Контейнер для лиофилизации и переливания гемокомпонентов

Изобретение относится к медицинской технике, используемой в трансфузиологии. Контейнер позволяет в единой замкнутой стерильной системе лиофилизировать гемокомпонент, хранить, транспортировать, регидратировать и переливать регидратированный лиофилизат гемокомпонента. Контейнер выполнен из пленочного материала в виде уплощенной емкости с присоединительными элементами, необходимыми для выполнения перечисленных функций. Одна поверхность контейнера выполнена из водо-, газо- и паронепроницаемого материала, другая - из водоотталкивающего, газо- и паропроницаемого материала. В контейнер одним концом герметично введена по меньшей мере одна трубка, другой конец которой через разветвитель в определенной последовательности соединен с несколькими трубками, оканчивающимися различными по назначению присоединительными элементами. Достигается сохранение качества и снижение вероятности микробной контаминации восстановленного из лиофилизата гемокомпонента. 18 з.п. ф-лы, 7 ил.

 

Изобретение относится к медицинской технике, в частности к устройствам, используемым в трансфузиологии для лиофилизирования и переливания гемокомпонентов.

Лиофилизирование антибиотиков, вакцин, культуральных сред и других жидких биологических объектов позволяет создать удобную сухую форму препарата [1]. В таком виде препараты легко транспортировать, длительно и безопасно хранить без необходимости охлаждения. В результате лиофилизации получают стабильный препарат, пригодный для быстрой регидратации, при которой у регидратированного препарата в значительной степени сохраняются физические, химические и биологические свойства первичного продукта.

Несмотря на преимущества сухой формы, в настоящее время в основном используют различные виды жидких гемокомпонентов: нативную, размороженную, криопреципитатную, супернатантную плазму, а также жидкие концентраты клеток крови: тромбоцитов, эритроцитов, гемопоэтических стволовых и других клеток. Гемокомпоненты необходимы для переливаний больным, раненым и пострадавшим как в стационарных условиях госпиталей и клиник, так и в полевых условиях экстремальной медицины и медицины катастроф.

Быстрая доставка жидких гемокомпонентов на большие расстояния не всегда возможна. Во многих случаях требуется мобильное обеспечение низкотемпературных условий доставки гемокомпонентов, независимое от температуры окружающей среды. Резервное хранение на месте применения замороженных гемокомпонентов требует наличие холодильного оборудования, электроэнергии и помещений. В условиях медицины катастроф наиболее востребованы лиофилизированные гемокомпоненты в контейнерах, пригодных для присоединения к типовым контейнерам с инфузионными растворами. В этом случае не требуется перечисленное выше оборудование, транспортирование лиофилизированного гемокомпонента не зависит от температуры окружающей среды. Сухой гемокомпонент в любое время можно быстро регидратировать на месте применения, используя обычные инфузионные и трансфузионные системы, и перелить восстановленный гемокомпонент реципиенту.

В настоящее время налажен выпуск сухого гемокомпонента, например плазмы - Lyophilized Plasma (FLYP) - во Франции (French Military Blood Institute [CTSA]) и LyoPlas N-w в Германии (German Red Cross). Сухая плазма, как и многие другие препараты, хранится в стеклянных флаконах, в которых проводят ее лиофилизацию в открытом виде. Такой способ лиофилизации требует защиты от загрязнения микроорганизмами при нахождении продукта в камере лиофильной сушилки. Стеклянные флаконы [2, 3], являясь контейнерным аналогом заявляемого устройства, имеют небольшую поверхность лиофилизации, не удобны и не прочны, что удлиняет время лиофилизации, затрудняет логистику и использование содержащихся в них препаратов.

Аналогами заявляемого устройства являются также удобные в обращении полимерные контейнеры [4-9] различного вида и назначения, например «Гемакон», «Гемасин», «Компогем», KPV, MDE и другие. Однако такие контейнеры предназначены для взятия крови и/или компонентов крови, переработки, хранения, транспортирования, замораживания/размораживания, переливания. Но не предназначены для лиофилизирования в них гемокомпонентов из-за непригодности для этой цели конструкции контейнеров и материалов, из которых они изготовлены.

Наиболее близким аналогом к заявляемому контейнеру для лиофилизации и переливания гемокомпонентов является одноразовый полимерный контейнер для лиофилизации GORE LYOGUARD [10] производства фирмы GORE (Германия). Контейнер представляет собой лоток, в который помещают жидкий биопродукт. Лоток заваривают по бортику пропускающим водяные пары пленочным полимерным материалом, превращая лоток в закрытую систему, минимизирующую вероятность контаминации биопродукта в лиофильной сушилке. Вместе с тем работа с таким контейнером при подготовке к лиофилизации продукта должна проводиться в асептических условиях. Конструктивно и функционально контейнер не приспособлен для транспортирования лиофилизата гемокомпонента, его регидратации в закрытой системе и переливания. Контейнер не имеет необходимых для выполнения этих функций коммутационных элементов, способных с сохранением стерильности присоединять типовые контейнеры с подлежащим лиофилизации гемокомпонентом, контейнеры с регидратирующим лиофилизат раствором, инфузионные и трансфузионные системы для переливаний.

Необходимо единое, целостное и замкнутое устройство, которое без нарушения стерильности гемокомпонента на всех этапах проводимого вне асептических условий технологического процесса лиофилизации, восстановления после лиофилизации и переливания гемокомпонента должно обеспечить реализацию следующих технологических этапов:

- перевод в устройство плазменного или клеточного гемокомпонента из типового контейнера с использованием или без использования аппарата для стерильного соединения трубок,

- введение в устройство раствора криопротектора в случае лиофилизации клеточного гемокомпонента,

- удаление воздуха из устройства,

- лиофилизацию гемокомпонента,

- хранение и транспортирование лиофилизата гемокомпонента,

- регидратацию лиофилизата гемокомпонента,

- переливание восстановленного гемокомпонента.

В связи с этим задачей изобретения является создание устройства, а именно контейнера с названными выше свойствами, способного вне асептических условий реализовать в одном устройстве многоэтапный процесс лиофилизации гемокомпонента, хранения, транспортирования и регидратации лиофилизата на месте возникновения потребности в переливании гемокомпонента.

Технический результат состоит в сохранении качества и снижении вероятности микробной контаминации восстановленного из лиофилизата гемокомпонента, подготовленного к переливанию.

Дополнительный технический результат состоит в простоте логистики контейнера с лиофилизатом гемокомпонента, обладающего малым весом по сравнению с его жидкой формой. Возможность хранения и транспортирования при положительных температурах, работы с контейнером вне асептических условий в отсутствии помещений, электроэнергии, оборудования, в частности без использования аппаратов и расходных материалов для стерильного соединения трубок.

Поставленная задача решена, и технический результат согласно изобретению достигнут благодаря тому, что предложен контейнер для лиофилизации и переливания гемокомпонентов, выполненный из пленочных материалов в виде уплощенной емкости. Одна поверхность контейнера выполнена из водо-, газо- и паронепроницаемого материала, а другая - из водоотталкивающего, газо- и паропроницаемого материала. Поверхности контейнера скреплены между собой по периметру герметичным швом. Сквозь шов или поверхности в контейнер герметично введена, по меньшей мере, одна трубка. Открытый конец трубки сообщается с внутренней полостью контейнера, а другой конец соединен через разветвитель, как показано на фиг. 3, с несколькими трубками, снабженными зажимами. При этом конец первой трубки герметично закрыт. Вторая трубка соединена с полимерной иглой со съемным колпачком, колющая и верхняя часть которой закрыта несъемным герметизирующим колпачком с прокалываемой мембраной. Третья трубка соединена с фильтром, снабженным соединителем луер-лок со съемным герметизирующим колпачком. Четвертая и пятая трубки соединены со штуцерами, содержащими прокалываемую мембрану, закрытую отделяемым защитным элементом.

Предпочтительные и конкретизирующие признаки изобретения указаны в зависимых пунктах формулы изобретения. В частности, дополнительно технический результат достигают за счет того, что вместимость предложенного контейнера находится в диапазоне от 50 до 1200 мл, предпочтительно от 100 до 1000 мл, преимущественно от 300 до 600 мл. Причем контейнеры имеют четырехугольную форму, предпочтительно в виде прямоугольника, преимущественно в виде квадрата, и могут иметь скругленные углы.

Дополнительно технический результат получают также за счет того, что толщина контейнера, заполненного гемокомпонентом и/или раствором, находится в диапазоне от 5 до 30 мм, преимущественно от 10 до 20 мм. При этом пленочный материал, из которого выполнены поверхности контейнера, имеет толщину от 0,05 до 0,5 мм, преимущественно от 0,1 до 0,3 мм, предпочтительно 0,15 ± 0,05 мм. Пленочный материал сохраняет свои свойства и обеспечивает герметичность контейнера в диапазоне температур от минус 196 до плюс 132°С, преимущественно от минус 85 до плюс 50°С.

Кроме того, конструктивные элементы контейнера выполнены из прозрачных, гемосовместимых материалов, соединенных с использованием склейки, сварки или адгезивных герметиков. Пленочный материал поверхностей контейнера выполнен из полимеров или бумаги и состоит из одного или нескольких, предпочтительно двух слоев названного материала, причем материал одной поверхности обладает водоотталкивающими, газо- и паропроницаемыми свойствами, а другой - водо-, газо- и паронепроницаемыми свойствами.

Целесообразно, чтобы шов, герметично скрепляющий между собой по периметру поверхности контейнера, состоял из одного или нескольких, предпочтительно трех, отстоящих друг от друга параллельных швов, общей шириной не менее 10±5 мм.

Полезно в шве или в его уширении в виде ушка выполнить прорезь, не нарушающую прочность шва и герметичность контейнера.

Удобно, чтобы полимерная игла имела один канал для жидкости или два канала, где второй дополнительный канал выполняет функцию воздуховода, снабженного фильтром воздуха с порами не более 0,2 мкм, который закрыт открывающимся герметизирующим колпачком. При этом полимерная игла состоит из трех переходящих друг в друга коаксиальных цилиндров разного диаметра, где колющая и верхняя часть имеют меньший диаметр, средняя часть - больший диаметр, а нижняя часть - диаметр, который больше диаметра средней части. Несъемный колпачок, закрывающий колющую часть полимерной иглы, установлен с возможностью смещения и упора в среднюю часть полимерной иглы, выполнен в форме полого тонкостенного цилиндра из эластичного материала, дно которого прокалывается полимерной иглой совместно с мембраной штуцера контейнера с гемокомпонентом и/или раствором при введении в него полимерной иглы.

Для предотвращения контаминации рационально в одну из трубок встроить фильтр, размер пор которого не превышает 0,2 мкм, и снабдить его соединителем луер-лок с герметизирующим съемным колпачком.

С целью обеспечения лиофилизации различных гемокомпонентов и необходимостью присоединения к предложенному контейнеру внешних устройств с конструктивно различными коммутационными элементами, практично иметь в составе контейнера разветвитель. На один вход и пять выходов, или с разветвитель, составленный из соединенных трубками двух четверников или одного четверника и двух тройников или четырех тройников. Целесообразно чтобы в одном из вариантов исполнения контейнер имел две трубки, сообщающиеся с его внутренней полостью. Причем одну трубку удобно соединить с разветвителем, выполненным в виде тройника, а вторую - с разветвителем, выполненным в виде четверника или четверника, составленного из соединенных трубками двух тройников.

Предлагается зажимы трубок выполнить в виде зажимов-защелок, плоских щелевых съемных или несъемных зажимов.

Вместимость предложенного контейнера выбрана в диапазоне от 50 до 1200 мл, преимущественно от 100 до 1000 мл, предпочтительно от 300 до 600 мл для возможности лиофилизирования малых порций гемокомпонента для малолетних детей - левая граница указанного диапазона. А также одновременного лиофилизирования нескольких объединенных стандартных доз гемокомпонентов, например дозы плазмы объемом 300 мл, полученной от разных доноров (пулированная плазма) - правая граница указанного диапазона. В случае необходимости лиофилизирования одной или двух стандартных доз плазмы, полученной от одного донора, предпочтительно использовать контейнер вместимостью 300 - 600 мл.

Выбор формы контейнера преимущественно в виде квадрата обусловлен тем, что при заданном объеме гемокомпонента для ускорения процесса лиофилизации и досушивания лиофилизированного гемокомпонента необходимо иметь максимально возможную площадь поверхности контейнера, через которую происходит лиофилизация гемокомпонента, находящегося в вакууме в замороженном состоянии.

Оптимальная толщина заполненного гемокомпонентом контейнера выбрана экспериментально и ограничена диапазоном от 5 до 30 мм, преимущественно от 10 до 20 мм, т.к. толщина меньше 5 мм приводит к необходимости иметь нерационально большую площадь контейнера для стандартных доз гемокомпонентов, не эффективно используется площадь поверхности полок лиофильной сушилки. А толщина более 30 мм приводит к большой продолжительности процесса лиофилизации гемокомпонента, что экономически не выгодно и негативно сказывается на качестве лиофилизата гемокомпонента.

Экспериментально подобранный диапазон толщины пленочного материала от 0,05 до 0,5 мм, преимущественно от 0,1 до 0,3 мм, предпочтительно 0,15 ± 0,05 мм, из которого выполнены поверхности предложенного контейнера, обеспечивает технологичность изготовления контейнера, герметичность и прочность сварного шва по всему периметру сопряжения поверхностей контейнера. Сохраняет во время лиофилизации гемокомпонента необходимую скорость отбора тепла и влаги через поверхности предложенного контейнера.

Контейнер из пленочного материала с описанными выше параметрами должен сохранять герметичность в парах жидкого азота, т.к. в ряде случаев необходимо длительно хранить гемокомпонент при температуре минус 196°С. Герметичность также должна сохраняться при температуре плюс 132°С, двух атмосферах в течение 20 минут, когда проводят паровую стерилизацию гемокомпонента в автоклаве. Наиболее часто в лиофильных сушилках используют меньший диапазон температур: от минус 85 до плюс 50°С, выше которой снижается качество гемокомпонента.

Прозрачность и эластичность материалов, используемых при изготовлении предложенного контейнера, позволяет визуально и тактильно приближенно оценивать качество гемокомпонента в процессе лиофилизации.

Для создания герметичного шва, соединяющего по периметру поверхности контейнера и трубок, встраиваемых в контейнер, можно использовать различные методы герметизации в зависимости от вида и свойств материалов, из которых изготовлен контейнер: ультразвуковую сварку, сварку токами высокой частоты, термосварку, одно- или двух компонентные термореактивные клеи и герметики, эластичные клеи, отверждаемые ультрафиолетом. Определено, что шов, состоящий из одного или нескольких, предпочтительно трех, отстоящих друг от друга параллельных швов, общий шириной не менее 10±5 мм, обеспечивает необходимую прочность. Шов по всей длине сохранял герметичность контейнера, в том числе на участке уширения шва в виде ушка, в котором выполнено отверстие для подвески контейнера. Герметичность шва сохранялась при приложении усилия 20 Н и внутреннем избыточном давлении в контейнере 40 кПа. Эти величины регламентированы нормативными требованиями, предъявляемыми к контейнерам для гемокомпонентов.

Пленочный материал из пористой обработанной целлюлозной бумаги или полимерной нетканой «бумаги», из которого выполнены поверхности предложенного контейнера, обладает водоотталкивающим свойством и необходимой для лиофилизации гемокомпонентов газо- и паропроницаемостью. Использование одного или нескольких, предпочтительно двух слоев, особенно бумаги, увеличивает прочность предложенного контейнера и сохраняет необходимый для лиофилизации уровень газо - и паропроницаемости.

Предложенная конструкция полимерной иглы, составленной из трех переходящих друг в друга коаксиальных цилиндров разного диаметра, со съемным наружным и несъемными внутренним тонкостенным цилиндрическим колпачком, защищающим от контаминации колющую часть полимерной иглы, позволяет осуществить стерильное присоединение к портам контейнеров с гемокомпонентами и растворами с образованием замкнутой системы. Обычная полимерная игла имеет только один съемный колпачок. При его удалении происходит неизбежная контаминация колющей части полимерной иглы, которая перфорируя мембрану порта контейнера, проникает внутрь и может нарушить стерильность содержимого контейнера. Полимерная игла, колющая часть которой герметично закрыта внутренним несъемный колпачком, обеспечивает стерильное присоединение и стерильность переливаемого из контейнера в контейнер гемокомпонента. Колющая часть иглы не контактирует с воздухом и внутренней поверхностью порта контейнера. Мембраны дна внутреннего несъемного колпачка и порта контейнера прокалываются одновременно при их соприкосновении в одной точке, обеспечивая стерильное проникновение в контейнер стерильной колющей части полимерной иглы. Проведенные тесты не выявили нарушение стерильности гемокомпонентов, подготовленных для лиофилизации, что свидетельствует об отсутствии необходимости асептических условий для присоединения предложенного контейнера к контейнерам, содержащих стерильный гемокомпонент или раствор. Выполнение внутреннего несъемного колпачка с наружным диаметром меньше диаметра средней части полимерной иглы, возможностью смещения и упора в среднюю часть, которая герметизирует порт контейнера, позволяет полимерной игле прокалывать тонкую мембрану дна внутреннего несъемного колпачка совместно мембраной порта контейнера практически с тем же небольшим усилием, что и без внутреннего несъемного колпачка.

Использование описанной выше двухканальной полимерной иглы, имеющей воздуховод, снабженный бактериальным фильтром (0,2 мкм), который закрыт открывающимся колпачком, позволяет вводить иглу в порты и полимерных, и стеклянных контейнеров (флаконов) с гемокомпонентами или растворами, не нарушая стерильности. Воздуховод с бактериальным фильтром позволяет стерильно уравновешивать давление в стеклянном контейнере, что необходимо для равномерного истечения раствора и невозможно обеспечить, используя одноканальную полимерную иглу. Фильтр с порами не более 0,2 мкм и соединителем луер-лок со съемным колпачком, установленный на трубке предложенного контейнера, также позволяет стерильно вводить в контейнер, например раствор криопротектора, который необходим при лиофилизации клеточного гемокомпонента. Соединитель луер-лок предусматривает возможность присоединения шприца без иглы.

Конструкция предложенного контейнера с двумя трубками, сообщающимися с его внутренней полостью, создает больше удобств при технологических манипуляциях, необходимых для лиофилизации гемокомпонентов. После заполнения предложенного контейнера гемокомпонентом из стандартного контейнера перед лиофилизацией полезно запаять и отделить трубку, через которую перелили гемокомпонент, вместе с пустым стандартным контейнером. Контейнер с отделенными элементами, выполнившими свою функцию, равномерно укладывается и занимает меньше места на полке лиофильной сушилки. При этом присоединительные порты для дальнейших манипуляций по регидратации лиофилизата гемокомпонента и его переливания реципиенту сохраняются на второй трубке контейнера.

Необходимость компактного и плоскостного расположения предложенного контейнера на полке лиофильной сушилки обуславливает использование малогабаритных плоских щелевых зажимов или зажимов-защелок для манипуляций одной рукой.

Предпочтительные признаки изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения, а также следуют из приведенного ниже конкретного, но не ограничивающего примера выполнения контейнера для лиофилизации и переливания гемокомпонентов со ссылками на прилагаемые чертежи, схематично изображающие:

Фиг. 1. Соединительные линии 1 - 5 для стерильного присоединения внешних устройств к контейнеру для лиофилизации и переливания гемокомпонентов.

Линия 1 представляет собой трубку 1 с герметично закрытым концом 11. Линия 2 представляет собой трубку 2, соединенную с полимерной иглой 12. Линия 3 представляет собой трубку 3, соединенную с фильтром 13, снабженным соединением луер-лок 14 с колпачком. Линии 4 и 5 представляют собой трубки 4 и 5, соединенные соответственно со штуцерами 15 и 17 с отделяемыми защитными элементами 16 и 18. На трубках 1-5 установлены зажимы 7-10.

Фиг. 2. Конструкция полимерной иглы.

Полимерная игла 12 состоит из колющей 60, верхней 62, средней 63 и нижней 64 частей, снабжена фильтром воздуха 65 с открывающимся герметизирующим колпачком, наружным съемным колпачком 58 и внутренним несъемным колпачком 61 с прокалываемой мембраной 59.

Фиг. 3. Варианты соединения линий 1 - 5 (фиг. 1) с контейнером для лиофилизации и переливания гемокомпонентов.

Соединения линий 1 - 5 (позиции обозначены буквами «а» - «з» на фиг. 3) с контейнером 19 осуществлены через одну или две трубки посредством коммутационных элементов: разветвителя 20 на один вход и пять выходов, четверников 21, 22, 27, 30, 34, 36 и тройников 24 - 26, 29, 31 - 33, 35, 37 - 40.

Фиг. 4. Вариант исполнения контейнера для лиофилизации и переливания клеточного гемокомпонента.

Показан контейнер 19, соединенный трубкой 47 с одним из вариантов разветвителя (фиг. 3, позиция «б»), который составлен из двух четверников 21 и 22, соединенных трубкой 49. Разветвитель коммутирует линии 1 - 5, предназначенные для присоединения внешних устройств к контейнеру 19. Шприц 51 с раствором криопротектора 44 присоединяют, сняв колпачок 50, к соединителю луер-лок 14 фильтра 13 линии 3. Контейнер, предназначенный для лиофилизации плазменного гемокомпонента, в отличие от клеточного гемокомпонента, может не иметь линию 3, т.к. в этом случае раствор криопротектора не используют. Слева вверху показано стерильное соединение контейнера 52 с гемокомпонентом 53 путем сваривания встык (место соединения отмечено двойной пунктирной линией 57) технологической трубки 56 этого контейнера с трубкой линии 1 контейнера 19. Справа вверху (показано пунктиром) - вариант присоединения того же контейнера 52 к полимерной игле 12 со съемным колпачком 58 (фиг. 2), обеспечивающей стерильность присоединения к линии 2 без использования аппарата, сваривающего трубки. Линия 4 со штуцером 15, имеющим внутреннюю прокалываемую мембрану, закрытую отделяемым защитным элементом 16, предназначена для присоединения к ней типовой системы для трансфузий (фиг. 7), используемой для переливания рецепиенту регидратированного лиофилизата гемокомпонента. Линия 5 с идентичным штуцером 17 и защитным элементом 18 предназначена для присоединения через соединитель 66 (фиг. 5) контейнера 68 с раствором 69, регидратирующим лиофилизат гемокомпонента (фиг. 6). Трубки линий 1 - 5 снабжены зажимами 6 - 10. Контейнер 19 для лиофилизирования и переливания гемокомпонентов имеет прорезь 46 в шве 41 или прорезь 79 в уширении шва в виде ушка 78 (показано пунктиром). Шов 41 герметично скрепляет по периметру переднюю 42 и заднюю 43 (показано пунктиром) поверхности контейнера. На чертеже (фиг. 4) пунктиром 48 показано место заварки и стерильного отсоединения от трубки 49 контейнера 19, заполненного перелитым в него для лиофилизации гемокомпонентом 46 и раствором криопротектора 42. Стрелки указывают направления перемещения жидкостей: гемокомпонента, раствора криопротектора, раствора, регидратирующего лиофилизат гемокомпонента, и регидратированного гемокомпонента.

Фиг. 5. Соединитель для переливания растворов из полимерного или стеклянного контейнера в контейнер.

Соединитель состоит из двух полимерных игл 12 со съемными колпачками 58, соединенных трубкой 66, снабженной зажимом 67.

Фиг.6 иллюстрирует схему регидратации лиофилизата гемокомпонента с использованием соединителя (фиг. 5) для коммутации посредством штуцеров 70 и 17 контейнеров 19 и 68. Контейнер 68 содержит раствор 69 для регидратации лиофилизата гемокомпонента 71, находящегося в контейнере 19. Пунктирной линией 71 показано место заварки трубки 5 и стерильного отделения контейнера 19, необходимого по завершении регидратации лиофилизата гемокомпонента. Не упомянутые при описании фиг. 6 детали и их цифровые обозначения пояснены при описании фиг. 4 и 5.

Фиг.7 иллюстрирует схему переливания реципиенту регидратированного лиофилизата гемокомпонента.

На схеме представлена типовая трансфузионная система 73 - 76, содержащая капельницу с трансфузионным фильтром 74 и роликовым зажимом 75. Поры фильтра - не более 170 - 180 мкм. Внутривенная игла 76 трансфузионной системы введена в вену реципиента 77, а полимерная игла 73 присоединена к штуцеру 15, который посредством трубки 4, снабженной зажимом 9, четверника 21 и трубки 47 соединен с контейнером 19, содержащим регидратированный лиофилизат гемокомпонента 72. Отверстие 46 в ушке контейнера 19 используют для его подвески на штатив для трансфузий в собранном с трансфузионной системой виде.

Все детали контейнера для лиофилизации и переливания гемокомпонентов выполнены из полимерных и эластомерных нетоксичных, гемосовместимых, гипоаллергенных и апирогенных материалов. Контейнер стерилизован радиационным методом.

Процесс лиофилизации и переливания гемокомпонента состоит из четырех этапов.

Этап 1: переливание нативного или размороженного гемокомпонента из стандартного контейнера, а также введение раствора криопротектора (в случае необходимости) в предложенный контейнер.

Этап 2: лиофилизация гемокомпонента в предложенном контейнере.

Этап 3: регидратация лиофилизата гемокомпонента в предложенном контейнере.

Этап 4: переливание рецепиенту из предложенного контейнера регидратированного лиофилизата гемокомпонента.

Между этапами 2 и 3 возможны этапы длительного хранения и транспортирования лиофилизата в предложенном контейнере в обычных условиях окружающей среды при положительной температуре. Все перечисленные этапы проводят вне асептических условий, используя любой из вариантов исполнения предложенного контейнера (фиг. 3), Каждый из этапов 1 - 4 детально описан на примере использования одного из вариантов исполнения контейнера, представленного на фиг. 4.

Этап 1 (подготовка к лиофилизации).

Для лиофилизации гемокомпонента 53, содержащегося в стандартном контейнере 52 гемокомпонент необходимо перелить в контейнер 19. В зависимости от вида гемокомпонента - плазменного (нативная или размороженная донорская плазма, супернатантная плазма, криопреципитатная плазма) или клеточного (тромбоцитного, эритроцитного концентрата, концентрата гемопоэтических стволовых или других клеток крови), а также наличия аппарата для стерильного соединения трубок, используют одну или несколько присоединительных линий 1-3 контейнера 19 (фиг. 4).

При необходимости лиофилизации плазменного гемокомпонента и наличии аппарата используют присоединительную линию 1, в отсутствии аппарата - присоединительную линию 2. При необходимости лиофилизации клеточного гемокомпонента и наличии аппарата используют присоединительные линии 1 и 3, в отсутствии аппарата - присоединительные линии 2 и 3. Линия 3 необходима для введения в клеточный гемокомпонент раствора криопротектора, который предохраняет клетки от повреждений при лиофилизации на этапе их замораживания.

Присоединение линии 1: закрывают зажим 6. Используя аппарат для стерильного соединения трубок, сваривают встык трубки 56 и 1 по линии 57 (показано двойным пунктиром, фиг. 4). Открывают зажим 6, переливают плазменный или клеточный гемокомпонент 53 в контейнер 19. Воздух, который может попасть в контейнер 19, переводят, сжимая контейнер 19, в освободившийся от гемокомпонента контейнер 52, закрывают зажим 6.

Присоединение линии 2 в случае отсутствия аппарата для сваривания трубок: закрывают зажим 7, снимают колпачок 58 с полимерной иглы 12 и отделяют защитный элемент 55 (показан пунктиром на фиг. 4) от штуцера 54 контейнера 52. Вводят поступательно-вращательным движением полимерную иглу 12 в штуцер 54 до соприкосновения мембраны штуцера с мембраной дна несъемного колпачка, прикрывающего колющую часть полимерной иглы, и одновременно прокалывают обе мембраны. Открывают зажим 7, переливают плазменный или клеточный гемокомпонент 53 в контейнер 19. Воздух, который может попасть в контейнер 19, переводят, сжимая контейнер 19, в освободившийся от гемокомпонента контейнер 52, закрывают зажим 7. Линию 1 в этом случае не используют.

Присоединение линии 3 к шприцу 51 с раствором криопротектора проводят в случае лиофилизации клеточного гемокомпонента. Закрывают зажим 8, снимают колпачок 50 с соединения луер-лок 14 фильтра 13, имеющего поры размером не более 0,2 мкм, который обеспечивает стерильное введение раствора криопротектора. Коммутируют соединения луер-лок шприца и фильтра, переливают раствор криопротектора в контейнер 19, закрывают зажим 8. Воздух, попавший в контейнер 19, удаляют в пустой контейнер 52, сжимая контейнер 19.

Запаивают трубку 49 в непосредственной близости от четверника 21 (показано пунктирной линией 48). Отделяют контейнер 19 с перелитым в него плазменным гемокомпонентом 45 или клеточным гемокомпонентом, перелитым вместе с раствором криопротектора 44.

Этапа 2 (лиофилизация).

Контейнер 19 укладывают на полку лиофильной сушилки так, чтобы его поверхность 43, выполненная из водо-, газо- и паронепроницаемого материала, плотно прилегала к поверхности полки. Проводят лиофилизацию по программе процессора сушилки, выбранной для данного гемокомпонента. Лиофилизат гемокомпонента по завершении лиофилизации хранят в обычных условиях при положительной температуре в предложенном контейнере, помещенным во влагонепроницаемый пакет. Хранение в таком пакете сохраняет оптимальную влажность лиофилизата, достигнутую в лиофильной сушилке, независимо от влажности окружающей среды.

Этап 3 (регидратация).

На этом этапе (фиг. 6) используют контейнер 68 с регидратирующим раствором 69 и соединитель контейнеров 66 (фиг. 5). Закрывают зажимы 67 и 10, снимают защитные элементы со штуцеров 70 и 17, а также колпачки 58 (показаны на фиг. 5) с полимерных игл 12 соединителя 66. Вводят иглы в штуцеры 70 и 17, открывают зажимы 67, 10 и переливают в контейнер 19 регидратирующий раствор 69. Сжимая и отпуская контейнер 19, перемешивают регидратирующий раствор 69 и лиофилизат 71 гемокомпонента до полного растворения. По завершении регидратации трубку 5 запаивают в непосредственной близости от четверника 21 (показано пунктирной линией 71) и отделяют контейнер 19.

Объем (концентрация) восстановленного гемокомпонента на этом этапе может варьироваться в зависимости от количества использованного регидратирующего раствора, определяемого, исходя из состоянием водного баланса реципиента: нормо-, гипо-, или гиперволюмия.

Этап 4 (переливание).

На этом этапе (фиг. 7) контейнер 19 с регидратированным лиофилизатом гемокомпонента 72 подвешивают, используя ушко 46, на штативе для трансфузий. Сняв защитный элемент со штуцера 15, присоединяют к нему типовую трансфузионную систему 73 - 76 и известным способом внутривенно 77 переливают реципиенту региратированный лиофилизат гемокомпонента 72.

Параметры партии (12 шт.) сконструированных и изготовленных в соответствии с предложенным техническим решением контейнеров для лиофилизации и переливания гемокомпонентов, а также показатели качества подготовленных к переливанию регидратированных в контейнерах лиофилизатов гемокомпонента приведены ниже на примере лиофилизации плазмы доноров с использованием лиофильной сушилки CF-01.

Сушилка рассчитана на лиофилизацию 2 кг продукта, имеет три полки размером 175 × 340 мм.

Контейнеры для лиофилизации и переливания гемокомпонентов изготовили размером 175 × 170 мм с тройным периферическим швом шириной 10 мм. В контейнер поместили стандартную дозу плазмы донора -00 мл ± 10%, высота заполненного контейнера не превысила 2 см. Площадь контейнера составила - 297,5 см², полезная для лиофилизации площадь с учетом неработающей площади швов - 232,5 см². На полках сушилки разместили без зазоров 6 контейнеров, по 2 контейнера на каждой полке, покрыв полностью всю площадь полок так, чтобы водо- и паронепроницаемая поверхность контейнеров плотно прилегала к поверхности полок. Общий объем подлежащей лиофилизации плазмы составил 1800 мл ± 10%.

Водоотталкивающую и паропроницаемую поверхность контейнера выполнили толщиной 155 ± 5 мкм из предотвращающего контаминацию микропористого полимерного пленочного материала с удельным весом площади поверхности 59,5 г/м², пористостью 22%, паропроницаемостью около 1000 г/м²сут и водоупорностью не менее 145 см водяного столба. Водонепроницаемую поверхность контейнера выполнили из композитного пленочного непористого материала той же толщины. Композитный пленочный материал с помощью сварки и склейки обеспечил герметичное и прочное соединение поверхностей контейнера по периметру и их соединение с полимерной трубкой с внутренним/внешним диаметром 3,0/4,1 мм, как показано на фиг. 3 позиция «б».

С целью проверки работоспособности контейнеров и достижимости технического результата исследовали 6 стандартных доз нативной плазмы хранящейся не более суток в контейнерах «Гемасин», и 6 доз размороженной карантинизированной плазмы, хранящейся 2 года в замороженном состоянии. Спаяли аппаратом для стерильного соединения трубок TSCD П технологическую трубку контейнера «Гемасин» с трубкой 1 (фиг. 4) изготовленного контейнера и перевели плазму в этот контейнер. Воздух удалили в контейнер «Гемасин», запаяли трубку 49 по линии 48 термозапаивающим устройством «Гекон-С» и отделили контейнер с плазмой. Провели два сеанса лиофилизации плазмы, отличающейся по срокам хранения и виду плазмы. При первом сеансе - разместили на трех полках лиофильной сушилки CF-01 6 контейнеров с нативной плазмой, при втором - 6 контейнеров с размороженной длительно хранившейся в замороженном состоянии плазмой. Заморозили в лиофильной сушилке плазму до температуры минус 20°С при температуре конденсатора минус 40°С в течение 8 часов и по заданной программе, постепенно повышая температуру до 35°С, провели лиофильную сушку плазмы, находящейся в контейнере при вакуумметрическом давлении от 20 до 100 Па, и последующее досушивание плазмы. Продолжительность сушки не превысила 4 - 5 суток.

Присоединив контейнер с лиофилизированной плазмой к контейнеру с 400 мл 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида (фиг. 6), регидратировали лиофилизат плазмы до первоначального объема - в среднем 300 мл.

Провели оценку качества и стерильности полученного продукта на соответствие требованиям ПП РФ от 22.06.2019 г. № 797, п. 27 (качество продукта), ГОСТ Р ИСО 11737-2-2011 (стерильность), ГОСТ Р ИСО 13408-3-2011 (лиофилизация).

Отклонения измеренных показателей качества регидратированного лиофилизата плазмы от средних значений (n - 6) для первого сеанса лиофилизации (нативная плазма) и от средних значений (n - 6) для второго сеанса лиофилизации (размороженная плазма) в обоих случаях не превысили ± 10 %. Показатели качества (средние значения) - лиофилизированная, регидратированная и подготовленная к переливанию нативная плазма: влажность лиофилизата 1,5%, общий белок в плазме - 60 г/л, фактор УШ - 0,7 МЕ/мл. Те же параметры для размороженной после длительного хранения, лиофилизированной и регидратированной плазмы - соответственно: 1,8%, 56 г/л, 0,6 МЕ/мл.

Полученные результаты показывают, что значения параметров качества лиофилизированной и восстановленной нативной плазмы, хранящейся до лиофилизации не более одних суток, а также размороженной, лиофилизированной и восстановленной плазмы, хранящейся до лиофилизации в замороженном состоянии два года, удовлетворяют требованиям, установленным «Правилами заготовки, хранения, транспортирования и клинического использования донорской крови и ее компонентов», утвержденных ПП РФ от 22.06.2019 г. № 797, п.27. Тесты на стерильность всех 12 доз регидратированного лиофилизата плазмы, проведенные в соответствии с требованиями ГОСТов ИСО 11737-2-2011 и 13408-03-2011, не выявили сверхнормативной контаминации микроорганизмами и нарушение стерильности плазмы, подготовленной для переливания. Тесты на стерильность продемонстрировали, что описанные технологические операции могут быть проведены в обычных условиях, не требующих обеспечения стерильности окружающей среды, т.е. без использования сложной и дорогостоящей техники, такой как ламинарные шкафы, стерильные лиофильные сушилки, чистые производственные помещения. Полученные преимущества обусловлены тем, что все технологические операции с гемокомпонентами: переливание гемокомпонента в предложенный контейнер, лиофилизацию, хранение, регидратацию и переливание реципиенту восстановленного после хранения гемокомпонента - проводят в предложенном стерильном контейнере для лиофилизации и переливания гемокомпонентов, представляющим собой единое замкнутое устройство, которое не разгерметизируют ни на одном из технологических этапов.

Таким образом, предложенный контейнер для лиофилизации и переливания гемокомпонентов позволяет вне асептических условий лиофилизировать гемокомпонент, компактно хранить, легко транспортировать, регидратировать лиофилизат гемокомпонента на месте возникновения потребности и быстро подготовить к переливанию, сохранив качество и стерильность восстановленного гемокомпонента на уровне, соответствующим нормативным требованиям.

1. Контейнер для лиофилизации и переливания гемокомпонентов, выполненный из пленочных материалов в виде уплощенной емкости, отличающийся тем, что одна поверхность контейнера выполнена из водо-, газо- и паронепроницаемого материала, а другая – из водоотталкивающего, газо- и паропроницаемого материала, поверхности скреплены между собой по периметру герметичным швом, причем сквозь шов или поверхности в контейнер герметично введена по меньшей мере одна трубка, открытый конец которой сообщается с внутренней полостью контейнера, а другой конец соединен через разветвитель, как показано на фиг. 3, с трубками, снабженными зажимами, при этом конец первой трубки герметично закрыт, вторая трубка соединена с полимерной иглой со съемным колпачком, колющая и верхняя части которой закрыты несъемным герметизирующим колпачком с прокалываемой мембраной, третья трубка соединена с фильтром, снабженным соединителем луер-лок со съемным герметизирующим колпачком, а четвертая и пятая трубки соединены со штуцерами, содержащими прокалываемую мембрану, закрытую отделяемым защитным элементом.

2. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что выполнен в форме четырехугольника, предпочтительно прямоугольника, преимущественно квадрата.

3. Контейнер по п. 2, отличающийся тем, что четырехугольная форма контейнера имеет скругленные углы.

4. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что его вместимость находится в диапазоне от 50 до 1200 мл, преимущественно от 100 до 1000 мл, предпочтительно от 300 до 600 мл.

5. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что толщина контейнера, заполненного гемокомпонентом и/или раствором, находится в диапазоне от 5 до 30 мм, преимущественно от 10 до 20 мм.

6. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что пленочный материал контейнера имеет толщину от 0,05 до 0,5 мм, преимущественно от 0,1 до 0,3 мм, предпочтительно 0,15 ± 0,05 мм.

7. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что пленочный материал контейнера сохраняет свои свойства и обеспечивает герметичность контейнера в диапазоне температур от минус 196 до плюс 132 ^оС, преимущественно от минус 85 до плюс 50 ^оС.

8. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что поверхности контейнера выполнены из одного или нескольких, предпочтительно двух слоев пленочного материала.

9. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что пленочный материал контейнера выполнен из полимеров или бумаги.

10. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что его элементы выполнены из прозрачных, гемосовместимых материалов, соединенных с использованием склейки, сварки или адгезивных герметиков.

11. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что шов, герметично скрепляющий между собой поверхности контейнера, состоит из одного или нескольких, предпочтительно трех, отстоящих друг от друга параллельных швов, общей шириной не менее 10±5 мм.

12. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что в шве или в участке уширения шва в виде ушка выполнена прорезь.

13. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что полимерная игла имеет один канал для жидкости или дополнительно второй канал для воздуха, снабженный фильтром воздуха с порами не более 0,2 мкм, который закрыт открывающимся герметизирующим колпачком.

14. Контейнер по п. 13, отличающийся тем, что полимерная игла состоит из трех переходящих друг в друга коаксиальных цилиндров разного диаметра, при этом колющая и верхняя части имеют меньший диаметр, средняя часть - больший диаметр, а нижняя часть – диаметр, который больше диаметра средней части.

15. Контейнер по пп. 13 и 14, отличающийся тем, что наружный диаметр несъемного колпачка полимерной иглы меньше диаметра ее средней части, колпачок установлен с возможностью смещения и упора в среднюю часть полимерной иглы, выполнен в виде полого тонкостенного цилиндра из эластичного материала, дно которого прокалывается полимерной иглой совместно с мембраной штуцера контейнера с гемокомпонентом и/или раствором.

16. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что максимальный размер пор фильтра, снабженного соединителем луер-лок со съемным герметизирующим колпачком, не превышает 0,2 мкм.

17. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что контейнер соединен трубкой с разветвителем, имеющим один вход и пять выходов, или с разветвителем, составленным из соединенных трубками двух четверников или одного четверника и двух тройников или четырех тройников.

18. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что контейнер имеет две трубки, сообщающиеся с его внутренней полостью, одна из них соединена с разветвителем, выполненным в виде тройника, а другая – с соединителем, выполненным в виде четверника или четверника, составленного из соединенных трубками двух тройников.

19. Контейнер по п. 1, отличающийся тем, что зажимы трубок выполнены в виде зажимов-защелок, плоских щелевых съемных или несъемных зажимов.