявляют более высокую цитотоксическую активность по сравнению с этопозидом.

Краткое описание чертежей

Рис. 1. Структура 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксирана] (2) в кристалле.

В молекуле соединения (2), согласно рентгеноструктурному анализу, О(1') эпоксидная группа локализована за пределами бициклического каркаса, в то время как O(3) и O(9) эпоксидные группы анти-ориентированы друг относительно друга. К тому же, O(9) группа анти-ориентирована по отношению к двойной связи С(5)-С(6) бициклического каркаса. Молекулы 3'-фенилспиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксирана] (2) стабилизированы в кристалле с помощью бифуркатных С-Н…O межмолекулярных взаимодействий между атомами кислорода эпоксидных групп и атомами водорода бициклического каркаса, что в результате приводит к Pbca пространственной группе.

1. Способ совместного получения 3'-замещенных спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2^,-оксиранов] формулы (1) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранов] формулы (2)

R = Ph, Hex,

отличающийся тем, что бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триены (БДТ) взаимодействуют с м-хлорнадбензойной кислотой (m-СРВА), при мольном соотношении БДТ:m-СРВА = 2:(10-20), при 0-40°С, в дихлорметане, в течение 3-23 ч.

2. 3'-Замещенные спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-11,2'-оксираны] формулы (1) (где R = Ph, Hex) и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.0^2,4.0^8,10]додец-5-ен-12,2'-оксираны] формулы (2) (где R = Ph, Hex), проявляющие противоопухолевую активность

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается нового производного макролидного антибиотика олигомицина А - 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицина А, его структуры и способа его получения, а также применения для лечения заболеваний, вызванных дрожжевыми грибками рода Candida, поскольку это соединение обладает селективной активностью в отношении ряда штаммов Candida spp., а также низкой (по сравнению с исходным олигомицином А) цитотоксичностью и соответствует формуле.

Аналоги сплицеостатина // 2618523

Изобретение относится к новым цитотоксическим соединениям формулы (I), где пунктирная линия означает возможную связь; каждый X1 представляет собой -О-; каждый X2 представляет собой -NR-; R1 выбран из группы, состоящей из -R, -OR, -OCOR13, -OCONR14R15, -OCON(R14)NR(R15), =O (двойная связь с кислородом) и -NR14R15; R2 и R3 независимо представляют собой С1-6алкил; R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и -OR; R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила и С1-6алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила и галогена, R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-5-членную гетероциклоалкильную группировку, содержащую 1 гетероатом кислорода; R8 представляет собой водород, С1-6алкил или -OR; R9 независимо выбран из -(C(R)2)m-C(O)OR, -(C(R)2)m-C(O)NR14R15, -(C(R)2)m-C(O)-SR и -(C(R)2)m-C(O)NR14N(R)R15; R13 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-8карбоциклила, С3-8гетероциклила, С1-6алкил-С6-14арила, С1-6алкил-С5-14гетероарила, где R13 возможно замещен группой -NRR или -SO2NRR; каждый R14 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, -NRR, -NRNR2, групп -С3-10карбоциклил, -C1-6алкилен-С3-10карбоциклил, -С3-10гетероциклил, -С1-6алкилен-С3-10гетероциклил, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2C(O)OR, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2NRR, -С1-6алкил, С6-14арил, -С1-6алкилен-С6-14арил и -С5-14гетероарил; или R14 и R15 вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют С3-10 гетероциклильное кольцо, где R14, R15, или оба из них, или кольцо, образованное R14 и R15, возможно замещены группой -(C(R)2)m-R18, где каждый R18 независимо выбран из групп: (1) -NRR, (2) -C(NRR)(C(O)OR), (3) -S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF3, -(C(R)2)m-NRR или -(C(R)2)m-SO2NRR, (5) -SO2R, (6) -S-S-C1-6алкил-C(O)OR, (7) -SO2NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С4-6циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO2NRR или -NR-C(O)(CH2)0-6NRR, (11) -R, (12) -OR, (13) -N(R)NRR, (14) -C(O)N(R)NRR, (15) -(C(R)2)m-O-NRR и (16) -S-S-C1-6алкил-NRR; каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и группы -C1-6алкил; и каждый m независимо равен 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемым солям, изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения болезненных состояний, включая рак.

Производные гамбогеновой кислоты, способ их получения и применение // 2598032

Изобретение относится к производным гамбогеновой кислоты, соответствующим структурным Формулам (I) или (II), где А является -СО- или -НС(ОН)-; R2 водород или прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа; R3 водород или ацильная группа, замещенная C1-С10алкильной группой; R водород или прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа; R1 выбран из: -OR4, или ; в котором R4 выбран из группы, состоящей из любого из следующих: водород, прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа или алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C1-С10алкоксигруппу или C1-С10алкоксикарбонильную группу; R5 и R6 независимо выбраны из любой из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа или C1-С10алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C1-С10алкоксигруппу, C1-С10алкоксиацильную группу, C1-С10алкильную группу, замещенную фенилом; s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 4; m является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество замещенных групп на R7 кольца; n является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом; В является углеродом, группы R7, R8 идентичны группе R5; и R4, R3, R2, R1 не являются одновременно водородом в Формуле (I).

Неконкурентные антагонисты никотиновых рецепторов // 2582339

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста нейронального никотинового рецептора.

Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность // 2523284

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается новых производных противоопухолевого антибиотика олигомицина А и способа их получения, региоселективным [3+2]диполярном циклоприсоединении азидогруппы 33-дезокси-33-азидоалигомицина А(1) к монозамещенным алкинам.

Новые ингибиторы фосфодиэстераз // 2495043

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I): где m и n независимо представляют собой 0 или 1; G и E представляют собой кислород, R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы, -S(O)-, -S(O)2-, -N=, -N(R5)-, причем один или более атомов углерода в указанном гетероцикле необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R4; R3 представляет собой алкокси или галогеналкокси; R4 представляет собой водород, алкил или галоген; R5 представляет собой водород, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкилсульфонил; X представляет собой связь, -CH2- или -NH-; A представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или хинолил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R4; или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

Цитотоксические полусинтетические производные макролидного антибиотика олигомицина а и способ их получения // 2454420

Изобретение относится к новым производным антибиотика олигомицина А, обладающим противоопухолевой активностью и более низкой токсичностью, соответствующим формуле: где R представляет собой остаток метансульфоновой кислоты (OSO3CH3) или азидо-группу (N 3), и способу их получения и применению.

Ароматические дикетопроизводные, способы получения и применение данных соединений в качестве фармацевтических средств // 2252211

Изобретение относится к новым ароматическим дикетопроизводным и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, простым эфирам, а также к стереоизомерным и таутомерным формам и их смесям в любом соотношении, которые являются ингибиторами глюкозо-6-фосфаттранслоказы; к соединению формулы I где R4, R5, R6 и R 7 независимо представляют собой Н, ОН, Х-алкил, где Х представляет собой О; K представляет собой группу формулы II или III, которые представлены ниже: L представляет собой группу формулы IV, которая представлена ниже: или К и L вместе с соответствующими атомами углерода, к которым присоединены, образуют группу формулы VI, которая представлена ниже: где R1 и R3 независимо представляют собой Н, алкил; R2 представляет собой Н, алкил; Х 1, Х2, Х3, Х4, Х5 , Х6 и Х7 независимо представляют собой О, NH и кольцо “cyclus” вместе с атомами углерода, обозначенными буквами “с” и “d”, представляет собой антрахинон, гидрохинон или фенил, необязательно замещенные одной или несколькими гидрокси, алкокси или алкильными группами.

Замещенные циклогексилциклокарбонаты в качестве мономеров для синтеза неизоцианатных полиацетальуретанов // 1110783

Способ получения 2,2,6,6-тетраметил- 1,4,8-триоксаспиро/2, 5/-октана // 707918

Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность // 2735661

Изобретение относится к способу совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2), где R=Bu, (CH2)3OH, (CH2)4OH, который заключается в том, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1,3,5-циклогептатриенилметанол, в качестве катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, реакцию 1,3,5-циклогептатриенилметанола (ЦГТ) с терминальными алкинами общей формулы (где R – указанные выше) проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2 = (1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.