Способы селективного введения защитных групп в производные резорцина

Авторы патента:

Халымбаджа Игорь Алексеевич (RU)

Фатыхов Рамиль Фаатович (RU)

Чупахин Олег Николаевич (RU)

Инютина Анна Константиновна (RU)

C07D405/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D213/80 - в положении 3

Владельцы патента RU 2738408:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" (RU)

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу селективного введения защитной группы в соединение формулы (I). Способ включает взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в инертном апротонном растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (III). В формулах (I)-(III) R¹ и R² независимо представляют собой водород или галоген; или R¹ и R² образуют вместе с несущими их атомами углерода пироновый цикл, который замещен R³ и R⁴, где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₆-С₁₀ арил С₁-С₆ алкила, NHCOC₁-C₆ алкила; или R³ и R⁴ соединены вместе с образованием 5- или 6-членного карбоциклического фрагмента, необязательно содержащего одну или несколько двойных связей; Z представляет собой CO и Y представляет собой OH или –N₃. Предлагаемый способ позволяет селективно вводить защитную группу в производные резорцина и 5,7-дигидроксикумарина в одну простую стадию. 8 з.п. ф-лы, 16 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу селективного введения защитных групп в производные 5,7-дигидроксикумарина, к применению агентов для такой селективной защиты, а также к промежуточным соединениям.

Уровень техники

Моно ОН-замещенные производные 5,7-дигидроксикумаринов обладают высокой нейропротекторной и противораковой активностью (например, алкалоиды минутин A и B). В то же время, химическая эквивалентность гидроксильных групп в положениях 5 и 7 делает получение таких производных трудоемкой задачей, поскольку селективная защита OH групп в производных кумаринов является нерешенной проблемой органической химии. Не существует опубликованных общих и селективных способов защиты одного из гидроксилов в 5,7-дигидроксикумаринах [см., например, D1 и цитированную в нем литературу]. Описанные способы (при условии, что в положении 4 кумарина нет карбонильной или имино группы, см. D2 и D3) дают, как правило, смеси 5-OH и 7-OH защищенных изомеров, при этом зачастую с низким выходом, как, например, описано в D4 и D5. Единственным общим способом селективного введения защитных групп является исчерпывающая защита всех гидроксилов с последующим селективным снятием защиты. Иллюстративным примером этого подхода является одна из стадий получения соединений с нейропротекторной активностью, описанная в D5 (Схема 1).

Схема 1

Еще одним примером использования подхода с исчерпывающим тозилированием является ключевая стадия получения аналога анти-ВИЧ-препарата Каланолид А (Схема 2), описанный в D6. Синтез включает исчерпывающее тозилирование дигидроксипроизводного 1 с последующим удалением одной из защитных групп с получением дитозильного производного 2. Такой способ требует дополнительной стадии снятия защиты и, как результат, увеличение количества побочных продуктов, числа стадий и снижение выхода. С другой стороны, воспроизводя процедуру, описанную в D6, мы обнаружили в реакционной смеси существенное количество непрореагировавшего 2, дигидроксипроизводного 1 и побочного изомера 3b.

Схема 2

В результате, полученную смесь соединений 1, 2, 3а и 3b удается эффективно очистить только при помощи хроматографии.

Таким образом, существует потребность в новых методах селективной защиты гидроксилов в производных 5,7-дигидроксикумаринов.

Цитированные документы уровня техники

D1 Wuts, P. G. M., Greene T. W. Greene's protective groups in organic synthesis. Wiley, 2008.

D2 Pandey, G.; Muralikrishna, C.; Bhalerao, U. T. Tetrahedron 1989, 45, 6867–6874.

D3 Chang, C.-F. et al. Tetrahedron 2008, 64, 3661–3666.

D4 Flavin, M. T. et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 1303–1313.

D5 Sun, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 2013, 67, 39–53.

D6 Ma, T. et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 1432–1446.

Раскрытие изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу селективного введения защитной группы в соединение формулы (I), включающему

взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (III):

где R¹ и R² независимо представляют собой водород или галоген;

или R¹ и R² образуют вместе с несущими их атомами углерода 6-членный цикл, в частности, пироновый цикл, который замещен R³ и R⁴, где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₆-С₁₀ арил С₁-С₆ алкила, NHCOC₁-C₆ алкила; или R³ и R⁴ соединены вместе с образованием 5 или 6 членного карбоциклического фрагмента, необязательно содержащего одну или несколько двойных связей;

Z представляет собой CO или SO₂; и

Y представляет собой гидроксил или хорошую уходящую группу, такую как галоген, –N₃ или бензотриазолил.

Реакция необязательно может проводится в присутствии агентов сочетания, известных в данной области техники, таких как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DDC), гексафторфосфат азабензотриазол тетраметил-урония (HATU), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), 1,3-диизопропилкарбодиимид и т.п.

Взаимодействие можно проводить в инертном апротонном растворителе, в частности, в тетрагидрофуране, ацетоне, ацетонитриле, ДМФА, этилацетате или диоксане.

Взаимодействие можно проводить в присутствии основания, в частности, органического амина; например, триэтиламина, N-метилморфолина, N-этилдиизопропиламина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана или этилендиамина.

Полноту протекания реакции можно установить при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или других известных методов. Как правило, реакция протекает полностью или по существу полностью в течение от 1 часа до 24 часов.

Температура проведения реакции не ограничивается специальным образом, однако, с точки зрения технологии, предпочтительная температура составляет от –20 до 100 °С, более предпочтительно от 0 до 60 °С и наиболее предпочтительно около 25°С.

Давление, при котором проводится реакция также не ограничивается специально, однако наиболее предпочтительным является использование атмосферного давления.

Предпочтительные варианты осуществления

В одном из вариантов осуществления заявленного способа R¹ и R² представляют собой независимо водород или галоген, в частности, R¹ и R² представляют собой водород; или R¹ представляет собой водород, и R² представляет собой хлор.

В другом варианте осуществления R¹ и R² образуют пироновый цикл, так что соединение формулы (I) описывается соединением формулы (Ia)

где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₆-С₁₀ арил С₁-С₆ алкила, NHCOC₁-C₆ алкила; или R³ и R⁴ соединены вместе с образованием 5 или 6 членного карбоциклического фрагмента, необязательно содержащего одну или несколько двойных связей.

В одном из вариантов осуществления Z представляет собой CO.

В одном из вариантов осуществления Y представляет собой бензотриазолил, в частности, 1-бензотриазолил.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (III)

, где

где R¹ и R² и Z такие как описано выше;

при условии, что соединение формулы (III) не является

В одном из вариантов в соединении (III) R¹ и R² представляют собой независимо водород или галоген, в частности R¹ представляет собой водород, и R² представляет собой хлор.

В другом варианте в соединении (III) R¹ и R² образуют пироновый цикл, так что соединение формулы (III) описывается соединением формулы (IIIa)

В одном из вариантов в соединении (III) Z представляет собой CO;

В конкретных вариантах осуществления соединение (III) выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , и .

Соединения формулы (III) содержат одну свободную гидроксильную группу, и могут быть использованы, например, для получения соединений (IV).

Соответственно, в еще одном аспекте изобретение относится к способу получения соединений (IV), включающему взаимодействие

где Z, R¹ и R² такие как описано выше;

R⁷ представляет собой С₁-С₆алкил(диС₆-С₁₀арил)силил, триС₁-С₆алкилсилил, С₆-С₁₀ арилсульфонил, необязательно замещенный С₁-С₆ алкилом, С₁-С₆ алкоксикарбонил или С₁-С₆ алкил-CO; и

W представляет собой хорошо уходящую группу.

В одном из вариантов осуществления хорошо уходящая группа W представляет собой атом галогена или ацетоксигруппу.

В частности, изобретение относится к способу получения соединений (IVa), включающему взаимодействие соединений IIIa с соединениями R⁷-W:

где Z, R³ и R⁴ такие как описано выше;

W представляет собой хорошо уходящую группу, в частности, атом галогена или ацетоксигруппу.

В следующем аспекте изобретение относится к соединениям формулы (IVа)

В конкретных вариантах осуществления соединение (IVa) выбрано из группы, состоящей из:

, , и .

В еще одном аспекте изобретение относится к способу получения соединений формулы (Vа) из соединений (IVa):

В следующем аспекте изобретение относится к соединениям формулы (Vа)

В конкретных вариантах осуществления соединение (Va) выбрано из группы, состоящей из:

, и .

Таким образом, технический результат настоящего изобретения заключается в том, что предложен способ введения защиты в производные резорцина, в том числе в производные 5,7-дигидроксикумарина при помощи производных никотиновой кислоты, причем предложенный способ позволяет ввести защитную группу в одну простую стадию; при этом, полученное соединение представляет собой твердое вещество, которое может быть легко выделено; кроме того, получаемое твердое вещество предпочтительно является кристаллическим и не требует очистки.

Примеры

Представленные ниже примеры иллюстрируют некоторые предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, но не ограничивают его.

Пример 1

3-Гидроксифенил никотинат

К раствору резорцина (1,0 ммоль, 110 мг) в этилацетате при перемешивании последовательно добавили триэтиламин (1,1 ммоль, 111 мг) и 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 3-гидроксифенил никотината. Выход 66%.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 9.49 (с, 1H, OH), 9.24 (дд, J=0.7 Гц, J=1.9 Гц, 1H, H2’), 8.83 (дд, J=1.9 Гц, J=4.8 Гц, 1H, H6’), 8.43 (дт, J_d=8.0 Гц, J_t=1.9 Гц, 1H, H4’), 7.57 (ддд, J=0.7 Гц, J=4.8 Гц, J=8.0 Гц, 1H, H5’), 7.19 (м, 1H, H2), 6.69 (м, 1H, H6), 6.61 (м, 2H, H4+H5)

ИК: 1143, 1238, 1427, 1484, 1597, 1735.

Пример 2

4-Хлор-3-гидроксифенил никотинат

К раствору 4-хлоррезорцина (1,0 ммоль, 146 мг) в этилацетате при перемешивании последовательно добавили триэтиламин (1,1 ммоль, 111 мг) и 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки упаривали растворитель и остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения. Выход 150 мг (60%).

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 10.28 (с, 1H, OH), 9.28–9.19 (уш с, 1H, H-2’), 8.88–8.79 (м, 1H, H-6’), 8.47–8.37 (м, 1H, H-4’), 7.62–7.53 (м, 1H, H-5’), 7.31 (д, J=8.6 Гц, 1H, H-5), 6.86 (д, J=1.8 Гц, 1H, H-2), 6.67 (дд, J=8.6 Гц, J=1.8 Гц, 1H, H-6)

ИК: 1741, 1612, 1391, 1221, 1094, 727.

Пример 3

5-Гидроксикумарин-7-ил никотинат

К раствору 5,7-дигидроксикумарина (1 ммоль, 178 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 5-гидроксикумарин-7-ил никотината. Выход 72%. Тпл. 246–248 °С.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 11.16 (с, 1H, OH-5), 9.25 (д, J=1.3 Гц, 1H, H2’), 8.88 (дд, J=1.3 Гц, J=4.8 Гц, 1H, H6’), 8.45 (дт, J_d=8.0 Гц, J_t=1.7 Гц, 1H, H4’), 8.10 (д, J=9.7 Гц, 1H, H4), 7.64 (дд, J=4.8 Гц, J=8.0 Гц, 1H, H5’), 6.85 (д, J=1.7 Гц, 1H, H8), 6.72 (д, J=1.7 Гц, 1H, H6), 6.32 (д, J=9.7 Гц, 1H, H3);

ИК: 1075, 1109, 1287, 1444, 1614, 1737.

Пример 4a

5-Гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотинат

К раствору 5,7-дигидрокси-4-метилкумарина (1 ммоль, 192 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 5-гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотината. Выход 87%. Тпл. 269-271 °С.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 10.58-11.00 (уш с, 1H, OH-5), 9.24 (м, 1H, H2’), 8.87 (м, 1H, H6’), 8.43 (м, 1H, H4’), 7.61 (м, 1H, H5’), 6.73 (с, 2H, H6, H8), 6.01 (с, 1H, H3), 2.61 (с, 3H, CH₃);

ИК: 1085, 1292, 1428, 1615, 1737.

Пример 4b

5-Гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотинат

(альтернативная процедура)

К раствору 5,7-дигидрокси-4-метилкумарина (1 ммоль, 192 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили азид никотиноивой кислоты (1,0 ммоль, 148 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 5-гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотината. Выход 71%.

Пример 4c

5-Гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотинат

(альтернативная процедура)

К раствору 5,7-дигидрокси-4-метилкумарина (1 ммоль, 192 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили никотиновую кислоту (1,0 ммоль, 148 мг), DCC (1,5 ммоль, 309 мг). Через неделю отфильтровали выпавший осадок 5-гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотината и перекристаллизовали из спирта. Выход 60%.

Пример 5

3-Бензил-5-гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотинат

К раствору 3-бензил-5,7-дигидрокси-4-метилкумарина (1 ммоль, 282 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 3-бензил-5-гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотината. Выход 69%. Тпл. 223-225 °С.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 10.80 (с, 1H, OH-7), 9.28 (уш с, 1H, H2’), 8.85 (м, 1H, H6’), 8.44 (м, 1H, H4’), 7.60 (м, 1H, H5’), 7.13–7.26 (м, 5H, Ph), 6.71 (с, 2H, H6, H8), 3.97 (с, 2H, CH₂), 2.65 (с, 3H, CH₃);

ИК: 1157, 1285, 1428, 1604, 1700, 1743.

Пример 6

9-Гидрокси-4-оксо-2,3-дигидроциклопента[c]хромен-4(1H)-он-7-ил никотинат

К раствору 7,9-дигидрокси-2,3-дигидроциклопента[c]хромен-4(1H)-она (1 ммоль, 218 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 9-гидрокси-4-оксо-2,3-дигидроциклопента[c]хромен-4(1H)-он-7-ил никотината. Выход 84%. Тпл. 255–257 °С.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 10.71 (с, 1H, OH-5); 9.24 (уш с, 1H, H2’); 8.84 (м, 1H, H6’), 8.44 (м, 1H, H4’); 7.60 (м, 1H, H5’); 6.74 (д, J=1.8 Гц, 1H, H8); 6.66 (д, J=1.8 Гц, 1H, H6); 3.35 (т, J=7.5 Гц, 2H, CH₂); 2.72 (т, J=7.5 Гц, 2H, CH₂); 2.1 (p, J=7.5 Гц, 2H, CH₂);

ИК: 1006, 1292, 1372, 1576, 1599, 1662, 1695.

Пример 7

1-Гидрокси-6-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-3-ил никотинат

К раствору 1,3-дигидрокси-6-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-6-он (1 ммоль, 232 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 1-гидрокси-6-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-3-ил никотината. Выход 68%. Тпл. 223–225 °С.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 10.93 (уш с, 1H, OH-5); 9.23 (уш с, 1H, H2’); 8.89 (м, 1H, H6’), 8.43 (м, 1H, H4’); 7.63 (м, 1H, H5’); 6.82 (д, J=1.8 Гц, 1H, H8); 6.71 (д, J=1.8 Гц, 1H, H6); 3.09 (м, 2H, CH₂); 2.39 (м, 2H, CH₂); 1.67 (м, 2H, CH₂+CH₂);

ИК: 1080, 1277, 1292, 1614, 1703, 1733, 1742.

Пример 8

5-Гидрокси-4-пропилкумарин-7-ил пиридин-3-сульфонат

К раствору 5,7-дигидрокси-4-пропилкумарина (1 ммоль, 220 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили 1-(3-пиридилсульфонил)-бензотриазол (1,0 ммоль, 260 мг). Через сутки ацетон упарили и остаток перекристаллизовали из этилацетата с получением 5-гидрокси-4-пропилкумарин-7-ил пиридин-3-сульфоната. Выход 58%.

¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,99 (уш с., 1Н), 9,00 (дд, 1Н, J=2,4, 0,6 Гц), 8.94 (дд, 1Н, J=1,6, 4,9 Гц), 8.30 (ддд, 1Н, J=1,7, 2,3, 8,1 Гц), 7.71 (ддд, 1Н, 0,7, 4,9, 8,1 Гц), 6.56, (д, 1Н, J=2,4 Гц), 6.45 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 5.97 (с, 1Н), 2.89 (т, 1Н, J=7,4 Гц), 1.63 (м, 2Н), 1.00 (т, 3Н, J=7,3 Гц).

Пример 9

1-Гидрокси-6-оксо-6H-бензо[c]хромен-3-ил никотинат

К раствору 1,3-дигидрокси-6-оксо-6H-бензо[c]хромен-6-она (1 ммоль, 228 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 1-гидрокси-6-оксо-6H-бензо[c]хромен-3-ил никотината. Выход 87%. Тпл. >300 °С.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 11.54 (с, 1H, OH-5), 9.31–9.25 (уш с, 1H, H-2’), 9.15-9.11 (м, 1H, H-10), 8.94–8.89 (м, 1H, H-6’), 8.50–8.46 (м, 1H, H-4’), 8.30–8.26 (м, 1H, H-7), 7.96–7.92 (м, 1H, H-9), 7.69–7.62 (м, 2H, H-3’ + H-8), 6.98 (д, J=2.4 Гц, 1H, H-4), 6.90 (d, J=2.4 Гц, 1H, H-2);

ИК: 1744, 1735, 1608, 1416, 1289, 1087.

Пример 10

5-Гидрокси-4-трифторметилкумарин-7-ил никотинат

К раствору 5,7-дигидрокси-4-трифторметилкумарина (1 ммоль, 351 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл этилацетата при перемешивании добавили 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 5-гидрокси-4-трифторметилкумарин-7-ил никотината. Выход 65%. Тпл. 257–259 °С.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 11.61–11.44 (уш с, 1H, OH-5), 9.26 (д, J=1.8 Гц, 1H, H-2’), 8.91 (дд, J=1.8 Гц, J=4.8 Гц, 1H, H-6’), 8.47 (дт, J_d=1.8 Гц, J_t=8.0 Гц, 1H, H-4’), 7.66 (дд, J=4.8 Гц, J=8.0 Гц, 1H, H-5’), 7.02 (д, J=2.3 Гц, 1H, H-8), 6.87 (с, 1H, H-3), 6.83 (д, J=2.3 Гц, 1H, H-8);

ИК: 1738, 1614, 1402, 1200, 1285, 1084.

Пример 11

3-Ацетиламидо-5-гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотинат

К раствору 3-ацетиламидо-5,7-дигидрокси-4-метилкумарина (1 ммоль, 249 мг) и триэтиламина (1,1 ммоль, 111 мг) в 10 мл ацетона при перемешивании добавили 1-никотиноилбензотриазол (1,0 ммоль, 224 мг). Через сутки отфильтровали выпавший осадок 3-ацетиламидо-5-гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотината. Выход 68%. Тпл. > 300 °С.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 11.30–11.01 (уш с, 1H, OH-5), 9.40 (с, 1H, NH), 9.31–9.21 (уш с, 1H, H-2’), 8.91–8.86 (м, 1H, H-6’), 8.51–8.42 (м, 1H, H-4’), 7.70–7.63 (м, 1H, H-5’), 6.91 (д, J=2.1 Гц, 1H, H-8), 6.79 (д, J=2.1 Гц, 1H, H-8), 2.44 (с, 3H, CH₃), 2.05 (с, 3H, CH₃ (Ac));

ИК: 1741, 1732, 1716, 1670, 1614, 1292, 1088.

Пример 12

5-Тозилокси-4-пропилкумарин-7-ил никотинат

К суспензии 5-гидрокси-4-пропилкумарин-7-ил никотината (1,0 ммоль, 297 мг) в 10 дихлорметане при перемешивании при комнатной температуре добавили триэтиламин (1 ммоль, 101 мг), п-(N,N-диметиламино)пиридин (0.2 ммоль, 24 мг) и тозилхлорид (1.5 ммоль, 285 мг). Через 2 часа раствор промыли водой, высушили сульфатом натрия и упарили дихлорметан. Сырой 5-тозилокси-4-пропилкумарин-7-ил никотинат перекристаллизовали из этанола. Выход 90%.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 9.39 (дд, J=0.7 Гц, J=1.6 Гц, 1H, H2’), 8.92 (дд, J=1.6 Гц, J=4.8 Гц, 1H, H6’), 8.46 (дт, J_d=8.0 Гц, J_t=2.0 Гц, 1H, H4’), 7.85 (д, J=8.3 Гц, 2H, H2’’+H6’’(Ts)), 7.54 (ддд, J=0.7 Гц, J=4.8 Гц, J=8.0 Гц, 1H, H5’), 7.41 (д, J=8.3 Гц, 2H, H3’’+H5’’(Ts)), 7.23 (д, J=2.4 Гц, 1H, H6), 7.16 (д, J=2.4 Гц, 1H, H8), 6.24 (с, 1H, H3), 2.84 (м, 2H, CH₂), 2.48 (с, 3H, CH₃(Ts)), 1.61 (м, 2H, CH₂), 0.95 (м, 3H, CH2-CH₃).

Пример 13

7-Гидрокси-5-тозилокси-4-метилкумарин

Кипятили 5-тозилокси-4-пропилкумарин-7-ил никотинат в 10 мл раствора соляной кислоты (20%) 5 часов. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и метанолом. Выход 90%.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄): 10.97 (с, 1H, OH-7), 7.85 (д, J=8.2 Гц, 2H, H’o), 7.54 (д, J=8.2 Гц, 2H, H’m), 6.68 (д, J=2.4 Гц, 1H, H8), 6.52 (д, J=2.4 Гц, 1H, H6), 6.08 (с, 1H, H3), 2.69 (м, 2H, CH₂), 2.44 (с, 3H, CH₃’) 1.45 (м, 2H, CH₂), 0.80 (м, 3H, CH₃);

Пример 14

5-Ацетокси-4-метилкумарин-7-ил никотинат

К пиридину (5 мл) добавляли 5-гидрокси-4-метилкумарин-7-ил никотинат (1,0 ммоль, 297 мг), п-(N,N-диметиламино)пиридин (0.2 ммоль, 24 мг) и уксусный ангидрид (4,0 ммоль, 408 мг) и перемешиваем при комнатной температуре. Через 2 часа раствор вылили на лед. Выпавший 5-ацетилокси-4-пропилкумарин-7-ил никотинат отфильтровали и промыли водой. Выход 85%.

¹Н ЯМР: (ДМСО-d₆+CCl₄) 9.40 (д, J=1.6 Гц, 1H, H2’), 8.91 (дд, J=1.6 Гц, J=4.8 Гц, 1H, H6’), 8.46 (дт, J_d=8.0 Гц, J_t=2.0 Гц, 1H, H4’), 7.54 (дд, J=4.8 Гц, J=8.0 Гц, 1H, H5’), 7.24 (д, J=2.4 Гц, 1H, H6), 7.04 (д, J=2.4 Гц, 1H, H8), 6.26 (д, J=1.1 Гц, H3), 2.55 (д, J=1.1 Гц, 3H, CH₃), 2.41 (с, 3H, CH₃).

Пример 15

5-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-2-оксо-4-пропил-2Н-хромен-7-ил никотинат

К суспензии 5-гидрокси-4-пропилкумарин-7-ил никотината (195 мг, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли триэтиламин (125 мкл, 0,9 ммоль) и TBDPSCl (247 мг, 0,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения, что контролировали с помощью ТСХ (около 5 часов). Затем смесь промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и растворитель упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из метанола с получением 210 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Выход 62%.

ИК: 1716, 1607, 1139, 1098, 1076, 812 см^–1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9.09 (уш с, 1H, H-2′), 8.79–8.78 (м, 1H, H-6′), 8.21–8.18 (м, 1H, H-4′), 7.73–7.71 (м, 4H, Ph), 7.48–7.36 (м, 7H, H-5′ + Ph), 6.83 (д, J=2.3 Гц, 1H, H-8), 6.24 (с, 1H, H-3), 6.23 (д, J=2.3 Гц, 1H, H-6), 3.33 (т, J=7.4 Гц, 2H, C-4-CH₂), 1.79 (секстет, J=7.4 Гц, 2 H, CH₂CH₃), 1.14 (с, 9H, ^tBu), 1.04 (т, J=7.4 Гц, 3H, CH₂CH₃).

Пример 16

5-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-7-гидрокси-4-пропил-2Н-хромен-2-он

5-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-2-оксо-4-пропил-2Н-хромен-7-ил никотинат

(165 мг, 0,293 ммоль) растворяли в МеОН, добавляли смолу Amberlyst 16, (4,8 экв / кг) (165 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании до завершения, что контролировали с помощью ТСХ (около 5 часов). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали смолу. Фильтрат охлаждали до -15 ° C, и образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 76 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Выход 57%.

ИК: 1694, 1582, 1449, 1355, 1168, 813 см^–1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.73–7.71 (м, 4 H, Ph), 7.46–7.37 (м, 6 H, Ph), 6.56 (д, J=2.3 Гц, 1H, H-8), 6.48 (с, 1H, OH), 6.05 (с, 1H, H-3), 5.90 (d, J=2.3 Гц, 1H, H-6), 3.29 (т, J=7.3 Гц, 2 H, C-4-CH₂), 1.76 (секстет, J=7.3 Гц, 2 H, CH₂CH₃), 1.11 (с, 9 H, ^tBu), 1.03 (т, J=7.3 Гц, 3 H, CH₂CH₃).

1. Способ селективного введения защитной группы в соединение формулы (I), включающий:

взаимодействие в инертном апротонном растворителе в присутствии основания соединения формулы (I) с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (III):

где R¹ и R² независимо представляют собой водород или галоген;

или R¹ и R² образуют вместе с несущими их атомами углерода пироновый цикл, который замещен R³ и R⁴, где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₆-С₁₀ арил С₁-С₆ алкила, NHCOC₁-C₆ алкила; или R³ и R⁴ соединены вместе с образованием 5- или 6-членного карбоциклического фрагмента, необязательно содержащего одну или несколько двойных связей;

Z представляет собой CO и

Y представляет собой OH или –N₃.

2. Способ по п. 1, где R¹ и R² представляют собой водород.

3. Способ по п. 1, где R¹ представляет собой водород и R² представляет собой хлор.

4. Способ по п. 1, где R¹ и R² образуют пироновый цикл, так что соединение формулы (I) описывается соединением формулы (Ia)

где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₆-С₁₀ арил С₁-С₆ алкила, NHCOC₁-C₆ алкила; или R³ и R⁴ соединены вместе с образованием 5- или 6-членного карбоциклического фрагмента, необязательно содержащего одну или несколько двойных связей.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где Y представляет собой –N₃.

6. Способ по любому из пп. 1-4, где Y представляет собой OH и реакцию проводят в присутствии агента сочетания, выбранного из 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DDC), гексафторфосфата азабензотриазол тетраметил-урония (HATU), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и 1,3-диизопропилкарбодиимида.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где растворитель выбран из тетрагидрофурана, ацетона, ацетонитрила, ДМФА, этилацетата и диоксана.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где основание выбрано из органического амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, N-этилдиизопропиламин или этилендиамин.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где взаимодействие проводят в течение от 1 до 24 ч при температуре 0-60°С, наиболее предпочтительно при температуре около 25°С.

Изобретение относится к способу получения пирибедила, который заключается в следующих этапах: на первом этапе получают 3,4-метилендиоксибензилхлорид хлорированием 1,3-бензодиоксола в присутствии параформальдегида и соляной кислоты, при этом раствор 3,4-метилендиокси бензилхлорида обезвоживают с помощью сульфата натрия, на втором этапе осуществляют синтез N-(3,4-метилендиоксибензил)пиперазина из пиперазина и 3,4-метилендиоксибензил-хлорида, растворенного в толуоле, причем реакцию проводят при температуре не выше 70°С, на третьем этапе получают тетраэтилацеталь малонового альдегида из триэтилортоформиата и винилацетата в присутствии хлорида железа, реакцию проводят, поддерживая температуру реакционной массы 140-145°С и выдерживают при данной температуре в течение 2-3 ч, на четвертом этапе осуществляют получение 2-оксипиримидина гидрохлорида из тетраэтилацеталя малонового альдегида, мочевины и соляной кислоты, кристаллизацию 2-оксипиримидина проводят при температуре 3-5°С в течение 20-24 ч, на пятом этапе получают 2-хлорпиримидин из 2-оксипиримидина гидрохлорида, хлорида фосфора и оксихлорида фосфора, реакцию проводят при температуре 100-105°С в течение 1-1,5 ч, на шестом этапе проводят синтез пирибедила из N-(3,4-метилендиоксибензил)пиперазина и 2-хлорпиримидина в присутствии гидроокиси натрия с последующей очисткой, перекристаллизацией пирибедила из изопропилового спирта, фильтрацией и сушкой.

Бензо-n-гидроксиамидные соединения, обладающие противоопухолевой активностью // 2737433

Настоящее изобретение относится к бензо-N-гидроксиамидным соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, обладающим ингибирующей активностью в отношении пролиферации опухолевых клеток, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Гетероарильные соединения и их применение // 2734822

Изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I-b кольцо А и В представляют собой фенил; R1 представляет собой реакционноспособную группу -L-Y, где R1 присоединен к кольцу А в положении, отличном от атома, смежного к атому, присоединенному к W1, L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения, W1 и W2 каждый представляет собой -NR2-; R2 представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу или -C(O)R; m и р независимо равны 0-4; Ry представляет собой галоген; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q равно 1, 2, 3 или 4; и Rv независимо выбран из -R, галогена, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2, где q равно 1-4.

Производные 2-амино-бензимидазола и их использование в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы и/или простагландин е-синтазы // 2732416

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, а именно производным бензоимидазола, имеющим общую формулу II, где n равно 0 или 1; X1 представляет собой CR5 или N; Y представляет собой C1-С6 алкилен, где алкилен необязательно замещен одной или двумя группами С1-С3 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R23 выбран из группы, состоящей из гидроксила, OR11, -NR7R8, C1-С6 алкила, C1 галогеналкила, -C(O)NHR11, фенила, пиридинила и оксетанила, где каждый из указанных фенила, пиридинила и оксетанила необязательно и независимо замещен одной или двумя группами Ra; R24 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6 алкила, гетероарила, выбранного из пиразолила, тиазолила, оксазолила, оксадиазолила и пиридинила, и гетероциклила, выбранного из оксетанила, тиетанила, тиетанилоксида и азетидинила, где каждый из указанных алкила, гетероарила и гетероциклила необязательно и независимо замещен одной или двумя группами Ra; R25 выбран из группы, состоящей из -(V)pR26 и -(V)p-OR14; при этом р равно 1, V представляет собой C1-С6 алкилен, где алкилен необязательно замещен 1-3 группами C1-С3 алкила; R14 выбран из группы, состоящей из водорода и фенила, где фенил необязательно замещен одной или двумя группами галогена или группами C1 галогеналкокси; R26 выбран из группы, состоящей из водорода, С5 циклоалкила, -ОН, -C(O)NH2, -C(O)OR18, -CN, C1 галогеналкила, и групп формулы IIa, где А2 представляет собой -О-; А3 представляет собой -О-, -CH2O-, -ОСН2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -N(CH3)- или -NH-; В выбран из группы, состоящей из фенила, гетероарила, выбранного из пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, оксазолила, бензимидазолила, хинолинила, бензоксазолила, хиноксалинила, хиназолинила, имидазопиридинила, где каждый из указанных фенила и гетероарила необязательно и независимо замещен одной или двумя группами Ra; R7 и R8 независимо представляют собой C1-С6 алкил; R11 представляет собой фенил, замещенный одной группой Ra; R18 представляет собой водород или C1-С6 алкил; R20 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6 алкила и C1-С6 алкокси; R21 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6 алкила; R22 выбран из группы, состоящей из арила, представляющего собой фенил, и гетероарила, представляющего собой пиридинил, где указанный арил необязательно замещен одной группой Ra; Ra независимо, в каждом случае, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, С3-С6 циклоалкила, C1 алкокси, C1 галогеналкила, C1 галогеналкокси, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(O)ORc, гетероарила, выбранного из имидазолила, и арила, представляющего собой фенил, где каждый из указанных алкила, арила и гетероарила необязательно и независимо замещен одной группой C1-С3 алкила, галогена; Rb и Rc независимо, в каждом случае, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С10 алкила, С3 и С5 циклоалкила, фенила, гетероарила, выбранного из пиридила и бензоксазолила, где каждый из указанных фенила и гетероарила необязательно и независимо замещен одной группой галогена, C1 галогеналкокси.

Производное пиперидина, способ его получения и его фармацевтическое применение // 2730508

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), к его энантиомеру или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из структур, указанных в формуле изобретения; R представляет собой атом водорода; каждый R1 идентичен другому или отличен от него и каждый выбран из атома водорода и атома галогена; R2 выбран из С1-6-алкила и С3-6-циклоалкила, где каждый указанный С1-6-алкил необязательно замещен 1 группой, выбранной из атома галогена; R3 выбран из С1-6-алкила; каждый R4 идентичен другому или отличен от него и каждый независимо выбран из атома водорода, С3-6-циклоалкила, атома галогена, циано, С2-6-алкинила, гетероциклила, С6-арила, гетероарила, -OR5, -NHC(O)OR5 и -NHC(O)NR6R7, где каждый указанный С2-6-алкинил, гетероциклил, С6-арил и гетероарил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из Rc, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, амино, оксо, С3-6-циклоалкила или гетероциклила; Rc представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил необязательно замещен 1 группой, выбранной из С1-6-алкила; R5 выбран из атома водорода, С1-6-алкила и гетероциклила, где указанный С1-6-алкил необязательно замещен 1 группой, выбранной из циано и -C(O)NR6R7; R6 и R7 идентичны или отличны друг от друга и каждый выбран из атома водорода, С1-6-алкила и С3-6-циклоалкила; Ra и Rb идентичны или отличны друг от друга и каждый выбран из атома водорода и С1-6-алкила; m равно 0, 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; где указанное С6-арильное кольцо может быть конденсировано с 5-6-членным гетероарилом; указанный гетероциклил представляет собой 5-6-членную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, имеющую один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или указанное гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с пиридином; и указанный гетероарил представляет собой 5-6-членную гетероароматическую систему, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или указанное гетероарильное кольцо может быть конденсировано с фенилом или пиридином.

Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия // 2729419

В настоящем изобретении предложены химический синтез, противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия, представленного формулой I.

Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы // 2729074

Изобретение относится к способу очистки соединения формулы 1 и/или улучшения гигроскопичности соединения формулы 1, включающий преобразование сырого соединения формулы 1 в аморфной форме в кристаллическую форму А соединения формулы 1 с дебаеграммой ПРД с пиками 2θ ± 0,2°2θ на 12,27, 12,65, 16,07, 19,06 и 26,48°, причем сырое соединение формулы 1 является соединением, в котором содержание соединения с формулой 1 составляет 97 вес.% или менее, в безводной форме.

Производное бензофурана, способ его получения и его применение в медицине // 2727198

Изобретение относится к производному бензофурана, представленному общей формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, в котором кольцо А выбрано из группы, состоящей из гетероциклила, который представляет собой 5-6-членную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, имеющую один гетероатом, выбранный из N, О и S, и 3-6-членного циклоалкила; каждый R1 идентичен другому или отличается от него, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, циано, 3-6-членного циклоалкила, 5-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической углеводородной группы, имеющей один атом N, и -(CH2)xRa, где 5-6-членная насыщенная или частично ненасыщенная моноциклическая углеводородная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила; Ra выбран из группы, состоящей из гетероциклила, который представляет собой 5-6-членную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, имеющую один или два гетероатома, выбранных из N и О, и -NR7R8, где каждый гетероциклил независимо и необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, атома галогена и гидрокси-С1-6-алкила; R2 представляет собой С1-6-алкил, где алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из 3-6-членного циклоалкила; R3 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, атома галогена и галоген-С1-6-алкила; каждый R4 идентичен другому или отличается от него, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6-алкила и С1-6-алкокси; каждый R5 идентичен другому или отличается от него, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, оксо, атома галогена, галоген-С1-6алкила, -C(O)R6, -S(O)mR6 и -NR7R8; R6 выбран из С1-6-алкила; R7 и R8 идентичны или отличаются друг от друга, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила; m равно 2; n равно 2; р равно 0, 1 или 2; q равно 0 или 1; и х равно 1, 2 или 3.

Соединение, ингибирующее образование комплекса с-myc/max/днк // 2727177

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим образование комплекса c-Myc/Max/ДНК. Предложено соединение, соответствующее структурной формуле 3a или 3b, где R1a–R1d каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген или C1-6 алкокси; R3 представляет собой C1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил или фенил; n представляет собой целое число от 0 до 2; R4a и R4b каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-4 алкил; Ar представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-12-членный бигетероарил, и гетероарил содержит по меньшей мере один или больше из N, S и O в цикле, и Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкилтио, C1-6 галогеналкил, C1-6 галогеналкилтио, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, (C1-6)алкокси(C1-6)алкиламиногруппа, SF5, S(O)CF3, SCF3, NHC(=O)CH3, C(=O)NHCH3, NHSO2CH3, пиразол, сложный эфир или C1-6 арилкарбонил.

Блокаторы рецептора гормона роста при предупреждении заболеваний и лечении // 2726254

Изобретение относится к способу ингибирования GH, GHR, STAT5, SOCS и с-fos, который включает идентификацию субъекта, имеющего заболевание или состояние с изменениями экспрессии или активности генов/белков, относящихся к GH, GHR, STAT5 и SOCS человека, или на которого изменения экспрессии или активности генов/белков, относящихся к GH, GHR, STAT5 и SOCS человека, могут оказывать благоприятный эффект; и введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: и их фармацевтически приемлемых солей.

Новый способ синтеза ментилникотината // 2712177

Изобретение относится к способу получения ментилникотината высокой чистоты, который включает реакцию переэтерификации ментола с С1-С4-алкиловым эфиром никотиновой кислоты в присутствии щелочного катализатора, относящегося к классу линейных или разветвленных С1-С4-алкоксидов, и перегонку смеси продуктов реакции в вакууме в присутствии активированного угля.