Неводные жидкие и полутвердые составы аморфного карбоната кальция

Группа изобретений относится к области фармацевтики и космецевтики, а именно к жидкой или полутвердой композиции в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС) для применения в фармацевтических и космецевтических составах для местного или парентерального введения, включающей: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и однородным образом диспергированы или суспендированы, причем указанная композиция обладает вязкостью более 40 сантипуазов (сП) при 25 °C и содержит менее чем 20% масс. воды от общей массы композиции; а также к фармацевтической и космецевтической композициям, способу лечения или облегчения местного воспаления или кожного поражения и способу получения указанной композиции. Группа изобретений обеспечивает составы, в которых частицы карбоната кальция сохраняются в аморфной форме на протяжении длительного периода времени. 5 н. и 36 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 7 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к неводным жидким и полутвердым составам, содержащим аморфный карбонат кальция (АСС), и к способам их применения в терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Кальций считается одним из наиболее важных минералов, содержащихся в человеческом организме. Он нужен для поддержания минеральной плотности костей, необходим для экзоцитоза нейротрансмиттеров, участвует в сокращении мышечных клеток, замещает натрий в качестве деполяризующего минерала в сердце и играет роль во многих других физиологических функциях. Карбонат кальция - неорганическая форма кальция - является разрешенной пищевой добавкой и основной формой соединения, коммерчески используемой на рынке пищевых добавок. Карбонат кальция имеет шесть известных полиморфных форм, три из которых являются безводными кристаллическими формами (а именно кальцит, арагонит и фатерит), две являются гидратированными (а именно кристаллический моногидрокальцит и икаит), а одна является гидратированной аморфной, а именно - аморфный карбонат кальция (АСС). Наиболее стабильной в термодинамическом отношении из указанных фаз является кальцит, в то время как наименее стабильной является АСС. АСС представляет собой переходную полиморфную форму, выпадающую из сверхнасыщенного раствора в соответствии с правилом ступеней Оствальда. Не будучи стабилизированным каким-либо элементом или соединением, АСС будет быстро и полностью кристаллизироваться в одну из пяти более стабильных полиморфных форм в течение нескольких секунд. Исследования растворимости указывают на резкие отличия между полиморфными формами карбоната кальция. В то время как кристаллические фазы считаются плохо растворимыми, аморфная полиморфная форма обладает растворимостью примерно в 120 раз большей, чем кальцит.

Известны различные использования стабилизированного АСС (sACC), в том числе составы для перорального введения в качестве пищевой добавки и/или в качестве лекарственного средства. Кроме того, составы стабильного АСС обычно предлагаются в виде сухого материала.

Имеются сообщения о некоторых способах синтеза и стабилизации синтетических АСС, в том числе с использованием фосфорных аминокислот, которые обеспечивают стабилизацию АСС в течение более чем 4 месяцев в условиях окружающей среды (Meiron et al., J. Bone Min. Res., 2011, том 26(2), стр. 364-372). В природных условиях АСС потребляется небольшим числом организмов, преимущественно ракообразными и другими беспозвоночными, у которых развились способности стабилизации АСС в местах отложения переходных минералов. Эти организмы требуют исключительно эффективного минерального источника для периодической мобилизации, абсорбции и осаждения кальция. У некоторых ракообразных, например, у пресноводных раков, АСС в больших количествах запасается в специальных органах промежутного хранения, именуемых гастролитами, или желудочными камнями.

В WO 2005/115414 описываются, например, гастролитические органы, измельченные до мелкодисперсного порошка, который применяется в фармацевтических и нутрицевтических кальциевых композициях. В WO 2009/053967 описываются, например, фармацевтические и нутрицевтические композиции, содержащие синтетический АСС, стабилизированный фосфолириванными пептидами или аминокислотами. В WO 2014/024191 описываются, например, способ получения стабильного аморфного карбоната кальция, который может быть получен в виде либо суспензии, либо порошка. Указанный способ включает пошаговое комбинирование растворимой соли кальция, растворимого карбоната, первого и второго стабилизатора, и смешиваемого с водой органического растворителя.

Существует неудовлетворенная потребность в неводных, жидких или полутвердых составах АСС, в которых АСС остается стабильным на протяжении длительных периодов времени и которые могут быть использованы, например, в качестве лекарств местного применения.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к жидким и полутвердым составам, содержащим АСС, в которых по существу свободны от воды. Настоящее изобретение демонстрирует, что АСС может быть обеспечен в виде стабильной дисперсии в биосовместимой неводной среде и эффективно предотвращать, лечить или ослаблять целый ряд расстройств человеческого организма. Было неожиданным образом установлено, что диспергированные частицы АСС остаются стабильными в аморфной форме в составе на протяжении длительных периодов времени, даже не будучи некапсулированными в защитной твердой матрице. Диспергированные частицы в соответствии с принципами настоящего изобретения могут поэтому использоваться вместо известных стабилизирующих агентов аморфного карбоната кальция, либо в качестве дополнения к таковым. Помимо этого, жидкие и полутвердые составы в соответствии с настоящим изобретением являются гомогенными, т.е. частицы АСС гомогенным образом диспергированы в дисперсной среде.

Составы, предложенные согласно настоящему изобретению, могут быть полезными в средствах местного применения (например, в виде мази, лосьона, крема, геля, пасты, суппозитория), либо в форме капель (например, назальных капель, глазных капель или пероральных капель). В соответствии с принципами настоящего изобретения, составы АСС могут также вводиться перорально, например, упаковываться в капсулы для перорального введения. Авторы настоящего изобретения демонстрируют, что как жидкие, так и полутвердые составы в соответствии с принципами настоящего изобретения могут безопасным образом применяться для млекопитающих, включая местное введение на коже и/или слизистых оболочках. Авторы настоящего изобретения далее продемонстрировали, что указанные неводные составы для местного применения были эффективны при лечении воспалений, вызванных клеточно-опосредованным иммунитетом.

В одном из аспектов настоящего изобретения предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС являются нерастворимыми и являются по существу однородным образом дипергированными или суспендированными.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), содержащая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и по существу однородным образом диспергированы или суспендированы; указанная композиция обладает вязкостью, превышающей 40 сантипуазов (сП) при 25°С.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, причем частицы имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 100 μм; и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и по существу однородным образом диспергированы или суспендированы; указанная композиция обладает вязкостью, превышающей 40 сП при 25°С, и содержит менее чем примерно 10% масс. воды от полной массы композиции.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, причем частицы имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 100 мм; и свыше 30% масс. от полной массы композиции составляет неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и по существу однородным образом диспергированы или суспендированы; указанная композиция обладает вязкостью, превышающей 40 сП при 25°С, и содержит менее чем примерно 10% масс. воды от полной массы композиции.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, причем частицы имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 100 μм; и свыше 50% масс. от полной массы композиции составляет неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и по существу однородным образом диспергированы или суспендированы; указанная композиция обладает вязкостью, превышающей 40 сП при 25°С, и содержит менее чем примерно 10% масс. воды от полной массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при 25°С превышает 100 сП, превышает 1000 сП, превышает 10000 сП или превышает 100000 сП. В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при 25°С составляет от примерно 100 сП до примерно 50000 сП, от примерно 1000 сП до примерно 30000 сП или от примерно 2000 сП до примерно 20000 сП. В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при 25°С составляет от примерно 1000 сП до примерно 300000 сП, от примерно 10000 сП до примерно 200000 сП или от примерно 30000 сП до примерно 100000 сП. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 100 μм, или от примерно 0,1 μм до примерно 10 μм. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС имеют средний размер по наиболее длинному измерению менее 100 μм или менее 10 μм. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат менее чем 10% масс. воды от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат менее чем 5% масс. воды от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат менее чем 3% масс. воды от полной массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере примерно 0,01%, по меньшей мере примерно 0,1%, по меньшей мере примерно 1% или по меньшей мере примерно 10% масс. АСС от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат от примерно 0,01% до примерно 40%, от примерно 0,01% до примерно 10%, от примерно 0,1% до примерно 10% или от 1% до примерно 10% масс. АСС от полной массы композиции. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель выбран из группы, состоящей из органических полиолов, несмешивающиеся с водой липидов, синтетических масел и смеси перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель содержит органический полиол, несмешивающийся с водой липид, синтетическое масло или любую смесь перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения органический полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля (PG), полиэтиленгликоля (PEG), производного PEG, глицерина и любой комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения органический полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоль (PG), полиэтиленгликоль (PEG), производное PEG и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения PEG выбран из группы, содержащей PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900 и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения PEG выбран из группы, содержащей "разветвленный" PEG, имеющий 3-10 цепочек PEG, исходящих из центральной сердцевинной группы, "звездообразный" PEG, имеющий 10-100 цепочек PEG, исходящих из центральной сердцевинной группы, и "гребенчатый" PEG, имеющий многочисленные цепочки PEG, соединенные с основной цепью полимера. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения несмешивающийся с водой липид выбран из группы, состоящей из природного масла, среднецепочечного триглецирида и любой комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения природное масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, оливкового масла, арахисового масла, масла перечной мяты, подсолнечного масла, кунжутного масла, соевого масла, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного соевого масла и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения среднецепочечный триглицерид содержит среднецепочечные триглицериды кокосового масла или пальмоядрового масла. В некоторых вариантах осуществления изобретения природное масло представляет собой глицерид. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид является гидрогенизированным. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид выбран из моно-, ди- или триглицерида. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный триглицерид является длинноцепочечным глицеридом.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, среднецепочечные глицериды включают среднецепочечные глицериды кокосового масла или пальмоядрового масла. Композиция может содержать примерно 5-50% масс. среднецепочечных глицеридов. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 10-40% масс. среднецепочечных глицеридов, например, примерно 15-35% масс. среднецепочечных глицеридов или примерно 15, 18 или 33% среднецепочечных глицеридов. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения синтетическое масло выбрано из группы, состоящей из полидиметилсилоксана, функционально модифицированного диметилсилоксана, полидиметилсилоксан-кополиола, полидиметилсилоксан-кроссполимера и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан является линейным. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан является циклическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан выбран из группы, состоящей из циклопентасилоксана, циклотетрасилоксана и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения функционально модифицированный диметилсилоксан является мономером силоксана, модифицированным путем независимого замещения одной или двух метильных групп на Н, ОН, фенил, пропил, октил, аминопропил или винил. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан-кополиол представляет собой циклопентасилоксан и смесь PEG/PPG - 18/18 диметикона. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан-кроссполимер представляет собой циклопентасилоксан и смесь кроссполимера диметикона. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные выше композиции далее содержат по меньшей мере один наполнитель, который выбран из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, смягчителя, загустителя и диспергатора.

В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное органическое поверхностно-активное вещество или анионогенное органическое поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное неионогенное органическое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбатов, сорбитановых сложных эфиров, сложных эфиров жирных кислот, восковых сложных эфиров, полоксамеров и фосфолипидов. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанные полисорбаты выбраны из группы, состоящей из Tween 80, Tween 60, Tween 40, Tween 20 и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанные сложных эфиров жирных кислот выбраны из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых сложные эфиры жирных кислот, сахарозных сложных эфиров жирных кислот, моностеарата глицерина и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанные сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, состоящей из Span 80, Span 60, Span 40, Span 20, Sisterna, Cutina, MYRJ 52, солютола HS15 и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный восковой сложный эфир представляет собой изостеарил изостеарат.В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное анионогенное органическое поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный смягчитель выбран из группы, состоящей из воска, твердого жира, глицерида, этоксилированного жирного спирта и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный загуститель выбран из группы, состоящей из полимера целлюлозы, силсесквиоксана, кремнезема и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полимер целлюлозы выбран из группы, состоящей из гидроксипропилэтилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный диспергатор представляет собой циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-Циклодекстрина и комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС, выбран из группы, состоящей из органической кислоты, серного сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты, органического аминсоединения, органического соединения, содержащего гидроксил, фосфорорганического соединения либо его соли, бифосфонатного соединения, органического фосфатного соединения, органического фосфонатного соединения, неорганической фосфорной кислоты, полифосфатного соединения, органического поверхностно-активного вещества, биологически значимого неорганического иона и любых комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения дополнительно предложена космецевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше композиций.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше композиций.

В некоторых вариантах осуществления изобретения описанная выше фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении или облегчении местного воспаления или для применения при лечении или облегчении кожного поражения.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения дополнительно предложена фармацевтическая композиция местного применения, содержащая стабилизированный АСС, составленная для местного введения, для применения при лечении или облегчении местного воспаления или для лечения или облегчения кожного поражения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное воспаление связано с аутоиммунной реакцией. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное кожное поражение представляет собой псориаз. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное кожное поражение представляет собой псориаз, и по меньшей мере один клинический показатель, выбранный из группы, состоящей из эритемы (покраснения), уплотнения (утолщения) и десквамации (шелушения) предотвращается или облегчается.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения дополнительно предложен способ лечения или облегчения местного воспаления или кожного поражения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества стабилизированного АСС.

В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные выше способы включают стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества неводнойо композиции АСС в соответствии с настоящим описанием.

Все перечисленные выше и другие характеристики изобретения и его вариантов реализции станут более понятными с помощью нижеследующего иллюстративного и неисчерпывающего описания его вариантов реализации со ссылками на прилагаемые чертежи.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1А: Картина рентгеновской дифракции (XRD) АСС, Состав №5.

Фигура 1В: Картина рентгеновской дифракции (XRD) АСС, Состав №6.

Фигура 2А: Толщина уха в модели воспаления у мыши.

Фигура 2В: Масса тела в модели воспаления у мыши.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению обеспечены неводные жидкие и полутвердые составы, содержащие аморфный карбонат кальция (АСС). Жидкие составы в соответствии с настоящим изобретением содержат диспергирующее средство (фазу), в котором АСС, будучи нерастворимым, является стабильным и диспергированным гомогенным образом. Такие составы могут применяться людям парентерально, местно или энтерально и могут составляться в различных дозовых формах. Таким образом, составы АСС при их приеме людьми обеспечивают такие преимущества аморфной формы карбоната кальция, как повышенная биологическая доступность кальция. Насколько известно авторам настоящего изобретения, стабильные местные или парентеральные составы, включающие аморфный карбонат кальция, ранее не рассматривались и не демонстрировались.

Составы АСС по настоящему изобретению обладают несколькими преимуществами по отношению к другим ранее опубликованным композициями и составами АСС. Например, поскольку АСС известен с негативной стороны своей высокой нестабильностью в водных средах, данные составы обеспечивают для АСС неводные стабилизирующие среды. Помимо того, биологические вещества не развиваются в неводных средах, следовательно, неводные составы могут приготовляться и храниться принципиально без консервантов. Более того, неводные составы обычно не испаряются и/или не выделяют капли с такой легкостью, как водные, что позволяет продлить время контакта между такими составами и тканью (тканями), на которые они наносятся. Например, состав на основе силикона может легко намазываться на кожу и оставаться налипшим на нее даже после продолжительного воздействия воды, например, при приеме ванны или при купании в бассейне или в море. Кроме того, использование силиконов придает составам приятное для пользователей шелковистое ощущение и делает ее более легкой для нанесения по сравнению с более липкими суспензиями.

При получении составов по настоящему изобретению, авторы изобретения преодолели несколько технических трудностей, которые до сих пор препятствовали разработке нетвердых стабильных составов АСС. Например, при составлении водной эмульсии могут быть использованы значения гидрофильно-липофильного баланса (HLB), известные для многих соединений и могущие использоваться для ориентации при выборе поверхностно-активного вещества для конкретной суспензии или эмульсии, которая обычно содержит масло и воду. Однако указанное значение не обеспечивает хорошей ориентации при получении неводной эмульсии. Более того, безводные составы часто являются липкими и пачкающими. Важной также является гомогенность, поскольку агрегаты могут вызывать серьезные побочные эффекты. В настоящем изобретении предлагаются способы преодоления указанных и других технических препятствий.

В составах в соответствии с настоящим изобретением АСС сохраняет свою аморфную форму на протяжении длительных периодов времени. Безотносительно к какой бы то ни было теории или механизму, такая повышенная стабильность может быть отнесена за счет гидрофобного характера диспергирующего средства. Выбор диспергирующего средства диктуется, среди прочего, его способностью гомогенным образом диспергировать АСС, сохраняя при этом аморфное состояние АСС и предотвращая его растворение в диспергирующем средстве. Предпочтительно, диспергирующее средство, используемое в составах в соответствии с настоящим изобретением, было фармацевтически принятым средством и в качестве такового позволяло вводить составы человеку парентеральным, местным или энтеральным путем. Диспергирующее средство может далее выбираться таким образом, чтобы обеспечить выделение АСС в требуемый орган тела и/или содействовать усвоению кальция в этом органе.

В одном из аспектов согласно настоящему изобретению обеспечена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), содержащий множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС не растворяются и по существу однородным образом диспергируются или суспендируются.

Термин "дисперсия" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, представляет собой систему, в которой частицы АСС диспергированы в непрерывной фазе неводного жидкого носителя. Термин "суспензия" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, представляет собой систему, в которой частицы АСС диспергированы в неводном жидком носителе посредством механического перемешивания с использованием определенных наполнителей или суспендирующих веществ. Суспензия может механически перемешиваться конечным пользователем с целью обеспечения гомогенного диспергирования частиц АСС в неводном жидком носителе.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция находится в форме коллоида. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "коллоид" относится к гомогенной дисперсии частиц АСС в непрерывном неводном жидком носителе. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС не могут быть отделены от непрерывного неводного жидкого носителя путем обычной фильтрации или центрифугирования наподобие частиц в суспензии. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, частицы АСС не оседают и не всплывают в коллоиде.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "коллоид" далее относится к микроскопически диспергированным частицам sACC в непрерывном жидком носителе. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, указанный коллоид представляет собой гомогенный коллоид. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "гомогенный коллоид" относится к дисперсии стабилизированного АСС в непрерывном жидком носителе, причем возможно по существу однородное распределение частиц АСС в коллоиде. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы sACC гомогенным образом диспергированы в коллоиде на протяжении по меньшей мере 2 дней.

В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, частицы АСС не всплывают и не оседают в коллоиде. Диспергирующее средство коллоида может содержать один или более неводных растворителей, причем указанные растворители обычно явдяются смешиваемыми.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, коллоид далее содержит диспергирующее вещество, которое поддерживает гомогенную дисперсию частиц АСС в коллоиде. Помимо того, диспергирующее вещество в некоторых вариантах осуществления изобретения предотвращает или снижает осаждение или всплытие частиц АСС в коллоиде.

В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель может быть в форме вязкой жидкости, пасты, эмульсии или геля. В то время как термины "суспензия" и "коллоид" относятся к форме распределения частиц АСС в неводном жидком носителе, термины "эмульсия", "паста" и "гель" относятся к внешнему виду неводного жидкого носителя.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "эмульсия" относится к неводному жидкому носителю, содержащему две или более жидких несмешиваемых фазы, одна из которых является дисперсной фазой, а другая является непрерывной фазой, причем дисперсная фаза диспергирована в непрерывной фазе в форме капелек. Частицы АСС могут быть диспергированы в любой из таких несмешиваемых фаз. Эмульсия может быть в форме макроэмульсии, микроэмульсии или наноэмульсии.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "эмульсия" далее относится к дисперсии частиц АСС в композиции, содержащей две или более жидких несмешиваемых фазы, одна из которых является дисперсной фазой, а другая является непрерывной фазой, причем дисперсная фаза диспергирована в непрерывной фазе в форме капелек. Частицы АСС могут быть диспергированы в любой из таких несмешиваемых фаз. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель эмульсии содержит по меньшей мере два неводных растворителя, причем указанные растворители являются несмешиваемыми.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такая эмульсия является гомогенной эмульсией. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "гомогенная эмульсия" относится к дисперсии частиц стабилизированного АСС в непрерывной фазе эмульсии или в дисперсной фазе эмульсии, причем возможна по существу однородная дозировка частиц АСС в эмульсии, и поэтому дозировка может быть заранее предсказуемой и заранее определяемой. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС гомогенным образом диспергированы в эмульсии на протяжении по меньшей мере примерно 6 месяцев.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такая эмульсия является стабильной эмульсией. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "стабильная эмульсия" относится к дисперсии частиц АСС в в непрерывной фазе эмульсии или в дисперсной фазе эмульсии, причем частицы АСС остаются в эмульсии без видимого всплывания или осаждения. В качестве варианта, термин "стабильная эмульсия" относится к двум или более несмешиваемым фазам, которые остаются связанными на протяжении по меньшей мере примерно 6 месяцев.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такая эмульсия содержит гидрофильную жидкость и липофильную жидкость. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС диспергированы в гидрофильной жидкости. В других вариантах осуществления изобретения гидрофильная жидкость диспергирована в непрерывной фазе липофильной жидкости. В качестве варианта, липофильная жидкость диспергирована вместе с частицами АСС в непрерывной фазе гидрофильной жидкости. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС диспергированы в гидрофобной жидкости. В других вариантах осуществления изобретения липофильная жидкость диспергирована в непрерывной фазе гидрофильной жидкости. В качестве варианта, гидрофильная жидкость диспергирована вместе с частицами АСС в непрерывной фазе липофильной жидкости.

Эмульсия может быть в форме макроэмульсии, микроэмульсии или наноэмульсии. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Микроэмульсии и наноэмульсии, в отличие от макроэмульсий, выглядят полупрозрачными благодаря меньшему размеру их капелек. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "микроэмульсия" относится к полупрозрачной, термодинамически стабильной смеси гидрофобной жидкости, гидрофильной жидкости и амфифильного компонента. Обычно микроэмульсия образуется спонтанно, когда ее компоненты комбинируются и смешиваются друг с другом, не требуя при этом приложения значительной энергии, которая обычно требуется для образования макроэмульсии. Микроэмульсии могут иметь коллоидную липофильную фазу, диспергированную в гидрофильной фазе, либо гидрофильную фазу, коллоидным образом диспергированную в липофильной фазе. Размер диспергированных фаз находится обычно в диапазоне от примерно 5 нм до примерно 400 нм, но чаще всего менее примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер частиц составляет от примерно 5 нм до примерно 100 нм. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "наноэмульсия" относится к наноразмерным дисперсиям капелек одной жидкости в другой несмешиваемой жидкости. В отличие от микроэмульсий, наноэмульсии для своего получения требуют специализированного оборудования, но меньшего количества амфифильного компонента.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такая эмульсия далее содержит поверхностно-активное вещество или эмульгатор. Добавление поверхностно-активного вещества обеспечивает смешивание двух или более жидких несмешиваемых фаз с образованием эмульсии. Добавление поверхностно-активного вещества далее обеспечивает стабилизацию указанной эмульсии.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, поверхностно-активное вещество способствует гомогенной дисперсии частиц АСС в эмульсии. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "паста" относится к вязкой густой жидкости. Паста может быть густой благодаря характеру такого использованного неводного жидкого носителя, как, например, глицерин, или благодаря добавлению таких наполнителей, как, например, загустители.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "гель" относится к неводному жидкому носителю, содержащему дисперсию молекул жидкости в твердом веществе, в котором твердое вещество представляет собой непрерывную фазу, а жидкость представляет собой дисперсную фазу. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС диспергированы в жидкой дисперсной фазе.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "частица АСС" относится к комбинации АСС и вещества, стабилизирующего АСС. Если конкретно не указано иначе, описанное в настоящем изобретении содержание АСС % масс. в композициях, обеспечиваемых согласно настоящему изобретению, относится к количеству частиц АСС.

В том смысле, как они используются в настоящем изобретении, термины "стабилизированный АСС", "sACC" или "стабилизированная форма АСС" относятся к композиции, содержащей АСС и по меньшей мере одно стабилизирующее вещество, так что стабильная форма АСС имеет повышенную стабильность в сухих условиях по сравнению с чистым АСС без стабилизатора.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "стабильный АСС" указывает на то, что карбонат кальция может сохраняться в по существу сухих условиях в своем аморфном состоянии на протяжении длительных периодов времени, например, от нескольких недель до нескольких лет, при том, что не более чем примерно 20% его преобразуется в кристаллическую фазу на протяжении этого периода времени.

Термины "аморфная фаза", "аморфная форма" и "аморфное состояние" могут использоваться взаимозаменяемым образом. Термины "аморфный карбонат кальция", "аморфная фаза карбоната кальция", "аморфная форма карбоната кальция" и "аморфное состояние карбоната кальция" могут использоваться взаимозаменяемым образом и обозначают полиморфную форму, находящуюся в фазе, форме или состоянии, которые не являются ни одной из кристаллических форм карбоната кальция.

Термины "стабилизатор АСС" или "стабилизирующее вещество АСС" в том смысле, как они используются в настоящем изобретении, используются взаимозаменяемым образом и относятся к любому веществу, которое способствует сохранению аморфного карбоната кальция в аморфном состоянии в по существу сухих условиях. Термины "стабилизатор" или "стабилизирующее вещество" в том смысле, как они используются в настоящем изобретении, используются взаимозаменяемым образом и относятся к любому веществу, которое способствует сохранению некапсулированного карбоната кальция в аморфном состоянии в по существу сухих условиях. Термины "по существу сухие условия" или "сухой" относятся, в некоторых вариантах осуществления изобретения, к среде, содержащей менее чем 20% масс. воды относительно полной массы стабилизированного АСС.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "неводный" служит для указания на составы, имеющие содержание воды примерно 20% масс. или менее того. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "жидкий носитель" означает комбинацию всех наполнителей, используемых в составе, исключая конкретно АСС. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "наполнитель" обозначает не являющееся терапевтическим вещество, добавленное к АСС, например, в целях обеспечения желаемой вязкости, консистентности, стабильности или любого иного желаемого эффекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный термин относится к составу, изготовленному без применения каких бы то ни было водных растворителей.

Термин "жидкий носитель" далее включает все наполнители, описанные в настоящем изобретении, которые сами по себе являются жидкими при температуре окружающей среды, т.е. не будучи смешаны с частицами АСС или любым иным наполнителем. Термин "жидкий носитель" далее включает все комбинации наполнителей, описанные в настоящем изобретении, которые являются жидкими при температуре окружающей среды, т.е. будучи смешаны с частицами АСС.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель содержит по меньшей мере две органических жидкости. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такие по меньшей мере две органических жидкости являются смешиваемыми. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция имеет форму суспензии. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такие по меньшей мере два органических растворителя являются несмешиваемыми. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения такие по меньшей мере две органических жидкости образуют эмульсию.

Фраза "диспергирован или суспендирован" служит для указания на то, что образуется гомогенная композиция. Указанная фраза охватывает, но не ограничивается ими, все формы растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция является гомогенной. В том смысле, как они используются в настоящем изобретении, термины "гомогенные" или "частицы АСС, которые гомогенным образом диспергированы или находятся в суспендированном состоянии" относятся к дисперсии или суспензии стабилизированного АСС в неводном жидком носителе, причем частицы АСС по существу распределены в таком неводном жидком носителе. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС гомогенным образом распределены в композиции после такого механического перемешивания, как, например, встряхивание.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС гомогенным образом диспергированы в композиции на протяжении по меньшей мере 2 часов, предпочтительно по меньшей мере 12 часов, после получения композиции. В соответствии с последующими вариантами изобретения, концентрация агломерированных частиц в гомогенном составе остается по существу постоянной.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция является стабильной. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "стабильная композиция" относится к дисперсии частиц АСС в неводном жидком носителе, причем частицы АСС остаются в неводном жидком носителе без видимого всплытия или осаждения. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС остаются в неводном жидком носителе без видимого всплытия или осаждения на протяжении по меньшей мере 2 часов, например, 2 часов после повторного образования суспензии.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, суспензия является стабильной суспензией. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "стабильная суспензия" относится к дисперсии частиц sACC в непрерывном жидком носителе, причем частицы sACC остаются в суспензии без видимого всплытия или осаждения. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы sACC остаются в суспензии без видимого всплытия или осаждения на протяжении по меньшей мере 12 часов после получения суспензии.

Далее согласно настоящему изобретению обеспечена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), содержащая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС являются нерастворенными и по существу однородным образом диспергированными или суспендированными, причем указанная композиция обладает вязкостью свыше 40 сантипуазов (сП) при 25°С.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "вязкость" обычно относится к степени сопротивления материала постепенной деформации, вызванной механическим напряжением. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "сП" относится к сантипуазу. Сантипуаз является мерой вязкости материала и равен одной сотой пуаза, или одному миллипаскалю - секунде (мПа • с). В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "динамическая (сдвиговая) вязкость" относится к сопротивлению материала сдвиговым потокам, когда соседние слои движутся один параллельно другому с различными скоростями.

Для определения вязкости материала могут быть использованы несколько методов, основанных на применении различной аппаратуры в различных условиях. Такое разнообразие, в свою очередь, способно давать широкий разброс значений вязкости для принципиально того же самого материала. В соответствии с принципами настоящего изобретения, вязкость композиций и составов, обеспечиваемых согласно настоящему изобретению, определяется при температуре окружающей среды (примерно 25°С) посредством ротационного вискозиметра. Ротационный вискозиметр измеряет момент усилия, требуемого для поворота объекта в жидкости в зависимости от вязкости этой жидкости. Указанный метод часто применяется при контроле качества и в производственных лабораториях. Неисчерпывающий пример метода, используемого для определения вязкости композиций и составов, обеспечиваемых согласно настоящему изобретению, приведен ниже в разделе "Примеры". Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость измерялась при комнатной температуре (24,8°С) с использованием вискозиметра Brookfield Digital Viscometer Model DV-II+Pro и шпинделя №16 при скоростях вращения 1 об/мин, 1,5 об/мин и 2 об/мин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при температуре 25°С превышает 100 сП, превышает 1000 сП, превышает 10000 сП или превышает 100000 сП. В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при температуре 25°С составляет от примерно 100 сП до примерно 50000 сП, от примерно 1000 сП до примерно 30000 сП или от примерно 2000 сП до примерно 20000 сП. В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при температуре 25°С составляет от примерно 1000 сП до примерно 500000 сП, от примерно 10000 сП до примерно 300000 сП или от примерно 30000 сП до примерно 100000 сП. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Размер частиц АСС в композициях по настоящему изобретению, может определяться непосредственно или косвенно различными методами, известными в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие частицы могут быть сферическими, и их наиболее длинное измерение является их диаметром. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие частицы могут быть продолговатыми, и их наиболее длинное измерение является их вытянутой или наиболее длинной осью.

"Средний" размер частиц АСС из множества частиц может быть определен и, следовательно, вычислен различными методами, известными в данной области техники. Среднее, медиана и мода являются тремя наиболее принятыми видами "средних" значений. "Среднее" (или средне - арифметическое) представляет собой сумму ряда значений, разделенную на число значений в этом ряду. "Медиана" представляет собой значение, отделяющее более высокую половину ряда значений от менее высокой половины. "Мода" представляет собой значение, или диапазон значений, наиболее часто появляющееся в ряду значений.

В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 1000 μм, от примерно 0,1 μм до примерно 100 μм или от примерно 0,1 μм до примерно 10 μм. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС имеют средний размер по наиболее длинному измерению менее 1000 μм, менее 100 μм или менее 10 μм. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. Крупные частицы могут быть агломерациями более мелких частиц, как, например, зерна размером от 1 до 10 μм. В соответствии с другими вариантами изобретения, в композиции по существу отсутствуют агломерации. Следует понимать, что размеры относятся к размерам частиц, введенных в композицию, и что в суспензии могут образовываться агломерации, имеющие большие измерения.

Хотя композиции, обеспеченные согласно настоящему изобретению, являются по существу неводными во время изготовления, хранения и применения, полностью избежать некоторого содержания воды не представляется возможным. В некоторых вариантах осуществления изобретения составы, предоставляемые настоящим изобретением, содержат менее чем 20% масс. воды от полной массы состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат менее чем 5% масс. воды от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению, содержат менее чем 1% масс. воды от полной массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере примерно 0,01%, по меньшей мере примерно 0,1% или по меньшей мере примерно 1% масс. АСС от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат от примерно 0,01% до примерно 40%, от примерно 0,01% до примерно 10%, от примерно 0,1% до примерно 10%, от примерно 1% до примерно 10%, от примерно 5% до примерно 20% масс. АСС от полной массы композиции. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. В соответствии с принципами настоящего изобретения, другие космецевтические или фармацевтические вещества могут далее содержаться в композициях, обеспеченных согласно настоящему изобретению, в частицах АСС и/или в жидком носителе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель выбран из группы, содержащей органические полиолы, несмешивающиеся с водой липиды, синтетические масла и смеси перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель содержит органический полиол, несмешивающийся с водой липид, синтетическое масло или любую смесь перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "органический полиол" включает любое органическое вещество, содержащее несколько гидроксильных групп. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "несмешивающийся с водой липид" включает любой липид, который несмешивается с водой. Смешиваемость двух материалов часто определяется оптическим путем: при сочетании двух смешивающихся материалов получающаяся жидкость является прозрачной. Если смесь получается мутной, то указанные два материала являются несмешивающимися. В данной области техники хорошо известны и другие методы определения смешиваемости.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "синтетическое масло" включает такие искусственно изготовленные масла, как синтетическое масло на основе силикона (кремния).

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкость на основе силикона представляет собой полидиорганосилоксан. Полидиорганосилоксан может быть линейным, циклическим или сшитым полидиорганосилоксаном. Полидиорганосилоксан может быть выбран из полидиметилсилоксана, известного как "силикон" и "диметикон", полифенилметилсилоксана, сополимера дифенилсилоксана - диметилсилоксана, сополимера диметилсилоксана - метилвинилсилоксана, сополимера диметилсилоксана - фенилметилсилоксана и сополимера дифенилсилоксана - диметилсилоксана - метилвинилсилоксана.

В некоторых вариантах осуществления изобретения жидкость на основе силикона включает синтетическое масло. В дальнейших вариантах осуществления изобретения указанное масло включает силиконовое масло. Термин "силиконовое масло" может относиться к любому жидкому полимеризованному силоксану с органическими боковыми цепочками, преимущественно к полидиметилсилоксану. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, силиконовое масло выбрано из диметилсилсиликона, фенилсиликона, фенилтриметикона, дифенилметикона или полиметилфенилсилоксана.

Предпочтительные полиолы выбираются из диолов, триолов и комбинаций перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, полиол представляет собой диол. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "диол" относится к химическому соединению, содержащему две гидроксиловые группы на каждую молекулу. Неисчерпывающим примером диола с низкой молекулярной массой является пропиленгликоль. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, полиол представляет собой триол. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "триол" относится к химическому соединению, содержащему три гидроксиловые группы на каждую молекулу. Неисчерпывающим примером триола с низкой молекулярной массой является глицерол (в настоящем изобретении называемый также "глицерин").

Примеры полиолов с высокой молекулярной массой могут включать полиэфирные полиолы, сложно-полиэфирные полиолы, поликарбонатные полиолы, поливиниловый спирт, полисилоксановые полиолы, галогенизированные полиэфиры и сложные полиэфиры и т.п., а также любые смеси и комбинации перечисленных веществ. Полиэфирные полиолы включают любое соединение, содержащее группу -С-О-С- и группу С-ОН. Неисчерпывающий пример полиэфирного полиола, используемого в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включает полиэтиленгликоль (PEG). В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, молекулярная масса PEG находится в диапазоне 100-600 Да, например, 200-500 Да, или 300-400 Да. Сложно- полиэфирные полиолы включают любое соединение, содержащее группу- 20 С(=O)-О- и группу С-О. Поликарбонатные полиолы включают любое соединение, содержащее группу- О-С(=O)-О- и группу С-ОН.

В некоторых вариантах осуществления изобретения органический полиол выбирается из группы, включающей пропиленгликоль (PG), полиэтиленгликоль (PEG), производное PEG, глицерин и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения органический полиол выбирается из группы, включающей пропиленгликоль (PG), полиэтиленгликоль (PEG), производное PEG, глицерин и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения PEG выбирается из группы, включающей PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900 любую комбинацию перечисленных веществ, причем номер относится к молекулярной массе полимера. В некоторых вариантах осуществления изобретения PEG выбирается из группы, включающей "разветвленный" PEG, имеющий 3- 10 цепочек PEG, исходящих из центральной сердцевинной группы, "звездообразный" PEG, имеющий 10-100 цепочек PEG, исходящих из центральной сердцевинной группы, и "гребенчатый" PEG, имеющий многочисленные цепочки PEG, соединенные с полимерным стержнем. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Термин "производное PEG" обозначает производное этиленгликоля, имеющее общую повторяющуюся единицу PEG. Примеры производных PEG включают, но не ограничиваются таковыми, диэтиленгликоль (DEG), тетраэтиленгликоль (TEG), полиэтиленгликоль, имеющий группы первичных аминов, ди(этиленгликоль) моно аллил эфир, ди(этиленгликоль) моно тосилат, три(этиленгликоль) моно аллил эфир, три(этиленгликоль) моно тосилат, три(этиленгликоль) моно бензил эфир, три(этиленгликоль) моно тритил эфир, три(этиленгликоль) моно хлоро моно метил эфир, три (этилен гликоль) моно тосил моно аллил эфир, три(этиленгликоль) моно аллил моно метил эфир, тетра(этиленгликоль) моно аллил эфир, тетра(этиленгликоль) моно метил эфир, тетра(этиленгликоль) моно тосил моно аллил эфир, тетра(этиленгликоль) моно тосилат, тетра(этиленгликоль) моно бензил эфир, тетра(этиленгликоль) моно тритил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-гексенил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-гептенил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-октенил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-деценил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-ундеценил эфир, пента(этиленгликоль) моно метил эфир, пента(этиленгликоль) моно аллил моно метил эфир, пента(этиленгликоль) моно тосил моно метил эфир, пента(этиленгликоль) моно тосил моно аллил эфир, гекса(этиленгликоль) моно аллил эфир, гекса(этиленгликоль) моно метил эфир, гекса(этиленгликоль) моно бензил эфир, гекса(этиленгликоль) моно тритил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-гексенил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-гептенил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-октенил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-деценил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-ундеценил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 4-бензофенонил моно 1-ундеценил эфир, гепта(этиленгликоль) моно аллил эфир, гепта (этиленгликоль) моно метил эфир, гепта (этиленгликоль) моно тосил моно метил эфир, гепта (этиленгликоль) моно аллил моно метил эфир, окта(этиленгликоль) моно аллил эфир, окта(этиленгликоль) моно тосилат, окта(этиленгликоль) моно тосил моно аллил эфир, ундека (этиленгликоль) моно метил эфир, ундека (этиленгликоль) моно аллил моно метил эфир, ундека (этиленгликоль) моно тосил моно метил эфир, ундека (этиленгликоль) моно аллил эфир, октадека (этиленгликоль) моно аллил эфир, окта(этиленгликоль), дека(этиленгликоль), додека(этиленгликоль), тетрадека(этиленгликоль), гексадека(этиленгликоль), октадека(этиленгликоль), бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) аллил эфир, бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) гексенил эфир, бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) октенил эфир, бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) деценил эфир, бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-фторобензофенон-4'-гекса(этиленгликоль) аллил эфир, 4-фторобензофенон-4λ-гекса(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-гидроксибензофенон-4'-гекса(этиленгликоль) аллил эфир, 4-гидроксибензофенон-4r-гекса(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-гидроксибензофенон-4''-тетра(этиленгликоль) аллил эфир, 4-гидроксибензофенон-4''-тетра(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-морфолинобензофенон-4r-гекса(этиленгликоль) аллил эфир, 4-морфолинобензофенон-4λ-гекса(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-морфолинобензофенон-4Меtrа(этиленгликоль) аллил эфир и 4-морфолинобензофенон-4r-тетра(этиленгликоль) ундеценил эфир.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать примерно 5-99,95% масс. полиола. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 50-99,95% масс. полиола или примерно 5-95% масс. полиола. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 9,10, 11, 33, 35, 61, 70, 77, 88, 89, 91, 98 или 99% масс. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "среднецепочечные триглицериды (МСТ)" относится к триглицеридам, жирные кислоты которых имеют алифатический "хвост" из 6-12 атомов углерода. Присутствующие в МСТ жирные кислоты называются среднецепочечными жирными кислотами (MCFA). Среднецепочечные триглицериды состоят из глицеринового стержня и трех жирных кислот, причем две или три цепочки жирных кислот, присоединенных к глицерину, являются среднецепочечными в отношении длины. Среднецепочечные жирные кислоты МСТ включают капроновую кислоту (С6:0), каприловую кислоту (С8:0), каприновую кислоту (С10:0), и лауриновую кислоту (С12:0). В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий состав включает каприловый/каприновый триглицерид. К богатым источникам коммерческого получения МСТ относятся кокосовое масло и пальмоядровое масло.

В некоторых вариантах осуществления изобретения несмешиваемый с водой липид выбран из группы, содержащей природное масло, среднецепочечный триглицерид и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения природное масло выбрано из группы, содержащей касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, подсолнечное масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения среднецепочечный триглицерид содержит среднецепочечные триглицериды кокосового масла или пальмоядрового масла. В некоторых вариантах осуществления изобретения природное масло является глицеридом. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид является гидрогенизированным. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид выбран из моно-, ди- или триглицерида. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид является длинноцепочечным глицеридом.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "природное масло" относится к любому маслу, полученному из такого природного источника, как растение или овощ, либо к маслу, являющемуся идентичным с маслом, полученным из природного источника.

В некоторых вариантах осуществления изобретения синтетическое масло представляет собой силиконовое масло. В некоторых вариантах осуществления изобретения синтетическое масло выбрано из группы, содержащей циклопентасилоксан, диметиконол, цетил диметикон, капритил метикон, С30-45 алкил метикон, фенил триметикон, кроссполимер диметикона, кроссполимер винил диметикона, PEG/PPG-18/18 диметикон и PEG-12 диметикон.

В некоторых вариантах осуществления изобретения синтетическое масло выбрано из группы, содержащей полидиметилсилоксан, функционально модифицированный диметилсилоксан, кополиол полидиметилсилоксана, кроссполимер полидиметилсилоксана и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан является линейным. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан является циклическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан выбран из группы, содержащей циклопентасилоксан, циклотетрасилоксан и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения функционально модифицированный диметилсилоксан представляет собой мономер силоксана, модифицированный путем независимого замещения одной или двух метильных групп на Н, ОН, фенил, пропил, октил, аминопропил или винил. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан-кополиол представляет собой циклопентасилоксан и смесь PEG/PPG - 18/18 диметикона. В некоторых вариантах осуществления изобретения кроссполимер полидиметилсилоксана представляет собой циклопентасилоксан и смесь кроссполимера диметикона. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Полидиметилсилоксан может быть выбран из линейного, циклического и сшитого полидиметилсилоксанов.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "функционально модифицированный диметилсилоксан" относится к любому соединению, полученному путем замещения по меньшей мере одной метиловой группы диметилсилоксана на другую группу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, обеспеченные согласно настоящему изобретению, далее содержат по меньшей мере один наполнитель, который выбран из группы, содержащей поверхностно-активное вещество, смягчитель, загуститель и диспергатор.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "поверхностно-активное вещество" относится к соединению, которое понижает поверхностное натяжение (или межфазное натяжение) между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым телом. Поверхностно-активные вещества могут действовать как детергенты, смачивающие вещества, эмульгаторы, пенообразующие вещества и диспергаторы.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "эмульгатор" или "эмульгирующее вещество" определяется как вещество, которое образует или сохраняет эмульсию и предотвращает или снижает разделение 2-х несмешивающихся жидкостей. Безотносительно к какой бы то ни было теории или механизму действия, поверхностно-активное вещество добавляется к композиции в целях улучшения однородности дисперсии sACC в жидком носителе.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, поверхностно-активное вещество предотвращает или снижает всплытие или осаждение частиц sACC в диспергирующем средстве. Поверхностно-активное вещество может далее предотвращать или снижать агломерацию частиц sACC. Поверхностно-активное вещество может содержать неионогенное, катионогенное, анионогенное, амфотерное поверхностно-активное вещество или комбинации перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий состав содержит по меньшей мере два различных типа поверхностно-активных веществ.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "смягчитель" определяется как соединение или смесь соединений, которое делает внешние слои кожи (эпидермис) более мягкими и эластичными. Смягчители повыщают гидрирование кожи (содержание в ней воды), например, путем уменьшения испарения. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "загуститель" определяется как соединение, которое способно увеличивать вязкость жидкости без существенного изменения других ее характеристик. Загустители могут также улучшать суспензию других ингредиентов или эмульсий, что повышает стабильность продукта.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "диспергатор" определяется как соединение, которое улучшает разделение частиц и/или предотвращает или ослабляет осаждение или слипание частиц. Безотносительно к какой бы то ни было теории или механизму действия, диспергатор добавляется к жидкому составу в целях улучшения однородности дисперсии АСС в диспергирующем средстве. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, диспергатор предотвращает или уменьшает всплытие или осаждение частиц sACC в диспергирующем средстве. Диспергатор может далее предотвращать или уменьшать агломерацию частиц АСС. Диспергатор может включать солюбилизирующее вещество.

Диспергатор может быть выбран из группы, содержащей биополимеры, биосовместимые полимеры и комбинации перечисленных веществ.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, биополимер содержит циклодекстрин. Указанный циклодекстрин может быть выбран из α-, β- или γ-циклодекстрина или такого его фармацевтически приемлемого производного, как, например, гидроксипропил циклодекстрин или сульфобутилэтер циклодекстрин. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. В качестве варианта, биополимер может содержать белок. Неисчерпывающий пример белка, пригодного для состава в соответствии с настоящим изобретением, включает человеческий сывороточный альбумин.

Биосовместимый полимер, пригодный для использования в качестве диспергатора в жидких составах в соответствии с настоящим изобретением, может быть биоразлагаемым либо небиоразлагаемым. Неисчерпывающие примеры биосовместимого небиоразлагаемого полимера включают поливиниловый спирт (PVA) и поливинил пирролидон. Биоразлагаемый полимер может содержать указанный полиэстер, как, например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, поли(молочно-ко-гликолевая кислота) или полифосфолипиды.

Неисчерпывающие примеры возможных неионогенных поверхностно-активных веществ включают такие полисорбаты, как полиоксиэтилен сорбитан монолаурат (Tween 20), полиоксиэтилен сорбитан монопальмитат (Tween 40), полиоксиэтилен сорбитан моностеарат (Tween 60) и полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (Tween 80); такой глицерил стеарат, как Cutina GMS V; такие полиоксиэтиленовые (РОЕ) сложные эфиры жирных кислот, как Myrj 45, Myrj 49, Myrj 52 и Myrj 59; такие сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, как сорбитан монолаурат (Span 20), сорбитан монопальмитат (Span 40), сорбитан моноолеат (Span 60); такие (но не только они) моно / диглицериды октановых / декановых кислот, как Imwitor-742, Imwitor-308; такие поли(оксиэтилен) алкилиловые сложные эфиры, как поли(оксиэтилен) цетиловый сложный эфир (Brij 52, Brij 56, Brij 58), поли(оксиэтилен) пальмитиловый сложный эфир, полиэтилен оксид гексадециловый сложный эфир, полиэтиленгликоль цетиловый сложный эфир, и т.п.; такие полиэтоксиленовые производные касторового масла, как Cremophor EL, ELP и RH 40; такие октановые / декановые глицериды PEG-6, как Softigen 767, и т.п.; такой (но не только он) полиоксиэтилен глицероловый триолеат, как Tagat ТО; такой декаглицероловый моно / диолеат, как Caprol PGE860, и т.п.; такие сахарозовые сложные эфиры жирных кислот, как (но не только они) сахарозовый сложный эфир пальмового масла и Sisterna SP10; полоксамеры, которые являются неионными триблоковыми сополимерами, состоящими из центральной гидрофобной цепочки полиоксипропилена (поли(пропилен оксид), по сторонам которой находятся две гидрофильные цепочки полиоксиэтилена (поли(этилен оксид), известные также под коммерческими наименованиями Synperonics, Pluronics, Kolliphor и Solutol; а также комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Неисчерпывающие примеры возможных катионных поверхностно-активных веществ включают такие фосфатиды, как фосфатидил холин и т.п.; такие четвертичные аммониевые катионные поверхностно-активные вещества, как гексадецилтриметил аммоний бромид и т.п.; такие пиридиниевые катионные поверхностно-активные вещества, как (но не только он) додецил пиридиний хлорид; и комбинации перечисленных веществ.

Анионогенные поверхностно-активные вещества, пригодные для получения жидких составов стабилизированного АСС, включают такие алкиловые сульфаты натрия, но не ограничен ими, как лауриловый сульфат натрия; алкиловые сульфонаты натрия; такие алкилово-ариловые сульфонаты натрия, как додецил бензол сульфонат натрия и т.п.; стеарат натрия; диоктил сульфосукцинат натрия; холат натрия; и комбинации перечисленных веществ.

Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Амфотерное поверхностно-активное вещество может включать лецитин, N-додецил аланин, кокамидопропил амино бетаин или комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное органическое поверхностно-активное вещество или анионогенное органическое поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения неионогенное органическое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, содержащей полисорбаты, сорбитановые сложные эфиры, сложные эфиры жирных кислот, восковые сложные эфиры, полоксамеры и фосфолипиды. В некоторых вариантах осуществления изобретения полисорбаты выбраны из группы, содержащей Tween 80, Tween 60, Tween 40, Tween 20 и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, содержащей полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, сахарозные сложные эфиры жирных кислот, моностеарат глицерина и комбинации перечисленных веществ.

В некоторых вариантах осуществления изобретения сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, содержащей Span 80, Span 60, Span 40, Span 20, Sisterna, Cutina, MYRJ 52, солютол HS15, этил олеат, этил пальмитат, этил миристат, этил стеарат и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения восковой сложный эфир представляет собой изостеарил изостеарат. В некоторых вариантах осуществления изобретения анионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой лауриловый сульфат натрия. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель выбран из группы, содержащей воск, твердый жир, глицерид, этоксилированный жирный спирт, и комбинации перечисленных веществ.

В некоторых вариантах осуществления изобретения загуститель выбран из группы, содержащей полимер целлюлозы, силсесквиоксан, кремнезем и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер целлюлозы выбран из группы, содержащей гидроксипропилэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения диспергатор представляет собой циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный циклодекстрин выбран из группы, содержащей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ- циклодекстрин и комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Стабилизатор, пригодный для стабилизации АСС, может быть выбран из (но не только из них) органических кислот; фосфорных или серных сложных эфиров гидроксил карбоксиловых кислот; органоаминовых соединений, в том числе аминокислот; органических соединений, содержащих гидроксил, в том числе карбогидратов; органофосфорных соединений или их солей; органофосфатов, органофосфонатов; неорганических фосфорных кислот; полифосфатов; биологически значимых неорганических ионов; или комбинаций перечисленных веществ, при условии, что выбранные один или более стабилизаторов отвечают требованиям пищевого применения.

В качестве варианта, стабилизатор может содержать молекулу, имеющую одну или более функциональных групп, выбранных из (но не только из них) гидроксиловой, карбоксиловой, сложно эфирной, аминовой, фосфиновой, фосфоновой, фосфатной, сульфониловой или сульфиновой групп. Соединения, содержащие гидроксил в сочетании с гидроксидом, могут в качестве варианта содержать другие функциональные группы, например, карбоксил и др., но при этом гидроксил не должен быть эстерифицированным. Органические кислоты могут включать, например аскорбиновую кислоту или уксусную кислоту, а в качестве варианта они включают такие карбоксиловые кислоты, имеющие по меньшей мере две карбоксиловые группы и молекулярная масса не более 250 г/мол, как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и т.п. Органическая кислота может далее включать щавелевую кислоту, малоновую кислоту, глутаконовую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, аконитовую кислоту или комбинации перечисленных веществ.

Сложные эфиры могут включать, например, фосфоэнолпируват. В другом варианте изобретения фосфорные или серные сложные эфиры гидроксил карбоксиловых кислот содержат аминокислоты, примеры которых включают фосфосерин, фосфотреонин, сульфосерин и сульфотреонин. В другом варианте изобретения стабилизирующая молекула представляет собой фосфатное сложно-эфирное производное указанной аминокислоты, как фосфокреатин. Соединения, содержащие гидроксил в сочетании с гидроксидом, могут содержать, например, такие моно-, ди-, три-, олиго- и полисахариды, как сахароза, или такие другие полиолы, как глицерин.

Соединения, содержащие гидроксил, могут далее содержать такие гидроксильные кислоты, как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и т.п., или такие содержащие гидроксил аминокислоты, как серии или треонин. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Неисчерпывающие примеры стабилизаторов, содержащих фосфатные, фосфитные, фосфонатные группы и соли или сложные эфиры таковых, включают фитиновую кислоту, диметил фосфат, триметил фосфат, пирофосфат натрия, тетраэтил пирофосфат, бисфосфат рибулозы, этидроновую кислоту, золедроновую кислоту и другие медицинские бисфосфонаты, соль 3-фосфоглицериновой кислоты, глицеральдегид 3-фосфат, соль 1-деокси-D-ксилулоз-5-фосфата натрия, диэтилен триамин пентакис(метилфосфоновую кислоту), нитротри(метилфосфоновую кислоту), 5-фосфо-D-рибоз 1-дифосфат пентанатриевую соль, аденозин 5'-дифосфат натриевую соль, гидрат аденозин 5'-дифосфат динатриевой соли, α-D-галактозамин 1-фосфат, тринатриевую соль 2-фосфо-L-аскорбиновой кислоты, пентагидрат дикалиевой соли α-D-галактоз 1-фосфата, α-D-галактозамин 1-фосфат, О-фосфорилетаноамин, гидрат динатриевой соли, пентанатриевую соль 2,3-дифосфо-D-глицериновой кислоты, гидрат мононатриевой соли фосфо(эно)пировиноградной кислоты, D-глицеральдегид 3-фосфат, впглицерол 3-фосфат литиевая соль, динатриевую соль D-(-)-3-фосфоглицериновой кислоты, натриевую соль D-глюкоз 6-фосфата, фосфатидную кислоту, натриевую соль ибандроната, фосфоноуксусную кислоту, DL-2-амино-3-фосфонопропионовую кислоту или комбинации перечисленных веществ.

Биологически значимые неорганические ионы могут включать, среди прочих, Na, K, Mg, Zn, Fe, Р, S, N; Р или S в фазе оксидов; или N как аммоний или нитро группы.

Дальнейшие примеры стабилизированного АСС и его получения могут быть найдены в международных патентных заявках № WO 2009/053967 и WO 2014/024191, которые настоящим включены в полном виде в качестве ссылок.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС, выбран из группы, состоящей из органической кислоты, серного сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты, органического аминосоединения, органического соединения, содержащего гидроксил, фосфорорганического соединения или его соли, бисфосфонатного соединения, органического фосфатного соединения, органического фосфонатного соединения, неорганической фосфорной кислоты, органического или неорганического полифосфатного соединения, такого органического полифосфата, как АТР и фитиновая кислота, органического поверхностно-активного вещества, биологически значимого неорганического иона и любых комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В соответствии с некоторыми конкретными вариантами изобретения, указанный по меньшей мере один стабилизатор стабилизированного АСС выбран из группы, содержащей органические кислоты; фосфорные или серные сложные эфиры гидроксил карбоксиловых кислот; органоаминовые соединения, в том числе аминокислоты; органические соединения, содержащие гидроксил, в том числе карбогидраты; органофосфорные соединения либо их соли; органофосфаты, органофосфонаты; неорганические фосфорные кислоты; полифосфаты; биологически значимые неорганические ионы; и комбинации перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, стабилизированный АСС содержит по меньшей мере два стабилизатора. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие стабилизаторы являются фармацевтически приемлемыми. Некоторые конкретные неисчерпывающие примеры таких фармацевтически приемлемых стабилизаторов включают фитиновую кислоту, лимонную кислоту, двухосновный пирофосфат натрия, гидрат натриевой соли аденозин 5'-монофосфата (AMP), натриевой соли аденозин 5'-дифосфата (ADP) и натриевой соли аденозин 5'-трифосфата (АТР), этидроновую кислоту, золедроновую кислоту, фосфосерин и другие фосфорилированные аминокислоты, а также комбинации перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, указанный стабилизатор содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из таких фосфорных или серных сложных эфиров гидроксил карбоксиловых кислот, как фосфоэнолпируват, фосфосерин, фосфотреонин, сульфосерин или сульфотреонин, и органических соединений, содержащих гидроксил и выбранных из моно-, ди-, три-, олиго- и полисахаридов, например, сахарозы, маннозы, глюкозы. Соединение, содержащее гидроксил, может далее содержать по меньшей мере один такой щелочный гидроксид, как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Фосфорилированные кислоты могут присутствовать в олигопептидах и полипептидах. В других вариантах осуществления изобретения стабилизатор представляет собой органическую кислоту, предпочтительно карбоксиловую кислоту, включая монокарбоксиловую кислоту, дикарбоксиловую кислоту или трикарбоксиловую кислоту. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

Такая органическая кислота предпочтительно выбирается из группы, содержащей лимонную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, глутаконовую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, аконитовую кислоту, яблочную кислоту и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор выбран из фосфорилированных аминокислот, полиолов и комбинаций перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС содержит стабилизатор, содержащий карбоксиловую кислоту или несколько карбоксиловых кислот. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС содержит фосфорилированное соединение в качестве стабилизатора, причем фосфорилизация выполняется в отношении гидроксильной группы органического соединения. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС содержит стабилизатор, который выбран из группы, содержащей лимонную кислоту, фосфосерин, фосфотреонин и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС содержит лимонную кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, стабилизированный АСС получен из гастролита ракообразных. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор составляет от 0,1 до 15% масс. от полной массы стабилизированного АСС. В соответствии с другими вариантами изобретения, АСС стабилизирован диспергирующим средством неводного полутвердого состава.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция сохраняет по меньшей мере 90% карбоната кальция в его аморфном состоянии на протяжении по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев или по меньшей мере 6 месяцев при температуре окружающей среды. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель содержит полиол и нерастворимый в воде липид. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, полиол образует непрерывную фазу, а нерастворимый в воде липид образует дисперсную фазу эмульсии. В качестве варианта, полиол образует дисперсную фазу, а нерастворимый в воде липид образует непрерывную фазу эмульсии.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, стабилизированный АСС диспергирован в указанной эмульсии. Стабилизированный АСС может быть диспергирован в непрерывной фазе эмульсии или в дисперсной фазе эмульсии. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель далее содержит диспергатор. Указанный диспергатор может использоваться для способствования и поддержания гомогенного распределения частиц АСС в жидком носителе. Диспергатор может быть солюбилизирующим веществом. Диспергатор может быть выбран из группы, содержащей биополимеры, биосовместимые полимеры и комбинации перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, указанный биополимер содержит циклодекстрин. В качестве варианта биополимер может представлять собой белок. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, биополимер представляет собой человеческий сывороточный альбумин. Биосовместимый полимер может быть выбран из группы, содержащей полиэстер, поливиниловый спирт (PVA), поливинил пирролидон и комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэстер выбран из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(молочно-ко-гликолевой кислоты) или комбинаций перечисленных веществ В некоторых вариантах осуществления изобретения белок содержит человеческий сывороточный альбумин.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель далее содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Указанное поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, содержащей полисорбаты, сорбитановые сложные эфиры, сложные эфиры жирных кислот, полоксамеры, фосфолипиды, эмульгаторы на основе силикона и комбинации перечисленных веществ. Сложные эфиры жирных кислот могут быть выбраны из полиоксиэтиленовых сложных эфиров жирных кислот, сахарозных сложных эфиров жирных кислот, глицероловых сложных эфиров жирных кислот и комбинаций перечисленных веществ. Неисчерпывающим примером подходящего глицеролового сложного эфира жирной кислоты является моностеарат глицерина. Неисчерпывающим примером подходящего фосфолипида является лецитин. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель является в высокой степени вязким ("полутвердым") и содержит примерно 0,01-10% масс. стабилизированного АСС; примерно 50-99,95% масс. органической жидкости, жидкости на основе силикона или комбинации перечисленных веществ; и примерно 0,1-25% масс. диспергатора. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкая композиция содержит примерно 0,1-10% масс. стабилизированного АСС; примерно 5-99,95% масс. органической жидкости, жидкости на основе силикона или комбинации перечисленных веществ; примерно 0,1-25% масс. диспергатора; и примерно 0,1-2,5% масс. поверхностно-активного вещества.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель находится в форме суспензии, причем указанный жидкий носитель содержит по меньшей мере одну органическую жидкость, содержащую полиол. В дальнейших вариантах осуществления изобретения указанный полиол содержит комбинацию пропиленгликоля и PEG. Указанный жидкий носитель может далее включать диспергатор и, в качестве варианта, поверхностно-активное вещество. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения жидкий носитель содержит примерно 0,01-20% масс. стабилизированного АСС; примерно 50-99,95% масс. полиола; и примерно 0,1-25% масс. диспергатора. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, жидкий носитель содержит примерно 0,01-4% масс. стабилизированного АСС; примерно 75 - 99,95% масс. полиола; и примерно 0,1-25% масс. диспергатора.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель находится в форме суспензии, причем указанный жидкий носитель содержит по меньшей мере две органические жидкости, содержащие полиол и нерастворимый в воде липид. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 0,01-10% масс. стабилизированного АСС; примерно 5-99,95% масс. полиола; примерно 0,1-40% масс. нерастворимого в воде липида; и примерно 0,1-75% масс. поверхностно-активного вещества. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, композиция содержит примерно 0,1-10% масс. стабилизированного АСС; примерно 5-80% масс. полиола; примерно 15-40% масс. нерастворимого в воде липида; и примерно 0,1-40% масс. поверхностно-активного вещества.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция далее содержит по меньшей мере одну жидкость на основе силикона. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель содержит примерно 0,1-20% масс. стабильного АСС; примерно 0,1-20% масс. пол иола; примерно 5-70% масс. жидкости на основе силикона; примерно 0,1-20% масс. нерастворимого в воде липида; и примерно 1-40% масс. поверхностно-активного вещества.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции сохраняют по меньшей мере 90% полной массы стабилизированного АСС в его аморфной форме на протяжении по меньшей мере 6 месяцев при температуре окружающей среды. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения АСС, который сохраняет свою аморфную форму, представляет собой нерастворенный АСС. Растворимость стабилизированного АСС в жидком носителе может составлять менее примерно 1%масс, например, менее примерно 0,5% масс. или менее примерно 0,1% масс. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит стабилизированный АСС, полиол и диспергатор. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит стабилизированный АСС, полиол, диспергатор и поверхностно-активное вещество.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-20% масс. стабилизированного АСС; 50-99,95% масс. полиола; и 0,1-25% масс. диспергатора. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-4% масс. стабилизированного АСС; 75-99,95% масс. полиола; и 0,1-25% масс. диспергатора. В последующих вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-20% масс. стабилизированного АСС; 50-99,95% масс. полиола; 0,1-25% масс. диспергатора и 0,1-2,5% масс. поверхностно-активного вещества. В последующих далее вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-4% масс. стабилизированного АСС; 75-99,95% масс. полиола; 0,1-25% масс. диспергатора и 0,1-2,5% масс. поверхностно-активного вещества.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-2% масс. стабилизированного АСС; 40-80% масс. пропиенгликоля; 20-60% PEG; и 0,1-15% циклодекстрина. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-2% масс. стабилизированного АСС; 40-80% масс. пропиленгликоля; 20-60% PEG; 0,1-15% циклодекстрина и 0,1-2,5% полоксамера.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 0,1% масс. стабилизированного АСС; примерно 99% масс. полиола и примерно 0,1% масс. диспергатора. В качестве варианта, композиция может содержать примерно 0,05% масс. стабилизированного АСС; примерно 99,5% масс. полиола и примерно 0,5% масс. диспергатора. В качестве альтернативного варианта, композиция может содержать примерно 0,2% масс. стабилизированного АСС; примерно 98% масс. полиола и примерно 1,5% масс. диспергатора. В дополнительных вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 0,8% масс. стабилизированного АСС, примерно 89% масс. полиола и примерно 10% масс. диспергатора.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит стабилизированный АСС, полиол, нерастворимый в воде липид и поверхностно-активное вещество. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит стабилизированный АСС, полиол, нерастворимый в воде липид, ароматический спирт и поверхностно-активное вещество. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, пропиленгликоль, масло, среднецепочечный триглецирид, фосфолипид, полисорбат и этоксилированное прозводное касторового масла. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, пропиленгликоль, глицерин, масло, бензиловый спирт, фосфолипид, полисорбат и полоксамер. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, среднецепочечный триглецирид и одно или более поверхностно-активных веществ.

В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, среднецепочечный триглецирид, один или более полисорбатов, сорбитановый сложный эфир жирной кислоты, сахарозный сложный эфир жирной кислоты и глицерил стеарат. В качестве варианта, композиция может содержать стабилизированный АСС, PEG, среднецепочечный триглецирид, один или более полисорбатов, один или более сорбитановых сложных эфиров жирных кислот, полиоксиэтиленовый сложный эфир жирной кислоты и глицерил стеарат.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-10% масс. стабилизированного АСС, 5-95% масс. полиола, 0,1-40% масс. нерастворимого в воде липида и 0,1-75% поверхностно-активного вещества.

В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-10% масс. стабилизированного АСС, 5-95% масс. полиола, 0,1-40% масс. нерастворимого в воде липида и 0,1-30% (в массовом исчислении поверхностно-активного вещества. В последующих вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-10% масс. стабилизированного АСС, 5-80% масс. полиола, 15-40% масс. нерастворимого в воде липида и 0,1-75% (в массовом исчислении поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-10% масс. стабилизированного АСС, 5-95% масс. полиола, 0,1-40% масс. нерастворимого в воде липида, 0,1-30% масс. поверхностно-активного вещества и 0,05-1% масс. ароматического спирта. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, композиция находится в форме суспензии.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,5-10% масс. стабилизированного АСС, 40-80% масс. пропиленгликоля, 5-30% масс. масла, 5-30% масс. среднецепочечного триглецирида и 2 -15% поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-1,5% масс. стабилизированного АСС, 20-50% масс. пропиленгликоля, 20-50% масс. пропиленгликоля, 5-15% масс. глицерина, 5-30% масс. масла и 2-15% поверхностно-активного вещества. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-1,5% масс. стабилизированного АСС, 20-50% масс. пропиленгликоля, 20-50% масс. пропиленгликоля, 5-15% масс. глицерина, 5-30% масс. масла, 2-15% поверхностно-активного вещества и 0,05-4% масс. бензилового спирта. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 1-10% масс. стабилизированного АСС, 5-15% масс. PEG, 15-50% масс. среднецепочечного триглецирида и 25-75% масс. поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 5-20% масс. стабилизированного АСС, 20-50% масс. PEG, 10-40% масс. среднецепочечного триглецирида и 25-75% масс. поверхностно-активного вещества.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 2% стабилизированного АСС, примерно 60% масс. полиола, примерно 30% масс. нерастворимого в воде липида и примерно 7,5% масс. поверхностно-активного вещества. В качестве варианта, композиция может содержать примерно 0,3% стабилизированного АСС, примерно 77% масс. полиола, примерно 15% масс. нерастворимого в воде липида, примерно 0,2% масс. ароматического спирта и примерно 7,5% масс. поверхностно-активного вещества. В качестве альтернативного варианта, композиция может содержать примерно 5% стабилизированного АСС, примерно 9% масс. полиола, примерно 33% масс. нерастворимого в воде липида и примерно 52% масс. поверхностно-активного вещества. В дополнительных вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 8% стабилизированного АСС, примерно 35% масс. полиола, примерно 22% масс. нерастворимого в воде липида и примерно 48% масс. поверхностно-активного вещества.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция содержит 0,1-20% масс. стабильного АСС; примерно 0,1-20% масс. полиола; примерно 5-70% масс. жидкости на основе силикона; примерно 0,1-20% масс. нерастворимого в воде липида и примерно 1-40% масс. поверхностно-активного вещества.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, пропиленгликоль, PEG и циклодекстрин. В соответствии с дальнейшими образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, пропиленгликоль, PEG, полоксамер и циклодекстрин.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 0,01-1% стабилизированного АСС, 40-75% пропиленгликоля, 30-60% PEG и 0,5-10% циклодекстрина. В соответствии с дальнейшими образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 0,01-1% стабилизированного АСС, 40-75% пропиленгликоля, 30-60% PEG, 0,5-10% циклодекстрина и 0,1-1% полоксамера.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, среднецепочечный триглецирид, полисорбат и сложный эфир жирной кислоты. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 2-10% стабилизированного АСС, 5-15% PEG, 30-40% среднецепочечного триглецирида, 38-48% полисорбата и 9-23% сложного эфира жирной кислоты. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 5-10% стабилизированного АСС, 30-40% PEG, 15-20% среднецепочечного триглецирида, 15-25% полисорбата и 15-25% сложного эфира жирной кислоты.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, пропиленгликоль, масло, среднецепочечный триглецирид и одно или более поверхностно-активных веществ. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-3% стабилизированного АСС, 50-70% пропиленгликоля, 15-20% масла, 10-20% среднецепочечного триглецирида и 5-10% поверхностно-активных веществ.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, пропиленгликоль, глицерин, масло, бензиловый спирт и одно или более поверхностно-активных веществ. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 0,1-1% стабилизированного АСС, 30-40% PEG, 30-40% пропиленгликоля, 5-15% глицерина, 15-20% масла, 0,1-0,5% бензилового спирта и 5-10% поверхностно-активных веществ.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, пропиленгликоль, циклодекстрин и полимер целлюлозы. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-10% стабилизированного АСС, 35-45% PEG, 45-55% пропиленгликоля, 1-5% циклодекстрина и 0,5-3% полимера целлюлозы.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, природное масло, пропиленгликоль, синтетическое масло и воск. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-10% стабилизированного АСС, 0,5-2% природного масла, 5-15% пропиленгликоля, 70-80% синтетического масла и 5-15% воска. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-5% стабилизированного АСС, 0,5-2% природного масла, 5-15% пропиленгликоля, 70-80% синтетического масла и 10-15% воска.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, глицерин, кремнезем, полимер целлюлозы и поверхностно-активное вещество. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-10% стабилизированного АСС, 60-80% глицерина, 15-25% кремнезема, 0,5-3% полимера целлюлозы и 0,5-2% поверхностно-активного вещества.

В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, глицерин и твердый жир. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-10% стабилизированного АСС, 20-25% PEG, 5-15% глицерина и 60-70% твердого жира.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция выбран из составов 1-11, представленных ниже в настоящем документе в примерах с 1 по 6. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция содержит любую из составов 1-11, представленных ниже в настоящем документе в примерах с 1 по 6. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция состоит из любой из составов 1-11, представленных ниже в настоящем документе в примерах с 1 по 6.

В другом своем аспекте, согласно настоящему изобретению далее обеспечена космецевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше композиций.

В другом своем аспекте, согласно настоящему изобретению далее обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше композиций.

Термин "космецевтическая композиция" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к композиции, содержащему комбинацию косметических и фармацевтических веществ. Космецевтические препараты представляют собой косметические продукты с биологически активными ингредиентами, предназначенные для оказания медицинского действия, или действия наподобие лекарственного, особенно на таких обнаженных участках тела, как кожа. Термин "фармацевтическая композиция" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к композиции, содержащей фармацевтическое вещество. В соответствии с принципами настоящего изобретения, АСС рассматривается в качестве активного фармацевтического вещества. АСС может далее рассматриваться в качестве активного косметического вещества.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит АСС и дополнительное фармацевтическое вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное дополнительное фармацевтическое вещество содержится в частице АСС. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное дополнительное фармацевтическое вещество содержится в жидком носителе.

Термин "фармацевтическая композиция" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, далее включает композиции в соответствии с принципами настоящего изобретения, содержащие терапевтически эффективные количества стабилизированного АСС и, в качестве варианта, далее содержащие подходящие разбавители, консерванты, солюбилизаторы, эмульгаторы, адъюванты и/или носители. Термин "терапевтически эффективное количество" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к такому количеству, которое оказывает терапевтический эффект при настоящем состоянии и режиме введения.

Космецевтические или фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться различными путями, в том числе парентерально, местно, в глаза, в нос и перорально. В одном из вариантов изобретения фармацевтическая композиция применяется парентерально, параканцерально, через слизистую оболочку, чрескожно, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, подкожно, внутриглазно, внутритрахейно, внутрицистернально, внутрибрюшинно, эпидурально, интравентрикулярно, интракраниально или внутриопухолево.

В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами изобретения, космецевтические или фармацевтические композиции, содержащие состав АСС в соответствии с принципами настоящего изобретения, не требуют добавления носителя или разбавителя. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиции АСС могут применяться любым из указанных путей введения без необходимости дальнейшего составления.

Фармацевтическая композиция может доставляться посредством системы контролируемого высвобождения. Например, композиции АСС могут применяться с использованием внутривенной инфузии, имплантируемого осмотического насоса, чрескожной накладки, липосом или иных способов введения.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция составлена в форме, пригодной для парентерального введения. Указанная форма может выбираться из суспензии, эмульсии или геля. Парентеральный способ введения может включать подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, внутриглазной, внутритрахейный, внутрицистернальный, внутрибрюшинный и эпидуральный способы введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральное введение является внутривенным. Космецевтические или фармацевтические композиции, составленные для парентерального введения, в том числе внутривенного введения, предпочтительно содержат не более чем 2% масс. стабилизированного АСС. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС имеет частицы, средний размер которых меньше чем примерно 10 μм, меньше чем примерно 1 μм, или меньше чем примерно 500 нм. В качестве варианта, средний размер частиц указанного стабилизированного АСС находится в диапазоне от примерно 50 нм до примерно 10 μм.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция составлена в форме, пригодной для местного введения. Указанная форма может выбираться из геля, суспензии, эмульсии, крема, мази, лосьона, пасты, суппозитория или накладки. Местный способ введения может включать накожный, вдыхательный, глазной, ушной или назальный способы введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральное введение является глазным. Фармацевтическая композиция может быть поэтому составлена в форме глазных капель или глазной мази. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. Космецевтические или фармацевтические композиции, составленные для местного введения, предпочтительно содержат от примерно 0,05% до примерно 10% масс. стабилизированного АСС. В дальнейших вариантах осуществления изобретения средний размер частиц указанного стабилизированного АСС находится в диапазоне от примерно 100 нм до примерно 200 μм.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция составляется в форме, пригодной для перорального введения. Указанная форма может выбираться из суспензии, эмульсии, сиропа, эликсира, капсул или геля. Космецевтические или фармацевтические композиции, составленные для перорального введения, предпочтительно содержат от примерно 1% до примерно 20% масс. стабилизированного АСС. В дальнейших вариантах осуществления изобретения средний размер частиц указанного стабилизированного АСС находится в диапазоне от примерно 200 нм до примерно 1000 μм.

Фармацевтические композиции, содержащие композицию АСС в соответствии с принципами настоящего изобретения, предпочтительно используются в лечении состояний, связанных с метаболизмом кальция и кальциевой сигнализацией. Указанные состояния могут выбираться из группы, содержащей боли, пролиферативные заболевания, неврологические расстройства, иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, легочные заболевания, расстройства питания, нарушения репродуктивной функции, нарушения опорно-двигательного аппарата, мальабсорбцию кальция и стоматологические проблемы. Указанное лечение может включать смягчение симптомов заболеваний. Указанные пролиферативные заболевания могут выбираться из группы, содержащей саркомы, карциномы, лимфомы и меланомы. Указанная карцинома представляет собой, например, карциному груди или бронхогенную карциному. Указанное лечение может приводить к сжатию опухолей, прекращению их роста, либо к замедлению или торможению размножения клеток в опухолях. Указанные боли могут выбираться из группы, содержащей послеоперационные боли, боли после травмы, боли, связанные с раком, и нейропатические боли. Указанное неврологическое расстройство могут выбираться из демиелинизирующих заболеваний, деменций и двигательных расстройств; указанные расстройства могут быть, например, рассеянным склерозом, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или другим дегенеративным заболеванием. Указанное подлежащее лечению состояние может включать такие костные или костномозговые расстройства, как перелом или остеопороз. В предпочтительном варианте изобретения композиция в соответствии с настоящим изобретением используется для лечения нейродегенеративного расстройства. Мальабсорбция кальция может иметь место у пациентов после бариатрической хирургии, у пациентов, страдающих от гипопаратиреоза, болезни Крона, кистозного фиброза, воспалительного заболевания кишечника или целиакии. У лиц, принимающих такие дополнительные типы лекарств, как ингибиторы протонной помпы, противосудорожные препараты и хронические кортикостероиды, может также развиваться мальабсорбция кальция.

В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "лечение" означает средства для ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с указанным расстройством. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "предотвращение" означает средства для смягчения симптомов указанного расстройства. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "эффективное количество" означает такое количество, которое является эффективным для предотвращения и/или лечения расстройства у пациента, в отношении которого существует риск развития или диагностирования указанного расстройства, и таким образом оказывает желаемый терапевтический эффект. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "пациент" означает млекопитающее (например, человека).

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция составляется в форме, пригодной для парентерального введения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, композицияи может составляться в форме, выбираемой из группы, состоящей из суспензии, геля или эмульсии. Парентеральный способ введения может выбираться из подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрикожного, внутриглазного, внутритрахейного, внутрицистернального, внутрибрюшинного и эпидурального способов введения. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральное введение является внутривенным. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию составляют в форме инъекции. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС имеет частицы, средний размер которых меньше чем примерно 10 μм, меньше чем примерно 1 μм, меньше чем примерно 500 нм или меньше чем примерно 100 нм. В дальнейших вариантах осуществления изобретения, композиция содержит до примерно 2% стабилизированного АСС.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в форме, пригодной для местного введения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в форме, выбранной из группы, состоящей из геля, эмульсии, крема, мази, лосьона, пасты, эмульгеля (эмульсии в форме геля), суппозитория и накладки.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция, обеспеченная в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает контролируемую доставку стабилизированного АСС. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в дозировочной форме глазных капель.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в форме, пригодной для перорального введения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в форме, выбранной из группы, состоящей из суспензии, эмульсии, сиропа, эликсира, капсул или геля.

В некоторых вариантах осуществления изобретения описанная выше фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении или облегчении местного воспаления. В некоторых вариантах осуществления изобретения описанная выше фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении или облегчении кожного поражения.

Термин "местное воспаление" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к любому воспалению на таких обнаженных участках тела, как кожа, и в таких скрытых местах, как полость рта (включая десны и периодонтальные карманы), вагина и задний проход. Термин "кожное поражение" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к любой болезни, расстройству или анормальному состоянию кожи, полости рта (включая десны и периодонтальные карманы), вагины и заднего прохода.

В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечена фармацевтическая композиция местного введения, содержащая стабилизированный АСС, составленный для местного применения в целях лечения или облегчения местного воспаления.

В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечена фармацевтическая композиция местного введения, содержащая стабилизированный АСС, составленный для местного применения в целях лечения или облегчения кожного поражения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения воспаление связано с аутоиммунной реакцией. В некоторых вариантах осуществления изобретения кожное поражение представляет собой псориаз. В некоторых вариантах осуществления изобретения кожное поражение представляет собой псориаз, и по меньшей мере один клинический показатель, выбранный из группы, включающей эритему (покраснение), уплотнение (утолщение) и десквамация (шелушение) предотвращается или облегчается.

В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечен способ лечения или облегчения местного воспаления у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества стабилизированного АСС.

В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечен способ лечения или облегчения кожного поражения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества стабилизированного АСС.

В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные выше способы включают стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества любой из описанных выше композиций АСС.

В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечен способ получения жидкой или полутвердой неводной композиции в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), содержащий стадии смешивания по меньшей мере одного неводного жидкого носителя с по меньшей мере одним дополнительным веществом, выбранным из группы, содержащей диспергатор, поверхностно-активное вещество, сгуститель и разбавитель, и добавления АСС к указанной смеси.

В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ содержит получение двух отдельных неводных жидких носителей, причем АСС добавляется к одному из таких неводных жидких носителей до того, как он смешивается с другим неводным жидким носителем. В некоторых вариантах осуществления изобретения смешивание содержит смешивание с высокой скоростью сдвига либо использование микрофлюидизатора. В некоторых вариантах осуществления изобретения смешивание продолжается до тех пор, пока все нежидкие вещества не растворятся в неводном жидком носителе. В некоторых вариантах осуществления изобретения АСС представляет собой сухой стабилизированный АСС. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ далее содержит нагревание неводного жидкого носителя.

Термин "примерно" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении и относится к такой измеряемой величине, как количество, временная продолжительность и т.п., считается охватывающим отклонения в пределах +/-10%, или +/-5%, +/-1%, или даже +/-0.1% от указанного значения.

После того, как настоящее изобретение описано в общем и целом, оно станет более понятным при рассмотрении следующих примеров, которые приводятся в порядке иллюстрации и не должны считаться исчерпывающими в отношении настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Жидкие составы АСС, составленные в виде суспензий (составы 1-4).

Суспензии (составы 1-3, представленные в таблице 1) были получены в соответствии со следующей процедурой:

Полиэтиленгликоль (PEG) и пропиленгликоль (PG) были смешаны в пропорции, указанной в в таблице 1.

К раствору PEG/PG был добавлен гидроксипропил бета циклодекстрин путем смешивания с высокой скоростью сдвига до полного растворения. Измельченный в порошок sACC, стабилизированный фосфосерином и лимонной кислотой, был добавлен к раствору PEG/PG и гидроксипропил бета циклодекстрина путем смешивания с высокой скоростью сдвига до тех пор, пока суспензия не стала прозрачной. Прозрачная суспензия была перемешана в микрофлюидизаторе, пока не был достигнут размер частиц 100-200 нм. Измеренный средний диаметр частиц sACC в составе 1 оказался менее 186,2 нм.

Указанный эксперимент был повторен с составом 1, который содержал стабилизированный АСС при использовании в качестве стабилизатора одного или более из следующих веществ: пирофосфат, фосфосерин, этидроновая кислота, фитиновая кислота, лимонная кислота, ATP, ADP и золедроновая кислота. Суспензия (состав 4) была получены аналогичным способом. Поверхностно-активное вещество (полоксамер) был добавлен к суспензии на стадии 2. Композиция состава 4 также представлена в таблице 1.

Пример 2. Жидкие составы АСС, составленные в виде эмульсий.

Эмульсия (состав 5) была получена в соответствии со следующей процедурой:

Были получены следующие смеси: смесь фазы А, содержащая PEG 400 (15%), Tween 60 (полисорбат) (60%), Tween 20 (полиоксиэтилен сорбитан моностеарат) (6%); смесь фазы В, содержащая Myritol 318 (каприловый / каприновый триглицерид) (53%), Span 60 5 (сорбитан стеарат) (10%), Sisterna SP10C (полистеарат сахарозы) (5%), Cutina GMS V (глицерил стеарат) (3%), АСС (8%).

Фазы А и В (кроме АСС) были нагреты по отдельности при температуре приблизительно 75-80°С и при перемешивании. АСС медленно добавлялся к нагретой фазе В с использованием гомогенизатора с высокой скоростью сдвига (роторно-статорная система), пока порошок АСС не был полностью диспергирован. Фаза А медленно добавлялась к фазе В с использованием смешивания с высокой скоростью сдвига на протяжении 5 мин. Смешанная партия была охлаждена до комнатной температуры при продолжающемся перемешивании посредством якорной мешалки. Для создания эмульсии могут применяться альтернативные технологии перемешивания со сдвигом.

Конечная композиция состава 5% масс. PEG 400 - 9%, Tween 60 - 38%, Tween 20 - 4%, Myritol 318 - 33%, Span 60 - 6%, Sisterna SP10C - 3%, Cutina GMS V - 2%, sACC - 5%.

Эмульсия (состав 6) была получена в соответствии со следующей процедурой:

Были получены следующие смеси: была получена фаза А, содержащая PEG 400 (42%), АСС (8%), Tween 60 (20%), Span 60 (моностеарат сорбитана) (5%), Tween 80 20 (полиоксиэтилен сорбитан моноолеат) (5%); была получена фаза В, содержащая Myritol 318 (каприловый / каприновый триглицерид) (22%), MYRJ52 (полиоксиэтилен стеарат) (5%), Cutina GMS V (глицерил стеарат) (5%), Span 80 (сорбитан моноолеат) (5%), Span 60 (моностеарат сорбитана) (3%).

Фазы А и В (кроме АСС) были нагреты по отдельности при температуре приблизительно 75-80°С и при перемешивании. АСС медленно добавлялся к нагретой фазе А с использованием гомогенизатора с высокой скоростью сдвига (ротор - статор), пока порошок АСС не был полностью диспергирован. Затем фаза В медленно добавлялась к фазе А с использованием смешивания с высокой скоростью сдвига на протяжении 5 мин. Смешанная партия была охлаждена до комнатной температуры при продолжающемся перемешивании посредством якорной мешалки. Для создания эмульсии могут применяться альтернативные технологии перемешивания со сдвигом. В качестве варианта, АСС может быть добавлен при температуре 50°С после смешивания фаз А и В.

Конечная композиция состава 5% масс: PEG 400 - 35%, Tween 60 - 17%, Span 60 - 7%, Tween 80 - 4%, Myritol 318 - 18%, MYRJ52 - 4%, Cutina GMS V - 4%, Span 80 - 4%, sACC - 7%.

Составы 5 и 6 были подвергнуты анализу сначала на содержание в них Са методом атомного абсорбционного анализа (АА), и стабильность АСС в эмульсии была проанализирована методами рамановской и рентгеновской (XRD) спектроскопии (Фиг. 1А -1В).

Дополнительные эмульсии (составы 7 и 8) могут быть получены с использованием процедуры, аналогичной той, что описана выше.

Композиция состава 7: пропиленгликоль - 60.6%, фосфолипид - 5%, полиоксилированное касторовое масло - 2%, Tween 20 - 0.4%, инъекционное масло - 15%, каприловый / каприновый триглицерид -15%, sACC - 2%.

Композиция состава 8: PEG 400 или PEG 300 - 32%, пропиленгликоль - 35%, глицерин -10%, фосфолипид - 2%, Tween 80 - 5%, солютол HS15 - 0.5%, бензиловый спирт - 0.2%, инъекционное масло -15%, sACC - 0.3%.

Пример 3. Парентеральная инъекция жидких составов АСС, составленных в виде суспензий.

Лабораторным мышам было введено посредством инъекции в хвостовую вену 260-280 μл суспензии в соответствии с настоящими, представленными в таблице 2. На протяжении нескольких дней после инъекции у мышей не наблюдалось побочных эффектов.

В повторных экспериментах с составом 1, который был получен из sACC с использованием в качестве стабилизатора одного или более из таких веществ, как пирофосфат, фосфосерин, этидроновая кислота, фитиновая кислота, лимонная кислота, ATP, ADP и золедроновая кислота, состав 1 была введена мышам путем инъекции таким принципиально образом, как описано выше, и не было выявлено никаких побочных эффектов.

Пример 4. Применение АСС в лечении и облегчении воспаления (составы 2F, 3F).

Целью настоящего исследования была оценка потенциального противовоспалительного действия составов на основе АСС с использованием двух путей введения на мышиной модели повышенной чувствительности типа замедленного контакта, обусловленной оксазолоном.

Животное: в исследовании использовались самки мыши ICR в возрасте 10 недель.

Экспериментальная модель на животном: общепринятая экспериментальная модель на животном повышенной чувствительности замедленного типа (DTH), принциальным образом описанная ниже, использовалась для проверки эффективности инновационных противовоспалительных соединений и составов. Реакция DTH представляет собой модель in vivo воспаления, обусловленного клеточно опосредованным имуунитетом. В этой модели кожная сенсибилизация оксазолоном использовалась для того, чтобы вызвать реакцию DTH. Животные сначала подвергались местному применению раствора оксазолона, который осуществляет дериватизацию кожных белков таким образом, что они рассматриваются иммунной системой в качестве посторонних. Указанная стадия называется "сенсибилизацией", поскольку после нее мышь обычно становится чувствительной к повторному применению оксазолона.

Через пять - шесть дней после сенсибилизации выполнялась "стимуляция" путем повторного применения мыши сенсибилизирующего вещества оксазолона. Повторное применение сенсибилизирующего вещества вызывает выделение таких Т-клеток цитокинов, как IFN-γи IL-17, которые инициируют выраженную воспалительную реакцию со стороны кератиноцитов эпидермиса. Воспалительная реакция зависит от Т-клеток, В-клеток, базофилов и активированных макрофагов.

Когда повторное применение осуществляется на ухе мыши, в течение нескольких часов после такого применения на этом ухе обычно появляется утолщение вследствие иммунной реакции. Если его оставить без лечения, указанное утолщение уха достигает максимума в течение примерно одного дня, после чего утолщение уменьшается, и нормальная величина достигается в течение примерно 100 часов. По этой причине после применения стимуляции уха осуществлялся контроль воспалительной реакции на протяжении 72-96 часов путем измерения толщины уха с интевалом 24 часа.

Предварительные условия: для исследования была выделена 31 мышь ICR с получением одобрения в отношении исследовательской этики.

Самки, возраст: 10 недель, масса: 25-30 г. Составы на основе АСС (жидкая суспензия (крем №1)) и кремовая суспензия (крем №2) и АСС для перорального введения были получены компанией Amorphical.

Для индукции заболевания использовался оксазолон (Sigma, хранение при температуре 4°С).

Сенсибилизация: в 1-ый день исследования живот каждой мыши был выбрит и сенсибилизирован путем накожного нанесения 150 μл 3% раствора оксазолона на выбритый участок с помощью микропипетки с одноразовыми наконечниками, как принято в данной области техники. После применения мыши удерживались в течение от 3 до 5 секунд для того, чтобы по меньшей мере часть оксазолонового растворителя могла испариться.

Стимуляция: на 6-ой день исследования сразу же после измерения уха, на правое ухо было местным образом нанесено 10 μл 1% раствора оксазолона на каждую сторону уха (итого 20 μл).

Варианты лечения для каждой группы описаны ниже в таблице.

* Крем №1 и крем №2 содержат АСС; процедуры получения и композиция описаны ниже.

** Процедура перорального введения АСС описана ниже.

Жидкая суспензия местного применения 2F: гидроксипропил бета циклодекстрин - 3%, АСС-PS - 5%, PEG 400 - 40%, пропиленгликоль - 50,5%, гидроксипропилэтилцеллюлоза - 1,5%. Ингредиенты были смешаны посредством смешивания с высокой скоростью сдвига (ротор -статор) на протяжении 10 минут на скорости 3 (HOG-500).

Полутвердая крем - суспензия местного применения 3F: циклопентасилоксан и PEG/PPG-18/18 диметикон - 20%, диметикон и кроссполимер диметикона - 5%, циклопентасилоксан и циклотетрасилоксан - 48%, пчелиный воск - 10%, гидрогенизированное касторовое масло-1%, ACCPS - 5%, пропиленгликоль - 11%. Все ингредиенты (кроме АСС и пропиленгликоля) были смешаны друг с другом посредством магнитной мешалки и нагреты до температуры 80°С до получения гомогенной смеси. Смесь охлаждена до температуры 50-55°С. Был добавлен АСС посредством использования гомогенизатора с высокой скоростью сдвига на протяжении 5 минут на скорости 3. Во время смешивания с высокой скоростью сдвига был добавлен пропиленгликоль. Смесь охлаждена до комнатной температуры с использованием диссольвера - миксера.

Дозировочная форма для перорального зонда: ACC-PS - 1%, пропиленгликоль - 99%. Ингредиенты были смешаны посредством смешивания с высокой скоростью сдвига (ротор - статор) на протяжении 10 минут на скорости 3 (HOG-500).

Кремы №1 и №2 для группы 2F и 3F были применены местным образом на обеих сторонах правого уха, начиная с 6-го дня исследования (через один час после стимуляции) и до окончания исследования (10-й день), в целом на протяжении 96 часов. Объем дозы во всех случаях был равен ~ 0,03 мл на животное. Животным из группы 4F АСС скармливался без ограничения на ежедневной основе, начиная с 1-го дня исследования (через один час после стимуляции) и до окончания исследования (10-й день). Экспериментальные группы сравнивались с группой 1F, которая не получала никаких препаратов ни до, ни после стимуляции.

Измерения толщины уха выполнялись посредством цифрового измерителя. В 6-й день исследования перед стимуляцией (t=0) толщина правого уха каждой мыши была замерена в качестве исходного значения. Начиная с 7-го дня исследования (через 24 часа после стимуляции) до 10-го дня исследования (через 96 часа после местного введения) толщина правого уха была замерена для оценки изменения в толщине уха во всех экспериментальных группах.

Замеры массы тела регистрировались в 1-й день исследования, затем два раза в неделю и при окончании исследования (10-й день).

При окончании исследования животные были умерщвлены путем асфиксии двуокисью углерода. Вслед за умерщвлением оба уха всех животных были отделены, путем отрезания горизонтально поперек впадины у основания уха и были взвешены.

Результаты: на Фиг. 2А изображена толщина уха в зависимости от лечения, начиная с вторичного применения оксазолона. Как можно видеть, при повторном воздействии оксазолона, в группе F1 наблюдалось сильное распухание уха, что указывает на развитие воспаления примерно через 24 часа после повторного воздействия оксазолона. У мышей, которым АСС вводился перорально, развивалось менее сильное воспаление, чем у контрольной группы. У мышей, которым местно применялся крем на основе АСС (группы 2F и 3F), не наблюдалось практически никакого распухания уха, что указывает на незначительное развитие воспаления или на его отсутствие.

На Фиг. 2В показаны средние значения массы тела получавших лечение мышей в зависимости от экспериментальной группы от начала исследования до его окончания. В группах, получавших лечение, не было выявлено никаких аномальных отклонений массы тела. Некоторое снижение массы наблюдалось в контрольной группе, не получавшей лечения, и меньшее снижение массы наблюдалось в группе F4 (в которой АСС скармливался мышам).

Во всех экспериментальных группах наблюдалось одинаковое соотношение между правым и левым ухом, варьировавшее между 1,14 и 1,19.

Вывод: в настоящем исследовании изучалось применение АСС в лечении заболевания, включающего кожное воспаление, с использованием модели повышенной чувствительности замедленного типа (DTH) у мышей.

Результаты настоящего исследования подтвердили, что местное введение кремов на основе АСС существенно предотвращало и/или уменьшало опухание уха у мышей и, следовательно, предотвращало или уменьшало развитие воспаления. На основании указанных результатов может быть сделан вывод о том, что АСС может использоваться для лечения и/или облегчения воспаления, в том числе воспаления, связанного с аутоиммунным механизмом.

Пример 5. Применение АСС в лечении и облегчении кожных поражений (состав 9).

Схема исследования: пациенты, страдающие от различных кожных заболеваний и состояний, таких, как псориаз, будут применять составы АСС местного применения в соответствии с настоящим изобретением несколько раз в день (например, два раза в день) на протяжении нескольких недель (например, четырех недель) на части пригодных для такого применения участков их тела. Другая часть будет подвергаться применению плацебо и использоваться в целях негативного контроля.

На протяжении эксперимента будут отслеживаться такие клинические показатели, как эритема (покраснение), уплотнение (утолщение) и десквамация (шелушение). Показатели серьезности будут измеряться и оцениваться по шкале от 0 до 4, т.е. от отсутствия до максимума. Затем будет вычисляться сумма всех показателей серьезности для участка применения и для контрольного участка.

Пример крема местного применения в соответствии с принципами настоящего изобретения, который может быть использован в указанном выше эксперименте: АСС - 2,7%, пчелиный воск - 3%, изостеарил изостеарат - 7%, циклопентасилоксан и PEG/PPG - 18/18 диметикон -26,3%, циклотетрасилоксан и циклопентасилоксан - 29%, циклопентасилоксан и кроссполимер диметикона - 14,5%, гидрогенизированное касторовое масло - 1%, пропиленгликоль - 10%, С _30-45 алкилдиметилсилил полипропилсилсеквиоксан - 2%, диметикон - 4,5%.

Согласно Международной номенклатуре косметических ингредиентов (INCI), наименование "Циклопентасилоксан (и) PEG/PPG - 18/18 диметикон" относится к смеси 70-90% циклопентасилоксана (декаметилциклопентасилоксана) и 10-30% PEG/PPG - 18/18 диметикона (диметил, метилгидроксипропил, этоксилированный пропоксилированный силоксан).

Наименование INCI "Циклопентасилоксан (и) кроссполимер диметикона" относится к смеси 70-90% циклопентасилоксана (декаметилциклопентасилоксана) и 10-30% кроссполимера диметикона (продукт реакции диметил метил водород силоксана с 1,5-гексадиеном).

Наименования "Диметикон", "Полидиметилсилоксан" и "PDMS" используются взаимозаменяемым образом и в целом относятся к группе полимерных органокремниевых соединений, которые обычно именуются силиконами. PDMS имеет химическую формулу CH₃[Si(CH₃)₂O]nSi(CH₃)₃, где n представляет собой число повторяющихся единиц мономера [(CH₃)₂SiO], плотность 956 кг/м³ и присвоенный регистрационный номер CAS Registry Number 63148-62-9.

Пример 6. Полутвердые составы (составы 10, 11).

Зубная паста: глицерин - 70,3%, осажденный кремнезем - 21%, лауриловый сульфат натрия - 1%, ароматизатор - 0,2%, двуокись титана - 1%, АСС - 5%, натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 1,5%.

Суппозиторий: твердый жир (гидрогенизированный глицерид кокосового масла) - 30%, кокосовое масло - 2%, АСС - 5%, глицерин - 10%, PEG 400 - 23%, твердый жир и моноолеат глицерина - 15%, твердый жир, глицерил рициноолеат и этоксилированный жирный спирт - 15%.

Пример 7. Измерения вязкости и плотности (состав 9).

Вязкость состав 9 (крем местного применения из примера 5) измерялась при комнатной температуре (24,8°С) с использованием вискозиметра Brookfield Digital Viscometer Model DV-II+Pro и шпинделя №16 при различных скоростях вращения. Вязкость при 2 об/мин составляет 56208 сП, вязкость при 1,5 об/мин составляет 63640 сП, и вязкость при 1 об/мин составляет 74784 сП. Плотность крема составляет 0,97 г/мл.

В то время, как настоящее изобретение описано конкретным образом, лицам, обладающим соответствующими профессиональными навыками, будет понятно, что возможны его многочисленные варианты и модификации. Следовательно, настоящее изобретение не должно рассматриваться в качестве ограничиваемого конкретно описанными вариантами, причем область, идея и концепция настоящего изобретения станут более понятными при рассмотрении изложенных ниже заявочных пунктов.

1. Жидкая или полутвердая композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС) для применения в фармацевтических и космецевтических составах для местного или парентерального введения, включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и однородным образом диспергированы или суспендированы, причем указанная композиция обладает вязкостью более 40 сантипуазов (сП) при 25 °C и содержит менее чем 20% масс. воды от общей массы композиции.

2. Композиция по п. 1, содержащая менее чем 5% масс. воды от общей массы композиции.

3. Композиция по п. 2, причем композиция является неводной.

4. Композиция по п. 1, содержащая 0,01–40% масс. частиц АСС.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что неводный жидкий носитель выбран из группы, состоящей из органических полиолов, несмешивающихся с водой липидов, синтетических масел, и их смеси.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что органический полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля (PG), полиэтиленгликоля (PEG), производного PEG, глицерина, и их комбинации.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что PEG выбран из группы, состоящей из PEG 300, PEG 400, и их комбинации.

8. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что несмешивающийся с водой липид выбран из группы, состоящей из природных масел, среднецепочечных триглицеридов, и их комбинации.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что природное масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, оливкового масла, арахисового масла, масла перечной мяты, подсолнечного масла, кунжутного масла, соевого масла, гидрогенизированных растительных масел, гидрогенизированного соевого масла, и их комбинации.

10. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что среднецепочечный триглицерид содержит среднецепочечные триглицериды кокосового масла или пальмоядрового масла.

11. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что синтетическое масло выбрано из группы, состоящей из полидиметилсилоксана, функционально модифицированного диметилсилоксана, полидиметилсилоксан-кополиола, полидиметилсилоксан кроссполимера, и их комбинации.

12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что полидиметилсилоксан выбран из группы, состоящей из циклопентасилоксана, циклотетрасилоксана, и их комбинации.

13. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что функционально модифицированный диметилсилоксан представляет собой мономер силоксана, модифицированный путем независимого замещения одной или двух метильных групп на Н, ОН, фенил, пропил, октил, аминопропил, или винил.

14. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что полидиметилсилоксан-кополиол представляет собой смесь 70–90% циклопентасилоксана и 10–30% PEG/PPG - 18/18.

15. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что полидиметилсилоксан-кроссполимер представляет собой смесь 70–90% циклопентасилоксана и 10–30% кроссполимера.

16. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает по меньшей мере один наполнитель, который выбран из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, смягчителя, загустителя и диспергатора.

17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное органическое поверхностно-активное вещество или анионогенное органическое поверхностно-активное вещество.

18. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что неионогенное органическое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбатов, сорбитановых сложных эфиров, сложных эфиров жирных кислот, восковых сложных эфиров, полоксамеров, и фосфолипидов.

19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что полисорбаты выбраны из группы, состоящей из Tween 80, Tween 60, Tween 20, и их комбинации.

20. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых сложных эфиров жирных кислот, сахарозных сложных эфиров жирных кислот, моностеарата глицерина, и их комбинации.

21. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, состоящей из Span 80, Span 60, Sisterna, Cutina, MYRJ 52, солютол HS15, и их комбинации.

22. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что восковой сложный эфир представляет собой изостеарил изостеарат.

23. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что анионогенное органическое поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.

24. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что смягчитель выбран из группы, состоящей из воска, твердого жира, глицерида, этоксилированного жирного спирта, и их комбинации.

25. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, состоящей из полимера целлюлозы, силсесквиоксана, кремнезема, и их комбинации.

26. Композиция по п. 25, отличающаяся тем, что полимер целлюлозы выбран из группы, состоящей из гидроксипропилэтилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, и их комбинации.

27. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что диспергатор представляет собой циклодекстрин.

28. Композиция по п. 27, отличающаяся тем, что циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина, и их комбинации.

29. Космецевтическая композиция, включающая композицию по любому из пп. 1-28.

30. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по любому из пп. 1-28.

31. Композиция по п. 30 для применения в лечении или ослаблении местного воспаления или для применения в лечении или ослаблении кожного поражения.

32. Фармацевтическая композиция по п. 31, отличающаяся тем, что воспаление связано с аутоиммунной реакцией.

33. Фармацевтическая композиция по п. 31, отличающаяся тем, что кожное поражение представляет собой псориаз.

34. Фармацевтическая композиция по п. 33, отличающаяся тем, что лечится или облегчается по меньшей мере один клинический показатель, выбранный из группы, состоящей из эритемы (покраснения), уплотнения (утолщения) и десквамации (шелушения).

35. Способ лечения или облегчения местного воспаления или кожного поражения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию местного введения пациенту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 1-28.

36. Способ получения жидкой или полутвердой неводной композиции в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающий следующие стадии:

i. смешивание по меньшей мере одного неводного жидкого носителя с по меньшей мере одним дополнительным агентом, выбранным из группы, состоящей из диспергатора, поверхностно-активного вещества, загустителя и смягчителя; и

ii. добавление стабилизированного АСС к указанной смеси.

37. Способ по п. 36, включающий получение двух отдельных неводных жидких носителей, отличающийся тем, что АСС добавляют к одному из указанных неводных жидких носителей до смешивания с другим неводным жидким носителем.

38. Способ по п. 36 или 37, отличающийся тем, что смешивание включает смешивание с высокой скоростью сдвига либо использование микрофлюидизатора.

39. Способ по любому из пп. 36-38, отличающийся тем, что смешивание продолжают до растворения всех нежидких веществ в неводном жидком носителе.

40. Способ по п. 36, отличающийся тем, что АСС представляет собой сухой, стабилизированный АСС.

41. Способ по любому из пп. 36-40, дополнительно включающий нагревание неводного жидкого носителя.