Противомикробная композиция, содержащая дигидроксамовую кислоту, и способы подавления микробного роста посредством ее применения

Изобретение относится к противомикробным средствам. Для подавления микробного роста в продукте осуществляют обеспечение композиции, содержащей противомикробное средство, которое представляет собой дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7; и применение композиции в отношении продукта для подавления микробного роста, где противомикробное средство имеет уровень эффективности MIC, составляющий менее 1,0% согласно результату испытания для определения минимальной подавляющей концентрации в отношении по меньшей мере одного из Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans и Aspergillus brasiliensis. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 16 табл., 28 пр., 1 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Раскрыты противомикробные композиции и способы подавления микробного роста. Более конкретно, раскрыта противомикробная композиция, которая содержит противомикробное средство, содержащее дигидроксамовую кислоту, и способ подавления микробного роста посредством ее применения. Противомикробную композицию можно применять в отношении изделий или включать в изделия, такие как салфетки, или в растворы, мази, лосьоны, кремы, успокаивающие средства, аэрозоли, гели, суспензии, спреи, пены, средства для мытья и т.п.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Консерванты представляют собой компонент, часто применяемый в косметических, фармацевтических, применяемых в домашнем хозяйстве, применяемых для промышленных целей продуктах и продуктах личной гигиены для обеспечения того, что продукт остается свежим при хранении, не подвергается порче и в нем отсутствует бактериальный рост. В частности, поскольку продукты личной гигиены можно применять для непосредственного контакта с кожей или слизистой оболочкой, например, вокруг отверстий тела, где возможность переноса материалов из продукта на потребителя может представлять собой особый интерес, обычно рекомендуется снизить загрязнение продукта любым возможным путем. Необходимость контролировать микробиологический рост является особенно острой у продуктов на водной основе, таких как неионные эмульсии типа масло-в-воде, и у предварительно пропитанных салфеток, таких как влажные салфетки.

На протяжении истории существует множество вариантов противомикробных средств, которые предотвращают микробный рост, таких как доноры формальдегида или парабены, и данные противомикробные средства были высокоэффективными и относительно легко обеспечивали сохранность продуктов личной гигиены. С недавнего времени, принимая во внимание новые нормативные документы и восприятие потребителей, традиционные противомикробные средства стали менее желательными компонентами в продуктах личной гигиены, ограничивая тем самым возможности предотвращения микробного роста в некоторых продуктах.

Хотя были изучены альтернативные противомикробные средства, каждое имеет ограничения. Например, некоторые органические кислоты и их производные были использованы для обеспечения противомикробного эффекта, однако органические кислоты обычно имеют характерный запах, таким образом ограничивая концентрацию, которую можно применять без негативного влияния на общее ольфакторное восприятие продукта. Дополнительно, органические кислоты зачастую являются эффективными только в кислотной форме, таким образом ограничивая их применение композициями, имеющими узкий диапазон низких значений рН, а также имеют ограниченную растворимость в воде. Каприлгидроксамовая кислота также была изучена в качестве альтернативного противомикробного средства, и некоторые из упомянутых выше проблемных вопросов были решены (в том, что каприлгидроксамовая кислота не создает проблем с запахом и является эффективной в более широком диапазоне значений рН), однако каприлгидроксамовая кислота характеризуется очень ограниченной растворимостью в воде, составляющей примерно 0,14%. Эта ограниченная растворимость в воде препятствует применению каприлгидроксамовой кислоты с более высоким процентным содержанием в композициях с ограниченным количеством ингредиентов.

Таким образом, остается потребность в противомикробных композициях, которые содержат альтернативные противомикробные средства, которые можно применять в композиции для подавления микробного роста в продукте и которые характеризуются менее выраженным запахом, которые можно применять в композиции в пределах более широкого диапазона значений рН без потери эффективности в отношении микробного роста и которые могут характеризоваться большей растворимостью в воде по сравнению с предшествующими альтернативными противомикробными средствами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ подавления микробного роста в продукте. Способ может включать обеспечение композиции, содержащей противомикробное средство. Противомикробное средство может содержать дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7. Способ может дополнительно включать применение композиции в отношении продукта для подавления микробного роста.

В другом аспекте предусмотрена влажная салфетка. Влажная салфетка может содержать подложку. Влажная салфетка также может содержать смачивающую композицию, нанесенную на подложку. Смачивающая композиция может содержать носитель. Носитель может содержать воду. Вода может составлять от 85,0 до приблизительно 99,9% по весу смачивающей композиции. Смачивающая композиция может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество. Смачивающая композиция может дополнительно содержать противомикробное средство. Противомикробное средство может содержать дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7.

В еще одном аспекте предусмотрена эмульсия. Эмульсия может содержать водную фазу и масляную фазу. Эмульсия может содержать воду. Кроме того, эмульсия может содержать масло. Эмульсия может дополнительно содержать противомикробное средство. Противомикробное средство может содержать дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 показан график, отображающий эффективность различных противомикробных средств против P. aeruginosa в зависимости от их значений cLogP.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на противомикробные композиции и способы подавления микробного роста, в которых противомикробные композиции содержат дигидроксамовую кислоту. В частности, настоящее изобретение направлено на противомикробные композиции и ассоциированные способы, в которых противомикробная композиция содержит дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7. Противомикробные композиции можно применять в разнообразных косметических, фармацевтических, применяемых в домашнем хозяйстве, применяемых для промышленных целей продуктах и продуктах личной гигиены. Подходящие продукты могут включать без ограничения шампунь, кондиционер, мыла, увлажняющие средства, продукты, представляющие собой защитное средство для кожи, тонизирующее средство для кожи и укрепляющее средство для кожи, антисептические средства для рук, средства для мытья тела и кожи, дезодорирующие средства, солнцезащитные средства, бальзамы для губ, губные помады, дезинфицирующие средства, средства для мытья твердых поверхностей, средства для мытья посуды, стиральные порошки и т.п. Эти продукты могут принимать разнообразные формы, включая без ограничения наносимые тонким слоем жидкости на водной основе, водные растворы, гели, бальзамы, лосьоны, мази, суспензии, кремы, виды молочка, успокаивающие средства, мази, пасты, порошки, аэрозоли, спреи, взвеси, муссы, эмульсии, масла, пены, средства для мытья, средства в виде твердых карандашей, аэрозоли, водные, масляные или силиконовые растворы или эмульсии, включая эмульсии типа вода-в-масле, масло-в-воде, силикон-в-воде, вода-в-силиконе и т.п. Кроме того, как будет более подробно описано ниже, виды этих продуктов можно применять совместно с подложкой, так что раствор можно добавлять к подложке для обеспечения доставки. Подходящие продукты на основе подложки включают без ограничения салфетки, косметические салфетки, туалетную бумагу, бумажные полотенца, пеленки, подгузники, трусы-подгузники, гигиенические продукты для женщин (тампоны, прокладки), перчатки, носки, маски или их комбинации.

В каждом из предусмотренных выше продуктов дигидроксамовые кислоты можно применять со множеством ингредиентов, используемых в косметических, фармацевтических, применяемых в домашнем хозяйстве, применяемых для промышленных целей продуктах и продуктах личной гигиены. Подходящие ингредиенты, некоторые из которых будут дополнительно подробно описаны в данном документе, могут быть взяты из широкого диапазона категорий, включая без ограничения водные растворители, неводные растворители, гигроскопические вещества, смягчающие средства, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, компоненты моющих средств, усиливающие экскрецию вещества, хелатирующие средства, консерванты, модификаторы рН, комбинаторные консерванты/противомикробные средства, дезинфицирующие средства, окрашивающие средства, модификаторы реологических свойств, антиоксиданты, противопаразитарные средства, противозудные средства, противогрибковые средства, антисептические активные средства, биологически активные средства, вяжущие средства, кератолитические активные средства, анестезирующие средства местного действия, средства против жжения, средства против покраснений, смягчающие кожу средства, анальгезирующие средства для наружного применения, пленкообразователи, средства для отшелушивания омертвевших клеток кожи, солнцезащитные средства, дезодорирующие средства, средства от потливости, отдушку и различные другие необязательные ингредиенты, которые известны специалисту в данной области техники.

Противомикробные средства

Противомикробные композиции по настоящему изобретению содержат противомикробное средство, которое представляет собой дигидроксамовую кислоту. Как упоминалось выше, гидроксамовые кислоты были известны своими противомикробными свойствами. Каприлгидроксамовая кислота представляет собой гидроксамовую кислоту с прямой цепью, которая принимает форму белого порошка. Она функционирует в качестве сильнодействующего хелатирующего средства для железа и других полезных ионов металлов. Поскольку каприлгидроксамовая кислота имеет углеродную цепь из 8 атомов, то это также оптимальная длина цепи для создания разрыва клеточной мембраны у микроорганизмов. Представленная структурой ниже, каприлгидроксамовая кислота представляет собой эффективный консервант в пределах широкого диапазона значений рН (рН 3-7) и является предпочтительной в сравнении с другими органическими кислотами, поскольку она сохраняет эффективность при значениях рН вплоть до нейтрального. Однако каприлгидроксамовая кислота действительно характеризуется природной низкой растворимостью в воде, поскольку она растворяется в воде только вплоть до 0,136%. В результате чего ее редко используют в отдельности и для применения в косметических составах ее необходимо сначала растворить в поверхностно-активных веществах, гликолях или других растворителях. Таким образом, композиции, в которых применяют каприлгидроксамовую кислоту, могут быть более сложными и дорогостоящими для составления.

Начальное исследование проводили в отношении производных гидроксамовой кислоты путем модификации длины углеродной цепи гидроксамовой кислоты. В таблице 1 показаны три гидроксамовых производных, при этом одно с углеродной цепью, составляющей 6 в длину (гексилгидроксамовая кислота), одно с углеродной цепью, составляющей 12 в длину (лаурилгидроксамовая кислота) и одно с углеродной цепью, составляющей 10 в длину (децилгидроксамовая кислота), которые тестировали и сравнивали в сопоставлении с каприлгидроксамовой кислотой. Соединения, представляющие собой производные гидроксамовой кислоты, тестировали и сравнивали в сопоставлении с каприлгидроксамовой кислотой в отношении их растворимости в воде, cLogP и их минимальной подавляющей концентрации («MIC») против различных бактерий и грибов. Значения растворимости измеряли в соответствии с определением растворимости в воде посредством миниатюризированного метода встряхиваемой колбы, рассмотренного в данном документе. Значения cLogP, перечисленные в таблице 1, рассчитывали с применением программного обеспечения Marvin Sketch, версия 15.6.1.0, предоставленного ChemAxon Ltd. (http://chemaxon.com). Настройки, применяемые для расчета cLogP в том программном обеспечении, представляли собой: консенсусный способ, концентрация Cl- составляла 0,1 моль/дм³ и концентрация Na⁺ и K⁺ составляла 0,1 моль/дм³. Полагают, что характеристика cLogP для противомикробного средства играет ключевую роль в определении эффективности этого ингредиента. Если значение cLogP молекулы является слишком низким (то есть молекула является слишком гидрофильной), то она может быть неспособна пройти через гидрофобную клеточную мембрану и попасть в клетку. С другой стороны, если значение cLogP молекулы является слишком высоким (то есть молекула является слишком гидрофобной), то она может быть труднорастворимой в водных составах. Значения MIC измеряли в соответствии со способом определения антибактериальной и противогрибковой минимальной подавляющей концентрации (MIC), как описано в данном документе.

Как можно видеть в таблице 1, модификации в отношении длины углеродной цепи соединений №1-3, представляющих собой производные гидроксамовой кислоты, были выполнены с получением различных результатов и не обеспечили получение соединения со всеми требуемыми параметрами. Например, соединение №1 (гексилгидроксамовая кислота), имеющее углеродную цепь, составляющую 6 в длину, было более водорастворимым, чем каприлгидроксамовая кислота, но обладало более низкой противомикробной эффективностью в сравнении с каприлгидроксамовой кислотой. Соединения №2 и 3 (лаурилгидроксамовая кислота и децилгидроксамовая кислота), которые имели углеродные цепи, составляющие 12 и 10 в длину соответственно, характеризовались низкой растворимостью в воде и их нельзя было растворить с получением достаточно высокой концентрации для обеспечения их эффективности против тестируемых организмов.

Другой класс гидроксамовых кислот, которые, как известно, обладают противомикробной активностью, представляет собой арилгидроксамовые кислоты. В отличие от прямой углеродной цепи каприлгидроксамовой кислоты, арилгидроксамовые кислоты содержат ароматическое кольцо. Провели дополнительное тестирование для определения MIC и растворимости для арилгидроксамовых кислот с получением результатов, показанных в таблице 2.

Как показано в таблице 2, арилгидроксамовые кислоты с более высокой растворимостью, чем у каприлгидроксамовой кислоты, демонстрируют высокую противомикробную эффективность против множества организмов. Однако в растворе арилгидроксамовые кислоты склонны приобретать оранжевый оттенок и неприятный запах. Кроме того, некоторые арилгидроксамовые кислоты демонстрировали признаки нерастворимости при добавлении в водные растворы, как например, оранжевый оттенок раствора становился более интенсивным с течением времени. Данные факторы будут делать арилгидроксамовые кислоты нежелательными для применения во многих продуктах.

Другой класс гидроксамовых кислот, которые изучали, представлял собой дигидроксамовые кислоты. В отличие от алкильных производных гидроксамовой кислоты в таблице 1 и арилгидроксамовых кислот в таблице 2, дигидроксамовые кислоты содержат две функциональные группы гидроксамовой кислоты в той же молекуле. Испытания для определения MIC и растворимости провели для соединений дигидроксамовой кислоты с получением результатов, показанных в таблице 3.

Как указано в таблице 3, существует множество преимуществ в отношении дигидроксамовых кислот, особенно касательно повышенной растворимости в воде при сохранении в то же время рН-независимой против о микроб ной эффективности. Соединения №7 и 8 (дигидроксамовые кислоты) характеризуются растворимостью в воде, составляющей >1,00%. Растворимость в воде соединений №7 и 8 намного выше растворимости в воде каприлгидроксамовой кислоты, составляющей 0,136%. Это очень важно, поскольку данные производные дигидроксамовой кислоты можно применять в косметических составах без применения поверхностно-активных веществ, гликолей или других растворителей для их солюбилизации. Их также можно применять для создания концентрированных смесей составов, которые обеспечивают улучшение производственной гибкости и снижение расходов на перевозку. Ключевое преимущество соединений дигидроксамовой кислоты (соединения №7 и 8) состоит в том, что они способны обеспечить высокую противомикробную эффективность при относительно низких значениях cLogP. Это обеспечивает данным соединениям возможность представлять собой эффективные противомикробные средства, сохраняя в то же время высокую степень растворимости в воде в водных системах. Соединение №7, представляющее собой дигидроксамовую кислоту, называемую N,N'-2-тригидроксибутандиамидом, показывает себя особенно хорошо в отношении растворимости в воде, а также в отношении противомикробной эффективности, превосходя каприлгидроксамовую кислоту в отношении практически всех тестируемых микроорганизмов. Однако одно из тестируемых дигидроксамовых соединений (соединение №9), которое содержит углеродную цепь из 8 атомов, характеризовалось более низкой растворимостью в воде и более низкой противомикробной эффективностью, чем каприлгидроксамовая кислота.

Некоторые из соединений дигидроксамовой кислоты (соединения №7 и 8) также демонстрировали улучшенные свойства по сравнению с соединениями арилгидроксамовой кислоты (соединения №5 и 6). Соединения №7 и 8 демонстрировали более низкие значения MIC и, следовательно, более высокую противомикробную эффективность против множества организмов в сравнении с арилгидроксамовыми кислотами. Соединения дигидроксамовой кислоты не демонстрировали нежелательный цвет и запах, которые наблюдались у водного раствора с соединениями арилгидроксамовой кислоты. Кроме того, было обнаружено, что дигидроксамовые соединения (соединения №7 и 8) характеризуются более низкими значениями cLogP, чем арилгидроксамовые кислоты (соединения №5 и 6), что указывает на даже более высокий уровень совместимости с водными растворами.

В дополнение к влиянию на растворимость в водных растворах, в эмульсиях ингредиенты с высокими значениями cLogP склонны к переходу в масляную фазу, где они менее доступны для взаимодействия с микроорганизмами. Эта склонность может приводить к потере эффективности противомикробного средства. Поскольку дигидроксамовые кислоты, описанные в данном документе, характеризуются относительно низкими значениями cLogP, данные ингредиенты с меньшей вероятностью будут переходить в масляную фазу эмульсий и с большей вероятностью сохранят свою противомикробную эффективность в данных системах.

В таблице 4 сравнивают значения cLogP соединений дигидроксамовой кислоты (соединения №7 и 8) и производных арилгидроксамовой кислоты (соединения №5 и 6) в отношении многих из наиболее часто применяемых в продуктах противомикробных средств, а также их значения MIC в отношении P. aeruginosa. На фиг. 1 представлена диаграмма, на которой показаны соединения из таблицы 4, выстроенные на графике согласно их значениям cLogP по оси х и согласно их значениям MIC (в вес. %) в отношении P. aeruginosa по оси у, за исключением соединения №9, которое не показано на фиг. 1, поскольку действительное значение MIC соединения №9 неизвестно из-за того, что значение MIC больше, чем предел растворимости.

Как можно видеть из таблицы 4 и фиг. 1, самые современные противомикробные средства характеризуются значениями cLogP в диапазоне 0,50-5,00, что означает, что они могут являться труднорастворимыми в растворах с высоким содержанием воды и их может быть особенно сложно включить в концентраты составов. Было особенно неожиданно обнаружить соединения с низкими значениями cLogP и высокой противомикробной эффективностью (низкими значениями MIC). Только современные противомикробные средства в таблице 4, которые характеризуются значениями cLogP, составляющими менее 0,50 и значениями MIC, составляющими менее 0,50% вес/вес, против P. aeruginosa (как показано в прямоугольнике, обведенном пунктиром на фиг. 1) представляют собой доноров формальдегида и метилизотиазолинона, оба из которых подверглись общественному контролю из-за предполагаемых проблемы безопасности. Фактически, данные консерванты были запрещены для применения в определенных типах продуктов личной гигиены, таких как детские гигиено-косметические средства. С другой стороны, соединения №№7 и 8 N,N'-2-тригидроксибутандиамид и N,N'-дигидроксисукцинамид) характеризуются низкими значениями cLogP и высокой эффективностью без сопутствующих проблем безопасности и проблем с восприятием доноров формальдегида и изотиазолинонов.

Аналогично таблице 4, в таблице 5 также показаны значения cLogP для производных гидроксамовой кислоты с консервирующими свойствами в зависимости от их значений MIC в отношении P. aeruginosa.

Как указано в таблице 5, комбинация высокой растворимости в воде и противомикробной эффективности, демонстрируемых некоторыми из дигидроксамовых кислот (соединения №7 и 8) является уникальной даже среди членов более узкого класса соединений гидроксамовой кислоты. Например, одной из наиболее хорошо известных гидроксамовых кислот является каприлгидроксамовая кислота. Хотя данное соединение не демонстрирует высокую противомикробную активность против множества микроорганизмов, оно характеризуется значением cLogP, составляющим 1,89. Следовательно, данный материал является слабо растворимым в воде без добавления поверхностно-активных веществ или других стабилизаторов, что значительно ограничивает его желательность для применения в составах с высоким содержанием воды или в концентратах составов.

Аналогичное поведение демонстрировали другие алкилгидроксамовые кислоты. Как указано в таблице 5, децилгидроксамовая кислота характеризуется значением cLogP, составляющим 2,78, которое является даже более высоким, чем для каприлгидроксамовой кислоты и, таким образом, ее очень сложно эффективно применять в растворах с высоким содержанием воды. Гексилгидроксамовая кислота характеризуется более низким значением cLogP (1,00), чем каприлгидроксамовая кислота (1,89), но оно все еще является более высоким, чем для производных арилгидроксамовой кислоты и производных дигидроксамовой кислоты. Кроме того, как в случае с многими противомикробными средствами, более короткая углеродную цепь также приводит к более низкой эффективности, чем у каприлгидроксамовой кислоты. Это иллюстрирует типичную взаимосвязь между cLogP и эффективностью (когда cLogP снижается, эффективность также снижается) и ожидается, что поскольку длина алкильной цепи дополнительно снижается для достижения более низких значений cLogP, то это отрицательно повлияет и на значение MIC.

Неожиданно было обнаружено, что путем добавления второго фрагмента молекулы гидроксамовой кислоты можно снизить значение cLogP даже ниже нуля, в то же время одновременно сохраняя или даже улучшая противомикробную эффективность. В результате можно достичь комбинаций низких значений cLogP и низких значений MIC, что является особенно предпочтительным для подавления микробного роста в растворах с высоким содержанием воды, концентратах растворов и эмульсиях. Например, можно получить соединения гидроксамовой кислоты с значениями cLogP, составляющим <0,50, и MIC, составляющим <0,50% вес/вес для P. aeruginosa. Даже более предпочтительно можно получить соединения гидроксамовой кислоты со значениями cLogP, составляющим <0, и MIC, составляющим <0,50% вес/вес, для P. aeruginosa. Еще более предпочтительно можно получить соединения гидроксамовой кислоты со значениями cLogP, составляющим <1,00, и MIC, составляющим <0,50% вес/вес, для P. aeruginosa. Данная комбинация низких значений cLogP и низких значений MIC была ранее неизвестна, кроме как у консервантов, представляющих собой доноров формальдегида, и изотиазолинонов, оба из которых являются нежелательными для применения в косметических продуктах из-за проблем, связанных с регуляторными органами и восприятием потребителей. Комбинация низких значений cLogP и низких значений MIC обеспечивает исключительную гибкость для достижения достаточного подавления микробного роста в составах с высоким содержанием воды, концентратах составов и эмульсиях.

Хотя добавление второй функциональной группы гидроксамовой кислоты улучшает как эффективность, так и растворимость относительно соединений с одной группой гидроксамовой кислоты, не все дигидроксамовые кислоты демонстрируют крайне желательную комбинацию высокой растворимости и высокой эффективности в отношении широкого спектра действия по сравнению с соединениями №7 и 8. Например, соединение №9 (N,N'-дигидроксиоктандиамид), которое имеет более длинную углеродную цепь между двумя группами гидроксамовой кислоты, демонстрировало значительно более низкую растворимость и эффективность (более высокие значения MIC) по сравнению с соединениями №7 и 8. Это указывает на то, что длина углеродной цепи играет ключевую роль в определении растворимости и эффективности дигидроксамовых кислот, и что соединения с углеродной цепью, составляющей менее 8 в длину, являются предпочтительными (включая оба атома углерода гидроксамовой кислоты).

Испытание на противомикробную эффективность, описанное в разделе Способы испытания в данном документе, проводили на различных тестовых составах, включая производные дигидроксамовой кислоты, такие как соединение №7 (N,N'-2-тригидроксибутандиамид), а также другие производные дигидроксамовой кислоты. Для следующих восьми иллюстративных композиций показан состав, а также результаты испытания на противомикробную эффективность.

Иллюстративная композиция №1

• 0,16% N,N'-2-тригидроксибутандиамида (соединения №7)

• 85,89% воды

• 13,95% 0,1 н. HCl

• рН=4,50

Как можно видеть из результатов в таблице 6, иллюстративная композиция №1, которая содержала производное дигидроксамовой кислоты, представляющее собой N,N'-2-тригидроксибутандиамид, была эффективна при подавлении роста различных бактерий и грибов.

Иллюстративная композиция №2

• 0,32% N,N'-2-тригидроксибутандиамида (соединения №7)

• 24,68% 0,1 н. HCl

• 75,00% воды

• рН=4,46

Как можно видеть из результатов в таблице 7, иллюстративная композиция №2, которая содержала производное дигидроксамовой кислоты, представляющее собой N,N'-2-тригидроксибутандиамид, была эффективна при подавлении роста различных бактерий и грибов.

Иллюстративная композиция №3

• 0,15% N,N'-дигидроксисукцинамида (соединения №8)

• 0,18% 0,1 н. HCl

• 99,67% воды

• рН=4,50

Как можно видеть из результатов в таблице 8, иллюстративная композиция №3, которая содержала производное дигидроксамовой кислоты, представляющее собой N,N'-дигидроксисукцинамид, была эффективна при подавлении роста различных бактерий и грибов. Следует отметить, что N,N'-дигидроксисукцинамид имеет углеродную цепь, составляющую 4 в длину, аналогично N,N'-2-тригидроксибутандиамиду (соединению №7), рассмотренному выше.

Иллюстративная композиция №4

• 0,30% N,N'-дигидроксисукцинамида (соединения №8)

• 0,27% 0,1 н. HCl

• 99,43% воды

• рН=4,54

Как можно видеть из результатов в таблице 9, иллюстративная композиция №4, которая содержала производное дигидроксамовой кислоты, представляющее собой N,N'-дигидроксисукцинамид, была эффективна при подавлении роста различных бактерий и грибов.

Иллюстративная композиция №5

• 0,41% N,N'-дигидроксиоктандиамида (соединения №9)

• 0,41% Tagat СН40 (PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло)

• 99,18% воды

• рН=4,50

Как показано в таблице 10, неожиданно иллюстративная композиция №5, которая содержала производное дигидроксамовой кислоты, представляющее собой N,N'-дигидроксиоктандиамид, была неэффективна при подавлении роста различных бактерий и грибов. Испытание на противомикробную эффективность было прервано после дня 7 из-за высокой степени загрязнения образцов. Дигидроксамовая кислота, представляющая собой N,N'-дигидроксиоктандиамид, содержит углеродную цепь из 8 атомов.

Иллюстративная композиция №6

• 98,16% воды

• 0,64% Plantapon LGC Sorb (лаурилглюкозид и лаурилглюкозкарбоксилат натрия)

• 0,30% Eumulgin SML-20 (полисорбат 20)

• 0,30% Zemea (пропандиол)

• 0,32% N,N'-2-тригидроксибутандиамида (соединения №7)

• 0,28% яблочная кислота

• рН=4,50

Как можно видеть из результатов в таблице 11, иллюстративная композиция №6, которая содержала дигидроксамовую кислоту, представляющую собой N,N'-2-тригидроксибутандиамид (соединение №7), была эффективна при подавлении роста различных бактерий и грибов. Иллюстративная композиция №6 содержит состав сравнения, который содержит различные другие компоненты, отличающиеся от противомикробного средства, таки как неионные и анионные поверхностно-активные вещества (лаурилглюкозид и лаурилглюкозкарбоксилат натрия), неионный эмульгатор (полисорбат 20), гигроскопическое вещество (пропандиол) и регулирующий значение рН ингредиент (яблочная кислота).

Иллюстративная композиция №6. нанесенная на лист подложки Coform при добавляемом количестве, составляющем 300%

Иллюстративную композицию №6 (как упоминалось выше) наносили на лист подложки Coform при 300%, и салфетку, содержащую смачивающую композицию, подвергали испытанию на противомикробную эффективность. В таблице 12 показаны результаты.

Как можно видеть из результатов в таблице 12, салфетка, содержащая смачивающую композицию, представляющую собой иллюстративную композицию №6, была эффективной при подавлении роста различных бактерий и грибов.

Иллюстративная композиция №7

Как можно видеть из таблицы 14, иллюстративная композиция №7, которая содержала дигидроксамовую кислоту, представляющую собой N,N'-2-тригидроксибутандиамид (соединение №7), была эффективна при подавлении роста различных бактерий и грибов. Иллюстративная композиция №7 предусматривает иллюстративную очищающую композиция, которая имеет весовое процентное содержание воды (т.е. 72,060% по весу композиции) и содержит различные ингредиенты, обычные для очищающей композиции, отличающиеся от противомикробного средства, такие как анионное поверхностно-активное вещество (лауретсульфат натрия), поверхностно-активное вещество (кокамидопропилбетаин), катионное поверхностно-активное вещество (поликватерниум-7) и хелатирующее средство (диацетат глутамата тетранатрия).

Иллюстративная композиция №8

Как указано в таблице 16, иллюстративная композиция №8, которая содержала дигидроксамовую кислоту, представляющую собой N,N'-2-тригидроксибутандиамид (соединение №7), была эффективна при подавлении роста различных бактерий и грибов. Иллюстративная композиция №7 предусматривает иллюстративную эмульсию, содержащую противомикробное средство и другие обычные для эмульсий компоненты, такие как эмульгатор (пропиленгликольальгинат), загустители (гуаровая камедь и ксантановая камедь), масло (этилгексилстеарат), смягчающее средство (диметикон) и глицерин.

Исходя из результатов испытания для определения MIC и испытания на противомикробную эффективность, неожиданно было обнаружено, что не все дигидроксамовые кислоты обеспечивают удовлетворительный противомикробный эффект. Как показано для иллюстративной композиции №5, дигидроксамовая кислота, представляющая собой N,N'-дигидроксиоктандиамид (соединение №9), не прошла испытание на противомикробную эффективность, и испытание было прервано после достижения высокого загрязнения образцов. Считается, что в сравнении с другими иллюстративными композициями, которые содержат дигидроксамовые кислоты, характеризующиеся меньшей длиной углеродной цепи (т.е. значения длины углеродной цепи составляют 4), дигидроксамовые кислоты, имеющие углеродную цепь, составляющую менее 8, будут обеспечивать удовлетворительную растворимость в воде, все еще оставаясь эффективными при подавлении микробного роста.

Таким образом, предполагается, что в отношении дигидроксамовых кислот можно осуществлять различные модификации, которые могут демонстрировать преимущества, представляющие собой высокую растворимость в воде и эффективность против широкого спектра бактерий и грибов. Например, предполагается, что дигидроксамовые кислоты могут содержать углеродную цепь длиной менее 8, предпочтительно меньше или равной 6, и даже более предпочтительно меньше или равной 4. Дигидроксамовая кислота может характеризоваться следующей формулой:

где n представляет собой число от 0 до 5 включительно, и R (называемый «группа R») независимо выбран для каждого повторяющегося звена в углеродной цепи и может представлять собой любой из Н (водорода), ОН (гидроксильной группы), СН₃ (метальной группы) и любого атома галогена. Например, в одном предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одна группа R в дигидроксамовой кислоте может представлять собой ОН. В некоторых вариантах осуществления каждая группа R в дигидроксамовой кислоте может представлять собой либо Н, либо ОН.

Некоторые варианты осуществления противомикробных композиций по настоящему изобретению можно получить подходящим образом с дигидроксамовой кислотой в количестве, составляющем от приблизительно 0,001% (по общему весу композиции) до приблизительно 5% (по общему весу композиции), или предпочтительно от приблизительно 0,01% (по общему весу композиции) до приблизительно 3% (по общему весу композиции), или более предпочтительно от приблизительно 0,01% (по общему весу композиции) до приблизительно 1,0% (по общему весу композиции).

Носители

Противомикробные композиции по настоящему изобретению могут быть составлены с одним или более традиционными и совместимыми материалами, представляющими собой носители. Противомикробная композиция может принимать разнообразные формы, включая без ограничения водные растворы, гели, бальзамы, лосьоны, суспензии, кремы, виды молочка, успокаивающие средства, мази, спреи, эмульсии, масла, смолы, пены, средства в виде твердых карандашей, аэрозоли и т.п. Жидкие материалы, представляющие собой носители, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают те, которые широко известны для применения в косметической, фармацевтической и медицинской областях в качестве основы для мазей, лосьонов, кремов, успокаивающих средств, аэрозолей, гелей, суспензий, спреев, пен, средств для промывания и т.п., и могут применяться на установленных для них уровнях. Носитель может составлять от приблизительно 0,01% до приблизительно 99,98% (по общему весу композиции) в зависимости от применяемого носителя.

Предпочтительные материалы, представляющие собой носители, включают материалы, представляющие собой полярные растворители, такие как вода. Другие предполагаемые носители включают смягчающие средства, гигроскопические вещества, полиолы, поверхностно-активные вещества, сложные эфиры, перфторуглероды, силиконы и другие фармацевтически приемлемые материалы, представляющие собой носители. В одном варианте осуществления носитель является летучим, что обеспечивает немедленное нанесение противомикробного ингредиента на требуемую поверхность с улучшением при этом общего впечатления от использования продукта посредством уменьшения времени высушивания. Неограничивающие примеры этих летучих носителей включают диметикон, циклометикон, метилперфторизобутиловый эфир, метилперфторбутиловый эфир, этилперфторизобутиловый эфир и этилперфторбутиловый эфир. В отличие от традиционных летучих носителей, таких как этанол или изопропиловый спирт, эти носители не обладают противомикробным эффектом.

В одном варианте осуществления противомикробные композиции могут необязательно содержать одно или более смягчающих средств, которые, как правило, используются для смягчения, успокаивания и иным образом разглаживания и/или увлажнения кожи. Подходящие смягчающие средства, которые можно включать в композиции, включают масла, такие как алкилдиметиконы, алкилметиконы, алкилдиметиконсополиолы, фенилсиликоны, алкилтриметилсиланы, диметикон, кроссполимеры диметикона, циклометикон, ланолин и его производные, сложные эфиры жирных кислот, жирные кислоты, сложные эфиры глицерина и их производные, сложные эфиры пропиленгликоля и их производные, алкоксилированные карбоновые кислоты, алкоксилированные спирты, жирные спирты и их комбинации.

Некоторые варианты осуществления противомикробных композиций могут предусматривать одно или более смягчающих средств в количестве, составляющем от приблизительно 0,01% (по общему весу композиции) до приблизительно 20% (по общему весу композиции), или от приблизительно 0,05% (по общему весу композиции) до приблизительно 10% (по общему весу композиции), или от приблизительно 0,10% (по общему весу композиции) до приблизительно 5% (по общему весу композиции).

В некоторых вариантах осуществления противомикробные композиции включают один или более сложных эфиров. Сложные эфиры могут быть выбраны из цетилпальмитата, стеарилпальмитата, цетилстеарата, изопропиллаурата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата и их комбинаций. Жирные спирты включают октилдодеканоловый, лауриловый, миристиловый, цетиловый, стеариловый, бегениловый спирты и их комбинации. Жирные кислоты могут включать без ограничения каприновую кислоту, ундециленовую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, арахидиновую кислоту и бегеновую кислоту. Эфиры, такие как эвкалиптол, цетеарил глюкозид, диметилизосорбидполиглицерил-3-цетиловый эфир, полиглицерил-3-децилтетрадеканол, миристиловый эфир пропиленгликоля и их комбинации, можно также соответствующим образом применять в качестве смягчающих средств. Другие соединения, представляющие собой сложные эфиры, подходящие для применения в противомикробных композициях или настоящем изобретении, перечислены в International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook. 11-е издание, CTFA, (январь, 2006) ISBN-10: 1882621360, ISBN-13: 978-1882621361, и в 2007 Cosmetic Bench Reference. Allured Pub. Corporation (15 июля, 2007) ISBN-10: 1932633278, ISBN-13: 978-1932633276, оба из которых включены в данный документ посредством ссылки до степени, в которой они согласуются с данным документом.

Гигроскопические вещества, которые являются подходящими в качестве носителей в противомикробных композициях по настоящему изобретению, включают, например, глицерин, производные глицерина, гиалуроновую кислоту, производные гиалуроновой кислоты, бетаин, производные бетаина, аминокислоты, производные аминокислот, гликозаминогликаны, гликоли, полиолы, сахара, сахарные спирты, гидролизаты гидрогенизированных крахмалов, гидроксикислоты, производные гидроксикислот, соли РСА и т.п. и их комбинации. Конкретные примеры подходящих гигроскопических веществ включают мед, сорбит, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, бетаин, молочную кислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, гликолевую кислоту, гликолят натрия, лактат натрия, мочевину, пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль, этоксидигликоль, метил глюцет-10, метил глюцет-20, полиэтиленгликоли (как перечислено в International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, такие как от PEG-2 до PEG 10), пропандиол, ксилит, мальтит или их комбинации.

Противомикробные композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или более гигроскопических веществ в количестве, составляющем от приблизительно 0,01% (по общему весу композиции) до приблизительно 20% (по общему весу композиции), или от приблизительно 0,05% (по общему весу композиции) до приблизительно 10% (по общему весу композиции), или от приблизительно 0,1% (по общему весу композиции) до приблизительно 5,0% (по общему весу композиции).

Противомикробные композиции могут содержать воду. Например, если противомикробная композиция представляет собой смачивающую композицию, такую, как описанная ниже для применения с влажной салфеткой, то композиция будет, как правило, содержать воду. Противомикробные композиции могут соответствующим образом содержать воду в количестве, составляющем от приблизительно 0,01%о (по общему весу композиции) до приблизительно 99,98%) (по общему весу композиции), или от приблизительно 1,00% (по общему весу композиции) до приблизительно 99,98%) (по общему весу композиции), или от приблизительно 50,00%) (по общему весу композиции) до приблизительно 99,98%) (по общему весу композиции), или от приблизительно 75,00% (по общему весу композиции) до приблизительно 99,98% (по общему весу композиции). В некоторых вариантах осуществления количество воды может составлять от приблизительно 50,00% (по общему весу композиции) до приблизительно 70,00% (по общему весу композиции). В некоторых вариантах осуществления количество воды может составлять более 90,00% (по общему весу композиции).

В одном варианте осуществления, где противомикробная композиция служит в качестве средства для мытья (например, шампуня, средства для очистки поверхностей или средства для мытья рук, лица или тела), противомикробная композиция будет возможно содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ. В одном варианте осуществления, где противомикробная композиция включена в салфетку, противомикробная композиция может также предположительно содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ. Они могут быть выбраны из анионных, катионных, неионных, цвиттер-ионных и амфотерных поверхностно-активных веществ. Количества поверхностно-активных веществ могут находиться в диапазоне от 0,01 до 30%), или от 10 до 30%, или от 0,05 до 20%), или от 0,10 до 15% по общему весу композиции. В некоторых вариантах осуществления, например, где смачивающую композицию применяют с помощью салфетки, поверхностно-активное вещество может составлять менее 5% по общему весу смачивающей композиции.

Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают без ограничения С₈-С₂₂алкансульфаты, эфиры серной кислоты и сульфонаты. Среди подходящих сульфонатов находятся первичный С₈-С₂₂алкансульфонат, первичный С₈-С₂₂алкандисульфонат, С₈-С₂₂алкенсульфонат, С₈-С₂₂гидроксиалкансульфонат или алкилглицериновый эфир сульфоновой кислоты. Конкретные примеры анионных поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат аммония, лауретсульфат аммония, лаурилсульфат триэтиламина, лауретсульфат триэтиламина, лаурилсульфат триэтаноламина, лауретсульфат триэтаноламина, лаурилсульфат моноэтаноламина, лауретсульфат моноэтаноламина, лаурилсульфат диэтаноламина, лауретсульфат диэтаноламина, лауриновый моноглицерид сульфата натрия, лаурилсульфат натрия, лауретсульфат натрия, лауретсульфат калия, лаурилсаркозинат натрия, лауроилсаркозинат натрия, лаурилсульфат калия, тридецетсульфат натрия, метиллауроилтаурат натрия, лауроилизетионат натрия, лауратсульфосукцинат натрия, лауроилсульфосукцинат натрия, тридецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, лауриламфоацетат натрия и их смеси. Другие анионные поверхностно-активные вещества включают соли С₈-С₂₂ацилглицината. Подходящие соли глицината включают кокоилглицинат натрия, кокоилглицинат калия, лауроилглицинат натрия, лауроилглицинат калия, миристоилглицинат натрия, миристоилглицинат калия, пальмитоилглицинат натрия, пальмитоилглицинат калия, стеароилглицинат натрия, стеароилглицинат калия, кокоилглицинат аммония и их смеси. Катионные противоионы для образования соли глицината могут быть выбраны из натрия, калия, аммония, алканоламмония и смесей этих катионов.

Подходящие катионные поверхностно-активные вещества включают без ограничения алкилдиметиламины, алкиламидопропиламины, производные алкилимидазолина, кватернизированные аминэтоксилаты и соединения четвертичного аммония.

Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают без ограничения спирты, кислоты, амиды или алкилфенолы, реагирующие с алкиленоксидами, особенно оксидом этилена, либо отдельно, либо с оксидом пропилена. Конкретные неионные вещества представляют собой конденсаты С₆-С₂₂алкилфенолов и оксида этилена, продукты конденсации С₈-С₁₃алифатических первичных или вторичных неразветвленных или разветвленных спиртов с оксидом этилена и продукты, полученные посредством конденсации оксида этилена с продуктами реакции оксида пропилена и этилендиамина. Другие неионные вещества включают оксиды длинноцепочечных третичных аминов, оксиды длинноцепочечных третичных фосфинов и диалкилсульфоксиды, алкилполисахариды, оксиды аминов, блок-сополимеры, этоксилаты касторового масла, этоксилаты цетоолеилового спирта, этоксилаты цетостеарилового спирта, этоксилаты децилового спирта, этоксилаты динонилфенолов, этоксилаты додецилфенолов, этоксилаты с концевыми группами, производные эфира амина, этоксилированные алканоламиды, сложные эфиры этиленгликоля, алканоламиды жирных кислот, алкоксилаты жирных спиртов, этоксилаты лаурилового спирта, этоксилаты моноразветвленных спиртов, этоксилаты природных спиртов, этоксилаты нонилфенолов, этоксилаты октилфенолов, этоксилаты олеиламинов, алкоксилаты статистических сополимеров, этоксилаты сложного эфира сорбитана, сорбитан стеариновой кислоты, этоксилаты стеарилового амина, этоксилаты синтетических спиртов, этоксилаты талловых масляных жирных кислот, твердые этоксилаты аминов и трид этоксилаты тридеканола.

Подходящие цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества включают, например, оксиды алкиламинов, алкилгидроксисултаины, оксиды силиконаминов и их комбинации. Конкретные примеры подходящих цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ включают, например, 4-[N,N-ди(2-гидроксиэтил)-N-октадециламмонио]-бутан-1-карбоксилат, S-[S-3-гидроксипропил-S-гексадецилсульфонио]-3-гидроксипентан-1-сульфат, 3-[Р,Р-диэтил-Р-3,6,9-триоксатетрадексопцилфосфонио]-2-гидроксипропан-1-фосфат, 3-[N,N[-дипропил-N-3-додекокси-2-гидроксипропиламмонио]-пропан-1-фосфонат, 3-(N,N-диметил-N-гексадециламмонио)пропан-1-сульфонат, 3-(N,N-диметил-N-гексадециламмонио)-2-гидроксипропан-1-сульфонат, 4-[N,N-ди(2-гидроксиэтил)-N-(2-гидроксидодецил)аммонио]-бутан-1-карбоксилат, 3-[S-этил-S-(3-додекокси-2-гидроксипропил)сульфонио]-пропан-1-фосфат, 3-[Р,Р-диметил-Р-додецилфосфонио]-пропан-1-фосфонат, 5-[N,N-ди(3-гидроксипропил)-N-гексадециламмонио]-2-гидрокси-пентан-1-сульфат, лаурилгидроксисултаин и их комбинации.

Подходящие амфотерные поверхностно-активные вещества включают без ограничения производные алифатических соединений четвертичного аммония, фосфония и сульфония, в которых алифатические радикалы могут быть с прямой или разветвленной цепью и где один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода и один заместитель содержит анионную группу, например, карбоксильную, сульфонатную, сульфатную или фосфатную. Иллюстративные амфотерные вещества представляют собой кокодиметилкарбоксиметилбетаин, кокоамидопропилбетаин, кокобетаин, олеилбетаин, цетилдиметилкарбоксиметилбетаин, лаурил-бис-(2-гидроксиэтил)карбоксиметилбетаин, стеарил-бис-(2-гидроксипропил)карбоксиметилбетаин, олеилдиметил-гамма-карбоксипропилбетаин, лаурил-бис-(2-гидроксипропил)альфа-карбоксиэтилбетаин, кокоамфоацетаты и их комбинации. Сульфобетаины могут включать стеарилдиметилсульфопропилбетаин, лаурилдиметилсульфоэтилбетаин, лаурил-бис-(2-гидроксиэтил)сульфопропилбетаин и их комбинации.

Модификатор реологических свойств

Необязательно один или более модификаторов реологических свойств, таких как загустители, можно добавлять в противомикробные композиции. Подходящие модификаторы реологических свойств совместимы с противомикробным средством. Как используется в данном документе, «совместимый» относится к соединению, которое при смешивании с противомикробным средством не оказывает отрицательного действия на его противомикробные свойства.

Загущающую систему применяют в противомикробных композициях с целью регулирования вязкости и стабильности композиций. В частности, загущающие системы предотвращают стекание композиции с рук или тела во время распределения и применения композиции. Если противомикробную композицию применяют с продуктом, представляющим собой салфетку, густой состав можно применять для предотвращения перемещения композиции из подложки, представляющей собой салфетку.

Загущающая система должна быть совместима с соединениями, применяемыми в настоящем изобретении; то есть загущающая система при применении в комбинации с противомикробными соединениями не должна выпадать в осадок, образовывать коацерват или препятствовать пользователю ощущать пользу от мер для улучшения физического состояния (или другие требуемые преимущества), которую получают от композиции. Загущающая система может содержать загуститель, который может обеспечивать как загущающий эффект, требуемый от загущающей системы, так и кондиционирующее действие в отношении кожи пользователя.

Загустители могут включать целлюлозные полимеры, камеди, акрилаты, крахмалы и различные полимеры. Подходящие примеры включают без ограничения гидроксиэтилцеллюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, картофельный крахмал и кукурузный крахмал. В некоторых вариантах осуществления могут являться подходящими PEG-150 стеарат, PEG-150 дистеарат, PEG-175 диизостеарат, полиглицерил-10 бегенат/эйкозандиоат, дистеарет-100 IPDI, полиакриламидометилпропансульфоновая кислота, бутилированный PVP и их комбинации.

Хотя вязкость композиций будет, как правило, зависеть от применяемого загустителя и других компонентов композиций, загустители композиций соответствующим образом обеспечивают композицию, характеризующуюся вязкостью, находящейся в диапазоне от более 1 сП до приблизительно 30000 сП или больше. В другом варианте осуществления загустители обеспечивают композиции, характеризующиеся вязкостью, составляющей от приблизительно 100 сП до приблизительно 20000 сП. В еще одном варианте осуществления загустители обеспечивают композиции, характеризующиеся вязкостью, составляющей от приблизительно 200 сП до приблизительно 15000 сП. В вариантах осуществления, где композиции включены в салфетку, вязкость может находиться в диапазоне от приблизительно 1 сП до приблизительно 2000 сП. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы вязкость композиции составляла менее 500 сП.

Как правило, противомикробные композиции по настоящему изобретению содержат загущающую систему в количестве, составляющем не более приблизительно 20% (по общему весу композиции) или от приблизительно 0,01%) (по общему весу композиции) до приблизительно 20% (по общему весу композиции). В другом аспекте загущающая система присутствует в противомикробной композиции в количестве, составляющем от приблизительно 0,10% (по общему весу композиции) до приблизительно 10% (по общему весу композиции), или от приблизительно 0,25% (по общему весу композиции) до приблизительно 5% (по общему весу композиции), или от приблизительно 0,5% (по общему весу композиции) до приблизительно 2% (по общему весу композиции).

Эмульгаторы

В одном варианте осуществления противомикробные композиции могут включать гидрофобные и гидрофильные ингредиенты, такие как лосьон или крем. Обычно эти эмульсии имеют диспергированную фазу и диспергирующую фазу и обычно образованы с помощью добавления поверхностно-активного вещества или комбинации поверхностно-активных веществ с изменяющимися значениями гидрофильно-липофильного баланса (HLB). Подходящие эмульгаторы включают поверхностно-активные вещества, характеризующиеся значениями HLB, составляющими от 0 до 20 или от 2 до 18. Подходящие неограничивающие примеры включают цетеарет-20, цетеарилглюкозид, цетет-10, цетет-2, цетет-20, кокамид МЕА, глицериллаурат, глицерилстеарат, PEG-100 стеарат, глицерилстеарат, глицерилстеарат SE, гликоль дистеарат, гликоль стеарат, изостеарет-20, лаурет-23, лаурет-4, лецитин, сесквистеарат метилглюкозы, олет-10, олет-2, олет-20, PEG-100 стеарат, PEG-20 глицериды миндального масла, PEG-20 сесквистеарат метилглюкозы, PEG-25 гидрогенизированное касторовое масло, PEG-30 диполигидроксистеарат, PEG-4 дилаурат, PEG-40 сорбитан перолеат, PEG-60 глицериды миндального масла, PEG-7 оливат, PEG-7 глицерилкокоат, PEG-8 диолеат, PEG-8 лаурат, PEG-8 олеат, PEG-80 сорбитан лаурат, полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 80, полисорбат 85, пропиленгликоль изостеарат, сорбитанизостеарат, сорбитан лаурат, сорбитанмоностеарат, сорбитанолеат, сорбитансесквиолеат, сорбитанстеарат, сорбитантриолеат, стеарамид МЕА, стеарет-100, стеарет-2, стеарет-20, стеарет-21. Композиции могут дополнительно содержать поверхностно-активные вещества или комбинации поверхностно-активных веществ, которые создают упорядоченные структуры из жидких кристаллов или упорядоченные структуры из липосом. Подходящие неограничивающие примеры включают OLIVEM 1000 (INCI: цетеарил оливат (и) сорбитан оливат, доступные от HallStar Company (Чикаго, Иллинойс)); ARLACEL LC (INCI: сорбитанстеарат (и) сорбитил лаурат, коммерчески доступные от Croda (Эдисон, Нью-Джерси)); CRYSTALCAST MM (INCI: бета-ситостерол (и) стеарат сахарозы (и) дистеарат сахарозы (и) цетиловый спирт (и) стеариловый спирт, коммерчески доступные от ММР Inc. (Саут-Плейнфилд, Нью-Джерси)); UNIOX CRISTAL (INCI: цетеариловый спирт (и) полисорбат 60 (и) цетеариловый глюкозид, коммерчески доступные от Chemyunion (Сан-Паулу, Бразилия)). Другие подходящие эмульгаторы включают лецитин, гидрогенизированный лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфолипиды и их комбинации.

Вспомогательные ингредиенты

Противомикробные композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать вспомогательные ингредиенты, традиционно находящиеся в косметических, фармацевтических, медицинских, применяемых в домашнем хозяйстве, применяемых для промышленных целей композициях/продуктах или композициях/продуктах личной гигиены установленным способом и на установленных уровнях. Например, противомикробные композиции могут содержать дополнительные совместимые фармацевтически активные и совместимые материалы для комбинированной терапии, такие как антиоксиданты, противопаразитарные средства, противозудные средства, противогрибковые средства, антисептические активные средства, биологически активные средства, вяжущие средства, кератолитические активные средства, анестезирующие средства местного действия, средства против жжения, средства против покраснения, смягчающие кожу средства, анальгезирующие средства для наружного применения, пленкообразователи, средства для отшелушивания омертвевших клеток кожи, солнцезащитные средства и их комбинации.

Другие подходящие добавки, которые могут быть включены в противомикробные композиции по настоящему изобретению, включают совместимые красящие вещества, дезодорирующие средства, эмульгаторы, противопенообразователи (если пена не требуется), смазочные средства, кондиционирующие средства для кожи, защитные средства для кожи и средства, полезные для кожи (например, алоэ древовидное и токоферилацетат), растворители (например, водорастворимый гликоль и гликолевые эфиры, глицерин, водорастворимые полиэтиленгликоли, водорастворимые полиэтиленгликолевые эфиры, водорастворимые полипропиленгликоли, водорастворимые полипропиленгликолевые эфиры, диметил изосорбид), солюбилизирующие средства, суспендирующие средства, компоненты моющих средств, (например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, представляющие собой карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат водород сульфат), смачивающие средства, регулирующие значения рН ингредиенты (подходящий диапазон значений рН композиций может составлять от приблизительно 3,5 до приблизительно 8), хелатирующие средства, пропелленты, красящие вещества и/или пигменты и их комбинации.

Другой компонент, который может являться подходящим для добавления в противомикробные композиции, представляет собой отдушку. Можно применять любую совместимую отдушку. Как правило, отдушка присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 0% (по весу композиции) до приблизительно 5% (по весу композиции) и более типично от приблизительно 0,01% (по весу композиции) до приблизительно 3% (по весу композиции). В одном желательном варианте осуществления отдушка будет характеризоваться чистым, свежим и/или нейтральным ароматом для создания привлекательной для конечного потребителя среды-носителя для доставки.

Органические солнцезащитные средства, которые могут присутствовать в противомикробных композициях, включают этилгексилметоксициннамат, авобензон, октокрилен, бензофенон-4, фенилбензимидазолсульфоновую кислоту, гомосалат, оксибензон, бензофенон-3, этилгексилсалицилат и их смеси.

В дополнение к противомикробным средствам, рассмотренным в данном документе, противомикробная композиция может содержать различные комбинаторные противомикробные средства для увеличения срока хранения. Некоторые подходящие комбинаторные противомикробные средства, которые можно применять в настоящем изобретении, включают традиционные противомикробные средства. Как используется в данном документе, термин «традиционные противомикробные средства» означает соединения, которые были ранее известны регулирующим органам как обеспечивающие противомикробный эффект, такие как те, что перечислены в Приложении V Регламента Европейского Союза в перечне консервантов, разрешенных в косметических продуктах. Традиционные противомикробные средства включают без ограничения пропионовую кислоту и ее соли; салициловую кислоту и ее соли; сорбиновую кислоту и ее соли; бензойную кислоту и ее соли и сложные эфиры; формальдегид; параформальдегид; ортофенилфенол и его соли; цинк-пиритион; неорганические сульфиты; сульфиты водорода; хлорбутанол; бензойные парабены, такие как метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, этилпарабен, изопропилпарабен, изобутилпарабен, бензилпарабен, метилпарабен натрия и пропилпарабен натрия; дегидроуксусную кислоту и ее соли; муравьиную кислоту и ее соли; дибромгексамидинизетионат; тиомерсал; соли фенилртути; ундециленовую кислоту и ее соли; гексетидин; 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан; 2-бром-2-нитропропан-1,3,-диол; дихлорбензиловый спирт; триклокарбан; п-хлор-м-крезол; триклозан; хлороксиленол; имидазолидинилмочевину; полиаминопропилбигуанид; феноксиэтанол, мезатемамин; кватерний-15; климбазол; DMDM гидантоин; бензиловый спирт; пироктоноламин; бромхлорофен; орто-цимен-5-ол; метилхлоризотиазолинон; метилизотиазолинон; хлорофен; хлорацетамид; хлоргексидин; хлоргексидина диацетат; хлоргексидина диглюконат; хлоргексидина дигидрохлорид; феноксиизопропанол; бромид и хлориды алкил(С12-С22)триметиламмония; диметилоксазолидин; диазолидинилмочевину; гексамидин; гексамидин диизетионат; глутараль; 7-этилбициклооксазолидин; хлорфенезин; гидроксиметилглицинат натрия; хлорид серебра; хлорид бензетония; хлорид бензалкония; бромид бензалкония; бензилгемиформаль; йодпропинил бутилкарбамат; этиллауроиларгинат HCl; лимонную кислоту и цитрат серебра.

Другие комбинаторные противомикробные средства, которые можно добавлять в противомикробные композиции по настоящему изобретению, включают нетрадиционные противомикробные средства, о которых известно, что они демонстрируют противомикробные действия в дополнение к их первичным функциям, но которые ранее не были известны в качестве противомикробных средств регулирующим органам (таких как указанные в перечне Приложения V Регламента Европейского Союза). Примеры этих нетрадиционных противомикробных средств включают без ограничения гидроксиацетофенон, каприлилгликоль, коко-PG-димониум хлорид фосфат натрия, фенилпропанол, молочную кислоту и ее соли, каприлгидроксаминовую кислоту, левулиновую кислоту и ее соли, лауроиллактилат натрия, фенэтиловый спирт, сорбитан каприлат, глицерил капрат, глицерил каприлат, этилгексилглицерин, п-анисовую кислоту и ее соли, глюконолактон, дециленгликоль, 1,2-гександиол, глюкооксидазу и лактопероксидазу, лейконосток/экстракт корня редиса и глицериллаурат.

Количество комбинаторных противомикробных средств в противомикробных композициях зависит от относительных количеств других компонентов, присутствующих в композиции. Например, в некоторых вариантах осуществления комбинаторное противомикробное средство может присутствовать в композициях в количестве, составляющем от приблизительно 0,001% до приблизительно 5% (по общему весу композиции), в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,01 до приблизительно 3% (по общему весу композиции) и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,05% до приблизительно 1,0% (по общему весу композиции). В некоторых вариантах осуществления комбинаторное противомикробное средство может присутствовать в композиции в количестве, составляющем менее 0,2% (по общему весу композиции).

Однако в некоторых вариантах осуществления противомикробная композиция практически не содержит никакого комбинаторного противомикробного средства, при этом все же продолжает обеспечивать достаточную эффективность против микробного роста. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления противомикробная композиция не содержит традиционное противомикробное средство или нетрадиционное противомикробное средство. Эти варианты осуществления могут обеспечить преимущество более простых составов и повышенную привлекательность для потребителя.

Среды-носители для доставки

Противомикробные композиции по настоящему изобретению можно применять в комбинации с продуктом, который может служить в качестве среды-носителя для доставки противомикробной композиции. Например, противомикробную композицию можно включить в подложку или на ее поверхность, такую как подложку, представляющую собой салфетку, поглощающую подложку, тканевую или матерчатую подложку, подложку, представляющую собой тканевое или бумажное полотенце и т.п. В одном варианте осуществления противомикробную композицию можно применять в комбинации с подложкой, представляющей собой салфетку, с образованием влажной салфетки, или она может представлять собой смачивающую композицию для применения в комбинации с салфеткой, которая может являться диспергируемой. В других вариантах осуществления противомикробную композицию можно включать в салфетки, такие как влажные салфетки, салфетки для рук, салфетки для лица, косметические салфетки, тканевые салфетки и т.п. В других вариантах осуществления противомикробные композиции, описанные в данном документе, можно применять в комбинации со множеством продуктов личной гигиены, таких как впитывающие изделия. Впитывающие изделия, представляющие интерес, представляют собой подгузники, трусы для приучения к горшку, продукты для взрослых с недержанием, гигиенические продукты для женщин и т.п.; косметические салфетки или туалетную бумагу и бумажные полотенца. Изделия, представляющие собой индивидуальные защитные средства, представляющие интерес, включают без ограничения маски, халаты, перчатки, шапочки и т.п.

В одном варианте осуществления влажная салфетка может содержать нетканый материал, который смочен водным раствором, названным «смачивающей композицией», который может содержать или быть полностью составленным из противомикробных композиций, раскрытых в данном документе. Как используется в данном документе, нетканый материал предусматривает волокнистый материал или подложку, где волокнистый материал или подложка предусматривает лист, который имеет структуру из отдельных волокон или ворсинок, произвольным образом распределенных по типу, схожему с переплетением. Нетканые материалы можно получить посредством разнообразных способов, включая без ограничения способы суховоздушного формования, способы влажного формования в отношении таких материалов, как ткани на основе целлюлозы или полотенца, способы гидроспутывания, прочесывания и скрепления штапельных волокон, способа мелтблаун и прядения из раствора.

Волокна, образующие волокнистый материал, можно получать из разнообразных материалов, включая натуральные волокна, синтетические волокна и их комбинации. Выбор волокон может зависеть от, например, предполагаемого конечного применения законченной подложки и цены волокон. Например, подходящие волокна могут включать без ограничения натуральные волокна, такие как хлопок, лен, джут, конопля, шерсть, древесная пульпа и т.д. Подобным образом подходящие волокна могут также включать регенерированные волокна целлюлозы, такие как вискозный шелк и медноаммиачный шелк; модифицированные волокна целлюлозы, такие как ацетилцеллюлоза; или синтетические волокна, такие как те, которые получены из полипропиленов, полиэтиленов, полиолефинов, сложных полиэфиров, полиамидов, полиакрилов и т.д. Регенерированные волокна целлюлозы, как вкратце рассмотрено выше, включают шелк во всех его разновидностях, а также другие волокна полученные из вискозы или химически модифицированной целлюлозы, включая регенерированную целлюлозу и волокна, спряденные из растворенной в растворителе целлюлозы, такие как лиоцелл. Среди волокон, полученных из древесной пульпы, можно применять любые известные волокна из области производства бумаги, включая волокна из мягких и твердых пород древесины. Волокна, например, могут быть превращены в пульпу химическим или механическим способом, могут быть отбеленными или неотбеленными, ранее не подвергавшимися обработке или повторно перерабатываемыми, с высоким выходом или с низким выходом и т.п. Можно применять химически обработанные натуральные волокна целлюлозы, такие как мерсеризованные древесные пульпы, химически упрочненные или сшитые волокна или сульфированные волокна.

Кроме того, можно применять целлюлозу, продуцированную микроорганизмами, и другие производные целлюлозы. Как используется в данном документе, термин «целлюлозный» подразумевает, что он включает любой материал, содержащий целлюлозу в качестве основной составляющей, а именно, содержащий по меньшей мере 50 процентов целлюлозы или производного целлюлозы по весу. Таким образом, термин включает хлопок, обычные древесные пульпы, недревесные волокна целлюлозы, ацетилцеллюлозу, триацетатцеллюлозу, шелк, древесную пульпу, полученную термомеханическим способом, древесную пульпу, полученную химическим способом, древесную пульпу, разрыхленную химическим способом, молочай или бактериальную целлюлозу. Смеси одного или более любых из ранее описанных волокон также можно применять, если это необходимо.

Волокнистый материал можно образовывать из одного слоя или нескольких слоев. В случае нескольких слоев, слои обычно расположены в относительном расположении по типу наложения друг на друга или поверхность-к-поверхности и все или часть слоев могут прилегать к смежным слоям. Волокнистый материал также можно образовывать из множества отдельных волокнистых материалов, где каждый из отдельных волокнистых материалов может быть образован из разного типа волокна.

Нетканые ткани, полученные путем суховоздушного формования, особенно хорошо подходят для применения в качестве влажных салфеток. Значения базового веса для нетканых тканей, полученных путем суховоздушного формования, могут находиться в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 200 граммов на квадратный метр (г/м²), при этом штапельные волокна имеют толщину нити в денье, составляющую от приблизительно 0,5 до приблизительно 10, и длину, составляющую от приблизительно 6 до приблизительно 15 миллиметров. Влажные салфетки могут обычно характеризоваться плотностью волокна, составляющей от приблизительно 0,025 г/куб. см до приблизительно 0,2 г/куб. см. Влажные салфетки могут обычно характеризоваться базовым весом, составляющим от приблизительно 20 г/м² до приблизительно 150 г/м². Более предпочтительно базовый вес может составлять от приблизительно 30 до приблизительно 90 г/м². Еще более предпочтительно базовый вес может составлять от приблизительно 50 г/м² до приблизительно 75 г/м².

Способы получения нетканых листов основы, полученных путем суховоздушного формования, описаны, например, в опубликованной заявке на патент США №2006/0008621, включенной в данный документ посредством ссылки в той степени, в которой она согласуется с данным документом.

В некоторых вариантах осуществления, когда противомикробную композицию применяют в качестве смачивающей композиции с подложкой, смачивающую композицию можно наносить на подложку при доле добавляемого количества, составляющей от приблизительно 30% до приблизительно 500%, или от приблизительно 125% до приблизительно 400%, или от приблизительно 150% до приблизительно 350%.

СПОСОБЫ ИСПЫТАНИЯ

Определение растворимости в воде (рН-4,5) посредством миниатюризированного метода встряхиваемой колбы

• Среда для испытаний: сверхчистая вода (рН-4,5) (деионизированная вода, 18 МОм)

• Тестируемая концентрация: 10 мг/мл

• Особенности условий инкубирования: 22°С+/- 3°С

• Способ анализа: фотометрический анализ с применением ридера для микропланшетов

• Выходные данные: растворимость в воде

Процедура исследования:

Получение 0,1 М раствора моногидрата лимонной кислоты

Примерно 1,050 г моногидрата лимонной кислоты взвешивали и растворяли в 50 мл сверхчистой воды. Раствор переносили в пробирку объемом 50 мл и хранили при комнатной температуре (22°С±3°С).

Получение 0,1 М раствора тринатрийцитрата

Примерно 1,471 г тринатрийцитрата взвешивали и растворяли в 50 мл сверхчистой воды и хранили при комнатной температуре (22°С±3°С).

Получение цитратного буферного раствора (рН-4,5)

Смешивали 47 мл 0,1 М раствора моногидрата лимонной кислоты и 53 мл раствора тринатрийцитрата. Установили, что значение рН данного раствора составляет 4,50.

Получение сверхчистой воды (рН-4,5)

Отбирали требуемый объем сверхчистой воды (~75 мл) и значение рН регулировали до 4,5 с применением цитратного буфера (рН-4,5). Эту воду применяли в качестве среды для испытания для определения растворимости тестируемых/эталонных объектов.

Получение исходного раствора

Исходные растворы с концентрацией 1 мг/мл для тестируемых/эталонных объектов получали в метаноле. Исходный раствор будут применять для получения стандартных калибровочных кривых.

Получение калибровочной кривой

Калибровочную кривую тестируемых/эталонных объектов получали посредством серийного разведения, состоящего из 4-5-6 концентраций в 96-луночном формате. Стандартные концентрации включали 500 мкг/мл, 200 мкг/мл, 50 мкг/мл, 12,5 мкг/мл и 3,125 мкг/мл.

Исходный раствор метанола с концентрацией, составляющей 1 мг/мл, получали для тестируемых/эталонных объектов.

Исходную концентрацию, составляющую 500 мкг/мл, получали посредством добавления 112,5 мкл исходного раствора с концентрацией 1 мг/мл в первую лунку 96-луночного планшета в двух повторностях и разбавляли 112,5 мкл сверхчистой воды (рН-4,5).

Подобным образом концентрацию, составляющую 200 мкг/мл, получали посредством добавления 60 мкл 1 мг/мл исходного раствора метанола, 90 мкл метанола, 150 мкл сверхчистой воды (рН-4,5) в следующие лунки в двух повторностях.

В остальные лунки добавляли 225 мкл среды-носителя (метанол : сверхчистая вода; 50:50).

Выполняли серийные разведения 75 мкл раствора с концентрацией, составляющей 200 мкг/мл.

Две последние лунки каждого ряда считались пустыми.

Планшет инкубировали при 22°С±3°С и 300 об./мин. в течение 30 минут.

После инкубации 100 мкл инкубированного образца переносили в УФ-планшет для УФ-анализа.

Планшет сканировали при 200-400 нм с получением Амакс. (максимальной оптической плотности).

Испытание на растворимость посредством метода встряхиваемой колбы

Растворимость тестируемых объектов определяли при наиболее высокой тестовой концентрации, составляющей 1% вес/об. (10 мг/мл).

В пробирки отвешивали по 40 мг тестируемых объектов.

Во все пробирки добавляли по 4 мл сверхчистой воды с получением концентрации, составляющей 10 мг/мл (1% вес/об.).

Записывали исходное значение рН образцов в растворенном состоянии. Затем значение рН образцов в растворенном состоянии регулировали до 4,5 с применением цитратного буфера и встряхивали на вортексе. Затем за раствором визуально наблюдали до появления любого осадка.

После регулирования значения рН до 4,5, тестируемые объекты, в отношении которых было установлено, что они не растворились, разбавляли дополнительно водой и наблюдали за их растворением, обеспечивая, чтобы значение рН воды сохранялось на уровне 4,5 до того, как будет наблюдаться растворение (отсутствие визуально наблюдаемого осадка).

Визуально растворенные образцы центрифугировали при 10000 об./мин. в течение 10 минут при комнатной температуре (22°С±3°С).

Аликвоту надосадочной жидкости разбавляли равным объемом метанола. Образцы дополнительно разводили в метанол : вода (50:50) с получением разведений, составляющих 1:2, 1:4, 1:16, 1:32 и т.д.

Затем образцы переносили в УФ-планшет и сканировали при λ_макс. для данного конкретного тестируемого/эталонного объекта.

Способ определения антибактериальной и противогрибковой минимальной подавляющей концентрации (MIC)

Способ: метод микроразведений в бульоне (в 96-луночном формате).

Растворитель: стерильная вода MilliQ и 0,1 М цитратный буфер рН 4,5

Применяемая среда

• Для бактерий: бульон Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (САМНВ)

• Для грибов RPMI-1640

Для бактерий

• Температура инкубирования: 37°С

• Время инкубирования: 24 часа

• Количество посевного материала: 5×10(5) КОЕ/мл

• Штаммы:

Staphylococcus aureus (АТСС 6538)

Escherichia coli (АТСС 8739)

Pseudomonas aeruginosa (АТСС 9027)

Burkholderia cepacia (АТСС 25416)

Для грибов

• Температура инкубирования:

25°С (Candida albicans)

35°С (Aspergillus brasiliensis)

• Время инкубирования: 48 часов

• Количество посевного материала: 5×10⁴ КОЕ/мл

• Штаммы:

Candida albicans (АТСС 10231)

Aspergillus brasiliensis (АТСС 16404)

• Конечная точка: подавление роста, считывание с помощью спектрофотометра при 600 нм

• Эталонный стандарты: бензойная кислота, ципрофлоксацин (для бактерий) и флуконазол (для грибов)

• QC-штаммы

Escherichia coli (АТСС 25922), испытанный в отношении ципрофлоксацина

Candida parapsilosis (АТС 22019), испытанный в отношении флуконазола

• Получение тестируемых соединений

Сначала получали раствор каждого тестируемого соединения с водой MilliQ с концентрацией, составляющей 10 мг/мл, и проверяли значение рН. Значение рН регулировали для всех соединений до 4,5 с помощью цитратного буфера (рН 4,5). Для тестируемых соединений с растворимостью, составляющей менее 10 мг/мл, вместо этого применяли насыщенный исходный раствор. Все растворенные и отрегулированные до значения рН 4,5 тестируемые соединения подвергали стерилизующей фильтрации перед проведением исследования в отношении MIC. Положительный контроль также растворяли подобным образом. Для проведения исследования в отношении MIC аликвоту, составляющую 200 мкл, из упомянутого выше исходного раствора вносили в 96-луночный планшет и дополнительно разбавляли 1:1.

• Хранение штамма

Применяемые в испытаниях штаммы, перечисленные выше, извлекали из морозильной камеры с температурой -80°С и размораживали. Все штаммы высевали на соответствующую им агаризованную среду и инкубировали при условиях/продолжительности, подробно описанных выше.

• Получение посевного материала

Суспензию бактериальных колоний в 0,85% солевом растворе регулировали до 1 по стандарту мутности МакФарланда с применением Densimat, которую дополнительно разбавляли до 1:100 в САМНВ. Суспензию грибов для посева получали в 0,85% солевом растворе из 6-дневной культуры (для плесневых грибов A. brasiliensis) и из 2-дневной культуры (для дрожжей С. albicans) из агаризированной среды Сабуро с декстрозой. Культуру соскабливали/зачерпывали из планшета, суспендировали в солевом растворе и споры/клетки подсчитывали с применением гемоцитометра с получением конечного посевного материала с концентрацией клеток, составляющей 5×10⁴ КОЕ/мл.

• Получение 96-луночного планшета

Испытание в отношении минимальной подавляющей концентрации (MIC) осуществляли для определения удельной активности тестируемых соединений наряду со стандартными антибиотиками против бактериальных штаммов. Микротитровальные планшеты получали согласно рекомендациям CLSI. Сто семьдесят пять микролитров бульона Мюллера Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (САМНВ) добавляли в первую колонку 96-луночного плоскодонного планшета, которая представляла собой контроль среды. Вторая колонка предназначена для исходных растворов тестируемых соединений и эталонных стандартов, из которых получали разведения. Затем по 175 мкл САМНВ добавляли в 5-ую, 8-ую и 11-ую колонки, по 75 мкл САМНВ в 4-ую, 7-ую и 10-ую колонки и по 50 мкл САМНВ в 3-ю, 6-ую и 9-ую колонки, и последняя колонка представляла собой контроль организмов.

Испытание на противомикробную эффективность

Испытание на противомикробную эффективность, рассмотренное в данном документе, проводили в соответствии со стандартной процедурой испытания противомикробной эффективности, описанной в главе 51 Фармакопеи Соединенных Штатов Америки (USP 51), где противомикробную композицию можно испытать в отношении по меньшей мере пяти микроорганизмов, включая бактерии и грибы. В испытании на противомикробную эффективность, проводимом в данном документе, применяли следующие бактерии: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia и применяли следующие грибы: Candida albicans и Aspergillus brasiliensis. Хотя средний специалист в данной области техники мог бы воспроизвести такое испытание на противомикробную эффективность, выполнив протокол USP 51, краткое резюме состояло в том, что каждый образец противомикробной композиции тестировали в отношении каждого микроорганизма, который хранили при комнатной температуре в течение 28 дней, при этом каждый образец оценивали с определенными интервалами в начале испытания (начальное испытание), день 7, день 14 и день 28. Колонии испытательного образца считали в каждом интервале для определения числа выживших микроорганизмов. Сообщалось об уменьшении log каждого микроорганизма в каждом интервале. Эффективность образца противомикробного средства основана на критерии соответствия требованиям USP 51.

Варианты осуществления

Вариант осуществления 1. Способ подавления микробного роста в продукте, при этом способ включает обеспечение композиции, содержащей противомикробное средство, при этом противомикробное средство представляет собой дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7; применение композиции в отношении продукта для подавления микробного роста.

Вариант осуществления 2. Способ по варианту осуществления 1, где противомикробное средство имеет уровень эффективности MIC, составляющий менее 1,0% согласно результату испытания для определения минимальной подавляющей концентрации в отношении по меньшей мере одного из Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans и Aspergillus brasiliensis.

Вариант осуществления 3. Способ по варианту осуществления 1 или 2, где дигидроксамовая кислота имеет структуру:

где n представляет собой число от 0 до 5 включительно, и R предусматривает группу R, при этом каждая группа R независимо выбрана для каждого атома углерода и содержит любой из Н, ОН, СН₃ и любой атом галогена.

Вариант осуществления 4. Способ по варианту осуществления 3, где каждая группа R, предусмотренная в дигидроксамовой кислоте, представляет собой либо Н, либо ОН.

Вариант осуществления 5. Способ по варианту осуществления 3 или 4, где n меньше или равняется 4, так что длина углеродной цепи меньше или равняется 6.

Вариант осуществления 6. Способ по варианту осуществления 3 или 4, где n равняется 2, так что длина углеродной цепи составляет 4.

Вариант осуществления 7. Способ по варианту осуществления 1, где противомикробное средство представляет собой N,N'-2-тригидроксибутандиамид, N,N'-дигидроксисукцинамид и их комбинации.

Вариант осуществления 8. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где противомикробное средство составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 1,0% по весу композиции.

Вариант осуществления 9. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция дополнительно содержит носитель и поверхностно-активное вещество, и где носитель содержит воду, и при этом вода составляет от приблизительно 50,0 до приблизительно 99,9% по весу композиции.

Вариант осуществления 10. Способ по варианту осуществления 9, где вода составляет от приблизительно 90,0 до приблизительно 99,9% по весу композиции.

Вариант осуществления 11. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция практически не содержит традиционного противомикробного средства.

Вариант осуществления 12. Способ по любому из вариантов осуществления 1-10, где композиция дополнительно содержит комбинаторное противомикробное средство.

Вариант осуществления 13. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где продукт представляет собой влажную салфетку.

Вариант осуществления 14. Влажная салфетка, содержащая подложку и смачивающую композицию, нанесенную на подложку, при этом смачивающая композиция содержит носитель, при этом носитель содержит воду, и при этом вода составляет от 85,0 до приблизительно 99,9% по весу смачивающей композиции, поверхностно-активное вещество и противомикробное средство, при этом противомикробное средство представляет собой дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7.

Вариант осуществления 15. Влажная салфетка по п. 14, где дигидроксамовая кислота имеет структуру:

где n представляет собой число от 0 до 5 включительно, и R предусматривает группу R, при этом каждая группа R независимо выбрана для каждого атома углерода и содержит любой из Н, ОН, СН₃ и любой атом галогена.

Вариант осуществления 16. Влажная салфетка по варианту осуществления 15, где каждая группа R, предусмотренная в дигидроксамовой кислоте, представляет собой либо Н, либо ОН.

Вариант осуществления 17. Влажная салфетка по варианту осуществления 15 или 16, где n меньше или равняется 4, так что длина углеродной цепи меньше или равняется 6.

Вариант осуществления 18. Влажная салфетка по варианту осуществления 15 или 16, где n равняется 2, так что длина углеродной цепи составляет 4.

Вариант осуществления 19. Влажная салфетка по варианту осуществления 14, где противомикробное средство представляет собой N,N'-2-тригидроксибутандиамид, N,N'-дигидроксисукцинамид и их комбинации.

Вариант осуществления 20. Влажная салфетка по любому из вариантов осуществления 14-19, где смачивающая композиция практически не содержит традиционного противомикробного средства и где смачивающая композиция проходит испытание на противомикробную эффективность, описанное в данном документе.

Вариант осуществления 21. Влажная салфетка по любому из вариантов осуществления 14-20, где противомикробное средство составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 1,0% по весу смачивающей композиции.

Вариант осуществления 22. Влажная салфетка по любому из вариантов осуществления 14-21, где вода составляет от приблизительно 90,0 до приблизительно 99,9% по весу смачивающей композиции.

Вариант осуществления 23. Влажная салфетка по любому из вариантов осуществления 14-22, где смачивающая композиция нанесена на подложку при добавляемом количестве, составляющем от приблизительно 30% до приблизительно 400%.

Вариант осуществления 24. Влажная салфетка по любому из вариантов осуществления 14-23, где вязкость смачивающей композиции составляет менее 500 сП.

Вариант осуществления 25. Эмульсия, содержащая водную фазу и масляную фазу, при этом эмульсия содержит воду, масло и противомикробное средство, при этом противомикробное средство представляет собой дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7.

Вариант осуществления 26. Эмульсия по п. 25, где дигидроксамовая кислота имеет структуру:

где n представляет собой число от 0 до 5 включительно, и R предусматривает группу R, при этом каждая группа R независимо выбрана для каждого атома углерода и содержит любой из Н, ОН, СН₃ и любой атом галогена.

Вариант осуществления 27. Эмульсия по варианту осуществления 25 или 26, где вода составляет от приблизительно 60% до приблизительно 95% по весу эмульсии.

Вариант осуществления 28. Эмульсия по варианту осуществления 25, где противомикробное средство представляет собой N,N'-2-тригидроксибутандиамид, N,N'-дигидроксисукцинамид и их комбинации.

При представлении элементов по настоящему изобретению употребление форм единственного или множественного числа, а также в сопровождении определения «указанный» подразумевает, что имеется один или более элементов. Предполагается, что слова «содержащий», «включающий» и «имеющий» имеют инклюзивный смысл и означают, что могут существовать дополнительные элементы, отличающиеся от перечисленных элементов. Без отклонения от сути и объема настоящего изобретения может быть предложено много его модификаций и вариантов. Следовательно, иллюстративные варианты осуществления, описанные выше, не должны использоваться для ограничения объема настоящего изобретения.

1. Способ подавления микробного роста в продукте, при этом способ включает

обеспечение композиции, содержащей противомикробное средство, при этом противомикробное средство представляет собой дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7;

применение композиции в отношении продукта для подавления микробного роста, где противомикробное средство имеет уровень эффективности MIC, составляющий менее 1,0% согласно результату испытания для определения минимальной подавляющей концентрации в отношении по меньшей мере одного из Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans и Aspergillus brasiliensis.

2. Способ по п. 1, где дигидроксамовая кислота имеет структуру:

где n представляет собой число от 0 до 5 включительно, и R предусматривает группу R, при этом каждая группа R независимо выбрана для каждого атома углерода и содержит любой из Н, ОН, СН₃ и любой атом галогена.

3. Способ по п. 2, где каждая группа R, предусмотренная в дигидроксамовой кислоте, представляет собой либо Н, либо ОН.

4. Способ по п. 2, где n меньше или равняется 4, так что длина углеродной цепи меньше или равняется 6.

5. Способ по п. 2, где n равняется 2, так что длина углеродной цепи составляет 4.

6. Способ по п. 1, где противомикробное средство выбрано из группы, состоящей из N,N'-2-тригидроксибутандиамида, N,N'-дигидроксисукцинамида и их комбинаций.

7. Способ по п. 1, где противомикробное средство составляет от 0,001 до 1,0% по весу композиции.

8. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит носитель и поверхностно-активное вещество, и где носитель содержит воду, и при этом вода составляет от 50,0 до 99,9% по весу композиции.

9. Способ по п. 8, где вода составляет от 90,0 до 99,9% по весу композиции.

10. Способ по п. 1, где композиция не содержит традиционного противомикробного средства.

11. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит комбинаторное противомикробное средство.

12. Способ по п. 1, где продукт представляет собой влажную салфетку.

13. Влажная салфетка, содержащая

подложку и

смачивающую композицию, нанесенную на подложку, при этом смачивающая композиция содержит

носитель, при этом носитель содержит воду, и вода составляет от 85,0 до 99,9% по весу смачивающей композиции;

поверхностно-активное вещество и

противомикробное средство, при этом противомикробное средство представляет собой дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7.

14. Влажная салфетка по п. 13, где дигидроксамовая кислота имеет структуру:

где n представляет собой число от 0 до 5 включительно, и R предусматривает группу R, при этом каждая группа R независимо выбрана для каждого атома углерода и содержит любой из Н, ОН, СН₃ и любой атом галогена.

15. Влажная салфетка по п. 14, где каждая группа R, предусмотренная в дигидроксамовой кислоте, представляет собой либо Н, либо ОН.

16. Влажная салфетка по п. 14, где n меньше или равняется 4, так что длина углеродной цепи меньше или равняется 6.

17. Влажная салфетка по п. 14, где n равняется 2, так что длина углеродной цепи составляет 4.

18. Влажная салфетка по п. 13, где противомикробное средство выбрано из группы, состоящей из N,N'-2-тригидроксибутандиамида, N,N'-дигидроксисукцинамида и их комбинаций.

19. Влажная салфетка по п. 13, где смачивающая композиция не содержит традиционного противомикробного средства.

20. Влажная салфетка по п. 13, где противомикробное средство составляет от 0,001 до 1,0% по весу смачивающей композиции.

21. Влажная салфетка по п. 13, где вода составляет от 90,0 до 99,9% по весу смачивающей композиции.

22. Влажная салфетка по п. 13, где смачивающая композиция нанесена на подложку при добавляемом количестве, составляющем от 30% до 400%.

23. Влажная салфетка по п. 13, где вязкость смачивающей композиции составляет менее 500 сП.

24. Эмульсия, содержащая водную фазу и масляную фазу, при этом эмульсия содержит

воду, и при этом вода составляет от 60% до 95% по весу эмульсии,

масло и

противомикробное средство, при этом противомикробное средство представляет собой дигидроксамовую кислоту, содержащую углеродную цепь, длина которой меньше или равняется 7,

и при этом противомикробное средство имеет уровень эффективности MIC, составляющий менее 1,0% согласно результату испытания для определения минимальной подавляющей концентрации в отношении по меньшей мере одного из Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans и Aspergillus brasiliensis.

25. Эмульсия по п. 24, где дигидроксамовая кислота имеет структуру:

где n представляет собой число от 0 до 5 включительно, и R предусматривает группу R, при этом каждая группа R независимо выбрана для каждого атома углерода и содержит любой из Н, ОН, СН₃ и любой атом галогена.

26. Эмульсия по п. 24, где противомикробное средство выбрано из группы, состоящей из N,N'-2-тригидроксибутандиамида, N,N'-дигидроксисукцинамида и их комбинаций.