Способ, включающий фиксированное дробное дозирование цедираниба

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения болезненного состояния, связанного с ангиогенезом, которое является раковым заболеванием у теплокровного животного. Для этого осуществляют два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования. При этом указанную композицию вводят в течение пяти последовательных дней цикла, за которыми следуют два последовательных дня цикла, в продолжение которых введение указанной композиции не проводят. Также указанную композицию вводят в течение четырех последовательных дней цикла, за которыми следуют три последовательных дня цикла без введения указанной композиции. Изобретение позволяет уменьшать нежелательные явления и токсичность вследствие введения цедираниба при лечении ракового заболевания. 12 з.п. ф-лы, 5 табл., 10 ил., 6 пр.

 

В данном документе раскрыты способы создания антиангиогенного эффекта и/или снижения проницаемости сосудов у нуждающегося в этом теплокровного животного, такого как человек, которые включают повторение циклов введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования. В данном документе также раскрыты способы лечения по меньшей мере одного болезненного состояния, связанного с ангиогенезом, у нуждающегося в этом теплокровного животного, такого как человек, которые включают повторение циклов введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования. Фиксированные дробные режимы дозирования включают в себя введение эффективного количества композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение одного или нескольких последовательных дней цикла, за которыми следуют один или несколько последовательных дней отдыха, в продолжение которых введение указанной композиции не проводят. Эти способы включают применение только композиций, в состав которых входит цедираниб, и, таким образом, могут применяться в качестве монотерапии или могут дополнительно включать введение одного или нескольких сопутствующих лекарств и, таким образом, могут применяться в комбинированной терапии.

В данном документе раскрыты новые способы снижения общей дозы цедираниба, которая требуется для обеспечения эффективного ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), а также способы снижения нежелательных событий и токсичности вследствие введения цедираниба, причем эти способы состоят в повторении циклов введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования.

Раскрываемые способы могут поддерживать покрытие сигнального пути VEGF вне зависимости от снижения суммарных доз цедираниба и, таким образом, также могут предоставить способы для улучшения общего терапевтического индекса цедираниба. Кроме того, в этих раскрытиях предложены новые способы улучшения восстановления здоровой, не затронутой раком ткани в ходе лечения ракового заболевания с использованием комбинированных терапий.

Ангиогенез - процесс формирования новых кровеносных сосудов - играет важную роль в различных процессах, включая эмбриональное развитие, заживление ран и некоторые составляющие женской репродуктивной функции. Нежелательный или патологический ангиогенез связан с болезненными состояниями, включая диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерома, саркома Капоши и гемангиома (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Действительно, ангиогенез необходим для опухолевого роста и метастазирования. (Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 1971; 285:1182-6; Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324).

Подавление ангиогенеза, таким образом, представляет собой возможное лечение раковых заболеваний. Формирование кровеносного сосуда может быть прервано на разных стадиях процесса ангиогенеза. Поскольку известно, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) может быть важным проангиогенным фактором (Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J. Mol. Med. 1999; 77:527-43; Ferrara N. VEGF and the quest for tumor angiogenesis factors. Nature Reviews Cancer 2002; 2:795-803.), VEGF и его рецептор (VEGFR) являются мишенями для подавления ангиогенеза (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) играют важную роль в передаче биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы обычно состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, присоединенного посредством сегмента в плазматической мембране к внутриклеточному тирозинкиназному домену. Связывание лиганда с рецептором приводит к стимулированию активности связанной с рецептором тирозинкиназы, что приводит к фосфорилированию остатков тирозина как на рецепторе, так и на других внутриклеточных молекулах. Эти изменения в фосфорилировании тирозина запускают сигнальный каскад, приводящий к различным клеточным реакциям. К настоящему времени были выделены по меньшей мере девятнадцать определенных подсемейств RTK, определяемых по гомологичности аминокислотных последовательностей. Одно из этих подсемейств в настоящее время состоит из fms-подобного тирозинкиназного рецептора - Flt-1, рецептора, имеющего в составе домен, содержащий киназу, KDR (также называемого Flk-1), и другого fms-подобного тирозинкиназного рецептора - Flt-4. Было показано, что две из этих родственных RTK - Fkt-1 и KDR - с высоким сродством связываются с VEGF (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с этими рецепторами, экспрессированными в гетерологичных клетках, связывают с изменениями в статусе фосфорилирования тирозина клеточных белков и потоков кальция.

Соединения, которые подавляют воздействие VEGF, полезны в лечении болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью сосудов, таких как раковые заболевания (включая лейкоз, множественную миелому и лимфому), диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши и гемангиома, острая и хроническая нефропатии, атерома, артериальный рестеноз, аутоимунные заболевания, острое воспаление, избыточное образование рубцовой ткани и спаек, эндометриоз, лимфатический отек, дисфункциональное маточное кровотечение и болезни глаз с разрастанием сосудов сетчатки, включая макулодистрофию.

На сосудистом эндотелии человека были идентифицированы два рецептора с высоким сродством к VEGF с присущей им тирозинкиназной активностью: VEGFR-1 и VEGFR-2. VEGFR-3 - третий член семейства генов VEGFR - играет ключевую роль в регулировании концевых эндотелиальных клеток, которые инициируют образование новых кровеносных сосудов, и считается, что они важны для лимфангиогенеза. VEGFR-3 активируется лигандами VEGF-C и VEGF-D и потенциально способен взаимодействовать с VEGFR-2. Хотя их относительный вклад в посредничестве при росте опухолей еще не был определен, в некоторых исследованиях высказано предположение о том, что VEGFR-2 может играть в этом ведущую роль (Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J. Mol. Med. 1999; 77:527-43).

В данном контексте цедираниб означает соединение с наименованием по IUPAC: малеат 4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолина, также называемое малеат AZD2171, которое имеет следующую структуру:

В данном контексте в понятие «цедираниб» включены его соли, сложные эфиры, пролекарства, гидраты и сольваты.

Свободное основание 4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолина проиллюстрировано в WO 00/47212 (и патенте США №7074800), например, в Примере 240. Его малеатная соль - цедираниб - раскрыта и проиллюстрирована в патенте США №8859570.

Цедираниб является пероральным активным ингибитором VEGF рецепторных тирозинкиназ (RTK) всех трех рецепторов VEGF (VEGFR-1,-2,-3), которые действуют в качестве рецепторов VEGF-A, В, С и D. Нацеливание на все три VEGFR приводит к всестороннему подавлению сигнального пути VEGF. Подавление прохождения сигнала через VEGFR-2 уменьшает ангиогенез, неоваскулярную выживаемость и сосудистую проницаемость. Подавление прохождения сигнала через VEGFR-3 дополнительно уменьшает лимфангиогенез, способствуя уменьшению метастазирования. О цедиранибе сообщалось, что он подавляет рост опухолей дозозависимым образом в ряде доклинических моделей, что было связано с уменьшением плотности микрососудов и метастазирования. В совокупности эти изменения указавают на то, что цедираниб подавляет рост опухолей, метастазирование и сосудистую проницаемость посредством ингибирования семейства VEGFR (Brave et al. Assessing the activity of cediranib, a VEGFR-2/3 tyrosine kinase inhibitor, against VEGFR-1 and members of the structurally related PDGFR family. Mol. Cancer Ther. 2011; 10(5):861-73; Heckman et al. The tyrosine kinase inhibitor cediranib blocks ligand-induced vascular endothelial growth factor receptor-3 activity and lymphangiogenesis. Cancer Res. 2008; 68(12):4754-62; Smith et al. Acute pharmacodynamic and antivascular effects of the vascular endothelial growth factor signaling inhibitor AZD2171 in Calu-6 human lung tumor xenografts. Mol. Cancer Ther. 2007; 6(8):2198-208; Wedge et al. AZD2171: A Highly Potent, Orally Bioavailable, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Tyrosine Kinase Inhibitor for the Treatment of Cancer. Cancer Res. 2005; 65:4389-400.)

Действие цедираниба было оценено в широкой клинической программе, которая включала исследование как монотерапии, так и комбинированной терапии, многих видов опухолей, включая, например, рак ободочной и прямой кишки, глиобластому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мелкоклеточный рак легкого (SCLC), почечно-клеточную карциному (RCC), альвеолярную саркому мягких тканей (ASPS) и рак яичников, а также в большом числе исследований поиска сигналов в ряде других типов опухолей. Возможность применения, активность и фармакокинетику (ФК) цедираниба исследовали в комбинации с карбоплатином и паклитакселом (Laurie et al. Phase I pharmacokinetic study of daily oral AZD2171, an inhibitor of vascular endothelial growth factor tyrosine kinases, in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer: the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol. 2008; 26(11):1871-78) и цисплатином и гемцитабином (Goss et al. Phase I pharmacokinetic study of daily oral cediranib, an inhibitor of vascular endothelial growth factor tyrosine kinases, in combination with cisplatin and gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer: a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Eur. J. Cancer 2009; 45(5):782-8).

В данном документе раскрыты способы создания антиангиогенного эффекта и/или снижения проницаемости сосудов у нуждающегося в этом теплокровного животного, такого как человек, которые включают повторение циклов введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования. В другом аспекте раскрыты способы создания антиангиогенного эффекта и/или снижения проницаемости сосудов у нуждающегося в этом теплокровного животного, такого как человек, и эти способы включают по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования. В данном документе также раскрыты способы лечения по меньшей мере одного болезненного состояния, ассоциированного с ангиогенезом, у нуждающегося в этом теплокровного животного, такого как человек, которые включают повторение циклов введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования. В данном документе также раскрыты способы лечения по меньшей мере одного болезненного состояния, ассоциированного с ангиогенезом, у нуждающегося в этом теплокровного животного, такого как человек, которые включают по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования. Фиксированные дробные режимы дозирования включают в себя введение эффективного количества композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение одного или нескольких последовательных дней цикла, например, по меньшей мере двух последовательных дней, за которыми следуют один или несколько последовательных дней отдыха, например, по меньшей мере два последовательных дня, в продолжение которых введение указанной композиции не проводят. Эти способы включают применение только композиций, в состав которых входит цедираниб, и, таким образом, могут применяться в качестве монотерапии или могут дополнительно включать введение одного или нескольких сопутствующих лекарств и, таким образом, могут применяться в комбинированной терапии.

В данном документе раскрыты новые способы снижения общей дозы цедираниба, которая требуется для обеспечения эффективного ингибирования VEGF, а также способы снижения нежелательных событий и/или токсичности вследствие введения цедираниба, причем эти способы состоят в повторении циклов, например, по меньшей мере двух циклов, введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования. Неограничивающие примеры выявленных рисков нежелательных явлений и токсичности, вызванных цедиранибом, включают диарею, тяжелое утомление, тяжелую нейтропению и фибрильную нейтропению, гипертензию, ЖК перфорацию, фистулы, артериальный тромбоэмболизм и синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES).

Раскрываемые способы могут поддерживать покрытие сигнального пути VEGF вне зависимости от снижения суммарных доз цедираниба и, таким образом, также могут предоставить способы для улучшения общего терапевтического индекса цедираниба. Кроме того, в этих раскрытиях предложены новые способы улучшения восстановления здоровой, не затронутой раком ткани в ходе лечения ракового заболевания с использованием комбинированных терапий.

Новые способы, включающие введение композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования неожиданно могут привести к установлению контроля над опухолью, в отличие от схем дозирования, в которых используют 7 дней перерыва во введении цедираниба, а также в отличие от более ранних исследований, в которых использовали нерегулярные перерывы дозирования в режиме непрерывного дозирования, вызванные возникновением нежелательных явлений у пациентов. Новые способы, таким образом, позволяют проводить введение уменьшенной общей дозы цедираниба, требуемой для проведения эффективного ингибирования VEGF. Соответственно, применение нового режима дозирования также обеспечивает способ уменьшения нежелательных явлений и/или токсичности вследствие введения цедираниба, поддерживая покрытие сигнального пути VEGF. Кроме того, это предоставляет способ улучшения восстановления здоровой, не затронутой раком ткани в ходе лечения ракового заболевания с использованием комбинированных терапий.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фигурах 1(А)-(Р) приведены смоделированные средние концентрации свободного цедираниба в плазме в зависимости от времени, полученные в доклинических моделях с дозированием по а). 0,6 мг/кг (Фигуры 1A-1D), b). 1,2 мг/кг (Фигуры 1Е-1Н), с). 2,4 мг/кг (Фигуры 1I-L) или d). 4,8 мг/кг (Фигуры 1М-1Р), соответственно, следуя режимам дозирования один раз в день непрерывно (QDCont), один раз в день 5 дней и 2 дня без дозирования (QD5on2off) или один раз в день 4 дня (QD4on3off), где горизонтальные линии показывают значения клеточной IC₅₀, полученные in vitro для ингибирования pVEGFR, pKit, pPDGFRα и pPDGFRβ, как обозначено. На графиках, показывающих покрытие VEGFR и Kit, обозначение R-P указывает на фосфорилирование рецептора в клеточном анализе; С-Р обозначает пролиферацию клеток; на графиках VEGFR обозначение T-G указывает на рост канальцев в анализе совместного культивирования эндотелиальных клеток и фибробластов. Указаны соответствующие клеточные линии. На графиках, показывающих покрытие PDGFRα и β, ингибирование фосфорилирования PDGFRα и PDGFRβ и вызываемой PDGFBB или PDGFAA пролиферации показаны вместе с соответствующими клеточными линиями.

На Фигуре 2 показано смоделированное среднее воздействие свободного лекарственного средства (цедираниба) у людей (черная линия) в зависимости от времени для доз цедираниба, равных 20 мг и 15 мг.

На Фигуре 3 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в трех исследованиях действенности (выполненных в Calu6, А498 и SW620 ксенотрансплантатах опухолей), в каждом использовались четыре группы с режимом перорального дозирования (Группа 1 (носитель раз в день в течение 21 дня), Группа 2 (1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня), Группа 3 (3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня) и Группа 6 (три 7-дневных цикла с дозированием по 1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 5 дней, а затем - носитель один раз в день в течение 2 дней). Данные приведены в виде среднего (+/- стандартная ошибка среднего). n показывает число животных, умерщвленных в соответствующий день.

На Фигуре 4 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в трех исследованиях действенности (в Calu6, А498 и SW620 ксенотрансплантатах опухолей), в каждом использовались четыре группы с режимом перорального дозирования (Группа 1 (носитель раз в день в течение 21 дня), Группа 2 (1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня), Группа 3 (3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня) и Группа 7 (три 7-дневных цикла с дозированием по 3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 5 дней, а затем - носитель один раз в день в течение 2 дней). Данные приведены в виде среднего (+/- стандартная ошибка среднего). n показывает число животных, умерщвленных в соответствующий день.

На Фигуре 5 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в трех исследованиях действенности (Calu6, А498 и SW620), в каждом использовались четыре группы с режимом перорального дозирования (Группа 1 (носитель раз в день в течение 21 дня), Группа 2 (1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня), Группа 3 (3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня) и Группа 8 (три 7-дневных цикла с дозированием по 1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 3 дней, а затем - носитель один раз в день в течение 4 дней). Данные приведены в виде среднего (+/- стандартная ошибка среднего). n показывает число животных, умерщвленных в соответствующий день.

На Фигуре 6 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в трех исследованиях действенности (Calu6, А498 и SW620), в каждом использовались четыре группы с режимом перорального дозирования (Группа 1 (носитель раз в день в течение 21 дня), Группа 2 (1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня), Группа 3 (3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня) и Группа 9 (три 7-дневных цикла с дозированием по 3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 3 дней, а затем - носитель один раз в день в течение 4 дней). Данные приведены в виде среднего (+/- стандартная ошибка среднего). n показывает число животных, умерщвленных в соответствующий день.

На Фигуре 7 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в исследовании действенности, выполненном в OV2022 (рак яичника) в модели ксенотрансплантатной опухоли, полученной от пациента. В этом исследовании сравнивали комбинации цедираниба и олапариба, где цедираниб вводили один раз в день или по схеме один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения. Группа 1 - контрольная, Группа 2 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день, Группа 3 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения, Группа 4 - олапариб 100 мг/кг один раз в день, Группа 5 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день плюс олапариб 100 мг/кг один раз в день, Группа 6 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения плюс олапариб 100 мг/кг один раз в день.

На Фигуре 8 показано изменение веса тела в каждой группе несущих в себе опухоль животных в исследовании. В этом исследовании сравнивали комбинации цедираниба и олапариба, где цедираниб вводили один раз в день или по схеме один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения. Группа 1 - контрольная, Группа 2 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день, Группа 3 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения, Группа 4 - олапариб 100 мг/кг один раз в день, Группа 5 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день плюс олапариб 100 мг/кг один раз в день, Группа 6 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения плюс олапариб 100 мг/кг один раз в день.

На Фигуре 9 показан наибольший ответ со стороны размера опухоли (от базовой линии), наблюдаемый в ходе исследования (т.е., наблюдаемый наибольший ответ мог наблюдаться в любой момент времени в ходе испытания) для каждого пациента в когортах с разным режимом дозирования (УД1, УД2 и УД3, как описано в Примере 5). Черные крестики указывают пациентов, получавших лечение согласно блокированным данным.

На Фигуре 10 показаны изменения размера опухоли пациента от времени по сравнению с базовой линией для каждого пациента в когортах с разным режимом дозирования (УД1, УД2 и УД3, как описано в Примере 5).

В данном контексте "лечить" и "лечение" относятся к уменьшению или ослаблению развития, тяжести и/или продолжительности болезненного состояния, нарушения, эффекта ангиогенеза и/или сосудистой проницаемости или ослаблению по меньшей мере одного симптома любого из вышеуказанного. В некоторых вариантах осуществления "лечить" относится к повышению выживаемости без прогрессирования заболевания.

В некоторых вариантах осуществления раскрываемые здесь способы приводят к установлению контроля над опухолью. В некоторых вариантах осуществления раскрываемые здесь способы позволяют проводить введение уменьшенной общей дозы цедираниба, требуемой для проведения эффективного ингибирования VEGF. В некоторых вариантах осуществления раскрываемые здесь способы представляют собой способы уменьшения нежелательных явлений и/или токсичности вследствие введения цедираниба, которые при этом поддерживают покрытие сигнального пути VEGF. В некоторых вариантах осуществления раскрываемые здесь способы направлены на лечение теплокровного животного, страдающего чувствительным к платине рецидивирующим раком яичников. В некоторых вариантах осуществления раскрываемые здесь способы повышают выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах осуществления повышение выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания является статистически значимым. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое повышение выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания считается таковым, если р<0,05. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое повышение выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания считается таковым, если р<0,01.

В некоторых вариантах осуществления раскрываемые здесь способы повышают общую выживаемость пациентов. В некоторых вариантах осуществления повышение общей выживаемости пациентов является статистически значимым. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое повышение общей выживаемости пациентов считается таковым, если р<0,05. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое повышение общей выживаемости пациентов считается таковым, если р<0,01.

В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения с целью создания антиангиогенного эффекта и/или снижения проницаемости сосудов у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному дробному режиму дозирования. В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения с целью создания антиангиогенного эффекта и/или снижения проницаемости сосудов у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному дробному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления в данном документе раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в лечении по меньшей мере одного болезненного состояния, ассоциированного с ангиогенезом, у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. Также в данном документе раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в лечении по меньшей мере одного болезненного состояния, ассоциированного с ангиогенезом, у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в целях снижения общей дозы цедираниба, которая требуется для обеспечения эффективного ингибирования VEGF у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. Также в данном документе раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в целях снижения общей дозы цедираниба, которая требуется для обеспечения эффективного ингибирования VEGF у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в целях уменьшения нежелательных явлений и/или токсичности вследствие введения цедираниба у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. В данном документе также раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в целях уменьшения нежелательных явлений и/или токсичности вследствие введения цедираниба у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в целях улучшения восстановления здоровой, не затронутой раком ткани, в ходе лечения ракового заболевания с использованием комбинированной терапии у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. Также в данном документе раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в целях улучшения восстановления здоровой, не затронутой раком ткани в ходе лечения ракового заболевания с использованием комбинированной терапии у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в лечении теплокровного животного, такого как человек, страдающего чувствительным к платине рецидивирующим раком, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. Также в данном документе раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения в лечении теплокровного животного, такого как человек, страдающего чувствительным к платине рецидивирующим раком, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения с целью установления контроля над опухолью. В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения с целью снижения общей дозы цедираниба, которая требуется для обеспечения эффективного ингибирования VEGF. В другом варианте осуществления раскрыта композиция, в состав которой входит цедираниб, для применения с целью уменьшения нежелательных явлений и/или токсичности вследствие введения цедираниба, которая при этом поддерживает покрытие сигнального пути VEGF. В другом варианте осуществления раскрываемые здесь композиции повышают выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое повышение выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания считается таковым, если р<0,05. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое повышение выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания считается таковым, если р<0,01.

В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства для создания антиангиогенного эффекта и/или снижения проницаемости сосудов у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному дробному режиму дозирования. В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства для создания антиангиогенного эффекта и/или снижения проницаемости сосудов у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному дробному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления в данном документе раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного болезненного состояния, ассоциированного с ангиогенезом, у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. Также в данном документе раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного болезненного состояния, ассоциированного с ангиогенезом у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства, снижающего общую дозу цедираниба, которая требуется для обеспечения эффективного ингибирования VEGF у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. В одном варианте осуществления поддерживается покрытие сигнального пути VEGF. Также в данном документе раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства, снижающего общую дозу цедираниба, которая требуется для обеспечения эффективного ингибирования VEGF у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства, уменьшающего нежелательные явления и/или токсичность вследствие введения цедираниба у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. В данном документе также раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства, уменьшающего нежелательные явления и/или токсичность вследствие введения цедираниба у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства, улучшающего восстановление здоровой, не затронутой раком ткани в ходе лечения ракового заболевания с использованием комбинированной терапии у теплокровного животного, такого как человек, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. Также в данном документе раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства, улучшающего восстановление здоровой, не затронутой раком ткани в ходе лечения ракового заболевания с использованием комбинированной терапии у теплокровного животного, такого как человек, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства для лечения теплокровного животного, такого как человек, страдающего чувствительным к платине рецидивирующим раком, где композицию, в состав которой входит цедираниб, вводят согласно фиксированному режиму дозирования. Также в данном документе раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства для лечения теплокровного животного, такого как человек, страдающего чувствительным к платине рецидивирующим раком, где по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, проводят согласно фиксированному режиму дозирования.

В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства для установления контроля над опухолью. В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства, снижающего общую дозу цедираниба, которая требуется для обеспечения эффективного ингибирования VEGF. В другом варианте осуществления раскрыто применение композиции, в состав которой входит цедираниб, для производства лекарственного средства, уменьшающего нежелательные явления и/или токсичность вследствие введения цедираниба, которое при этом поддерживает покрытие сигнального пути VEGF. В другом варианте осуществления раскрываемые здесь композиции повышают выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое повышение выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания считается таковым, если р<0,05. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое повышение выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания считается таковым, если р<0,01.

Используемое в данном документе выражение "эффективное количество" означает количество, достаточное для того, чтобы вызвать требуемый биологический отклик. Специалист в данной области понимает, что эффективное количество цедираниба может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как болезненное состояние, подлежащее лечению, тяжесть болезненного состояния, подлежащего лечению, эффект, ожидаемый от лечения, теплокровное животное, нуждающееся в лечении, и путь введения.

В данном контексте "по меньшей мере одно болезненное состояние, ассоциированное с ангиогенезом" включает следующие неограничивающие примеры: рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркому Капоши, гемангиому, лимфатический отек, острую и хроническую нефропатии, атерому, артериальный рестеноз, аутоимунные заболевания, острое воспаление, избыточное образование рубцовой ткани и спаек, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и болезни глаз с разрастанием сосудов сетчатки, включая макулодистрофию.

Используемое в данном документе выражение "раковое заболевание" или "рак" включает любое из класса заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом аберрантных клеток. Раковое заболевание в том смысле, как используется в данном контексте, может затрагивать любую ткань, включая мягкие или солидные ткани, и включает лейкоз, множественную миелому и лимфому. Термин включает все известные онкологические состояния и новообразования, вне зависимости от того, являются они злокачественными или доброкачественными, первичными или рецидивирующими, на любой стадии или степени, и вне зависимости от клинической патологии, морфологии и/или чувствительности к химиотерапии. Неограничивающие примеры рака включают рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и мелкоклеточный рак легкого (SCLC)); рак пищеварительной системы или желудочно-кишечного тракта, такой как рак ободочной и прямой кишки, желудочно-стромальные раковые опухоли, карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак анального отверстия, рак желчных протоков, рак тонкого кишечника и рак желудка (желудочный рак); рак пищевода; рак желчного пузыря; рак печени; рак поджелудочной железы; рак аппендикса; рак молочной железы; рак яичника; рак почки (например, почечно-клеточная карцинома); раки простаты; раковые заболевания центральной нервной системы; раки кожи; лимфомы; глиобластомы; мезотелиомы; хориокарциномы; холангиокарциномы; альвеолярную саркому мягких тканей (ASPS); рак головы и шеи (включая рак щитовидной железы); остеогенную саркому; и раки крови. Неограничивающие примеры рака яичника включают чувствительные к платине раковые заболевания яичника, чувствительные к платине рецидивирующие раковые заболевания яичника, нечувствительные к платине раковые заболевания яичника (устойчивый и рефрактерный), серозные раковые заболевания яичника высокой степени дифференцировки, рак эндометрия яичника высокой степени дифференцировки, светлоклеточные раковые заболевания яичника, муцинозные раковые заболевания яичника и другие. В данном контексте рак яичника включает рак фаллопиевой трубы и перитонеальный рак, включая первичные перитонеальные раковые заболевания.

Используемые в данном документе "антиангиогенный эффект и/или снижение проницаемости сосудов" можно оценить, используя различные анализы и исследования, с которыми знакомы специалисты в данной области, например, те, которые измеряют подавление активности тирозинкиназы, связанной с рецепторами VEGF, такими как Flt и/или KDR. Эти свойства можно оценить, например, одним или несколькими из: (а) исследования in vitro ингибирования рецепторной тирозинкиназы, (b) анализа in vitro HUVEC пролиферации, (с) модели in vivo заболевания, связанного с солидной опухолью. Неограничивающие примеры таких анализов приведены ниже, однако специалист в данной области сможет определить другие методы, которые также подходят для этой цели.

Используемое в данном документе выражение "фиксированный дробный режим дозирования" относится к повторению циклов заранее запланированного введения лекарственного средства, в которых лекарственное средство вводят в течение одного или нескольких последовательных дней ("дни введения"), за которыми следуют один или несколько последовательных дней отдыха, в продолжение которых введение указанного лекарственного средства не проводят ("дни без введения").

В некоторых вариантах осуществления циклы являются регулярными, то есть порядок дней введения и дней без введения является одинаковым в каждом цикле. В некоторых вариантах осуществления циклы не являются регулярными, то есть порядок дней введения и дней без введения изменяется от цикла к циклу. В некоторых вариантах осуществления каждый из повторяющихся циклов, однако, заранее спланирован, то есть он не определяется исключительно на основании возникновения одного или нескольких нежелательных явлений.

В некоторых вариантах осуществления введение композиции, в состав которой входит цедираниб, повторяют в течение от одного до десяти циклов, так, например, в течение одного цикла, двух циклов, трех циклов, четырех циклов, пяти циклов, шести циклов, семи циклов, восьми циклов, девяти циклов или десяти циклов.

В некоторых вариантах осуществления продолжительность цикла составляет от 3 дней до 60 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность цикла составляет от 7 до 50 дней, так, например, от 7 до 30 дней, от 7 до 21 дня или от 7 до 14 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность цикла составляет 7 дней.

В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя повторяющийся цикл введения эффективного количества указанной композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение от 1 до 5 последовательных дней, так, например, в течение от 2 до 5 последовательных дней, за которыми следуют от 6 до 2 дней отдыха, так, например, от 5 до 2 дней отдыха. В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя повторяющийся цикл введения эффективного количества указанной композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение 5-и последовательных дней, за которыми следуют 2 дня отдыха. В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя повторяющийся цикл введения эффективного количества указанной композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение 4-х последовательных дней, за которыми следуют 3 дня отдыха. В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя повторяющийся цикл введения эффективного количества указанной композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение 3-х последовательных дней, за которыми следуют 4 дня отдыха.

В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя повторяющийся цикл введения эффективного количества указанной композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение от 1 до 5 последовательных дней, так, например, в течение от 2 до 5 последовательных дней, за которыми следуют от 6 до 2 дней отдыха, так, например, от 5 до 2 дней отдыха. В некоторых вариантах осуществления в указанные дни отдыха вводят плацебо.

В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя пероральное введение цедираниба в дозе 20 мг один раз в день в течение пяти дней семидневного цикла, за которыми следуют два дня дозирования плацебо. В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя пероральное введение цедираниба в дозе 20 мг один раз в день в течение четырех дней семидневного цикла, за которыми следуют три дня дозирования плацебо. В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя пероральное введение цедираниба в дозе 30 мг один раз в день в течение пяти дней семидневного цикла, за которыми следуют два дня дозирования плацебо. В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим дозирования включает в себя пероральное введение цедираниба в дозе 30 мг один раз в день в течение четырех дней семидневного цикла, за которыми следуют три дня дозирования плацебо. В некоторых вариантах осуществления выбор циклов введения с последующими циклами отдыха можно делать на основании потребностей теплокровного животного, подлежащего лечению. Например, любое повторение числа дней введения с последующим числом дней отдыха можно устанавливать на период от одного до десяти циклов, где каждый цикл состоит из 3-60 дней.

Композиции, в состав которых входит цедираниб, пригодные для применения в раскрываемых здесь способах, могут иметь форму, пригодную для перорального приема (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или настоек), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкодисперсного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкодисперсного порошка), для парентеральной инъекции (например, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутрисосудистого или инфузионного введения доз), для местного введения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий) или для ректального введения (например, в виде суппозитория). В некоторых вариантах осуществления композиции, в состав которых входит цедираниб, вводят перорально.

В некоторых вариантах осуществления композиции, в состав которых входит цедираниб, можно готовить общепринятым образом, используя по меньшей мере одно традиционное формообразующее. В некоторых вариантах осуществления композиции, в состав которых входит цедираниб, состоят из цедираниба. В некоторых вариантах осуществления композиции, в состав которых входит цедираниб, также содержат по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое формообразующее или носитель. В некоторых вариантах осуществления композиции, в состав которых входит цедираниб, содержат цедираниб как единственное фармацевтически активное начало. В некоторых вариантах осуществления композиции, в состав которых входит цедираниб, также содержат по меньшей мере еще одно дополнительное фармацевтически активное начало.

Дозы цедираниба могут варьироваться в соответствии с терапевтическими требованиями. В некоторых вариантах осуществления композиции, в состав которых входит цедираниб, имеют вид стандартной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления композиции, в состав которых входит цедираниб, вводят теплокровному животному, используя стандартную дозу в пределах 1-50 мг на квадратный метр поверхности тела животного, например, примерно от 0,03 мг/кг до 1,5 мг/кг в случае человека. В некоторых вариантах осуществления стандартные дозы варьируются, например, от 0,01 мг/кг до 1,5 мг/кг, еще, например, от 0,05 мг/кг до 0,75 мг/кг, и еще, например, от 0,03 мг/кг до 0,5 мг/кг.

В некоторых вариантах осуществления вводимая доза композиций, содержащих цедираниб, составляет 0,6 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления вводимая доза композиций, содержащих цедираниб, составляет 1,2 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления вводимая доза композиций, содержащих цедираниб, составляет 2,4 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления вводимая доза композиций, содержащих цедираниб, составляет 4,8 мг/кг.

В некоторых вариантах осуществления содержание цедираниба в твердой лекарственной форме составляет от 0,5 мг до 90 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления содержание цедираниба в твердой лекарственной форме составляет от 1 мг до 50 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления содержание цедираниба в твердой лекарственной форме составляет от 5 мг до 50 мг, например, от 10 мг до 40 мг, например, от 15 мг до 35 мг и еще, например, от 20 мг до 30 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления содержание цедираниба в твердой лекарственной форме составляет 30 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления содержание цедираниба в твердой лекарственной форме составляет 20 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления содержание цедираниба в твердой лекарственной форме составляет 15 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба.

В некоторых вариантах осуществления дневная доза цедираниба составляет от 5 мг до 50 мг, например, от 15 мг до 35 мг и еще, например, от 20 мг до 30 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления дневная доза цедираниба составляет 30 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления дневная доза цедираниба составляет 20 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления дневная доза цедираниба составляет 15 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба. В некоторых вариантах осуществления дневная доза цедираниба составляет 10 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба.

В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят в твердой лекарственной форме, такой как таблетка, содержащей весовой эквивалент свободного основания цедираниба, равный 30 мг, который составляет 37,8 мг цедираниба в виде малеатной соли. В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят в твердой лекарственной форме, такой как таблетка, содержащей весовой эквивалент свободного основания цедираниба, равный 20 мг, который составляет 25,2 мг цедираниба в виде малеатной соли. В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят в твердой лекарственной форме, содержащей весовой эквивалент свободного основания цедираниба, равный 15 мг, который составляет 18,9 мг цедираниба в виде малеатной соли.

В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят один раз в день. В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят два раза в день. В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят три раза в день. В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят четыре раза в день. В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят пять раз в день.

В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят теплокровному животному, такому как человек, натощак, например по меньшей мере за 1 час до или по меньшей мере через 2 часа после приема пищи.

В некоторых вариантах осуществления, например когда теплокровному животному трудно проглотить таблетки, таблетки цедираниба растворяют в негазированной питьевой воде. В некоторых вариантах осуществления дисперсию цедираниба вводят через носо-желудочные или гастростомические трубки.

Как раскрыто выше, в способах можно применять цедираниб в качестве монотерапии или в качестве комбинированной терапии, в которой в дополнение к цедиранибу может использоваться по меньшей мере один другой компонент, выбранный из сопутствующих лекарств и других методов лечения. Такую комбинированную терапию можно осуществлять путем одновременного, последовательного и/или раздельного введения отдельных компонентов (композиций, содержащих цедираниб, и по меньшей мере одного другого компонента) лечения. В некоторых вариантах осуществления отдельные компоненты вводят одновременно. В некоторых вариантах осуществления отдельные компоненты вводят раздельно. В некоторых вариантах осуществления отдельные компоненты вводят последовательно.

Ангиогенез и установление контроля над VEGR2-опосредованной сосудистой функцией, а также регулирование гипертензии важно для многих здоровых тканей, и долговременное подавление сигнального пути VEGFR может привести к стрессу в здоровых тканях, что может проявляться в таких клинических наблюдениях как утомление, изменение функции щитовидной железы и диарея. В сочетании с по меньшей мере еще одним другим компонентом, который также может сильно воздействовать на здоровые ткани, например, таким, который может вызывать в них повреждение, нуждающееся в последующем восстановлении, непрерывное дозирование цедираниба может замедлять и/или предотвращать восстановительный процесс в здоровых тканях. Соответственно, введение цедираниба с использованием фиксированного дробного режима дозирования, раскрываемого в данном документе, с регулярными, короткими дробными перерывами (либо в качестве монотерапии, либо в комбинированной терапии) в схеме, может позволить здоровым тканями восстанавливаться, но при этом не позволяет опухоли возобновляться. Более того, короткие перерывы могут позволить избежать проблем с одновременным приемом других лекарств, таких как, например, гипотензивные средства.

В области медицинской онкологии применение комбинации различных форм лечения является обычным для лечения онкологических пациентов. В медицинской онкологии по меньшей мере одну другую составляющую такой комбинированной терапии в дополнение к введению цедираниба можно выбирать из хирургической операции, радиотерапии и химиотерапии. Такая химиотерапия может включать по меньшей мере одно сопутствующее лекарственное средство. В случае сопутствующих лекарственных средств, имеющих более сильное воздействие на здоровые ткани, таких как, например, химиотерапевтические средства, применяется такая же стратегия. В те периоды, когда повреждение является особенно сильным, более подходящими могут быть слегка более продолжительные заранее запланированные перерывы в дозировании, например, перерыв продолжительностью 4-5 дней. Неограничивающие примеры сопутствующих лекарственных средств включают:

ингибиторы ответа на повреждение ДНК (такие как, например, ингибиторы PARP (такие как, например, олапариб (Lynparza)), ингибиторы Wee-1, ингибиторы ATR, ингибиторы ATM и ингибиторы DNAPK),

модуляторы контрольных точек иммунной системы (такие как, например, антитела к PD-1, антитела к PD-L1 (такие как, например, MEDI4736 (дурвалумаб)), антитела к CTLA4, агонисты TLR7, агонисты CD40, агонисты Lag-3 и агонисты ОХ40),

терапевтические средства, нацеленные на опухолевые клетки (такие как, например, EGFR, Her2, MAPK/raf, Met, Pi3K, mTOR, Akt, антагонисты эстрогена, терапевтические средства, направленные на подавление андрогена, ингибиторы FGFR, МСТ-1 и МСТ-4), и

химиотерапевтические средства (такие как, например, химиотерапия, основанная на платине, химиотерапия, основанная на таксане, и иротекан), включая:

(i) другие антиангиогенные средства, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, бендамустин, темозоломид, нитрозомочевины и тиотепа); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, как, например, 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин-арабинозид, гидроксимочевина и аналоги пурина, такие как флударабин, и аналоги аденозина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, как, например, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, таксоиды, такие как таксол и таксотер, и ингибиторы полокиназы) и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, камптотецин и иринотекан); ферменты (например, аспарагиназа); и ингибиторы тимидилатсинтазы (например, ралтитрексед);

(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и иодоксифен), супрессоры рецепторов андрогена (например, фулвестрант), антагонисты MDV3100 или ARN-509, которые предотвращают ядерную транслокацию рецептора андрогена и его связывание либо с ДНК, либо с со-активирующими белками, ингибиторы CYP17A1, такие как абиратерон [ZYTIGA™], и смешанные ингибиторы функции рецептора андрогена и CYP17A1, такие как TOK-001 (галетерон), антагонисты LHRH и агонисты LHRH (например, гозерелин, гозерелина ацетат, лупролид, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан), антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид и ципротерона ацетат) и ингибиторы 5α-редуктазы (например, финастерид),

(iii) антиинвазивные средства (например, ингибиторы киназ семейства c-Src, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (AZD0530; Международная патентная заявка WO 01/94341), N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) и бозутиниб (SKI-606), ингибиторы металлопротеиназ, такие как маримастат, ингибиторы функции рецепторов активатора плазминогена урокиназного типа и антитела к гепараназе),

(iv) ингибиторы функции факторов роста, такие как ингибиторы тромбоцитарного фактора роста и ингибиторы фактора роста гепатоцитов, такие как антитела к фактору роста и антитела к рецепторам фактора роста (например, антитело к erbB2 - трастузумаб [Herceptin™], антитело к EGFR - панитумумаб, антитело к erbB1 - цетуксимаб [Erbitux, С225]) и ингибиторы антител любых других факторов роста или антител рецепторов факторов роста, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, такие, как раскрыты в Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, p. 11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI1033)) и ингибиторы серин-треониновых киназ), ингибиторы erbB2 тирозинкиназы (такие как лапатиниб); ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов; ингибиторы семейства факторов роста инсулинового типа; ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин-треониновых киназ ингибиторы киназ (например, ингибиторы Ras/Raf сигнального пути, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777) и AZD9291 (тагриссо); лонафарниб (SCH66336)), ингибиторы сигнализации клетки посредством MEK и/или AKT киназ, ингибиторы с-kit, ингибиторы abl-киназы, ингибиторы Р13-киназы, ингибиторы Plt3-киназы, ингибиторы CSF-1R-киназы, ингибиторы киназы IGF-рецептора (инсулиноподобного фактора роста); ингибиторы киназ Aurora (например, AZD1152, РН739358, VX-680, MLN8054, R763, МР235, МР529, VX-528 и АХ39459) и ингибиторы циклин-зависимой киназы, такие как ингибиторы CDK2 и/или ингибиторы CDK4;

(v) другие антиангиогенные средства, такие как те, механизм действия которых отличается от перечисленных выше (например, Ang-2 (такой как MEDI-3617) и DLL4 (такой как MEDI-0639)), в том числе средства с сосудистым действием (например, комбретастатина фосфат (комбретастатин А4) и соединения, раскрытые в публикациях Международных заявок на патент № WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213, средства, повреждающие сосуды, описанные в публикации Международной заявки на патент № WO 99/02166 (например, N-ацетилколхинол-О-фосфат)); и

(vi) антагонисты эндотелиновых рецепторов (например, зиботентан (ZD4054) и атрасентан);

модификаторы биологического отклика (например, интерферон);

антитела (например, эдреколомаб);

антисмысловые терапевтические препараты (например, антисмысловые терапевтические препараты, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловой олигомер к ras);

подходы генной терапии, в том числе, например, подходы для замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантные BRCA1 или BRCA2, GDEPT (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия) подходы, такие как те, в которых используют цитозиндеаминазу, тимидинкиназу или бактериальный нитроредуктазный фермент, и подходы для повышения толерантности пациента к химиотерапии или лучевой терапии, такой как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; и

иммунотерапевтические подходы, в том числе, например, подходы ex-vivo и in vivo, к повышению иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин-2, интерлейкин-4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы к уменьшению энергии Т-клеток, подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как дендритные клетки, трансфицированные цитокинами, подходы с использованием линий опухолевых клеток, трансфицированных цитокинами и подходы с использованием антиидиотипических антител, подходы, усиливающие действие Т-клеток, включая антитела CTLA4, и антитела, направленные на CD137, PD-1 или В7-Н1, агонисты toll-рецептора; антитела-агонисты к CD40, такие как SGN-40 (дацетузумаб), или к Tweak-рецептору, такому как PDL-192; антитела-агонисты к FAS; подходы с применением антител к антигенам, ассоциированным с опухолями, и антител, которые обеспечивают уменьшение количества типов целевых клеток (например, неконъюгированных антител к CD20, таких как ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб, антитела к CD19, такие как MEDI-551, антитела к CD52, такие как алемтузумаб, антитела к CD37, такие как TRU-016, антитела к CD22, такие как инотузумаб, антитела к CD20 с радиоактивными метками - бекксар и зевалин, и антитело к CD54 - Campath; иммунотоксины, такие как моксетумумаб пасудотокс), подходы с использованием анти-идиотипических антител, подходы, усиливающие функции естественной клетки-киллера, и подходы, в которых используют конъюгаты антитело-токсин (например, антитело к CD33 - милотарг), и модификаторы иммунной системы, такие как ревлимид (леналидомид).

В некоторых вариантах осуществления под "антителом к PD-L1" подразумевается антитело, селективно связывающееся с полипептидом PD-L1. Иллюстративные антитела к PD-L1 описаны, например, в US 8779108 и US 9493565, которые включены в данный документ с помощью ссылки. MEDI4736 представляет собой иллюстративное антитело к PD-L1. Другие антитела к PD-L1 включают BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb) и MPDL3280A (Roche).

MEDI4736 VL (SEQ ID NO: 1)

MEDI4736 VH (SEQ ID NO: 2)

MEDI4736 VH CDR1 (SEQ ID NO: 3)

MEDI4736 VH CDR2 (SEQ ID NO: 4)

MEDI4736 VH CDR3 (SEQ ID NO: 5)

MEDI4736 VL CDR1 (SEQ ID NO: 6)

MEDI4736 VL CDR2 (SEQ ID NO: 7)

MEDI4736 VL CDR3 (SEQ ID NO: 8)

По меньшей мере одно сопутствующее лекарственное средство можно вводить согласно рекомендованной(ым) дозе(ам) и в соответствии с рекомендованным(ми) режимом(ами) дозирования. Например, MEDI4736 (дурвалумаб) можно вводить в дозе 3 мг/кг или 10 мг/кг ВВ каждые 2 недели или как фиксированную дозу 1500 мг каждые 4 недели. Еще, например, олапариб (линпарзу) можно вводить перорально в форме таблетки по 150 мг, или 200 мг, или 300 мг дважды в день.

В некоторых вариантах осуществления теплокровное животное представляет собой человека, страдающего рецидивирующими раковыми заболеваниями яичника, раковыми заболеваниями фаллопиевой трубы или первичными перитонеальными раковыми заболеваниями. В некоторых вариантах осуществления указанному человеку вводят цедираниб согласно фиксированному дробному режиму дозирования в комбинации с по меньшей мере одним сопутствующими лекарственным средством, выбранным из (а) химиотерапии, основанной на платине, (b) олапариба (линпарзы) и (с) дурвалумаба, причем за каждым необязательно следует поддерживающая монотерапия цедиранибом. В некоторых вариантах осуществления указанному человеку вводят цедираниб согласно фиксированному дробному режиму дозирования в комбинации с по меньшей мере двумя сопутствующими лекарственными средствами, выбранными из (а) химиотерапии, основанной на платине, (b) олапариба (линпарзы) и (с) дурвалумаба, причем за каждым необязательно следует поддерживающая монотерапия цедиранибом. В некоторых вариантах осуществления указанному человеку вводят цедираниб согласно фиксированному дробному режиму дозирования в комбинации с химиотерапией, основанной на платине, олапарибом (линпарзой) и дурвалумабом, причем за каждым необязательно следует поддерживающая монотерапия цедиранибом. В некоторых вариантах осуществления указанному человеку вводят цедираниб согласно фиксированному дробному режиму дозирования в комбинации с олапарибом (линпарзой) и дурвалумабом, причем за каждым необязательно следует поддерживающая монотерапия цедиранибом.

В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят согласно фиксированному дробному режиму дозирования в комбинации с химиотерапией, основанной на платине, за которыми следует поддерживающая монотерапия, в случае лечения взрослых пациентов, страдающих чувствительным к платине рецидивирующим (PSR) раковым заболеванием яичника (включая рак фаллопиевой трубы, эндометриальный высокой степени дифференцировки, светлоклеточный, серозный высокой степени дифференцировки или первичный перитонеальный рак). В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят согласно фиксированному дробному режиму дозирования в комбинации с химиотерапией, основанной на платине, за которыми следует поддерживающая монотерапия, в случае лечения взрослых пациентов, страдающих чувствительным к платине рецидивирующим (PSR) раковым заболеванием яичника (включая рак фаллопиевой трубы или первичный перитонеальный рак). В некоторых вариантах осуществления способ лечения теплокровного животного, страдающего чувствительным к платине рецидивирующим раком яичника, включает в себя по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования, причем указанный фиксированный дробный режим дозирования включает в себя введение эффективного количества указанной композиции в течение по меньшей мере двух последовательных дней цикла, за которыми следуют по меньшей мере два последовательных дня цикла, в течение которых указанную композицию не вводят, и дополнительно включает введение химиотерапии, основанной на платине. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к платине рецидивирующий рак яичника выбирают из раковых заболеваний фаллопиевой трубы, эндометриального высокой степени дифференцировки, светлоклеточного, серозного высокой степени дифференцировки или первичного перитонеального ракового заболевания. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к платине рецидивирующий рак яичника выбирают из рака фаллопиевой трубы и первичного перитонеального рака. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя проведение поддерживающей монотерапии цедиранибом. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая монотерапия цедиранибом включает введение композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования.

В некоторых вариантах осуществления цедираниб вводят согласно непрерывному режиму дозирования, а затем цедираниб вводят согласно фиксированному дробному режиму дозирования. Непрерывные режимы дозирования включают в себя введение эффективного количества композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение одного или нескольких последовательных дней. Фиксированные дробные режимы дозирования включают в себя введение эффективного количества композиции, в состав которой входит цедираниб, в течение одного или нескольких последовательных дней цикла, например, по меньшей мере двух последовательных дней, за которыми следуют один или несколько последовательных дней отдыха, например, по меньшей мере два последовательных дня, в продолжение которых введение указанной композиции не проводят. Эти способы включают применение только композиций, в состав которых входит цедираниб, и, таким образом, могут применяться в качестве монотерапии или могут дополнительно включать введение одного или нескольких сопутствующих лекарств и, таким образом, могут применяться в комбинированной терапии.

Клинические испытания с использованием способов, раскрываемых в данном документе, в данный момент находятся на стадии планирования.

Например, одно планируемое клиническое испытание представляет собой рандомизированное двойное слепое международное исследование в параллельных группах для оценки безопасности, переносимости и эффективности 2 режимов дозирования цедираниба в комбинации с химиотерапией, основанной на платине, с участием пациентов, страдающих чувствительным к платине рецидивирующим эпителиальным раком яичника, первичным перитонеальным раком и/или раком фаллопиевой трубы. Предложенный протокол включает рандомизацию субъектов для получения 1 из 2 следующих лечений в ходе 2 фаз - фазы комбинированной химиотерапии (вплоть до 6 циклов) и фазы поддерживающего лечения (до наступления прогрессирования): (1) цедираниб по 20 мг перорально один раз в день ("непрерывный" режим) или (2) цедираниб по 20 мг перорально один раз в день для введения по фиксированному дробному режиму в течение пяти последовательных дней семидневного цикла, за которыми следуют 2 последовательных дня дозирования плацебо. Все субъекты параллельно будут получать 6 циклов химиотерапии, основанной на платине. Субъекты будут получать лечение в режиме карбоплатина в ходе фазы комбинированной химиотерапии. Неограничивающие примеры режима карбоплатина включают:

• площадь под кривой 5 зависимости концентрации от времени для карбоплатина (AUC 5; измеренная скорость клубочковой фильтрации [GFR]) за период от 30 до 60 минут, в комбинации с паклитакселом 175 мг/м² за 3-х часовой период, каждые 3 недели (1 цикл) в течение 6 циклов (q3w х 6),

• AUC 5 карбоплатина; (измеренная GFR) за период от 30 до 60 минут, в комбинации с PLD 30 мг/м² за 3-х часовой период, каждые 4 недели (1 цикл) в течение 6 циклов (q4w х 6), и

• AUC 4 карбоплатина; (GFR) за период от 30 до 60 минут (в день 1-й), в комбинации с гемцитабином 1000 мг/м² (в дни 1-й и 8-й) за 3-х часовой период, каждые 3 недели (1 цикл) в течение 6 циклов.

Безопасность и переносимость фиксированного дробного режима дозирования цедираниба по сравнению с непрерывным режимом будут измерены по частоте досрочного прекращения терапии цедиранибом вследствие токсичности, определяемой по нежелательному явлению или по решению субъекта, которые приводят к досрочному прекращению приема цедираниба в продолжение 6-и месячного периода рандомизации. Первичной конечной точкой этого испытания является доля субъектов, которые досрочно прекратили лечение цедиранибом вследствие нежелательного явления или решения субъекта в продолжение 6-и месячного периода рандомизации. Анализ будет проведен по завершении всеми субъектами 6 месяцев лечения или досрочного прекращения с использованием всего набора анализов для всех рандомизированных субъектов. У всех субъектов при обследовании будет проведена оценка опухоли согласно критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST Версия 1.1) (в течение 28 дней рандомизации) и каждые 12 недель (±1 неделя) после рандомизации до наступления прогрессирования болезни согласно радиологическим данным.

В некоторых вариантах осуществления фиксированный дробный режим снижает частоту досрочного прекращения вследствие токсичности по сравнению с непрерывным режимом. Действенность фиксированного дробного режима дозирования цедираниба по сравнению с непрерывным режимом можно измерять, используя одну или несколько следующих конечных точек: выживаемость без прогрессирования заболевания, общую выживаемость, время до терапевтической неудачи и частоту объективных ответов.

Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) определяется как время с момента рандомизации до первого зарегистрированного объективного прогрессирования заболевания, определяемого по независимому радиологическому обследованию или по смерти, наступившей в ходе испытания вследствие любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше.

Общую выживаемость (OS) определяют как время с момента рандомизации до даты смерти по любой причине. Для субъектов все еще живых на момент проведения анализа время OS будет цензурироваться по последней дате, на которую известно, что субъекты были живы.

Время до терапевтической неудачи (TTF) определяется как время с момента рандомизации до наступления терапевтической неудачи.

Частоту объективных ответов (ORR) определяют как процентную долю субъектов с полным ответом (CR) или с частичным ответом (PR) по RECIST (определяемым по независимому радиологическому обследованию) относительно всей популяции всех рандомизированных субъектов.

Другим запланированным клиническим испытанием является Фаза I/II исследования антитела к лиганду-1 запрограммированной смерти клетки - MEDI4736 (дурвалумаб) в комбинации с цедиранибом для случаев запущенных солидных опухолей и запущенного или рецидивирующего рака яичника, тройного негативного рака молочной железы, раковых заболеваний легкого, простаты и прямой и ободочной кишок. Схемы дозирования показаны в Таблице 1 и Таблице 2.

В группе дурвалумаб + цедираниб подходящие пациенты имели диагноз запущенного или рецидивирующего рака яичника (когорта 1), NSCLC (когорта 2) или CRC (когорта 3). В Фазе I, в которой использовали режим непрерывного дозирования для введения цедираниба, 2-м пациентам с УД1 пришлось досрочно прервать лечение цедиранибом вследствие легочной тромбоэмболии, и 1-му пациенту с УД1 пришлось снизить дозу цедираниба до 15 мг в день вследствие повторяющегося утомления 2 степени в ходе цикла 2. Трем из 4 пациентов с УД2 также снизили дозу цедираниба до 20 мг в день вследствие повторяющегося утомления 2 степени, болей в животе 2 степени и диареи 2 степени в ходе циклов 2-3.

Изобретателями настоящего раскрытия было обнаружено, что доклинические данные in vivo продемонстрировали отсутствие различия в противоопухолевой активности между дробными схемами дозирования цедираниба (5 дней введения/2 дня без введения) и схемой с ежедневным введением цедираниба. Так, новые уровни дозирования дурвалумаб + цедираниб со схемой дробного введения цедираниба (5 дней введения/2 дня без введения) согласно настоящему раскрытию при фиксированной дозе 1500 мг дурвалумаба каждые 28 дней будут использованы в клинических испытаниях для определения возможного улучшения переносимости, например. В частности схема дробного введения цедираниба согласно настоящему раскрытию была исследована, и в настоящее время открыта Фаза II испытания дурвалумаб + цедираниб при раке яичника, NSCLC и CRC.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Анализ модели In Vivo заболеваний, связанных с солидными опухолями. В этом анализе можно измерять способность соединений подавлять рост солидных опухолей.

Нижеследующее является примером типичной процедуры, которая может быть использована.

Ксенотрансплантаты опухолей CaLu-6 можно создавать в боку самок домовой бестимусной мыши путем подкожной инъекции 1×10 CaLu-6 клеток/мышь в 100pu 50%-ного (об./об.) раствора Matrigel в бессывороточной культуральной среде. Через десять дней после имплантации клеток мышей распределяли по группам по 8-10 животных, чтобы получить сравнимые средние объемы в группах. Опухоли можно измерять, используя штангенциркули, и объемы можно рассчитывать как: (I×w)×i(l×w)×(z/6), где I - самый длинный диаметр, и w - диаметр, перпендикулярный самому длинному. Исследуемые соединения можно вводить перорально один раз в день в течение минимум 21 дня, а контрольные животные получали разбавитель, используемый для соединения. Опухоли можно измерять дважды в неделю. Уровень подавления роста можно рассчитывать, сравнивая средний объем опухоли в контрольной группе со значениями в группах, получавших обработку, используя Т-критерий Стьюдента и/или критерия суммы рангов Манна-Уитни. Ингибиторный эффект лечения соединением можно считать значимым, если р<0,05.

Пример 2: Оценка покрытия мишени. Для установления достигнутого цедиранибом покрытия мишени в доклинических моделях определяли зависящий от времени ФК профиль для ряда доз соединения. Среднее профиля несвязанного лекарственного средства для цедираниба, смоделированное на основании разного дозирования в количестве 0,6, 1,2, 2,4 и 4,8 мг/кг, рассчитывали и рассматривали наряду с IC₅₀ в плане действенности, сравнивая с VEGFR-1, VEGFR-2, c-kit и PDGFR.

На Фигурах 1А-Р приведены смоделированные средние концентрации несвязанного цедираниба в плазме в зависимости от времени, полученные в доклинических моделях с дозированием по а). 0,6 мг/кг (Фигуры 1A-1D), b). 1,2 мг/кг (Фигуры 1Е-1Н), с). 2,4 мг/кг (Фигуры 1I-1L) или d). 4,8 мг/кг (Фигуры 1М-1Р) после режима дозирования один раз в день непрерывно (QDCont), один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения (QD5on2off) или один раз в день в течение 4 дней (QD4on3off). Кроме того, показана ФК цедираниба после повторного дозирования после 2 или 3 дней перерыва. Показано снижение ФК после последней дозы лекарственного средства (при либо 4, либо 5 днях дозирования), накладки на каждой кривой (горизонтальные линии) представляют собой значения клеточных IC₅₀, полученные в условиях in vitro для ингибирования pVEGFR-1,-2, pKit, pPDGFRα и pPDGFRβ, как размечено. На графиках, иллюстрирующих покрытие VEGFR и Kit, обозначение R-P указывает на фосфорилирование рецептора в клеточном анализе; С-Р обозначает пролиферацию клеток; на графиках VEGFR обозначение T-G указывает на рост канальцев в анализе совместного культивирования эндотелиальных клеток и фибробластов. Указаны соответствующие клеточные линии. На графиках, показывающих покрытие PDGFRα и β, ингибирование фосфорилирования PDGFRα и PDGFRβ и вызываемой PDGFBB или PDGFAA пролиферации показаны вместе с соответствующими клеточными линиями. Графики на Фигуре 1А-Р иллюстрируют доклинические профили ФК для цедираниба при разных дозах, которые показывают, что покрытие мишени может быстро утрачиваться после последней дозы. Этим также было установлено, что при дозах вплоть до 2,4 мг/кг цедираниб позволял получать покрытие мишени от VEGFR и c-kit, но не создавал достаточное покрытие от PDGFR. Также было продемонстрировано, что после последней дозы в выбранном цикле лечения прерывание дозирования может ослаблять подавление сигнального пути VEGFR.

Для установления достигнутого цедиранибом покрытия мишени у людей строили кривую среднего зависящего от времени ФК профиля несвязанного лекарственного средства, полученного из анализа ФК популяции, и сходным образом рассматривали наряду с теми же значениями IC₅₀, сравнивая с VEGFR-1, VEGFR-2, c-kit и PDGFR. Этот анализ продемонстрировал, что 20 мг и 30 мг имеют сходное покрытие мишени с тем, которое достигается при 1,2-2,4 мг/кг в доклиническом исследовании. Также было показано, что при прерывании дозирования лекарственного средства покрытие от VEGFR и c-kit утрачивается в течение нескольких часов, и что 2-х дневный (или более продолжительный) перерыв может ослабить подавление сигнального пути VEGFR.

На Фигуре 2 показано смоделированное среднее воздействие свободного лекарственного средства (цедираниба) у людей (черная линия) в зависимости от времени для доз цедираниба, равных 20 мг и 15 мг. 95%-ые доверительные интервалы обозначены серой полосой. ФК кривая демонстрирует уменьшение концентрации цедираниба после последней дозы соединения. Накладки на графике (горизонтальные линии) представляют собой значения клеточных IC₅₀, полученные in vitro для ингибирования pVEGFR, pKit, pPDGFR. Данные подтверждают, что уровни содержания несвязанного лекарственного средства, наблюдаемые в клиническом исследовании, находятся в пределах воздействия, наблюдаемого в доклиническом исследовании при дозировании цедираниба, равном 1,2-2,4 мг/кг, и что ФК профиль сходен с профилем, наблюдаемом в доклиническом исследовании.

Пример 3: Оценка поддержания противоопухолевого полезного эффекта. Чтобы определить, сможет или нет дробное дозирование цедираниба поддерживать противоопухолевый полезный эффект, использовали различные ксенотрансплантированные модели опухолей, введенные подкожно бестимусным или SCID мышам, представляющие дифференциальную чувствительность к цедиранибу. Опухоли отбирали и рандомизировали в группы, когда объем опухоли достигал примерно 0,2 см³. Моделям с опухолями SW620 (модель CRC), Calu6 (модель NSCLC) и А498 (модель рака почки) раз в день перорально дозировали 1,2 мг/кг и 2,4 мг/кг (эквивалентно 1,5 и 3 мг/кг малеатной соли цедираниба). Чтобы исследовать влияние дробного дозирования, цедираниб дозировали раз в день перорально 7 дней, 5 дней или 4 дня в каждом из 7-дневных циклов. Использовали группы по 10 животных в каждой, однако, в последнем цикле когорты по 5 животных убирали из групп с промежуточным дозированием в поддержку оценки фармакодинамических биомаркеров в опухоли. Эти данные демонстрируют, что схема 5 дней введения/2 дня без введения поддерживает противоопухолевый эффект при использовании в качестве монотерапии, несмотря на ослабление подавления VEGFR. Кроме того, схема 4 для введения/3 дня без введения также поддерживает противоопухолевый эффект, хотя и не так эффективно, как схема 5/2. По этим данным установили, что определенная стратегия дробного дозирования может поддерживать противоопухолевые эффекты цедираниба. Это предоставляет возможность давать короткие, регулярные запланированные перерывы в лечении цедиранибом в качестве монотерапии или комбинированной терапии с лекарствами с другим механизмом действия (например, средства повреждения ДНК, иммунотерапия или терапевтические средства, нацеленные на опухолевые клетки). (Фигуры 3-6).

На Фигуре 3 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в трех исследованиях действенности (выполненных в Calu6, А498 и SW620 ксенотрансплантатах опухолей), в каждом использовались четыре группы с режимом перорального дозирования (Группа 1 (носитель раз в день в течение 21 дня), Группа 2 (1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня), Группа 3 (3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня) и Группа 6 (три 7-дневных цикла с дозированием по 1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 5 дней, а затем - носитель один раз в день в течение 2 дней). Эти данные указывают на то, что дробное дозирование цедираниба в дозе 1,5 мг/кг по схеме 5/2 сохраняет эффективность действия.

На Фигуре 4 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в трех исследованиях действенности (в Calu6, А498 и SW620 ксенотрансплантатах опухолей), в каждом использовались четыре группы с режимом перорального дозирования (Группа 1 (носитель раз в день в течение 21 дня), Группа 2 (1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня), Группа 3 (3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня) и Группа 7 (три 7-дневных цикла с дозированием по 3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 5 дней, а затем - носитель один раз в день в течение 2 дней). Эти данные указывают на то, что дробное дозирование цедираниба в дозе 3 мг/кг по схеме 5/2 сохраняет эффективность действия.

На Фигуре 5 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в трех исследованиях действенности (Calu6, А498 и SW620), в каждом использовались четыре группы с режимом перорального дозирования (Группа 1 (носитель раз в день в течение 21 дня), Группа 2 (1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня), Группа 3 (3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня) и Группа 8 (три 7-дневных цикла с дозированием по 1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 3 дней, а затем - носитель один раз в день в течение 4 дней). Эти данные указывают на то, что в двух из этих трех моделей дробное дозирование цедираниба в дозе 1,5 мг/кг по схеме 4/3 сохраняет эффективность действия.

На Фигуре 6 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в трех исследованиях действенности (Calu6, А498 и SW620), в каждом использовались четыре группы с режимом перорального дозирования (Группа 1 (носитель раз в день в течение 21 дня), Группа 2 (1,5 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня), Группа 3 (3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 21 дня) и Группа 9 (три 7-дневных цикла с дозированием по 3 мг/кг цедираниба один раз в день в течение 3 дней, а затем - носитель один раз в день в течение 4 дней)). Эти данные указывают на то, что дробное дозирование цедираниба в дозе 3 мг/кг по схеме 4/3 сохраняет эффективность действия.

Пример 4: Исследование того, является ли польза от цедираниба в комбинации с олапарибом при использовании схемы дробного введения, дробного (5 дней введения/2 дня без введения) ежедневного дозирования цедираниба в сочетании с олапарибом столь же действенной, как и при непрерывном ежедневном дозировании цедираниба в комбинации с олапарибом.

Чтобы определить, что прием дробной дозы цедираниба не снижает противоопухолевую эффективность цедираниба самого по себе или в комбинации с олапарибом, ксенотрансплантаты опухоли OV2022 (рак яичника) обрабатывали 3 мг/кг одного цедираниба ежедневно или по схеме 5 дней введения/2 дня без введения или в комбинации с 100 мг/кг олапариба. Схема дробного введения цедираниба дала эффективность, эквивалентную эффективности непрерывного дозирования цедираниба, тем самым демонстрируя, что дробное дозирование цедираниба может эффективно применяться.

На Фигуре 7 показана зависимость среднего объема опухоли от времени, полученная в исследовании действенности, выполненном в OV2022 (рак яичника) в модели ксенотрансплантатной опухоли, полученной от пациента. В этом исследовании сравнивали комбинации цедираниба и олапариба, где цедираниб вводили один раз в день или по схеме один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения. Группа 1 - контрольная, Группа 2 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день, Группа 3 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения, Группа 4 - олапариб 100 мг/кг один раз в день, Группа 5 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день плюс олапариб 100 мг/кг один раз в день, Группа 6 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения плюс олапариб 100 мг/кг один раз в день.

На Фигуре 8 показано изменение веса тела в каждой группе несущих в себе опухоль животных в исследовании. В этом исследовании сравнивали комбинации цедираниба и олапариба, где цедираниб вводили один раз в день или по схеме один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения. Группа 1 - контрольная, Группа 2 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день, Группа 3 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения, Группа 4 - олапариб 100 мг/кг один раз в день, Группа 5 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день плюс олапариб 100 мг/кг один раз в день, Группа 6 - цедираниб 3 мг/кг один раз в день в течение 5 дней и 2 дня без введения плюс олапариб 100 мг/кг один раз в день.

Пример 5: Результаты Фазы 1 клинического испытания - дробное дозирование цедираниба в комбинации с MEDI4736 (дурвалумабом).

Пользу от схемы дробного введения исследовали клинически в комбинированном испытании, где исследовали возможность сочетания цедираниба с дурвалумабом, используя схемы непрерывного или дробного введения цедираниба. Это испытание показало, что, при том что непрерывное дозирование плохо переносилось, переносимость в случае схемы дробного дозирования была удовлетворительной и такое дозирование приносило ощутимую клиническую пользу. Данные приведены ниже.

План проведения исследования и пациенты

Подходящие для участия в исследовании пациенты имели рецидивирующие или метастатические злокачественные измеряемые солидные новообразования с RECIST v1.1 без предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек иммунной системы, контролируемую гипертензию или не более 3-х гипотензивных средств, и хорошую функцию конечного органа; статус генеративной мутации BRCA устанавливали при зачислении. Все пациенты предоставляли письменное информированное согласие до регистрации. Испытание было одобрено Институциональным наблюдательным советом Центра исследования рака Национального института рака. ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT02484404.

Подходящие пациенты получали дурвалумаб + цедираниб в формате 3+3 с повышением дозы согласно Таблице 3. Пациентов зачисляли в когорты одновременно. Проявление токсичности у пациентов оценивали по CTCAEv4. Клинический ответ оценивали каждые два цикла с помощью методов визуализации, используя критерии RECISTv1.1. Лечение в ходе исследования досрочно прерывалось вследствие прогрессирования заболевания, интеркуррентного заболевания, нежелательных явлений, которые не восстанавливались до ≤1 степени в течение 14 дней, или если пациент отзывал свое согласие.

Определения ограничивающей дозу токсичности (DLT) и максимальной переносимой дозы (MTD)

Первичной конечной точкой этой фазы 1 исследования являлось определение рекомендуемой в фазе 2 дозы (RP2D) комбинации дурвалумаб + цедираниб, определяемой по MTD или наивысшей определяемой протоколом дозы, если отсутствует DLT. DLT определяли как 3 или 4 степень негематологических и 4 степень гематологических нежелательных явлений (НЯ), вызванных приемом исследуемых средств, и которые возникали в ходе первого цикла (28 дней). Исключения составляли: лимфопения или лейкопения 3 степени в отсутствие нейтропении 3 степени или выше, гипертензия 3 степени, контролируемая гипотензивной терапией, или бессимптомный дисбаланс электролитов 3 степени с оптимальным полнокровием, снижающим степень до 1 или ниже в течение 3 дней, бессимптомное повышение уровня амилазы или липазы 3 степени, которое снижается до 1 степени или ниже в течение 7 дней после начала явления, или бессимптомная эндокринопатия 3 степени, которая регулируется терапией системными кортикостероидами и/или гормонозамещающей терапией, или без них. MTD определяли как наиболее высокий уровень дозы, при котором одна или менее из шести пациенток испытывала DLT. Если наблюдаемые НЯ определенно были связаны только с одним из лекарственных средств, то это лекарственное средство отменяли, и пациентка продолжала принимать лекарственное средство, не связанное с наблюдаемым НЯ. Сообщения о вызванных лечением серьезных НЯ, произошедших в течение 90 дней и более после последней дозы исследуемых лекарственных средств, регистрировались.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики пациентов

К участию были допущены 14 женщин. В Таблице 4 приведены исходные характеристики пациенток. Наиболее распространенным видом опухоли была карцинома яичника (9/14 [64%]).

Оптимизация дозы и токсичность

Рекомендованную в фазе 2 дозу (RP2D) определяли как цедираниб - 20 мг 5 дней введения/2 дня без введения с 1500 мг дурвалумаба каждые 4 недели. Ежедневный прием цедираниба с дурвалумабом плохо переносился, хотя он и не достиг формальной отметки ограничивающей дозу токсичности (DLT) в ходе первого цикла лечения. Ежедневный прием цедираниба был отменен или была снижена доза из-за повторяющихся нежелательных явлений (НЯ) 2 степени или не-DLT НЯ 3 или 4 степени у 7/8 пациенток; две пациентки с УД1 досрочно прервали прием цедираниба из-за новой легочной тромбоэмболии (ЛЕ) в ходе исследования, и одной пациентке с УД1 снизили дозу во втором цикле, при этом четырем пациенткам с УД2 дозу снизили на один уровень из-за повторяющихся боли в животе, диареи, утомления 2 степени на более поздних циклах (циклы два, три и пять). Двум пациенткам прекратили лечение из-за возникших во время лечения НЯ, состоявших из колита 3 степени (шестой цикл) и легочной гипертензии 3 степени (пятый цикл). Пациенток лечили системными кортикостероидами без улучшения симптомов. Пациентка с легочной гипертензией также имела ЛЭ и прекратила существование примерно через один месяц после досрочного прерывания лечения; вскрытие показало, что болезнь спрогрессировала, включая выпот в полость перикарда, инфильтрацию в легкое, щитовидную железу, лимфатические узлы и другие органы. В измененный протокол был добавлен новый уровень дозы цедираниба, равной 20 мг по схеме 5 дней введения/2 дня без введения. У одной пациентки на схеме дробного введения наблюдали DLT в виде гипертензии 4 степени в первом цикле, а у пяти других пациенток наблюдали переносимость лечения на всех циклах приема лекарственного средства. У всех пациентов наблюдали по меньшей мере одно возникшее во время лечения НЯ любой степени, сведенные в Таблицу 5.

Клиническая активность

У двенадцати из 14 пациенток, получавших дурвалумаб + цедираниб, оценивали ответ опухоли; две не смогли участвовать в оценке из-за токсичности лекарственного средства или отозванного согласия в ходе первого цикла, без продемонстрированного прогрессирования. У шести из 12 пациенток был достигнут частичный ответ (PR) (5+-8+ месяцев, 50% ORR), трех из них лечили с УД3, поэтому предположительно ответ не был ослаблен вследствие схемы дробного приема цедираниба. Наибольший ответ со стороны размера опухоли пациенток (от базовой линии), наблюдавшийся в ходе испытания, показан на Фигуре 9 (т.е., наибольший наблюдаемый ответ можно было бы наблюдать в любой момент в ходе испытания). На Фигуре 10 показаны изменения размера опухоли от базовой линии с течением времени для каждой пациентки.

Результатами применения схемы дробного введения цедираниба являются улучшенная переносимость и поддерживаемая клиническая эффективность, наблюдаемая в схеме ежедневного приема.

Пример 6: Фаза 1 клинического испытания - дробное дозирование цедираниба в комбинации с (MEDI4736) дурвалумабом и олапарибом

Пользу от схемы дробного введения дополнительно исследовали клинически в комбинированном испытании, где исследовали возможность сочетания цедираниба с дурвалумабом и олапарибом, используя схему дробного введения цедираниба (5 дней введения/2 дня без введения). Целью исследования было определить рекомендуемую в Фазе 2 дозу (RP2D) дурвалумаб + олапариб + дробный прием цедираниба (NCT02484404). Это испытание показало, что дробное дозирование цедираниба в сочетании с дурвалумабом и олапарибом переносится пациентами и активно при рецидивирующих женских раковых заболеваниях.

План исследования

Подходящие пациентки с индексом общего состояния (PS) от 0 до 1 и хорошей функцией концевого органа получали дурвалумаб + олапариб + цедираниб (дробно). Пациентки получали 15 или 20 мг (5 дней введения/2 дня без введения) цедираниба с 1500 мг ВВ каждые 28 дней дурвалумаба и с 300 мг таблеткой олапариба дважды в день. Период ограничивающей дозу токсичности составлял цикл продолжительностью 28 дней. Безопасность оценивали по CTCAEv4.0, а ответ - по RECISTv1.1. Все пациентки предоставляли письменное информированное согласие до зачисления.

Результаты:

9 женщин со средним возрастом 51 [интервал 44-73] и средним числом ранее полученных терапий, равным 2 [интервал 2-6], лечили комбинацией дурвалумаб + олапариб + цедираниб (дробно). У 7 пациенток был рак яичника, у 1 пациентки был рак эндометрия и у 1 пациентки был тройной негативный рак молочной железы (TNBC). У двух пациенток развились нежелательные явления 3/4 степени (лимфопения). Уменьшения дозы или преждевременного прерывания лечения в связи с токсичностью не было. Два частичных ответа (5⁺, 2⁺ месяцев) и три стабилизированных заболевания (2⁺-7⁺ месяцев) наблюдали у 5 оцениваемых пациенток.

1. Способ лечения по меньшей мере одного болезненного состояния, связанного с ангиогенезом, у нуждающегося в этом теплокровного животного, включающий в себя

по меньшей мере два цикла введения композиции, в состав которой входит цедираниб, согласно фиксированному дробному режиму дозирования,

причем указанный фиксированный дробный режим дозирования включает в себя

(i) введение эффективного количества указанной композиции в течение пяти последовательных дней цикла, за которыми следуют два последовательных дня цикла, в продолжение которых введение указанной композиции не проводят, или

(ii) введение эффективного количества указанной композиции в течение четырех последовательных дней цикла, за которыми следуют три последовательных дня цикла, в продолжение которых введение указанной композиции не проводят, и

где по меньшей мере одно болезненное состояние, связанное с ангиогенезом, выбирают из раковых заболеваний легкого; раковых заболеваний пищеварительной системы или желудочно-кишечного тракта; раковых заболеваний пищевода; раковых заболеваний желчного пузыря; раковых заболеваний печени; раковых заболеваний поджелудочной железы; раковых заболеваний аппендикса; раковых заболеваний молочной железы; раковых заболеваний яичника; раковых заболеваний почки; раковых заболеваний центральной нервной системы; раковых заболеваний кожи; лимфом; глиобластом; хориокарцином; альвеолярных сарком мягких тканей; раковых заболеваний головы и шеи; остеогенных сарком и раковых заболеваний крови.

2. Способ согласно п. 1, где по меньшей мере одно болезненное состояние, связанное с ангиогенезом, выбирают из чувствительных к платине рецидивирующих раковых заболеваний яичника.

3. Способ согласно п. 2, где чувствительные к платине рецидивирующие раковые заболевания яичника выбирают из раковых заболеваний фаллопиевой трубы, эндометриальных раковых заболеваний высокой степени дифференцировки и первичных перитонеальных раковых заболеваний.

4. Способ согласно п. 1, где содержание цедираниба в указанной композиции составляет 30 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба.

5. Способ согласно п. 1, где содержание цедираниба в указанной композиции составляет 20 мг в пересчете на вес свободного основания цедираниба.

6. Способ согласно п. 1, дополнительно включающий в себя введение по меньшей мере одного другого компонента, выбранного из сопутствующих лекарственных средств и других терапевтических лечений.

7. Способ согласно п. 6, где указанные сопутствующие лекарственные средства выбирают из ингибиторов ответа на повреждение ДНК, ингибиторов контрольных точек иммунной системы, терапевтических средств, нацеленных на опухолевые клетки, и химиотерапевтических средств.

8. Способ согласно п. 7, где указанные сопутствующие лекарственные средства выбирают из ингибиторов PARP.

9. Способ согласно п. 8, где указанный ингибитор PARP представляет собой олапариб.

10. Способ согласно п. 7, где указанные сопутствующие лекарственные средства выбирают из ингибиторов контрольных точек иммунной системы.

11. Способ согласно п. 10, где указанный ингибитор контрольных точек иммунной системы представляет собой MEDI4736 (дурвалумаб).

12. Способ согласно п. 7, где указанные сопутствующие лекарственные средства выбирают из химиотерапевтических средств.

13. Способ согласно п. 12, где указанные химиотерапевтические средства выбирают из химиотерапевтических средств, основанных на платине, химиотерапевтических средств, основанных на таксане, и иротекана.