Олигонуклеотиды для индуцирования отцовской экспрессии ube3a
Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антисмысловой олигонуклеотид, индуцирующий экспрессию UBE3A в клетке-мишени, где подавляется экспрессия отцовского UBE3A, фармацевтическую композицию, содержащую вышеуказанный антисмысловой олигонуклеотид, способ индуцирования экспрессии UBE3A в клетке-мишени, где подавляется экспрессия отцовского UBE3A, применение антисмыслового олигонуклеотида или фармацевтической композиции в лечении или предупреждении синдрома Ангельмана и применение антисмыслового олигонуклеотида или фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для применения в лечении или предупреждении синдрома Ангельмана. Антисмысловой олигонуклеотид согласно настоящему изобретению представляет собой олигоунклеотидное соединение TTAcActtaattatactTCC, где прописные буквы представляют нуклеозиды бета-D-окси LNA, строчные буквы представляют нуклеозиды ДНК, все С LNA представляют собой 5-метилцитозин и все межнуклеозидные связи представляют собой фосфоротиоатные межнуклеозидные связи. Изобретение расширяет арсенал средств для индуцирования экспрессии UBE3A в клетке-мишени. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 7 пр.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к олигонуклеотидам (олигомерам), которые являются комплементарными и гибридизуются с SNHG14 ниже SNORD109B, приводя к индукции отцовской экспрессии убиквитин-протеинлигазы Е3А (UBE3A) у животного или человека. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям и способам лечения синдрома Ангельмана.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Синдром Ангельмана представляет собой нейрогенетическое расстройство, вызванное делецией или инактивацией генов UBE3A на наследуемой по материнской линии хромосоме 15q11.2. Отцовская копия гена UBE3A подвергается геномному импринтингу и сайленсингу в нейронах посредством эндогенного антисмыслового транскрипта UBE3A, именуемого SNHG14 (также известного как UBE3A-ATS) (Meng et al. 2012 Hum Mol Genet. Vol. 21 pp. 3001-12). Другие типы клеток, отличные от нейронов, по-видимому, экспрессируют ген UBE3A как от материнского, так и от отцовского аллеля.
Синдром Ангельмана характеризуется тяжелыми умственными и относящимися к развитию расстройствами, нарушением сна, конвульсиями, судорожными движениями, аномалиями ЭЭГ (электроэнцефалограмма), частым смехом или улыбками и глубокими нарушениями речи.
В WO 2012/064806 раскрыт способ индуцирования экспрессии UBE3A в клетке посредством применения ингибитора топоизомеразы. Данный способ можно использовать для лечения синдрома Ангельмана. Отсутствует раскрытие антисмысловых олигонуклеотидов.
В WO 2014/004572 раскрыты олигонуклеотиды с 2'-O-метоксиэтил-РНК (МОЕ) модификациями, нацеленные на мышиную UBE3A-ATS. Данные олигонуклеотиды тестируются только в анализах, связанных с мышами. В области ниже мякРНК (малая ядрышковая РНК) MBII-52 (также известной как SNORD115) и выше пре-мРНК UBE3A нет консервативности между мышью и человеком. Олигонуклеотиды, нацеленные на мышиную UBE3A-ATS, следовательно, не могут транслироваться в олигонуклеотиды, которые будут функционировать у человека. Отсутствует раскрытие олигонуклеотидов, нацеленных на человеческий UBE3A-ATS.
ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению идентифицированы новые олигонуклеотиды, которые индуцируют человеческую отцовскую экспрессию UBE3A в нейронах без значимого влияния на экспрессию отцовских транскриптов SNORD115, SNORD116 и SNRPN.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к олигонуклеотидам, нацеленным на нуклеиновую кислоту, способную подавлять экспрессию UBE3A, для того, чтобы лечить или предупреждать заболевания, связанные с пониженной активностью UBE3A, в частности, в нейронах.
Соответственно, в первом аспекте согласно изобретению предложены олигонуклеотиды, которые содержат непрерывную нуклеотидную последовательность из 10-30 нуклеотидов в длину с по меньшей мере 98%-ной комплементарностью с частью человеческой длинной некодирующей РНК SNHG14, соответствующей положению 25278410-25419462 на человеческой хромосоме 15 версии GRCh38.p2. Данная область также имеет сходство с SEQ ID NO: 1. Олигонуклеотид может представлять собой антисмысловой олигонуклеотид, предпочтительно имеющий гэпмерную (gapmer) конструкцию. Предпочтительно данный олигонуклеотид способен индуцировать экспрессию UBE3A, в частности отцовскую экспрессию UBE3A в нейроне, посредством деградации, уменьшения уровня или удаления супрессора UBE3A, в частности посредством уменьшения уровня длинного некодирующего РНК-транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B. Восстановление экспрессии UBE3A достигается без значимого влияния на экспрессию SNORD115. Деградация нуклеиновой кислоты-мишени предпочтительно достигается посредством рекрутирования нуклеазы.
В другом аспекте согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие олигонуклеотиды по изобретению и фармацевтически приемлемые разбавители, носители, соли и/или адъюванты.
В другом аспекте согласно изобретению предложены способы индукции экспрессии UBE3A in vivo или in vitro в клетке-мишени, где подавляется экспрессия отцовской UBE3A, посредством введения в указанную клетку олигонуклеотида или композиции по изобретению в эффективном количестве.
В другом аспекте согласно изобретению предложены способы лечения или предупреждения заболевания, расстройства или дисфункции, ассоциированной с активностью UBE3A in vivo, включающие введение терапевтически или профилактически эффективного количества олигонуклеотида по изобретению субъекту, страдающему от или предрасположенному к заболеванию, расстройству или дисфункции.
В другом аспекте олигонуклеотид или композиция по изобретению используется для лечения или предупрежения синдрома Ангельмана.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1: верхняя нить иллюстрирует область транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B (UBE3A-ATS), где черные прямоугольники показывают положение протестированных мышиных олигонуклеотидов. Нижняя нить иллюстрирует кодирующую область UBE3A, где черные прямоугольники показывают экзоны. Экзон 1 располагается около 160 т.н. Данные олигонуклеотиды располагаются в антисмысловой области экзона 9 (расположенного в ~97 т.н.), экзоне 10 (расположенном в ~92 т.н.), экзоне 13 (расположенном в ~77 т.н.) и 5'-конце экзона 16 (расположенного в ~60 т.н.).
Фиг. 2: представление способности олигонуклеотидов, протестированных в Примере 2, индуцировать восстановление экспрессии UBE3A в культурах человеческих нейронов. Комплементарность олигонуклеотидов по отношению к области человеческой длинной некодирующей РНК SNHG14 между SNORD109B и областью выше кодирующей области UBE3A (положение 1-55318 SEQ ID NO: 1) показана неналожением ●. Олигонуклеотиды, комплементарные области человеческой длинной некодирующей РНК SNHG14, которая является антисмысловой по отношению к пре-мРНК UBE3A (положение 55319-141053 SEQ ID NO: 1) показаны наложением ▲. Олигонуклеотиды из Таблицы 3 с консервативностью по отношению к последовательностям человека и яванского макака показаны внизу каждого графика в виде . Консервативность между последовательностями человека:яванского макака:мыши показана
. Концентрации олигонуклеотидов составляли 0,2, 1 и 5 микроМ, что указано справа от каждого графика.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Олигонуклеотид
Термин «олигонуклеотид» в том виде, в котором он используется в данном документе, определяется таким образом, как обычно понятно специалисту, как молекула, содержащая два или более чем два ковалентно связанных нуклеозида. Такие ковалентно связанные нуклеозиды также могут называться молекулами нуклеиновой кислоты или олигомерами. Олигонуклеотиды обычно получают в лаборатории посредством твердофазного химического синтеза с последующей очисткой. При ссылке на последовательность олигонуклеотида, делается ссылка на последовательность или порядок группировок нуклеиновых оснований или их модификаций ковалентно связанных нуклеотидов или нуклеозидов. Олигонуклеотид по изобретению является искусственным, синтезируется химически и типично очищается или выделяется. Олигонуклеотид по изобретению может содержать один или более чем один модифицированный нуклеозид или нуклеотид.
Антисмысловые олигонуклеотиды
Термин «антисмысловой олигонуклеотид» в том виде, в котором он используется в данном документе, определяется как олигонуклеотид, способный модулировать экспрессию гена-мишени посредством гибридизации с нуклеиновой кислотой-мишенью, в частности с непрерывной последовательностью нуклеиновой кислоты-мишени. Антисмысловые олигонуклеотиды по существу не являются двухцепочечными и, следовательно, не являются миРНК (малая интерферирующая РНК). Предпочтительно антисмысловые олигонуклеотиды по настоящему изобретению являются одноцепочечными.
Непрерывная нуклеотидная последовательность
Термин «непрерывная нуклеотидная последовательность» относится к области олигонуклеотида, которая является комплементарной нуклеиновой кислоте-мишени. Данный термин используется в данном документе взаимозаменяемо с термином «непрерывная последовательность нуклеиновых оснований» и термином «мотив последовательности олигонуклеотида». В некоторых воплощениях все нуклеотиды данного олигонуклеотида присутствуют в непрерывной нуклеотидной последовательности. В некоторых воплощениях олигонуклеотид содержит непрерывную нуклеотидную последовательность и, возможно, может содержать дополнительный(ные) нуклеотид(ды), например, область нуклеотидного линкера, которая может использоваться для присоединения функциональной группы к непрерывной нуклеотидной последовательности. Область нуклеотидного линкера может быть или может не быть комплементарной нуклеиновой кислоте-мишени.
Нуклеотиды
Нуклеотиды представляют собой структурные элементы олигонуклеотидов и полинуклеотидов и для целей настоящего изобретения включают и встречающиеся в природе, и не встречающиеся в природе нуклеотиды. В природе нуклеотиды, такие как нуклеотиды ДНК и РНК, содержат группировку сахара рибозы, группировку нуклеинового основания и одну или более чем одну фосфатную группу (которая отсутствует в нуклеозидах). Нуклеозиды и нуклеотиды также могут взаимозаменяемо называться «звеньями» или «мономерами».
Модифицированный нуклеозид
Термин «модифицированный нуклеозид» или «модификация нуклеозида» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к нуклеозидам, модифицированным по сравнению с эквивалентным нуклеозидом ДНК или РНК посредством введения одной или более чем одной модификации сахарной группировки или группировки (нуклеинового) основания. В предпочтительном воплощении модифицированный нуклеозид содержит модифицированную сахарную группировку. Термин «модифицированный нуклеозид» также может использоваться в данном документе взаимозаменяемо с термином «аналог нуклеозида» или модифицированные «звенья» или модифицированные «мономеры».
Модифицированная межнуклеозидная связь
Термин «модифицированная межнуклеозидная связь» определяется так, как обычно понятно специалисту: как связи, отличные от фосфодиэфирных (РО) связей, которые ковалентно связывают вместе два нуклеозида. Нуклеотиды с модифицированными межнуклеозидными связями также называются «модифицированными нуклеотидами». В некоторых воплощениях модифицированная межнуклеозидная связь увеличивает устойчивость олигонуклеотида к нуклеазе по сравнению с фосфодиэфирной связью. Для олигонуклеотидов, встречающихся в природе, межнуклеозидная связь включает фосфатные группы, создающие фосфодиэфирную связь между соседними нуклеозидами. Модифицированные межнуклеозидные связи являются особенно полезными в стабилизации олигонуклеотидов для применения in vivo, и они могут служить для защиты против нуклеазного расщепления в областях нуклеозидов ДНК или РНК в олигонуклеотиде по изобретению, например, в пределах области гэпа (gap) гэпмерного олигонуклеотида, а также в областях модифицированных нуклеозидов.
В одном воплощении олигонуклеотид содержит одну или более чем одну межнуклеозидную связь, модифицированную от природного фосфодиэфира до связи, которая, например, является более устойчивой к нуклеазной атаке. Устойчивость к нуклеазе можно определять посредством инкубирования олигонуклеотида в сыворотке крови или посредством применения анализа устойчивости к нуклеазе (например, фосфодиэстеразе яда змеи (SVPD)), которые оба хорошо известны в данной области. Межнуклеозидные связи, которые способны усиливать устойчивость олигонуклеотида к нуклеазе, называются нуклеазоустойчивыми межнуклеозидными связями. В предпочтительных воплощениях по меньшей мере 50% межнуклеозидных связей в олигонуклеотиде или в его непрерывной нуклеотидной последовательности являются модифицированными как, например, по меньшей мере 60%, как, например, по меньшей мере 70%, как, например, по меньшей мере 80% или как, например, по меньшей мере 90% межнуклеозидных связей в олигонуклеотиде или в его непрерывной нуклеотидной последовательности являются модифицированными. В некоторых воплощениях все межнуклеозидные связи олигонуклеотида или его непрерывной нуклеотидной последовательности являются модифицированными. Будет понятно то, что в некоторых воплощениях нуклеозиды, которые связывают олигонуклеотид по изобретению с ненуклеотидной функциональной группой, такой как конъюгат, могут содержать фосфодиэфир. В некоторых воплощениях все межнуклеозидные связи олигонуклеотида или его непрерывной нуклеотидной последовательности являются нуклеазоустойчивыми межнуклеозидными связями.
Модифицированные межнуклеозидные связи могут быть выбраны из группы, содержащей фосфоротиоат, дифосфоротиоат и боранофосфат. В предпочтительных воплощениях модифицированные межнуклеозидные связи, например, фосфоротиоатная, дифосфоротиоатная или боранофосфатная, являются совместимыми с рекрутированием олигосахаридом по изобретению РНКазы Н.
В некоторых воплощениях межнуклеозидная связь, такая как фосфоротиоатная межнуклеозидная связь, содержит серу (S).
Фосфоротиоатная межнуклеозидная связь является особенно полезной из-за устойчивости к нуклеазе, полезной фармакокинетики и легкости получения. В предпочтительных воплощениях по меньшей мере 50% межнуклеозидных связей в олигонуклеотиде или его непрерывной нуклеотидной последовательности представляют собой фосфоротиоат, как, например, по меньшей мере 60%, как, например, по меньшей мере 70%, как, например, по меньшей мере 80% или как, например, по меньшей мере 90% межнуклеозидных связей в олигонуклеотиде или его непрерывной нуклеотидной последовательности представляют собой фосфоротиоат. В некоторых воплощениях все межнуклеозидные связи олигонуклеотида или его непрерывной нуклеотидной последовательности представляют собой фосфоротиоат.
В некоторых воплощениях олигонуклеотид содержит одну или более чем одну нейтральную межнуклеозидную связь, в частности, межнуклеозидную связь, выбранную из фосфотриэфира, метилфосфоната, MMI, амида-3, формацеталя или тиоформацеталя.
Дополнительные межнуклеозидные связи раскрываются в WO2009/124238 (включенной в данный документ посредством ссылки). В одном воплощении межнуклеозидная связь выбрана из линкеров, раскрытых в WO2007/031091 (включенной в данный документ посредством ссылки). В частности, межнуклеозидная связь может быть выбрана из -O-P(O)2-O-, -O-P(O,S)-O-, -O-P(S)2-O-, -S-P(O)2-O-, -S-P(O,S)-O-, -S-P(S)2-O-, -O-P(O)2-S-, -O-P(O,S)-S-, -S-P(O)2-S-, -O-PO(RH)-O-, 0-PO(OCH3)-0-, -O-PO(NRH)-O-, -O-PO(OCH2CH2S-R)-O-, -O-PO(BH3)-O-, -O-PO(NHRH)-O-, -O-P(O)2-NRH-, -NRH-P(O)2-O-, -NRH-CO-O-, -NRH-CO-NRH-, и/или межнуклеозидный линкер может быть выбран из группы, состоящей: -O-CO-O-, -O-CO-NRH-, -NRH-CO-CH2-, -O-CH2-CO-NRH-, -O-CH2-CH2-NRH-, -CO-NRH-CH2-, -CH2-NRHCO-, -O-CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-O-, -S-CH2-CH2-S-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-CO-NRH-, -O-CH2-CH2-NRH-CO -, -CH2-NCH3-O-CH2-, где RH выбран из водорода и C1-4-алкила.
Нуклеазоустойчивые связи, такие как фосфотиоатные связи, являются особенно полезными в областях олигонуклеотидов, способных рекрутировать нуклеазу, при формировании дуплекса с нуклеиновой кислотой-мишенью, таких как область G для гэпмеров или немодифицированная область нуклеозидов хэдмеров (headmer) и тэйлмеров (tailmer). Однако, фосфоротиоатные связи могут быть также полезными в областях, не рекрутирующих нуклеазу, и/или в областях, усиливающих аффинность, таких как области F и F' для гэпмеров, или в области модифицированных нуклеозидов хэдмеров и тэйлмеров.
Каждая из сконструированных областей может, однако, содержать межнуклеозидные связи, отличные от фосфоротиоатных, такие как фосфодиэфирные связи, в частности, в областях, где модифицированные нуклеозиды, такие как LNA (запертые нуклеиновые кислоты), защищают связь от нуклеазной деградации. Включение фосфодиэфирных связей, как, например, одной или двух связей, в частности между или рядом с модифицированными нуклеозидными звеньями (типично в областях, не рекрутирующих нуклеазу), может модифицировать биодоступность и/или биораспределение олигонуклеотида - см. WO2008/113832, включенную в данный документ посредством ссылки.
В одном воплощении все межнуклеозидные связи в олигонуклеотиде представляют собой фосфоротиоатные и/или боранофосфатные связи. Предпочтительно все межнуклеозидные связи в олигонуклеотиде представляют собой фосфоротиоатные связи.
Нуклеиновое основание
Нуклеиновое основание включает пуриновую (например, аденин и гуанин) и пиримидиновую (например, урацил, тимин и цитозин) группировку, присутствующую в нуклеозидах и нуклеотидах, которые образуют водородные связи при гибридизации нуклеиновых кислот. В контексте настоящего изобретения термин нуклеиновое основание также охватывает модифицированные нуклеиновые основания, которые могут отличаться от встречающихся в природе нуклеиновых оснований, но являются функциональными во время гибридизации нуклеиновых кислот. В данном контексте термин «нуклеиновое основание» относится и к встречающимся в природе нуклеиновым основаниям, таким как аденин, гуанин, цитозин, тимин, урацил, ксантин и гипоксантин, также как и к не встречающимся в природе вариантам. Такие варианты, например, описываются в Hirao et al (2012) Accounts of Chemical Research, том 45, страница 2055 и Bergstrom (2009) Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Suppl. 37 1.4.1.
В некоторых воплощениях группировка нуклеинового основания модифицируется заменой пурина или пиримидина на модифицированный пурин или пиримидин, такой как замещенный пурин или замещенный пиримидин, как, например, нуклеиновое основание, выбранное из изоцитозина, псевдоизоцитозина, 5-метилцитозина, 5-тиозолоцитозина, 5-пропинилцитозина, 5-пропинилурацила, 5-бромурацил-5-тиазолоурацила, 2-тиоурацила, 2'-тиотимидина, инозина, диаминопурина, 6-аминопурина, 2-аминопурина, 2,6-диаминопурина и 2-хлор-6-аминопурина.
Группировки нуклеиновых оснований могут быть указаны буквенным кодом для каждого соответствующего нуклеинового основания, например, A, T, G, C или U, где каждая буква возможно может включать модифицированные нуклеиновые основания с эквивалентной функцией. Например, в проиллюстрированных в качестве примеров олигонуклеотидах группировки нуклеиновых оснований выбраны из A, T, G, C и 5-метилцитозина. Возможно для гэпмеров LNA можно использовать 5-метилцитозин нуклеозидов LNA.
Модифицированный олигонуклеотид
Термин «модифицированный олигонуклеотид» описывает олигонуклеотид, содержащий один или более чем один нуклеозид с модифицированным сахаром и/или модифицированными межнуклеозидными связями. Термин «химерный олигонуклеотид» представляет собой термин, который использовали в литературе для описания олигонуклеотидов с модифицированными нуклеозидами.
Комплементарность
Термин «комплементарность» описывает способность нуклеозидов/нуклеотидов к образованию пар оснований по Уотсону-Крику. Парами оснований по Уотсону-Крику являются гуанин (G)-цитозин (С) и аденин (А)-тимин (Т)/урацил (U). Будет понятно то, что олигонуклеотиды могут содержать нуклеозиды с модифицированными нуклеиновыми основаниями, например, 5-метилцитозин часто используется вместо цитозина, и термин «комплементарность» как таковой охватывает образование пар оснований по Уотсону-Крику между немодифицированными и модифицированными нуклеиновыми основаниями (см., например, Hirao et al (2012) Accounts of Chemical Research, том 45, страница 2055 и Bergstrom (2009) Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Suppl. 37 1.4.1).
Термин «% комплементарности» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к числу нуклеотидов непрерывной нуклеотидной последовательности в молекуле нуклеиновой кислоты (например, в олигонуклеотиде) в процентах, которые, в данном положении, являются комплементарными (т.е. образуют пары оснований по Уотсону-Крику) в данном положении непрерывной нуклеотидной последовательности отдельной молекулы нуклеиновой кислоты (например, нуклеиновой кислоты-мишени). Данная процентная доля рассчитывается подсчетом числа выровненных оснований, которые образуют пары между двумя последовательностями, деля на общее число нуклеотидов в олигонуклеотиде и умножая на 100. При таком сравнении нуклеиновое основание/нуклеотид, который не выравнивается (не образует пару оснований), называется несоответствием.
Термин «полностью комплементарный» относится к 100%-ной комплементарности.
Гибридизация
Термин «осуществление гибридизации» или «гибридизуется» в том виде, в котором он используется в данном документе, следует понимать как две нити нуклеиновой кислоты (например, олигонуклеотид и нуклеиновая кислота-мишень), образующие водородные связи между парами оснований на противоположных нитях, формируя, посредством этого, дуплекс. Аффинность связывания между двумя нитями нуклеиновой кислоты представляет собой силу гибридизации. Она часто описывается в показателях температуры плавления (Tm), определенной как температура, при которой половина олигонуклеотидов образует дуплекс с нуклеиновой кислотой-мишенью. При физиологических условиях Tm не является строго пропорциональной аффинности (Mergny and Lacroix, 2003, Oligonucleotides 13:515-537). Свободная энергия Гиббса в стандартном состоянии - ΔG° - является более точным представлением аффинности связывания и связана с константой диссоциации (Kd) реакции согласно уравнению ΔG° = -RTln(Kd), где R представляет собой газовую постоянную, и Т представляет собой абсолютную температуру. Следовательно, очень низкая ΔG° реакции между олигонуклеотидом и нуклеиновой кислотой-мишенью отражает сильную гибридизацию между олигонуклеотидом и нуклеиновой кислотой-мишенью. ΔG° представляет собой энергию, связанную с реакцией, где концентрации в воде составляют 1 М, рН составляет 7, и температура составляет 37°С. Гибридизация олигонуклеотидов с нуклеиновой кислотой-мишенью представляет собой спонтанную реакцию, и для спонтанных реакций ΔG° меньше, чем ноль. ΔG° можно измерять экспериментально, например, посредством применения способа изотермической титрационной калориметрии (ITC), как описано в Hansen et al., 1965, Chem. Comm. 36-38 and Holdgate et al., 2005, Drug Discov Today. Специалисту будет известно, что доступно имеющееся в продаже оборудование для измерений ΔG°. ΔG° также можно оценивать численно посредством применения модели ближайшего соседа, как описывается SantaLucia, 1998, Proc Natl Acad Sci USA. 95: 1460-1465, с использованием подходящим образом выведенных термодинамических параметров, описанных Sugimoto et al., 1995, Biochemistry 34:11211-11216 и McTigue et al., 2004, Biochemistry 43:5388-5405. Для того чтобы иметь возможность модулирования их намеченной нуклеиновой кислоты-мишени посредством гибридизации, олигонуклеотиды по настоящему изобретению гибридизуют с нуклеиновой кислотой-мишенью с оценочными значениями ΔG° меньше -41,8 кДж для олигонуклеотидов, которые имеют 10-30 нуклеотидов в длину. В некоторых воплощениях степень или сила гибридизации измеряется посредством свободной энергии Гиббса в стандартном состоянии - ΔG°. Олигонуклеотиды могут гибридизоваться с нуклеиновой кислотой-мишенью с оценочными значениями ΔG° меньше интервала -41,8 кДж, как, например, меньше -62,8 кДж, как, например, меньше -83,7 кДж и как, например, меньше -104,6 кДж для олигонуклеотидов, которые имеют 8-30 нуклеотидов в длину. В некоторых воплощениях олигонуклеотиды гибридизуются с нуклеиновой кислотой-мишенью с оценочным значением ΔG° от -41,8 до -251 кДж, как, например, от -50,2 до -167,4 кДж, как, например, от -62,8 до -125,5 кДж или от -66,9 до 113 кДж, как, например, от -75,3 до -104,6 кДж.
Мишень
Термин «мишень» относится к белку, который желательно модулировать.
Нуклеиновая кислота -мишень
Нуклеиновая кислота-мишень представляет собой намеченную мишень, с которой гибридизуется олигонуклеотид по изобретению, и она может представлять собой, например, последовательность гена, РНК, некодирующей РНК, длинной некодирующей РНК, мРНК и пре-мРНК, зрелой мРНК или кДНК. В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой некодирующую РНК или длинную некодирующую РНК, или ее подпоследовательность. Для применения in vivo или in vitro олигонуклеотид по изобретению способен уменьшать уровень транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B и облегчать, посредством этого, подавление отцовского транскрипта UBE3A в намеченной клетке-мишени. Непрерывная последовательность нуклеиновых оснований олигонуклеотида по изобретению является комплементарной нуклеиновой кислоте-мишени при измерении по длине олигонуклеотида, возможно, за исключением одного или двух несоответствий, и, возможно, исключая линкерные области на основе нуклеотидов, которые могут связывать олигонуклеотид с возможной функциональной группой, такой как конъюгат.
Последовательность -мишень
Олигонуклеотид содержит непрерывную нуклеотидную последовательность, которая является комплементарной по отношению или гибридизуется с подпоследовательностью молекулы нуклеиновой кислоты-мишени. Термин «последовательность-мишень» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к последовательности нуклеотидов, присутствующей в нуклеиновой кислоте-мишени, которая содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая является комплементарной олигонуклеотиду по изобретению. В некоторых воплощениях «последовательность-мишень» состоит из области на нуклеиновой кислоте-мишени, которая является комплементарной непрерывной нуклеотидной последовательности олигонуклеотида по изобретению. В некоторых воплощениях последовательность-мишень длиннее, чем комплементарная последовательность одного олигонуклеотида, и, например, может представлять предпочтительную область нуклеиновой кислоты-мишени, на которую могут быть нацелены несколько олигонуклеотидов по изобретению.
Олигонуклеотид по изобретнию содержит непрерывную нуклеотидную поседовательность, которая является комплементарной нуклеиновой кислоте-мишени, такой как последовательность-мишень.
Данный олигонуклеотид содержит непрерывную нуклеотидную последовательность из по меньшей мере 8 нуклеотидов, которая является комплементарной по отношению или гибридизуется с последовательностью-мишенью, присутствующей в молекуле нуклеиновой кислоты-мишени. Непрерывная нуклеотидная последовательность (и, следовательно, последовательность-мишень) содержит по меньшей мере 8 смежных нуклеотидов, как, например, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 смежных нуклеотидов, как, например, 12-25, как, например, 14-18 смежных нуклеотидов.
Клетка -мишень
Термин «клетка-мишень» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к клетке, которая экспрессирует нуклеиновую кислоту-мишень. В некоторых вопощениях клетка-мишень может находиться в условиях in vivo или in vitro. В некоторых вопощениях клетка-мишень представляет собой клетку млекопитающего, такую как клетка грызуна, как, например, клетка мыши или клетка крысы, или клетку примата, как, например, клетка обезьяны или клетка человека. В предпочтительных воплощениях клетка-мишень представляет собой нейрон.
Вариант, встречающийся в природе
Термин «вариант, встречающийся в природе» относится к вариантам транскрипта SNHG14 ниже гена SNORD109B или к транскриптам, которые происходят из тех же самых генетических локусов, что и нуклеиновая кислота-мишень, но могут отличаться, например, за счет вырожденности генетического кода, вызывающей множественность кодонов в длинной некодирующей РНК. Следовательно, олигонуклеотид по изобретению можно сконструировать для нацеливания на нуклеиновую кислоту-мишень и ее встречающиеся в природе варианты.
Модуляция экспрессии
Термин «модуляция экспрессии» в том виде, в котором он используется в данном документе, следует понимать как общий термин для способности олигонуклеотида изменять количество белка UBE3A по сравнению с количеством UBE3A до введния данного олигонуклеотида. В качестве альтернативы, модуляцию экспрессии можно определять посредством ссылки на контрольный экспермент, где не вводится олигонуклеотид по изобретению. Модуляция, осуществляемая олигонуклеотидом, относится к его способности уменьшать, устранять, предотвращать, ослаблять, снижать или прекращать подавление отцовского транскрипта UBE3A, например, посредством деградации или устранения некодирующего транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B, или посредством блокады или предотвращения полимеразной активности, ассоциированной с транскриптом SNHG14 ниже SNORD109B. Данную модуляцию также можно рассматривать как способность олигонуклеотида восстанавливать, увеличивать или усиливать экспрессию отцовского UBE3A, например, посредством устранения или блокады ингибирующих механизмов, подверженных влиянию некодирующего транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B.
Высокоаффинные модифицированные нуклеозиды
Высокоаффинный модифицированный нуклеозид преставляет собой модифицированный нуклеотид, который, при включении в олигонуклеотид, увеличивает аффинность олигонуклеотида в отношении его комплементарной мишени, например, при измерении по температуре плавления (Tm). Высокоаффинный модифицированный нуклеозид по настоящему изобретению предпочтительно приводит к увеличению температуры плавления от +0,5 до +12°С, более предпочтительно - от +1,5 до +10°С, и наиболее предпочтительно - от +3 до +8°С на модифицированный нуклеозид. В данной области известны многочисленные высокоаффинные модифицированные нуклеозиды, и они включают, например, много 2'-замещенных нуклеозидов, а также запертые нуклеиновые кислоты (LNA) (см., например, Freier & Altmann; Nucl. Acid Res., 1997, 25, 4429-4443 и Uhlmann; Curr. Opinion in Drug Development, 2000, 3(2), 293-213).
Модификации сахара
Олигомер по изобретению может содержать один или более чем один нуклеозид, которые имеет модифицированную сахарную группировку, т.е. модификацию сахарной группировки по сравнению с рибозной сахарной группировкой, находящейся в ДНК и РНК.
Были получены многочисленные нуклеозиды с модификацией рибозной сахарной группировки, главным образом, с целью улучшения определенных свойств олигонуклеотидов, таких как аффинность и/или нуклеазоустойчивость.
Такие модификации включают модификации, где модифицируется структура рибозного кольца, например, посредством замены на гексозное кольцо (HNA) или бициклическое кольцо, которое типично имеет бирадикальный мостик между углеродами С2 и С4 на рибозном кольце (LNA), или на несвязанное рибозное кольцо, у которого типично отсутствует связь между углеродами С2 и С3 (например, UNA). Другие нуклеозиды с модифицированным сахаром включают, например, бициклогексозные нуклеиновые кислоты (WO2011/017521) или трициклические нуклеиновые кислоты (WO2013/154798). Модифицированные нуклеозиды также включают нуклеозиды, где сахарная группировка заменяется на несахарную группировку, например, в случае пептидных нуклеиновых кислот (PNA) или морфолинонуклеиновых кислот.
Модификации сахаров также включают модификации, сделанные посредством изменения замещающих групп на рибозном кольце на группы, отличные от водорода, или группы 2'-OH, находящейся в природе в нуклеозидах ДНК и РНК. Заместители, например, можно вводить в 2'-, 3'-, 4'- или 5'-положения. Нуклеозиды с модифицированными сахарными группировками также включают 2'-модифицированные нуклеозиды, такие как 2'-замещенные нуклеозиды. В самом деле, значительное внимание было потрачено на разработку 2'-замещенных нуклеозидов, и было обнаружено то, что многочисленные 2'-замещенные нуклеозиды имеют полезные свойства при включении в олигонуклеотиды, такие как повышенная устойчивость нуклеозидов и повышенная аффинность.
2'-Модифицированные нуклеозиды
Нуклеозид с 2'-модифицированным сахаром представляет собой нуклеозид, который имеет в положении 2' заместитель, отличный от Н или -ОН (2'-замещенный нуклеозид) или содержит 2'-связанный бирадикал и включает 2'-замещенные нуклеозиды и нуклеозиды LNA (связанные 2'-4' бирадикальным мостиком). Например, 2'-модифицированный сахар может обеспечивать повышенную аффинность связывания и/или повышенную нуклеазоустойчивость олигонуклеотида. Примерами 2'-замещенных модифицированных нуклеозидов являются 2'-O-алкил-РНК, 2'-O-метил-РНК, 2'-алкокси-РНК, 2'-O-метоксиэтил-РНК (МОЕ), 2'-амино-ДНК, 2'-фтор-РНК и 2'-фтор-ANA (F-ANA). Относительно дополнительных примеров, пожалуйста, см., например, Freier & Altmann; Nucl. Acid Res., 1997, 25, 4429-4443; Uhlmann; Curr. Opinion in Drug Development, 2000, 3(2), 293-213 и Deleavey and Damha, Chemistry and Biology 2012, 19, 937. Ниже приводятся иллюстрации некоторых 2'-замещенных модифицированных нуклеозидов.
Нуклеозиды запертых нуклеиновых кислот (LNA)
Нуклеозиды LNA представляют собой модифицированные нуклеозиды, которые содержат линкерную группу (именуемую бирадикал или мостик) между C2' и C4' рибозного сахарного кольца нуклеотида. Данные нуклеозиды также называются в литературе мостиковой нуклеиновой кислотой или бициклической нуклеиновой кислотой (BNA).
В некоторых воплощениях модифицированный нуклеозид или нуклеозиды LNA олигомера по изобретению имеют общую структуру формулы I или II:
где W выбран из -O-, -S-, -N(Ra)-, -C(RaRb)-, таким образом, что в некоторых воплощениях -О-; В обозначает нуклеиновое основание или модифицированную группировку нуклеинового основания;
Z обозначает межнуклеозидную связь с соседним нуклеозидом или 5'-концевую группу;
Z* обозначает межнуклеозидную связь с соседним нуклеозидом или 3'-концевую группу;
Х обозначает группу, выбранную из списка, состоящего из -C(RaRb)-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -O-, -Si(Ra)2-, -S-, -SO2-, -N(Ra)- и >C=Z.
В некоторых воплощениях Х выбран из группы, состоящей из: -O-, -S-, NH-, NRaRb, -CH2-, CRaRb, -C(=CH2)- и -C(=CRaRb)-.
В некоторых воплощениях Х представляет собой -О-.
Y обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из -C(RaRb)-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -O-, -Si(Ra)2-, -S-, -SO2-, -N(Ra)- и >C=Z.
В некоторых воплощениях Y выбран из группы, состоящей из: -CH2-, -C(RaRb)-, -CH2CH2-, -C(RaRb)-C(RaRb)-, -CH2CH2CH2-, -C(RaRb)C(RaRb)C(RaRb)-, -C(Ra)=C(Rb)- и -C(Ra)=N-.
В некоторых воплощениях Y выбран из группы, состоящей из: -CH2-, -CHRa-, -CHCH3-, CRaRb-.
Или -Х-Y- совместно обозначают двухвалентную линкерную группу (также именуемую радикал), состоящую из 1, 2, 3 или 4 групп/атомов, выбранных из группы, состоящей из -C(RaRb)-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -O-, -Si(Ra)2-, -S-, -SO2-, -N(Ra)- и >C=Z.
В некоторых воплощениях -Х-Y- обозначает бирадикал, выбранный из групп, состоящих из: -X-CH2-, -X-CRaRb-, -X-CHRa-, -X-C(HCH3)-, -O-Y-, -O-CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -O-CHCH3-, -CH2-O-CH2, -O-CH(CH3CH3)-, -O-CH2-CH2-, OCH2-CH2-CH2-,-O-CH2OCH2-, -O-NCH2-, -C(=CH2)-CH2-, -NRa-CH2-, N-O-CH2, -S-CRaRb- и -S-CHRa-.
В некоторых воплощениях -Х-Y- обозначает -O-CH2- или -O-CH(CH3)-,
где Z выбран из -О-, -S- и -N(Ra)-,
и Ra, и, при наличии Rb, каждый независимо выбран из водорода, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С2-6-алкенила, возможно замещенного С2-6-алкинила, гидрокси, возможно замещенного С1-6-алкокси, С2-6-алкоксиалкила, С2-6-алкенилокси, карбокси, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилоксикарбонила, арилокси, арилкарбонила, гетероарила, гетероарилоксикарбонила, гетероарилокси, гетероарилкарбонила, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-карбонила, амино-С1-6-алкил-аминокарбонила, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил-аминокарбонила, С1-6-алкил-карбониламино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, сульфоно, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, азидо, сульфанила, С1-6-алкилтио, галогена, где арил и гетероарил возможно могут быть замещены, и где два геминальных заместителя Ra и Rb могут вместе обозначать возможно замещенный метилен (=СН2), где для всех хиральных центров асимметрические группы могут находиться либо в R, либо в S ориентации.
Где R1, R2, R3, R5 и R5* независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, возможно замещенного С1-6-алкила, возможно замещенного С2-6-алкенила, возможно замещенного С2-6-алкинила, гидрокси, С1-6-алкокси, С2-6-алкоксиалкила, С2-6-алкенилокси, карбокси, С1-6-алкоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси-карбонила, арилокси, арилкарбонила, гетероарила, гетероарилокси-карбонила, гетероарилокси, гетероарилкарбонила, амино, моно- и ди(С1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С1-6-алкил)-амино-карбонила, амино-С1-6-алкил-аминокарбонила, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил-аминокарбонила, С1-6-алкил-карбониламино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, сульфоно, С1-6-алкилсульфонилокси, нитро, азидо, сульфанила, С1-6-алкилтио, галогена, где арил и гетероарил возможно могут быть замещены, и где два геминальных заместителя могут вместе обозначать оксо, тиоксо, имино или возможно замещенный метилен.
В некоторых воплощениях R1, R2, R3, R5 и R5* независимо выбраны из С1-6-алкила, такого как метил, и водорода.
В некоторых воплощениях все R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода.
В некоторых воплощениях все R1, R2, R3 представляют собой атомы водорода, и либо R5, либо R5* также представляет собой атом водорода, а другой из R5 и R5* отличается от атома водорода, как, например, представляет собой С1-6-алкил, такой как метил.
В некоторых воплощениях Ra представляет собой либо атом водорода, либо метил. В некоторых воплощениях Rb, при наличии, представляет собой либо атом водорода, либо метил.
В некоторых воплощениях один или оба из Ra и Rb представляют собой атом водорода.
В некоторых воплощениях один из Ra и Rb представляет собой атом водорода, а другой отличается от атома водорода.
В некоторых воплощениях один из Ra и Rb представляет собой метил, а другой представляет собой атом водорода.
В некоторых воплощениях оба из Ra и Rb представляют собой метил.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -О-СН2-, W представляет собой О, и все R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие нуклеозиды LNA раскрыты в WO99/014226, WO00/66604, WO98/039352 и WO2004/046160, которые все включены в данный документ посредством ссылки, и они включают то, что обычно известно как нуклеозиды бета-О-окси LNA и альфа-L-окси LNA.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -S-СН2-, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие нуклеозиды тио LNA раскрыты в WO99/014226 и WO2004/046160, которые включены тем самым посредством ссылки.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -NH-СН2-, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие нуклеозиды амино LNA раскрыты в WO99/014226 и WO2004/046160, которые тем самым включены посредством ссылки.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -О-СН2-СН2- или -О-СН2-СН2-СН2-, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие нуклеозиды LNA раскрыты в WO00/047599 и Morita et al, Bioorganic & Med.Chem. Lett. 12 73-76, которые тем самым включены посредством ссылки, и включают то, что обычно известно как нуклеиновые кислоты, связанные 2'-O-4'C-этиленовым мостиком (ENA).
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -О-СН2-, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3 и один из R5 и R5* представляют собой атомы водорода, а другой из R5 и R5* отличается от атома водорода, как, например, С1-6алкил, такой как метил. Такие 5'-замещенные нуклеозиды LNA раскрыты в WO2007/134181, которая тем самым включена посредством ссылки.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -О-CRaRb, где один или оба из Ra и Rb отличаются от атома водорода, как, например, метил, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3 и один из R5 и R5* представляют собой атом водорода, а другой из R5 и R5* отличается от атома водорода, как, например, С1-6алкил, такой как метил. Такие бис-модифицированные нуклеозиды LNA раскрыты в WO2010/077578, которая тем самым включена в данный документ посредством ссылки.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- обозначает двухвалентную линкерную группу -O-CH(CH2OCH3)- (2' O-метоксиэтилбициклическая нуклеиновая кислота - Seth at al., 2010, J. Org. Chem. Vol 75(5) pp. 1569-81). В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- обозначает двухвалентную линкерную группу -O-CH(CH2CH3) - (2'O-этилбициклическая нуклеиновая кислота - Seth at al., 2010, J. Org. Chem. Vol 75(5) pp. 1569-81). В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -О-CHRa, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие 6'-замещенные нуклеозиды LNA раскрыты в WO10036698 и WO07090071, которые обе тем самым включены посредством ссылки.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -О-CH(СН2ОСН3)-, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие нуклеозиды LNA также известны в данной области как циклические МОЕ (сМОЕ) и раскрыты в WO07090071.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- обозначает двухвалентную линкерную группу -O-CH(CH3)- либо в R-, либо в S-конфигурации. В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- вместе обозначает двухвалентную линкерную группу -O-CH2-O-CH2- (Seth at al., 2010, J. Org. Chem). В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -О-CH(СН3)-, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие 6'-метилнуклеозиды LNA также известны в данной области как сЕТ нуклеозиды и могут представлять собой либо (S)cET, либо (R)cET стереоизомеры, как раскрыто в WO07090071 (бета-D) и WO2010/036698 (альфа-L), которые оба тем самым включены посредством ссылки).
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -О-CRaRb-, в котором ни один из Ra или Rb не является атомом водорода, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. В некоторых воплощениях и Ra, и Rb представляют собой метил. Такие 6'-двухзамещенные нуклеозиды LNA раскрыты в WO2009006478, которая тем самым включена посредством ссылки.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -S-CHRa-, W представляет собой О, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие 6'-замещенные нуклеозиды тио LNA раскрыты в WO11156202, которая тем самым включена посредством ссылки. В некоторых 6'-замещенных воплощениях тио LNA Ra представляет собой метил.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -C(=CH2)-C(RaRb)-, как, например, -C(=CH2)-CH2- или -C(=CH2)-CH(CH3)-, W представляет собой O, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. Такие нуклеозиды винилкарбо LNA раскрыты в WO08154401 и WO09067647, которые обе тем самым включены посредством ссылки.
В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -N(-ORa)-, W представляет собой O, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. В некоторых воплощениях Ra представляет собой C1-6алкил, такой как метил. Такие нуклеозиды LNA также известны как N-замещенные LNA и раскрываются в WO2008/150729, которая тем самым включена посредством ссылки. В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- вместе обозначает двухвалентную линкерную группу -O-NRa-CH3- (Seth at al., 2010, J. Org. Chem). В некоторых воплощениях бирадикал -X-Y- представляет собой -N(Ra)-, W представляет собой O, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. В некоторых воплощениях Ra представляет собой C1-6алкил, такой как метил.
В некоторых воплощениях один или оба из R5 и R5* представляют собой атом водорода, и, при замещении, другой из R5 и R5* представляет собой C1-6алкил, такой как метил. В таком воплощении все из R1, R2, R3 могут представлять собой атомы водорода, и бирадикал -X-Y- может быть выбран из -O-CH2- или -O-C(HCRa)-, такого как -O-C(HCH3)-.
В некоторых воплощениях бирадикал представляет собой -CRaRb-O-CRaRb-, такой как CH2-O-CH2-, W представляет собой O, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. В некоторых воплощениях Ra представляет собой C1-6алкил, такой как метил. Такие нуклеозиды LNA также известны как конформационно ограниченные нуклеотиды (CRN) и раскрываются в WO2013036868, которая тем самым включена посредством ссылки.
В некоторых воплощениях бирадикал представляет собой -O-CRaRb-O-CRaRb-, такой как O-CH2-O-CH2-, W представляет собой O, и все из R1, R2, R3, R5 и R5* представляют собой атомы водорода. В некоторых воплощениях Ra представляет собой C1-6алкил, такой как метил. Такие нуклеозиды LNA также известны как нуклеотиды СОС и раскрываются в Mitsuoka et al., Nucleic Acids Research 2009 37(4), 1225-1238, которая тем самым включена посредством ссылки.
Будет понятно то, что, если не определено, нуклеозиды LNA могут находиться в бета-D или альфа-L стереоизоформе.
Некоторые примеры нуклеозидов LNA представлены на Схеме 1.
Схема 1
Как проиллюстрировано в Примерах, в предпочтительных воплощениях изобретения нуклеозиды LNA в олигонуклеотидах представляют собой нуклеозиды бета-D-окси-LNA.
Деградация, опосредованная нуклеазой
Термин «деградация, опосредованная нуклеазой» относится к олигонуклеотиду, способному опосредовать деградацию комплементарной нуклеотидной последовательности при образовании дуплекса с такой последовательностью.
В некоторых воплощениях олигонуклеотид может функционировать посредством деградации нуклеиновой кислоты-мишени, опосредованной нуклеазой, где олигонуклеотиды по изобретению способны рекрутировать нуклеазу, в частности, эндонуклеазу, предпочтительно эндорибонуклеазу (РНКазу), такую как РНКаза Н. Примерами конструкций олигонуклеотидов, которые работают посредством механизмов, опосредованных нуклеазой, являются олигонуклеотиды, которые типично содержат область из по меньшей мере 5 или 6 нуклеозидов ДНК и фланкированы на одной стороне или на обеих сторонах нуклеозидами, увеличивающими аффинность, например, гэпмеры, хэдмеры и тэйлмеры.
Активность и рекрутирование РНКазы Н
Термин «активность РНКазы Н антисмыслового олигонуклеотида» относится к его способности при нахождении в дуплексе с комплементарной молекулой РНК рекрутировать РНКазу Н. В WO01/23613 предложены способы in vitro для определения активности РНКазы Н, которые можно использовать для определения способности рекрутировать РНКазу Н. Типично олигонуклеотид считается способным рекрутировать РНКазу Н, если он, при предоставлении с комплементарной последовательностью нуклеиновой кислоты-мишени, имеет исходную скорость, измеренную в пмоль/мин, по меньшей мере 10% или больше, чем 20% от исходной скорости, определенной при использовании олигонуклеотида, имеющего такую же последовательность оснований, что и тестируемый модифицированный олигонуклеотид, но содержащего только мономеры ДНК, с фосфоротиоатными связыми между всеми мономерами в олигонуклеотиде и с использованием методологии, предложенной в Примерах 91-95 WO01/23613 (включенной тем самым посредством ссылки).
Гэпмер
Термин «гэпмер» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к антисмысловому олигонуклеотиду, который содержит область олигонуклеотидов (гэп), рекрутирующую РНКазу Н, которая фланкирована 5' и 3' одним или более чем одним модифицированным нуклеозидом (флангом), усиливающим аффинность. В данном документе описываются разные конструкции гэпмеров. Хэдмеры и тэйлмеры представляют собой олигонуклеотиды, способные рекрутировать РНКазу Н, в которых отсутствует один из флангов, т.е. только один из концов олигонуклеотида содержит модифицированные нуклеозиды, усиливающие аффинность. Для хэдмеров отсутстует 3'-фланг (т.е. 5'-фланг содержит модифицированные нуклеозиды, усиливающие аффинность), и для тэйлмеров отсутстует 5'-фланг (т.е. 3'-фланг содержит модифицированные нуклеозиды, усиливающие аффинность).
Гэпмер LNA
Термин «гэпмер LNA» относится к гэпмерному олигонуклеотиду, в котором по меньшей мере один из модифицированных нуклеозидов, усиливающих аффинность, представляет собой нуклеозид LNA.
Гэпмер со смешанными флангами
Термин «гэпмер со смешанными флангами» относится к гэпмеру LNA, в котором фланговые области содержат по меньшей мере один нуклеозид LNA и по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, не являющийся LNA, такой как по меньшей мере один 2'-замещенный модифицированный нуклеозид, такой как, например, нуклеозид(ды) 2'-O-алкил-РНК, 2'-O-метил-РНК, 2'-O-алкокси-РНК, 2'-O-метоксиэтил-РНК (МОЕ), 2'-амино-ДНК, 2'-фтор-РНК и 2'-F-ANA. В некоторых воплощениях гэпмер со смешанными флангами имеет один фланг, который содержит нуклеозиды LNA (например, 5' или 3'), и другой фланг (3' или 5' соответственно) содержит 2'-замещенный(ные) модифицированный(ные) нуклеозид(ды).
Конъюгат
Термин «конъюгат» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к олигонуклеотиду, который ковалентно связан с ненуклеотидной группировкой (конъюгатная группировка или область С, или третья область).
Конъюгирование олигонуклеотида по изобретению с одной или более чем одной ненуклеотидной группировкой может улучшать фармакологию данного олигонуклеотида, например, посредством влияния на активность, клеточное распределение, клеточное поглощение или стабильность олигонуклеотида. В некоторых воплощениях конъюгатная группировка модифицирует или усиливает фармакокинетические свойства олигонуклеотида посредством улучшения клеточного распределения, биодоступности, метаболизма, выведения, проницаемости и/или клеточного поглощения данного олигонуклеотида. В частности, конъюгат может нацеливать олигонуклеотид в конкретный орган, ткань или тип клеток и увеличивать, посредством этого, эффективность олигонуклеотида в данном органе, ткани или типе клеток. В то же самое время конъюгат может служить для уменьшения активности олигонуклеотида в типах клеток, тканях или органах, не являющихся мишенями, например, активность вне мишени или активность в типах клеток, тканях или органах, не являющихся мишенями. В WO 93/07883 и WO 2013/033230 предложены подходящие конъюгатные группировки, которые тем самым являются включенными посредством ссылки. В WO 2012/143379 предложен способ доставки лекарственного средства через гематоэнцефалический барьер посредством конъюгирования с фрагментом антитела с аффинностью к рецептору трансферрина, который является тем самым включенным посредством ссылки.
Конъюгаты олигонуклеотидов и их синтез также были описаны во всеохватывающих обзорах Manoharan in Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications, S.T. Crooke, ed., Ch. 16, Marcel Dekker, Inc., 2001 и Manoharan, Antisense and Nucleic Acid Drug Development, 2002, 12, 103, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей его полноте.
В одном воплощении ненуклеотидная группировка (конъюгатная группировка) выбрана из группы, состоящей из углеводов, лигандов рецептора поверхности клетки, лекарственных веществ, гормонов, липофильных веществ, полимеров, белков, пептидов, токсинов (например, бактериальных токсинов), витаминов, вирусных белков (например, капсидов) или их комбинаций. В некоторых воплощениях ненуклеотидная группировка представляет собой антитело или фрагмент антитела, такое как антитело или фрагмент антитела, которое облегчает доставку через гематоэнцефалический барьер, в частности, антитело или фрагмент антитела, нацеленные на трансферриновый рецептор.
Линкеры
Связка или линкер представляет собой соединение между двумя атомами, которое связывает одну химическую группу или интересующий сегмент с другой химической группой или интересующим сегментом посредством одной или более чем одной ковалентной связи. Конъюгатные группировки могут присоединяться к олигонуклеотиду непосредственно или через связывающую группировку (например, линкер или связку). Линкеры служат для ковалентного присоединения третьей области, например, конъюгатной группировки (области С), к первой области, например, олигонуклеотидом (область А).
В некоторых воплощениях изобретения конъюгат или конъюгат олигонуклеотида по изобретению возможно может содержать линкерную область (вторая область или область В, и/или область Y), которая располагается между олигонуклеотидом (область А или первая область) и конъюгатной группировкой (область С или третья область).
Область В относится к биорасщепляемым линкерам, содержащим или состоящим из физиологически лабильной связи, которая является расщепляемой при условиях, которые обычно встречаются или являются аналогичными условиям, которые встречаются в организме млекопитающего. Условия, при которых физиологически лабильные линкеры подвергаются химическому превращению (например, расщеплению), включают такие химические условия, как рН, температура, окислительные или восстановительные условия или агенты и концентрация соли, обнаруженные или аналогичные условиям, встречающимся в клетках млекопитающих. Внутриклеточные условия у млекопитающих также включают присутствие ферментативной активности, обычно присутствующей в клетке млекопитающего, как, например, от протеолитических ферментов или гидролитических ферментов, или нуклеаз. В одном воплощении биорасщепляемый линкер чувствителен к расщеплению нуклеазой S1. В предпочтительном воплощении нуклеазочувствительный линкер содержит от 1 до 10 нуклеозидов, как, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 нуклеозидов, более предпочтительно - от 2 до 6 нуклеозидов, и наиболее предпочтительно - от 2 до 4 связанных нуклеозидов, содержащих по меньшей мере две последовательные фосфодиэфирные связи, как, например, по меньшей мере 3 или 4, или 5 последовательных фосфодиэфирных связей. Предпочтительно нуклеозидами являются ДНК или РНК. Биорасщепляемые линкеры, содержащие фосфодиэфир, более подробно описываются в WO 2014/076195 (включенной тем самым посредством ссылки).
Область Y относится к линкерам, которые не обязательно являются биорасщепляемыми, но, главным образом, служат для ковалентного присоединения конъюгатной группировки (области С или третьей области) к олигонуклеотиду (области А или первой области). Линкеры области Y могут содержать структуру цепи или олигомер из повторяющихся звеньев, такой как этиленгликоль, аминокислотные звенья или аминоалкильные группы. Конъюгаты олигонуклеотидов по настоящему изобретению могут быть сконструированы из следующих элементов областей: A-C, A-B-C, A-B-Y-C, A-Y-B-C или A-Y-C. В некоторых воплощениях линкер (область Y) представляет собой аминоалкил, как, например, С2-С36 аминоалкильную группу, включающую, например, С6-С12 аминоалкильные группы. В предпочтительном воплощении линкер (область Y) представляет собой С6 аминоалкильную группу.
Контроль
Под термином «контроль», при использовании в связи с измерениями эффекта олигонуклеотида, обычно подразумевают то, что контроль представляет собой необработанного индивида или клетку-мишень, или индивида или клетку-мишень, обработанных ненацеленным олигонуклеотидом (имитация). Однако им также может быть индивид, которого лечили согласно стандарту оказания медицинской помощи.
Лечение
Термин «лечение» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится как к лечению существующего заболевания (например, заболевания или расстройства, на которые дается ссылка в данном документе), так и к предупреждению заболевания, т.е. профилактике. Следовательно, будет понятно, что лечение в том виде, в котором на него дается ссылка в данном документе, в некоторых воплощениях может быть профилактическим.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мишень
Одним аспектом данного изобретения является модуляция уровня экспрессии белка UBE3A свиньи, примата или человека, в частности, для увеличения экспрессии отцовского UBE3A в нейронах, в частности, в человеческих нейронах. Человеческий белок UBE3A сущестует в нескольких изоформах, которые перечислены под № Q05086 Uniprot. Несколько мутаций в материнском гене UBE3A могут приводить к синдрому Ангельмана.
Нуклеиновой кислотой-мишенью для олигонуклеотидов по изобретению является РНК, в частности, длинная некодирующая РНК. Длинная некодирующая РНК, которая служит мишенью для олигонуклеотидов по настоящему изобретению, представляет собой человеческую SNHG14 (также известную как UBE3A-ATS с регистрационным номером ENSG00000224078 Ensembl, версия GRCh38.p2). В частности, нуклеиновая кислота-мишень находится в области ниже SNORD109B, соответствующей положению 25278410-25419462 на хромосоме 15 (SEQ ID NO: 1). У макака-резуса (Macaca mulatta) супрессор UBE3A определяется как область ниже SNORD109A, соответствующая положению 4222848-4373084 (прямая нить) на хромосоме 7, с использованием сборки Ensembl MMUL 1.0 (SEQ ID NO: 2).
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой SEQ ID NO: 1 или ее варианты, встречающиеся в природе.
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень соответствует областям, которые являются консервативными между человеком (SEQ ID NO: 1) и макаком-резусом (SEQ ID NO: 2). В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень соответствует областям, которые являются консервативными между человеком (SEQ ID NO: 1), макаком-резусом (SEQ ID NO: 2) и мышью (SEQ ID NO: 3).
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой область, которая является антисмысловой по отношению к пре-мРНК UBE3A, причем данная область соответствует положению 55319-141053 SEQ ID NO: 1.
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой область, которая расположена ниже SNORD109B и выше области, которая является антисмысловой по отношению к пре-мРНК UBE3A, причем данная область соответствует положению 1-55319 SEQ ID NO: 1.
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень присутствует в клетке, такой как клетка млекопитающего, в частности, в человеческой клетке (клетка-мишень) in vitro или in vivo. В некоторых воплощениях клетка-мишень представляет собой нейрон, предпочтительно человеческий нейрон.
Последовательность-мишень может представлять собой подпоследовательность нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых воплощениях олигонуклеотид нацелен на подпоследовательность, выбранную из группы, состоящей из антисмысловой области экзона 9, экзона 10, экзона 13, экзона 14, интрона 14, экзона 15, интрона 15 и экзона 16 UBE3A. В некоторых воплощениях олигонуклеотид или непрерывная нуклеотидная последовательность гибридизуется или является комплементарной молекуле одноцепочечной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из положений: 55319-76274, 77483-77573, 92157-93403 и 97056-97354 SEQ ID NO: 1. В некоторых воплощениях олигонуклеотид или непрерывная нуклеотидная последовательность гибридизуется или является комплементарной молекуле одноцепочечной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из положений: 60821-60849, 77567-77583, 92323-92339 и 97156-97172 of SEQ ID NO: 1.
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой область, соответствующую положениям 9200-9250 SEQ ID NO: 1.
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой область, соответствующую положениям 11505-11555 SEQ ID NO: 1.
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой область, соответствующую положениям 15100-15150 SEQ ID NO: 1.
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой область, соответствующую положениям 30590-30740 SEQ ID NO: 1.
В некоторых воплощениях нуклеиновая кислота-мишень представляет собой область, соответствующую положениям 46380-46430 SEQ ID NO: 1.
Олигонуклеотиды по изобретению
Данное изобретение относится к олигонуклеотидам, способным модулировать экспрессию отцовской UBE3A, в частности, индукцию или повышающую регуляцию экспрессируемой по отцовской линии UBE3A в нейронах. Данная модуляция достигается посредством гибридизации с нуклеиновой кислотой-мишенью, расположенной на транскрипте длинной некодирующей РНК SNHG14 ниже SNORD109B. В некоторых воплощениях олигонуклеотид по изобретению гибридизуется с подпоследовательностью нуклеиновой кислоты-мишени SEQ ID NO: 1 с ΔG° меньше -41,8 кДж, как, например, с ΔG° от -41,8 до -251 кДж, как, например, от -50,2 до -167,4 кДж, как, например, от -62,8 до -125,5 кДж или от -66,9 до 113 кДж, как, например, от -75,3 до -104,6 кДж.
Олигонуклеотид по изобретению представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, которорый нацелен на транскрипт SNHG14 свиньи, макака-резуса и/или человека ниже SNORD109B.
В некоторых воплощениях антисмысловой олигонуклеотид по изобретению способен модулировать экспрессию мишени посредством устранения, интерференции или уменьшения уровня супрессора мишени. Предпочтительно олигонуклеотиды по изобретению индуцируют экспрессию UBE3A в клетке, в частности отцовскую экспрессию UBE3A в нейроне, посредством деградации или устранения транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B. В некоторых воплощениях олигонуклеотиды по изобретению способны увеличивать экспрессию UBE3A по меньшей мере на 20% по сравнению с уровнем экспрессии UBE3A в нейроне, обработанном физиологическим раствором или ненацеленным олигонуклеотидом, более предпочтительно по меньшей мере на 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 80%, 100%, 120%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240% или 250% по сравнению с уровнем экспрессии UBE3A в нейроне, обработанном физиологическим раствором или ненацеленным олигонуклеотидом. В дополнительных воплощениях олигонуклеотиды по изобретению способны уменьшать уровень транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B (в частности, части транскрипта, которая является антисмысловой по отношению к области пре-мРНК UBE3A) по меньшей мере на 20% по сравнению с уровнем транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B в нейроне, обработанном физиологическим раствором или ненацеленным олигонуклеотидом, более предпочтительно по меньшей мере на 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% по сравнению с уровнем транскрипта SNHG14 ниже SNORD109B в нейроне, обработанном физиологическим раствором или ненацеленным олигонуклеотидом, без уменьшения уровней SNORD115 более чем на 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 25% или 30% по сравнению с уровнем SNORD115 в клетке, обработанной физиологическим раствором или ненацеленным олигонуклеотидом. Транскрипты SNRPN и SNORD116 располагаются выше от транскрипта SNORD115, соответственно, если уровень транскрипта SNORD115 не уменьшается олигонуклеотидом, весьма вероятно то, что уровни транскриптов SNRPN и SNORD116 также не уменьшаются. В другом воплощении уровни транскриптов SNRPN и SNORD116 уменьшаются не более чем на 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 25% или 30% по сравнению с уровнем SNRPN и SNORD116 в клетке, обработанной физиологическим раствором или ненацеленным олигонуклеотидом.
Модуляция мишени запускается гибридизацией между непрерывной нуклеотидной последовательностью олигонуклеотида и нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых воплощениях олигонуклеотид по изобретению содержит несоответствия между олигонуклеотидом и нуклеиновой кислотой-мишенью. Несмотря на несоответствия, гибридизация с нуклеиновой кислотой-мишенью все еще может быть достаточной для демонстрации желательной модуляции экспрессии UBE3A. Пониженная аффинность связывания, возникающая в результате несоответствий, преимущественно может быть компенсирована увеличенным числом нуклеотидов в олигонуклеотиде и/или увеличенным числом модифицированных нуклеозидов, способных увеличивать аффинность связывания с мишенью, таких как 2'-модифицированные нуклеозиды, включая LNA, присутствующие в пределах последовательности олигонуклеотида.
Один аспект настоящего изобретения относится к антисмысловому олигонуклеотиду, который содержит непрерывную нуклеотидную последовательность из 10-30 нуклеотидов в длину с по меньшей мере 90%-ной, как, например, 95%-ной, как, например, 98%-ной, как, например, 100%-ной комплементарностью к положению 25278410-25419462 на человеческой хромосоме 15.
В некоторых воплощениях олигонуклеотид содержит непрерывную последовательность, которая является по меньшей мере на 90% комплементарной, как, например, по меньшей мере на 91%, как, например, по меньшей мере на 92%, как, например, по меньшей мере на 93%, как, например, по меньшей мере на 94%, как, например, по меньшей мере на 95%, как, например, по меньшей мере на 96%, как, например, по меньшей мере на 97%, как, например, по меньшей мере на 98% или на 100% комплементарной области нуклеиновой кислоты-мишени, показанной как SEQ ID NO: 1, 2 или 3.
В предпочтительном воплощении олигонуклеотид по изобретению или его непрерывная нуклеотидная последовательность является полностью комплементарной (на 100% комплементарной) области нуклеиновой кислоты-мишени, показанной как SEQ ID NO: 1, или в некоторых воплощениях может содержать одно или два несоответствия между олигонуклеотидом и нуклеиновой кислотой-мишенью.
В некоторых воплощениях последовательность олигонуклеотида является на 100% комплементарной соответствующей области нуклеиновой кислоты-мишени, присутствующей в SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 2. В некоторых воплощениях последовательность олигонуклеотида является на 100% комплементарной соответствующей области нуклеиновой кислоты-мишени, присутствующей в SEQ ID NO: 1, 2 и 3.
В некоторых воплощениях олигонуклеотид содержит непрерывную нуклеотидную последовательность из 10-30 нуклеотидов в длину с по меньшей мере 90%-ной комплементарностью, как, например, 100%-ной комплементарностью с соответствующей областью нуклеиновой кислоты-мишени, присутствующей в SEQ ID NO: 1, где данная область нуклеиновой кислоты-мишени выбрана из группы, состоящей из области от А1 до А3649 в Таблице 1.
Таблица 1: области SEQ ID NO: 1, которые могут служить в качестве мишени с использованием олигонуклеотида по изобретению
Обл. A | Положение в SEQ ID NO 1 | Длина | Обл. A | Положение в SEQ ID NO 1 | Длина | Обл. A | Положение в SEQ ID NO 1 | Длина | |||
от | до | от | до | от | до | ||||||
1 | 10 | 75 | 66 | 1218 | 50838 | 50864 | 27 | 2434 | 96887 | 96916 | 30 |
2 | 77 | 91 | 15 | 1219 | 50870 | 50884 | 15 | 2435 | 96928 | 96944 | 17 |
3 | 93 | 108 | 16 | 1220 | 50885 | 50911 | 27 | 2436 | 96946 | 96959 | 14 |
4 | 168 | 213 | 46 | 1221 | 50924 | 50937 | 14 | 2437 | 96970 | 96990 | 21 |
5 | 217 | 282 | 66 | 1222 | 50939 | 50974 | 36 | 2438 | 96992 | 97021 | 30 |
6 | 284 | 299 | 16 | 1223 | 50980 | 51008 | 29 | 2439 | 97023 | 97037 | 15 |
7 | 301 | 328 | 28 | 1224 | 51015 | 51030 | 16 | 2440 | 97039 | 97073 | 35 |
8 | 330 | 344 | 15 | 1225 | 51034 | 51047 | 14 | 2441 | 97075 | 97366 | 292 |
9 | 361 | 400 | 40 | 1226 | 51075 | 51089 | 15 | 2442 | 97368 | 97393 | 26 |
10 | 415 | 447 | 33 | 1227 | 51109 | 51123 | 15 | 2443 | 97420 | 97466 | 47 |
11 | 449 | 470 | 22 | 1228 | 51135 | 51172 | 38 | 2444 | 97469 | 97507 | 39 |
12 | 472 | 487 | 16 | 1229 | 51189 | 51216 | 28 | 2445 | 97513 | 97529 | 17 |
13 | 489 | 521 | 33 | 1230 | 51241 | 51260 | 20 | 2446 | 97531 | 97583 | 53 |
14 | 523 | 540 | 18 | 1231 | 51273 | 51294 | 22 | 2447 | 97585 | 97600 | 16 |
15 | 551 | 570 | 20 | 1232 | 51296 | 51312 | 17 | 2448 | 97602 | 97631 | 30 |
16 | 590 | 638 | 49 | 1233 | 51337 | 51357 | 21 | 2449 | 97633 | 97683 | 51 |
17 | 652 | 670 | 19 | 1234 | 51356 | 51381 | 26 | 2450 | 97685 | 97703 | 19 |
18 | 672 | 733 | 62 | 1235 | 51393 | 51465 | 73 | 2451 | 97705 | 97742 | 38 |
19 | 735 | 756 | 22 | 1236 | 51476 | 51494 | 19 | 2452 | 97787 | 97803 | 17 |
20 | 758 | 773 | 16 | 1237 | 51496 | 51515 | 20 | 2453 | 97805 | 97822 | 18 |
21 | 781 | 829 | 49 | 1238 | 51530 | 51544 | 15 | 2454 | 97824 | 97876 | 53 |
22 | 831 | 870 | 40 | 1239 | 51546 | 51572 | 27 | 2455 | 97878 | 97921 | 44 |
23 | 882 | 903 | 22 | 1240 | 51586 | 51600 | 15 | 2456 | 97923 | 97943 | 21 |
24 | 918 | 949 | 32 | 1241 | 51602 | 51617 | 16 | 2457 | 97945 | 97963 | 19 |
25 | 961 | 990 | 30 | 1242 | 51619 | 51677 | 59 | 2458 | 97965 | 97994 | 30 |
26 | 1007 | 1021 | 15 | 1243 | 51679 | 51700 | 22 | 2459 | 97995 | 98011 | 17 |
27 | 1019 | 1050 | 32 | 1244 | 51727 | 51741 | 15 | 2460 | 98014 | 98044 | 31 |
28 | 1052 | 1090 | 39 | 1245 | 51743 | 51821 | 79 | 2461 | 98039 | 98061 | 23 |
29 | 1092 | 1139 | 48 | 1246 | 51826 | 51859 | 34 | 2462 | 98055 | 98076 | 22 |
30 | 1147 | 1179 | 33 | 1247 | 51884 | 51912 | 29 | 2463 | 98077 | 98090 | 14 |
31 | 1175 | 1212 | 38 | 1248 | 51918 | 51936 | 19 | 2464 | 98079 | 98092 | 14 |
32 | 1220 | 1242 | 23 | 1249 | 51947 | 51979 | 33 | 2465 | 98085 | 98098 | 14 |
33 | 1245 | 1259 | 15 | 1250 | 52004 | 52017 | 14 | 2466 | 98100 | 98115 | 16 |
34 | 1265 | 1278 | 14 | 1251 | 52023 | 52048 | 26 | 2467 | 98113 | 98145 | 33 |
35 | 1285 | 1323 | 39 | 1252 | 52141 | 52167 | 27 | 2468 | 98142 | 98160 | 19 |
36 | 1317 | 1330 | 14 | 1253 | 52169 | 52188 | 20 | 2469 | 98162 | 98180 | 19 |
37 | 1337 | 1355 | 19 | 1254 | 52204 | 52225 | 22 | 2470 | 98188 | 98219 | 32 |
38 | 1357 | 1403 | 47 | 1255 | 52246 | 52262 | 17 | 2471 | 98215 | 98237 | 23 |
39 | 1405 | 1421 | 17 | 1256 | 52289 | 52306 | 18 | 2472 | 98227 | 98240 | 14 |
40 | 1423 | 1481 | 59 | 1257 | 52321 | 52339 | 19 | 2473 | 98232 | 98255 | 24 |
41 | 1486 | 1515 | 30 | 1258 | 52341 | 52360 | 20 | 2474 | 98255 | 98268 | 14 |
42 | 1521 | 1581 | 61 | 1259 | 52360 | 52428 | 69 | 2475 | 98264 | 98287 | 24 |
43 | 1611 | 1633 | 23 | 1260 | 52430 | 52504 | 75 | 2476 | 98292 | 98326 | 35 |
44 | 1631 | 1644 | 14 | 1261 | 52506 | 52567 | 62 | 2477 | 98373 | 98397 | 25 |
45 | 1635 | 1663 | 29 | 1262 | 52579 | 52594 | 16 | 2478 | 98399 | 98428 | 30 |
46 | 1669 | 1684 | 16 | 1263 | 52591 | 52610 | 20 | 2479 | 98442 | 98461 | 20 |
47 | 1685 | 1709 | 25 | 1264 | 52612 | 52642 | 31 | 2480 | 98480 | 98501 | 22 |
48 | 1711 | 1724 | 14 | 1265 | 52644 | 52667 | 24 | 2481 | 98499 | 98520 | 22 |
49 | 1726 | 1746 | 21 | 1266 | 52672 | 52686 | 15 | 2482 | 98524 | 98538 | 15 |
50 | 1754 | 1808 | 55 | 1267 | 52688 | 52702 | 15 | 2483 | 98537 | 98550 | 14 |
51 | 1819 | 1860 | 42 | 1268 | 52715 | 52753 | 39 | 2484 | 98545 | 98585 | 41 |
52 | 1862 | 1878 | 17 | 1269 | 52770 | 52783 | 14 | 2485 | 98595 | 98610 | 16 |
53 | 1896 | 1910 | 15 | 1270 | 52779 | 52792 | 14 | 2486 | 98599 | 98624 | 26 |
54 | 1923 | 1944 | 22 | 1271 | 52814 | 52845 | 32 | 2487 | 98644 | 98668 | 25 |
55 | 1946 | 1987 | 42 | 1272 | 52834 | 52857 | 24 | 2488 | 98678 | 98704 | 27 |
56 | 1985 | 2051 | 67 | 1273 | 52858 | 52885 | 28 | 2489 | 98703 | 98718 | 16 |
57 | 2053 | 2082 | 30 | 1274 | 52887 | 52943 | 57 | 2490 | 98736 | 98754 | 19 |
58 | 2088 | 2104 | 17 | 1275 | 52945 | 52962 | 18 | 2491 | 98778 | 98794 | 17 |
59 | 2106 | 2125 | 20 | 1276 | 52971 | 53019 | 49 | 2492 | 98802 | 98821 | 20 |
60 | 2132 | 2207 | 76 | 1277 | 53011 | 53036 | 26 | 2493 | 98845 | 98876 | 32 |
61 | 2209 | 2234 | 26 | 1278 | 53053 | 53066 | 14 | 2494 | 98878 | 98900 | 23 |
62 | 2247 | 2261 | 15 | 1279 | 53092 | 53112 | 21 | 2495 | 98900 | 98972 | 73 |
63 | 2263 | 2286 | 24 | 1280 | 53124 | 53151 | 28 | 2496 | 98961 | 98976 | 16 |
64 | 2290 | 2306 | 17 | 1281 | 53161 | 53175 | 15 | 2497 | 98974 | 98998 | 25 |
65 | 2308 | 2329 | 22 | 1282 | 53184 | 53220 | 37 | 2498 | 99011 | 99029 | 19 |
66 | 2347 | 2391 | 45 | 1283 | 53222 | 53243 | 22 | 2499 | 99033 | 99065 | 33 |
67 | 2398 | 2431 | 34 | 1284 | 53245 | 53260 | 16 | 2500 | 99067 | 99107 | 41 |
68 | 2447 | 2468 | 22 | 1285 | 53278 | 53304 | 27 | 2501 | 99151 | 99186 | 36 |
69 | 2470 | 2555 | 86 | 1286 | 53311 | 53346 | 36 | 2502 | 99188 | 99219 | 32 |
70 | 2565 | 2579 | 15 | 1287 | 53364 | 53386 | 23 | 2503 | 99222 | 99245 | 24 |
71 | 2579 | 2592 | 14 | 1288 | 53388 | 53404 | 17 | 2504 | 99254 | 99276 | 23 |
72 | 2589 | 2605 | 17 | 1289 | 53417 | 53431 | 15 | 2505 | 99288 | 99312 | 25 |
73 | 2594 | 2657 | 64 | 1290 | 53449 | 53463 | 15 | 2506 | 99314 | 99338 | 25 |
74 | 2672 | 2687 | 16 | 1291 | 53465 | 53484 | 20 | 2507 | 99367 | 99430 | 64 |
75 | 2692 | 2705 | 14 | 1292 | 53514 | 53527 | 14 | 2508 | 99444 | 99491 | 48 |
76 | 2703 | 2721 | 19 | 1293 | 53552 | 53567 | 16 | 2509 | 99496 | 99554 | 59 |
77 | 2770 | 2824 | 55 | 1294 | 53570 | 53591 | 22 | 2510 | 99570 | 99585 | 16 |
78 | 2826 | 2841 | 16 | 1295 | 53618 | 53644 | 27 | 2511 | 99587 | 99618 | 32 |
79 | 2838 | 2851 | 14 | 1296 | 53645 | 53667 | 23 | 2512 | 99620 | 99669 | 50 |
80 | 2843 | 2889 | 47 | 1297 | 53669 | 53684 | 16 | 2513 | 99679 | 99710 | 32 |
81 | 2896 | 2930 | 35 | 1298 | 53714 | 53742 | 29 | 2514 | 99720 | 99748 | 29 |
82 | 2930 | 2967 | 38 | 1299 | 53744 | 53764 | 21 | 2515 | 99750 | 99763 | 14 |
83 | 2965 | 2988 | 24 | 1300 | 53818 | 53843 | 26 | 2516 | 99768 | 99805 | 38 |
84 | 2984 | 3028 | 45 | 1301 | 53845 | 53860 | 16 | 2517 | 99818 | 99841 | 24 |
85 | 3024 | 3080 | 57 | 1302 | 53875 | 53889 | 15 | 2518 | 99855 | 99879 | 25 |
86 | 3081 | 3135 | 55 | 1303 | 53961 | 53991 | 31 | 2519 | 99881 | 99900 | 20 |
87 | 3140 | 3176 | 37 | 1304 | 53991 | 54013 | 23 | 2520 | 99902 | 99932 | 31 |
88 | 3168 | 3189 | 22 | 1305 | 54015 | 54055 | 41 | 2521 | 99934 | 99954 | 21 |
89 | 3197 | 3222 | 26 | 1306 | 54057 | 54081 | 25 | 2522 | 99959 | 100011 | 53 |
90 | 3212 | 3226 | 15 | 1307 | 54114 | 54135 | 22 | 2523 | 100011 | 100037 | 27 |
91 | 3221 | 3248 | 28 | 1308 | 54163 | 54178 | 16 | 2524 | 100057 | 100071 | 15 |
92 | 3243 | 3256 | 14 | 1309 | 54180 | 54193 | 14 | 2525 | 100073 | 100102 | 30 |
93 | 3250 | 3264 | 15 | 1310 | 54195 | 54254 | 60 | 2526 | 100104 | 100118 | 15 |
94 | 3266 | 3292 | 27 | 1311 | 54261 | 54290 | 30 | 2527 | 100131 | 100186 | 56 |
95 | 3326 | 3343 | 18 | 1312 | 54292 | 54307 | 16 | 2528 | 100188 | 100201 | 14 |
96 | 3345 | 3391 | 47 | 1313 | 54309 | 54327 | 19 | 2529 | 100194 | 100212 | 19 |
97 | 3400 | 3422 | 23 | 1314 | 54357 | 54372 | 16 | 2530 | 100214 | 100277 | 64 |
98 | 3424 | 3441 | 18 | 1315 | 54404 | 54420 | 17 | 2531 | 100279 | 100303 | 25 |
99 | 3434 | 3447 | 14 | 1316 | 54418 | 54439 | 22 | 2532 | 100309 | 100355 | 47 |
100 | 3443 | 3503 | 61 | 1317 | 54441 | 54466 | 26 | 2533 | 100349 | 100386 | 38 |
101 | 3495 | 3508 | 14 | 1318 | 54468 | 54512 | 45 | 2534 | 100379 | 100393 | 15 |
102 | 3505 | 3558 | 54 | 1319 | 54519 | 54532 | 14 | 2535 | 100388 | 100401 | 14 |
103 | 3589 | 3609 | 21 | 1320 | 54555 | 54572 | 18 | 2536 | 100403 | 100423 | 21 |
104 | 3611 | 3641 | 31 | 1321 | 54588 | 54601 | 14 | 2537 | 100452 | 100473 | 22 |
105 | 3662 | 3696 | 35 | 1322 | 54609 | 54633 | 25 | 2538 | 100508 | 100542 | 35 |
106 | 3698 | 3719 | 22 | 1323 | 54644 | 54688 | 45 | 2539 | 100548 | 100580 | 33 |
107 | 3723 | 3790 | 68 | 1324 | 54690 | 54721 | 32 | 2540 | 100582 | 100612 | 31 |
108 | 3810 | 3854 | 45 | 1325 | 54723 | 54761 | 39 | 2541 | 100614 | 100652 | 39 |
109 | 3858 | 3873 | 16 | 1326 | 54786 | 54802 | 17 | 2542 | 100695 | 100714 | 20 |
110 | 3902 | 3968 | 67 | 1327 | 54819 | 54835 | 17 | 2543 | 100736 | 100749 | 14 |
111 | 3971 | 4009 | 39 | 1328 | 54837 | 54912 | 76 | 2544 | 100751 | 100790 | 40 |
112 | 4005 | 4018 | 14 | 1329 | 54924 | 54941 | 18 | 2545 | 100808 | 100842 | 35 |
113 | 4011 | 4030 | 20 | 1330 | 54999 | 55017 | 19 | 2546 | 100844 | 100860 | 17 |
114 | 4032 | 4077 | 46 | 1331 | 55019 | 55035 | 17 | 2547 | 100862 | 100930 | 69 |
115 | 4082 | 4114 | 33 | 1332 | 55060 | 55073 | 14 | 2548 | 100939 | 100953 | 15 |
116 | 4123 | 4140 | 18 | 1333 | 55075 | 55100 | 26 | 2549 | 100955 | 100971 | 17 |
117 | 4150 | 4164 | 15 | 1334 | 55129 | 55171 | 43 | 2550 | 100973 | 101003 | 31 |
118 | 4166 | 4183 | 18 | 1335 | 55173 | 55188 | 16 | 2551 | 101021 | 101048 | 28 |
119 | 4185 | 4243 | 59 | 1336 | 55190 | 55203 | 14 | 2552 | 101057 | 101093 | 37 |
120 | 4248 | 4268 | 21 | 1337 | 55210 | 55230 | 21 | 2553 | 101109 | 101148 | 40 |
121 | 4284 | 4313 | 30 | 1338 | 55233 | 55281 | 49 | 2554 | 101145 | 101189 | 45 |
122 | 4317 | 4348 | 32 | 1339 | 55276 | 55289 | 14 | 2555 | 101194 | 101208 | 15 |
123 | 4364 | 4471 | 108 | 1340 | 55283 | 55320 | 38 | 2556 | 101210 | 101244 | 35 |
124 | 4473 | 4491 | 19 | 1341 | 55330 | 55379 | 50 | 2557 | 101256 | 101271 | 16 |
125 | 4494 | 4519 | 26 | 1342 | 55381 | 55423 | 43 | 2558 | 101277 | 101300 | 24 |
126 | 4521 | 4535 | 15 | 1343 | 55420 | 55441 | 22 | 2559 | 101310 | 101327 | 18 |
127 | 4545 | 4560 | 16 | 1344 | 55486 | 55502 | 17 | 2560 | 101329 | 101345 | 17 |
128 | 4567 | 4606 | 40 | 1345 | 55515 | 55533 | 19 | 2561 | 101374 | 101397 | 24 |
129 | 4616 | 4714 | 99 | 1346 | 55535 | 55553 | 19 | 2562 | 101409 | 101426 | 18 |
130 | 4725 | 4755 | 31 | 1347 | 55555 | 55569 | 15 | 2563 | 101453 | 101466 | 14 |
131 | 4757 | 4786 | 30 | 1348 | 55569 | 55588 | 20 | 2564 | 101474 | 101487 | 14 |
132 | 4788 | 4852 | 65 | 1349 | 55590 | 55611 | 22 | 2565 | 101481 | 101515 | 35 |
133 | 4856 | 4910 | 55 | 1350 | 55615 | 55663 | 49 | 2566 | 101518 | 101541 | 24 |
134 | 4912 | 4935 | 24 | 1351 | 55665 | 55678 | 14 | 2567 | 101542 | 101560 | 19 |
135 | 4937 | 4970 | 34 | 1352 | 55696 | 55713 | 18 | 2568 | 101554 | 101591 | 38 |
136 | 4972 | 5010 | 39 | 1353 | 55715 | 55738 | 24 | 2569 | 101593 | 101609 | 17 |
137 | 5058 | 5078 | 21 | 1354 | 55744 | 55774 | 31 | 2570 | 101635 | 101695 | 61 |
138 | 5080 | 5116 | 37 | 1355 | 55776 | 55794 | 19 | 2571 | 101707 | 101746 | 40 |
139 | 5110 | 5124 | 15 | 1356 | 55801 | 55823 | 23 | 2572 | 101748 | 101763 | 16 |
140 | 5135 | 5166 | 32 | 1357 | 55862 | 55906 | 45 | 2573 | 101774 | 101810 | 37 |
141 | 5168 | 5201 | 34 | 1358 | 55920 | 55933 | 14 | 2574 | 101812 | 101828 | 17 |
142 | 5203 | 5247 | 45 | 1359 | 55922 | 55947 | 26 | 2575 | 101819 | 101835 | 17 |
143 | 5261 | 5276 | 16 | 1360 | 55974 | 55993 | 20 | 2576 | 101829 | 101842 | 14 |
144 | 5278 | 5293 | 16 | 1361 | 55990 | 56031 | 42 | 2577 | 101842 | 101855 | 14 |
145 | 5314 | 5330 | 17 | 1362 | 56045 | 56073 | 29 | 2578 | 101857 | 101878 | 22 |
146 | 5332 | 5382 | 51 | 1363 | 56082 | 56114 | 33 | 2579 | 101880 | 101943 | 64 |
147 | 5398 | 5414 | 17 | 1364 | 56117 | 56140 | 24 | 2580 | 101947 | 101981 | 35 |
148 | 5427 | 5456 | 30 | 1365 | 56183 | 56214 | 32 | 2581 | 101988 | 102009 | 22 |
149 | 5458 | 5471 | 14 | 1366 | 56218 | 56236 | 19 | 2582 | 102022 | 102066 | 45 |
150 | 5487 | 5500 | 14 | 1367 | 56261 | 56282 | 22 | 2583 | 102068 | 102084 | 17 |
151 | 5506 | 5545 | 40 | 1368 | 56311 | 56336 | 26 | 2584 | 102100 | 102113 | 14 |
152 | 5561 | 5577 | 17 | 1369 | 56331 | 56345 | 15 | 2585 | 102115 | 102130 | 16 |
153 | 5580 | 5617 | 38 | 1370 | 56338 | 56358 | 21 | 2586 | 102132 | 102145 | 14 |
154 | 5607 | 5620 | 14 | 1371 | 56369 | 56390 | 22 | 2587 | 102192 | 102241 | 50 |
155 | 5619 | 5642 | 24 | 1372 | 56391 | 56431 | 41 | 2588 | 102269 | 102285 | 17 |
156 | 5644 | 5683 | 40 | 1373 | 56433 | 56451 | 19 | 2589 | 102312 | 102327 | 16 |
157 | 5685 | 5698 | 14 | 1374 | 56453 | 56473 | 21 | 2590 | 102357 | 102392 | 36 |
158 | 5713 | 5759 | 47 | 1375 | 56475 | 56498 | 24 | 2591 | 102407 | 102428 | 22 |
159 | 5756 | 5769 | 14 | 1376 | 56500 | 56546 | 47 | 2592 | 102430 | 102444 | 15 |
160 | 5784 | 5803 | 20 | 1377 | 56558 | 56581 | 24 | 2593 | 102460 | 102485 | 26 |
161 | 5801 | 5865 | 65 | 1378 | 56584 | 56597 | 14 | 2594 | 102487 | 102508 | 22 |
162 | 5873 | 5905 | 33 | 1379 | 56611 | 56647 | 37 | 2595 | 102532 | 102573 | 42 |
163 | 5907 | 5937 | 31 | 1380 | 56643 | 56657 | 15 | 2596 | 102595 | 102642 | 48 |
164 | 5939 | 5985 | 47 | 1381 | 56667 | 56691 | 25 | 2597 | 102653 | 102694 | 42 |
165 | 5987 | 6017 | 31 | 1382 | 56732 | 56759 | 28 | 2598 | 102701 | 102718 | 18 |
166 | 6016 | 6039 | 24 | 1383 | 56788 | 56805 | 18 | 2599 | 102720 | 102734 | 15 |
167 | 6028 | 6092 | 65 | 1384 | 56821 | 56845 | 25 | 2600 | 102736 | 102757 | 22 |
168 | 6102 | 6127 | 26 | 1385 | 56850 | 56882 | 33 | 2601 | 102799 | 102836 | 38 |
169 | 6127 | 6152 | 26 | 1386 | 56885 | 56906 | 22 | 2602 | 102847 | 102882 | 36 |
170 | 6151 | 6171 | 21 | 1387 | 56928 | 56942 | 15 | 2603 | 102890 | 102927 | 38 |
171 | 6178 | 6206 | 29 | 1388 | 56944 | 56959 | 16 | 2604 | 102938 | 102971 | 34 |
172 | 6217 | 6234 | 18 | 1389 | 56961 | 56975 | 15 | 2605 | 102982 | 103019 | 38 |
173 | 6224 | 6270 | 47 | 1390 | 56984 | 57002 | 19 | 2606 | 103014 | 103027 | 14 |
174 | 6272 | 6289 | 18 | 1391 | 57004 | 57041 | 38 | 2607 | 103027 | 103054 | 28 |
175 | 6291 | 6310 | 20 | 1392 | 57057 | 57082 | 26 | 2608 | 103065 | 103088 | 24 |
176 | 6312 | 6357 | 46 | 1393 | 57084 | 57122 | 39 | 2609 | 103090 | 103108 | 19 |
177 | 6367 | 6389 | 23 | 1394 | 57162 | 57222 | 61 | 2610 | 103098 | 103112 | 15 |
178 | 6396 | 6422 | 27 | 1395 | 57224 | 57246 | 23 | 2611 | 103117 | 103138 | 22 |
179 | 6440 | 6454 | 15 | 1396 | 57259 | 57284 | 26 | 2612 | 103152 | 103170 | 19 |
180 | 6456 | 6482 | 27 | 1397 | 57317 | 57332 | 16 | 2613 | 103174 | 103204 | 31 |
181 | 6484 | 6513 | 30 | 1398 | 57346 | 57369 | 24 | 2614 | 103206 | 103234 | 29 |
182 | 6505 | 6519 | 15 | 1399 | 57388 | 57423 | 36 | 2615 | 103240 | 103268 | 29 |
183 | 6518 | 6553 | 36 | 1400 | 57425 | 57440 | 16 | 2616 | 103286 | 103325 | 40 |
184 | 6552 | 6565 | 14 | 1401 | 57442 | 57455 | 14 | 2617 | 103327 | 103347 | 21 |
185 | 6557 | 6590 | 34 | 1402 | 57475 | 57492 | 18 | 2618 | 103349 | 103384 | 36 |
186 | 6596 | 6628 | 33 | 1403 | 57508 | 57522 | 15 | 2619 | 103386 | 103405 | 20 |
187 | 6640 | 6675 | 36 | 1404 | 57522 | 57546 | 25 | 2620 | 103422 | 103449 | 28 |
188 | 6686 | 6711 | 26 | 1405 | 57548 | 57576 | 29 | 2621 | 103451 | 103493 | 43 |
189 | 6714 | 6746 | 33 | 1406 | 57593 | 57634 | 42 | 2622 | 103495 | 103509 | 15 |
190 | 6781 | 6818 | 38 | 1407 | 57658 | 57675 | 18 | 2623 | 103511 | 103560 | 50 |
191 | 6832 | 6885 | 54 | 1408 | 57687 | 57771 | 85 | 2624 | 103565 | 103582 | 18 |
192 | 6889 | 6912 | 24 | 1409 | 57786 | 57803 | 18 | 2625 | 103585 | 103607 | 23 |
193 | 6920 | 6938 | 19 | 1410 | 57801 | 57819 | 19 | 2626 | 103631 | 103645 | 15 |
194 | 6940 | 6960 | 21 | 1411 | 57830 | 57858 | 29 | 2627 | 103653 | 103684 | 32 |
195 | 6954 | 6976 | 23 | 1412 | 57889 | 57911 | 23 | 2628 | 103683 | 103696 | 14 |
196 | 6998 | 7033 | 36 | 1413 | 57926 | 57945 | 20 | 2629 | 103691 | 103733 | 43 |
197 | 7035 | 7061 | 27 | 1414 | 57947 | 57972 | 26 | 2630 | 103738 | 103762 | 25 |
198 | 7071 | 7143 | 73 | 1415 | 58009 | 58028 | 20 | 2631 | 103752 | 103765 | 14 |
199 | 7159 | 7214 | 56 | 1416 | 58030 | 58060 | 31 | 2632 | 103755 | 103768 | 14 |
200 | 7253 | 7266 | 14 | 1417 | 58063 | 58091 | 29 | 2633 | 103758 | 103771 | 14 |
201 | 7268 | 7281 | 14 | 1418 | 58124 | 58146 | 23 | 2634 | 103790 | 103814 | 25 |
202 | 7283 | 7328 | 46 | 1419 | 58147 | 58162 | 16 | 2635 | 103803 | 103816 | 14 |
203 | 7329 | 7343 | 15 | 1420 | 58163 | 58198 | 36 | 2636 | 103830 | 103865 | 36 |
204 | 7338 | 7355 | 18 | 1421 | 58214 | 58292 | 79 | 2637 | 103900 | 103923 | 24 |
205 | 7345 | 7374 | 30 | 1422 | 58292 | 58309 | 18 | 2638 | 103912 | 103933 | 22 |
206 | 7374 | 7387 | 14 | 1423 | 58336 | 58429 | 94 | 2639 | 103945 | 103964 | 20 |
207 | 7383 | 7396 | 14 | 1424 | 58436 | 58457 | 22 | 2640 | 103990 | 104005 | 16 |
208 | 7389 | 7405 | 17 | 1425 | 58453 | 58501 | 49 | 2641 | 104024 | 104055 | 32 |
209 | 7399 | 7413 | 15 | 1426 | 58525 | 58553 | 29 | 2642 | 104058 | 104077 | 20 |
210 | 7420 | 7437 | 18 | 1427 | 58566 | 58579 | 14 | 2643 | 104086 | 104099 | 14 |
211 | 7427 | 7448 | 22 | 1428 | 58571 | 58584 | 14 | 2644 | 104095 | 104122 | 28 |
212 | 7450 | 7503 | 54 | 1429 | 58586 | 58601 | 16 | 2645 | 104124 | 104146 | 23 |
213 | 7495 | 7565 | 71 | 1430 | 58604 | 58630 | 27 | 2646 | 104148 | 104168 | 21 |
214 | 7561 | 7616 | 56 | 1431 | 58656 | 58682 | 27 | 2647 | 104162 | 104176 | 15 |
215 | 7618 | 7703 | 86 | 1432 | 58696 | 58713 | 18 | 2648 | 104173 | 104187 | 15 |
216 | 7717 | 7772 | 56 | 1433 | 58722 | 58744 | 23 | 2649 | 104201 | 104241 | 41 |
217 | 7776 | 7838 | 63 | 1434 | 58757 | 58771 | 15 | 2650 | 104234 | 104266 | 33 |
218 | 7852 | 7869 | 18 | 1435 | 58805 | 58979 | 175 | 2651 | 104268 | 104286 | 19 |
219 | 7882 | 7910 | 29 | 1436 | 58987 | 59073 | 87 | 2652 | 104288 | 104302 | 15 |
220 | 7919 | 7942 | 24 | 1437 | 59072 | 59123 | 52 | 2653 | 104304 | 104335 | 32 |
221 | 7944 | 7957 | 14 | 1438 | 59124 | 59150 | 27 | 2654 | 104340 | 104354 | 15 |
222 | 7959 | 7977 | 19 | 1439 | 59154 | 59234 | 81 | 2655 | 104356 | 104373 | 18 |
223 | 7979 | 7996 | 18 | 1440 | 59231 | 59276 | 46 | 2656 | 104375 | 104391 | 17 |
224 | 7998 | 8014 | 17 | 1441 | 59291 | 59413 | 123 | 2657 | 104393 | 104417 | 25 |
225 | 8030 | 8046 | 17 | 1442 | 59413 | 59458 | 46 | 2658 | 104426 | 104439 | 14 |
226 | 8059 | 8092 | 34 | 1443 | 59466 | 59511 | 46 | 2659 | 104448 | 104478 | 31 |
227 | 8100 | 8113 | 14 | 1444 | 59513 | 59533 | 21 | 2660 | 104480 | 104504 | 25 |
228 | 8115 | 8141 | 27 | 1445 | 59549 | 59764 | 216 | 2661 | 104519 | 104546 | 28 |
229 | 8143 | 8175 | 33 | 1446 | 59762 | 59825 | 64 | 2662 | 104549 | 104580 | 32 |
230 | 8179 | 8192 | 14 | 1447 | 59824 | 59907 | 84 | 2663 | 104604 | 104620 | 17 |
231 | 8187 | 8208 | 22 | 1448 | 59916 | 60004 | 89 | 2664 | 104620 | 104646 | 27 |
232 | 8205 | 8219 | 15 | 1449 | 60006 | 60030 | 25 | 2665 | 104654 | 104673 | 20 |
233 | 8210 | 8229 | 20 | 1450 | 60027 | 60040 | 14 | 2666 | 104675 | 104691 | 17 |
234 | 8231 | 8252 | 22 | 1451 | 60032 | 60100 | 69 | 2667 | 104689 | 104776 | 88 |
235 | 8254 | 8298 | 45 | 1452 | 60119 | 60188 | 70 | 2668 | 104829 | 104842 | 14 |
236 | 8302 | 8316 | 15 | 1453 | 60191 | 60227 | 37 | 2669 | 104838 | 104852 | 15 |
237 | 8306 | 8329 | 24 | 1454 | 60220 | 60287 | 68 | 2670 | 104934 | 104952 | 19 |
238 | 8331 | 8357 | 27 | 1455 | 60289 | 60314 | 26 | 2671 | 104956 | 104987 | 32 |
239 | 8400 | 8443 | 44 | 1456 | 60316 | 60554 | 239 | 2672 | 104993 | 105045 | 53 |
240 | 8443 | 8456 | 14 | 1457 | 60556 | 60575 | 20 | 2673 | 105041 | 105055 | 15 |
241 | 8445 | 8460 | 16 | 1458 | 60579 | 60593 | 15 | 2674 | 105047 | 105078 | 32 |
242 | 8472 | 8505 | 34 | 1459 | 60595 | 60638 | 44 | 2675 | 105090 | 105107 | 18 |
243 | 8494 | 8507 | 14 | 1460 | 60651 | 60690 | 40 | 2676 | 105101 | 105115 | 15 |
244 | 8554 | 8569 | 16 | 1461 | 60692 | 60724 | 33 | 2677 | 105109 | 105137 | 29 |
245 | 8571 | 8653 | 83 | 1462 | 60716 | 60799 | 84 | 2678 | 105149 | 105167 | 19 |
246 | 8659 | 8673 | 15 | 1463 | 60801 | 60872 | 72 | 2679 | 105163 | 105176 | 14 |
247 | 8675 | 8694 | 20 | 1464 | 60868 | 60881 | 14 | 2680 | 105185 | 105237 | 53 |
248 | 8696 | 8713 | 18 | 1465 | 60885 | 60912 | 28 | 2681 | 105230 | 105243 | 14 |
249 | 8736 | 8844 | 109 | 1466 | 60961 | 61009 | 49 | 2682 | 105233 | 105250 | 18 |
250 | 8847 | 8909 | 63 | 1467 | 61014 | 61042 | 29 | 2683 | 105260 | 105286 | 27 |
251 | 8915 | 8959 | 45 | 1468 | 61046 | 61059 | 14 | 2684 | 105288 | 105340 | 53 |
252 | 8961 | 8975 | 15 | 1469 | 61053 | 61066 | 14 | 2685 | 105345 | 105370 | 26 |
253 | 8993 | 9009 | 17 | 1470 | 61061 | 61084 | 24 | 2686 | 105372 | 105402 | 31 |
254 | 9024 | 9048 | 25 | 1471 | 61134 | 61164 | 31 | 2687 | 105441 | 105458 | 18 |
255 | 9050 | 9063 | 14 | 1472 | 61178 | 61199 | 22 | 2688 | 105460 | 105521 | 62 |
256 | 9089 | 9120 | 32 | 1473 | 61201 | 61229 | 29 | 2689 | 105526 | 105541 | 16 |
257 | 9127 | 9166 | 40 | 1474 | 61258 | 61284 | 27 | 2690 | 105543 | 105560 | 18 |
258 | 9191 | 9249 | 59 | 1475 | 61286 | 61304 | 19 | 2691 | 105562 | 105575 | 14 |
259 | 9257 | 9285 | 29 | 1476 | 61316 | 61332 | 17 | 2692 | 105582 | 105606 | 25 |
260 | 9288 | 9302 | 15 | 1477 | 61341 | 61354 | 14 | 2693 | 105616 | 105671 | 56 |
261 | 9331 | 9397 | 67 | 1478 | 61356 | 61383 | 28 | 2694 | 105677 | 105704 | 28 |
262 | 9399 | 9438 | 40 | 1479 | 61407 | 61440 | 34 | 2695 | 105703 | 105725 | 23 |
263 | 9437 | 9455 | 19 | 1480 | 61451 | 61468 | 18 | 2696 | 105746 | 105759 | 14 |
264 | 9483 | 9505 | 23 | 1481 | 61470 | 61497 | 28 | 2697 | 105750 | 105765 | 16 |
265 | 9507 | 9526 | 20 | 1482 | 61493 | 61506 | 14 | 2698 | 105776 | 105796 | 21 |
266 | 9583 | 9598 | 16 | 1483 | 61499 | 61529 | 31 | 2699 | 105798 | 105824 | 27 |
267 | 9600 | 9613 | 14 | 1484 | 61531 | 61558 | 28 | 2700 | 105827 | 105907 | 81 |
268 | 9628 | 9641 | 14 | 1485 | 61590 | 61615 | 26 | 2701 | 105924 | 105939 | 16 |
269 | 9653 | 9674 | 22 | 1486 | 61623 | 61640 | 18 | 2702 | 105941 | 105963 | 23 |
270 | 9676 | 9690 | 15 | 1487 | 61673 | 61877 | 205 | 2703 | 105990 | 106014 | 25 |
271 | 9745 | 9758 | 14 | 1488 | 61879 | 61898 | 20 | 2704 | 106017 | 106048 | 32 |
272 | 9752 | 9780 | 29 | 1489 | 61900 | 61941 | 42 | 2705 | 106039 | 106072 | 34 |
273 | 9796 | 9809 | 14 | 1490 | 61943 | 61962 | 20 | 2706 | 106061 | 106074 | 14 |
274 | 9811 | 9825 | 15 | 1491 | 61964 | 61983 | 20 | 2707 | 106073 | 106102 | 30 |
275 | 9832 | 9853 | 22 | 1492 | 62003 | 62017 | 15 | 2708 | 106092 | 106107 | 16 |
276 | 9877 | 9899 | 23 | 1493 | 62015 | 62080 | 66 | 2709 | 106114 | 106159 | 46 |
277 | 9901 | 9932 | 32 | 1494 | 62100 | 62124 | 25 | 2710 | 106161 | 106180 | 20 |
278 | 10000 | 10016 | 17 | 1495 | 62133 | 62146 | 14 | 2711 | 106197 | 106243 | 47 |
279 | 10029 | 10049 | 21 | 1496 | 62139 | 62175 | 37 | 2712 | 106237 | 106250 | 14 |
280 | 10051 | 10071 | 21 | 1497 | 62191 | 62237 | 47 | 2713 | 106243 | 106256 | 14 |
281 | 10089 | 10120 | 32 | 1498 | 62250 | 62270 | 21 | 2714 | 106247 | 106267 | 21 |
282 | 10111 | 10127 | 17 | 1499 | 62283 | 62316 | 34 | 2715 | 106273 | 106333 | 61 |
283 | 10122 | 10203 | 82 | 1500 | 62310 | 62358 | 49 | 2716 | 106335 | 106367 | 33 |
284 | 10211 | 10237 | 27 | 1501 | 62357 | 62397 | 41 | 2717 | 106369 | 106417 | 49 |
285 | 10239 | 10256 | 18 | 1502 | 62399 | 62413 | 15 | 2718 | 106419 | 106471 | 53 |
286 | 10258 | 10285 | 28 | 1503 | 62415 | 62470 | 56 | 2719 | 106486 | 106523 | 38 |
287 | 10287 | 10304 | 18 | 1504 | 62472 | 62501 | 30 | 2720 | 106525 | 106538 | 14 |
288 | 10306 | 10350 | 45 | 1505 | 62503 | 62541 | 39 | 2721 | 106552 | 106572 | 21 |
289 | 10352 | 10375 | 24 | 1506 | 62553 | 62609 | 57 | 2722 | 106584 | 106598 | 15 |
290 | 10381 | 10402 | 22 | 1507 | 62611 | 62656 | 46 | 2723 | 106609 | 106696 | 88 |
291 | 10412 | 10470 | 59 | 1508 | 62663 | 62690 | 28 | 2724 | 106698 | 106723 | 26 |
292 | 10474 | 10488 | 15 | 1509 | 62703 | 62735 | 33 | 2725 | 106725 | 106740 | 16 |
293 | 10508 | 10557 | 50 | 1510 | 62737 | 62759 | 23 | 2726 | 106743 | 106781 | 39 |
294 | 10565 | 10630 | 66 | 1511 | 62765 | 62789 | 25 | 2727 | 106783 | 106811 | 29 |
295 | 10632 | 10674 | 43 | 1512 | 62802 | 62816 | 15 | 2728 | 106826 | 106866 | 41 |
296 | 10698 | 10711 | 14 | 1513 | 62810 | 62824 | 15 | 2729 | 106875 | 106902 | 28 |
297 | 10701 | 10714 | 14 | 1514 | 62853 | 62868 | 16 | 2730 | 106916 | 106935 | 20 |
298 | 10704 | 10718 | 15 | 1515 | 62864 | 62878 | 15 | 2731 | 106942 | 106960 | 19 |
299 | 10720 | 10740 | 21 | 1516 | 62878 | 62907 | 30 | 2732 | 106991 | 107010 | 20 |
300 | 10742 | 10785 | 44 | 1517 | 62905 | 62937 | 33 | 2733 | 107019 | 107038 | 20 |
301 | 10786 | 10809 | 24 | 1518 | 62937 | 62951 | 15 | 2734 | 107040 | 107072 | 33 |
302 | 10811 | 10829 | 19 | 1519 | 62943 | 62956 | 14 | 2735 | 107079 | 107094 | 16 |
303 | 10832 | 10867 | 36 | 1520 | 62946 | 62960 | 15 | 2736 | 107087 | 107101 | 15 |
304 | 10869 | 10930 | 62 | 1521 | 62961 | 62988 | 28 | 2737 | 107090 | 107109 | 20 |
305 | 10932 | 10950 | 19 | 1522 | 62993 | 63006 | 14 | 2738 | 107113 | 107127 | 15 |
306 | 10959 | 10996 | 38 | 1523 | 63005 | 63019 | 15 | 2739 | 107129 | 107143 | 15 |
307 | 10998 | 11028 | 31 | 1524 | 63030 | 63049 | 20 | 2740 | 107154 | 107172 | 19 |
308 | 11037 | 11077 | 41 | 1525 | 63057 | 63076 | 20 | 2741 | 107174 | 107198 | 25 |
309 | 11079 | 11105 | 27 | 1526 | 63073 | 63088 | 16 | 2742 | 107210 | 107226 | 17 |
310 | 11115 | 11132 | 18 | 1527 | 63078 | 63125 | 48 | 2743 | 107226 | 107239 | 14 |
311 | 11134 | 11154 | 21 | 1528 | 63128 | 63152 | 25 | 2744 | 107237 | 107274 | 38 |
312 | 11156 | 11196 | 41 | 1529 | 63154 | 63170 | 17 | 2745 | 107296 | 107356 | 61 |
313 | 11206 | 11239 | 34 | 1530 | 63172 | 63196 | 25 | 2746 | 107358 | 107381 | 24 |
314 | 11241 | 11255 | 15 | 1531 | 63185 | 63223 | 39 | 2747 | 107383 | 107415 | 33 |
315 | 11266 | 11287 | 22 | 1532 | 63225 | 63245 | 21 | 2748 | 107417 | 107433 | 17 |
316 | 11299 | 11329 | 31 | 1533 | 63236 | 63254 | 19 | 2749 | 107435 | 107455 | 21 |
317 | 11331 | 11352 | 22 | 1534 | 63245 | 63261 | 17 | 2750 | 107457 | 107508 | 52 |
318 | 11358 | 11403 | 46 | 1535 | 63263 | 63276 | 14 | 2751 | 107510 | 107525 | 16 |
319 | 11405 | 11432 | 28 | 1536 | 63280 | 63295 | 16 | 2752 | 107527 | 107546 | 20 |
320 | 11434 | 11480 | 47 | 1537 | 63292 | 63336 | 45 | 2753 | 107559 | 107573 | 15 |
321 | 11482 | 11535 | 54 | 1538 | 63344 | 63368 | 25 | 2754 | 107586 | 107617 | 32 |
322 | 11539 | 11573 | 35 | 1539 | 63369 | 63396 | 28 | 2755 | 107643 | 107689 | 47 |
323 | 11584 | 11732 | 149 | 1540 | 63385 | 63398 | 14 | 2756 | 107694 | 107716 | 23 |
324 | 11731 | 11763 | 33 | 1541 | 63395 | 63417 | 23 | 2757 | 107744 | 107792 | 49 |
325 | 11765 | 11782 | 18 | 1542 | 63433 | 63451 | 19 | 2758 | 107790 | 107832 | 43 |
326 | 11784 | 11813 | 30 | 1543 | 63440 | 63453 | 14 | 2759 | 107834 | 107860 | 27 |
327 | 11815 | 11829 | 15 | 1544 | 63454 | 63470 | 17 | 2760 | 107864 | 107896 | 33 |
328 | 11831 | 11852 | 22 | 1545 | 63472 | 63511 | 40 | 2761 | 107898 | 107912 | 15 |
329 | 11854 | 11871 | 18 | 1546 | 63513 | 63539 | 27 | 2762 | 107914 | 107953 | 40 |
330 | 11866 | 11895 | 30 | 1547 | 63547 | 63603 | 57 | 2763 | 107967 | 107992 | 26 |
331 | 11930 | 11943 | 14 | 1548 | 63625 | 63651 | 27 | 2764 | 107994 | 108008 | 15 |
332 | 11975 | 12007 | 33 | 1549 | 63676 | 63692 | 17 | 2765 | 108010 | 108038 | 29 |
333 | 11996 | 12012 | 17 | 1550 | 63730 | 63746 | 17 | 2766 | 108065 | 108084 | 20 |
334 | 12017 | 12040 | 24 | 1551 | 63759 | 63775 | 17 | 2767 | 108113 | 108215 | 103 |
335 | 12050 | 12083 | 34 | 1552 | 63779 | 63833 | 55 | 2768 | 108220 | 108249 | 30 |
336 | 12088 | 12111 | 24 | 1553 | 63844 | 63883 | 40 | 2769 | 108253 | 108281 | 29 |
337 | 12133 | 12151 | 19 | 1554 | 63889 | 63907 | 19 | 2770 | 108283 | 108304 | 22 |
338 | 12161 | 12174 | 14 | 1555 | 63910 | 63938 | 29 | 2771 | 108317 | 108359 | 43 |
339 | 12179 | 12225 | 47 | 1556 | 63943 | 63962 | 20 | 2772 | 108361 | 108375 | 15 |
340 | 12238 | 12256 | 19 | 1557 | 64004 | 64033 | 30 | 2773 | 108386 | 108402 | 17 |
341 | 12265 | 12278 | 14 | 1558 | 64056 | 64087 | 32 | 2774 | 108421 | 108440 | 20 |
342 | 12296 | 12360 | 65 | 1559 | 64112 | 64132 | 21 | 2775 | 108538 | 108551 | 14 |
343 | 12362 | 12381 | 20 | 1560 | 64142 | 64158 | 17 | 2776 | 108561 | 108575 | 15 |
344 | 12384 | 12399 | 16 | 1561 | 64160 | 64191 | 32 | 2777 | 108577 | 108616 | 40 |
345 | 12400 | 12475 | 76 | 1562 | 64193 | 64209 | 17 | 2778 | 108618 | 108665 | 48 |
346 | 12487 | 12502 | 16 | 1563 | 64214 | 64227 | 14 | 2779 | 108677 | 108707 | 31 |
347 | 12504 | 12531 | 28 | 1564 | 64228 | 64241 | 14 | 2780 | 108735 | 108768 | 34 |
348 | 12533 | 12562 | 30 | 1565 | 64254 | 64278 | 25 | 2781 | 108762 | 108777 | 16 |
349 | 12564 | 12602 | 39 | 1566 | 64280 | 64298 | 19 | 2782 | 108780 | 108824 | 45 |
350 | 12627 | 12646 | 20 | 1567 | 64300 | 64338 | 39 | 2783 | 108842 | 108885 | 44 |
351 | 12655 | 12679 | 25 | 1568 | 64340 | 64355 | 16 | 2784 | 108907 | 108970 | 64 |
352 | 12681 | 12698 | 18 | 1569 | 64357 | 64380 | 24 | 2785 | 108983 | 109019 | 37 |
353 | 12700 | 12812 | 113 | 1570 | 64412 | 64434 | 23 | 2786 | 109021 | 109053 | 33 |
354 | 12828 | 12876 | 49 | 1571 | 64438 | 64456 | 19 | 2787 | 109055 | 109068 | 14 |
355 | 12877 | 12913 | 37 | 1572 | 64458 | 64488 | 31 | 2788 | 109070 | 109099 | 30 |
356 | 12932 | 12945 | 14 | 1573 | 64490 | 64517 | 28 | 2789 | 109097 | 109122 | 26 |
357 | 12936 | 12967 | 32 | 1574 | 64519 | 64538 | 20 | 2790 | 109113 | 109132 | 20 |
358 | 12988 | 13002 | 15 | 1575 | 64552 | 64572 | 21 | 2791 | 109125 | 109165 | 41 |
359 | 12996 | 13009 | 14 | 1576 | 64585 | 64608 | 24 | 2792 | 109167 | 109181 | 15 |
360 | 13018 | 13035 | 18 | 1577 | 64625 | 64642 | 18 | 2793 | 109183 | 109200 | 18 |
361 | 13031 | 13049 | 19 | 1578 | 64631 | 64644 | 14 | 2794 | 109214 | 109248 | 35 |
362 | 13056 | 13093 | 38 | 1579 | 64644 | 64683 | 40 | 2795 | 109256 | 109277 | 22 |
363 | 13096 | 13126 | 31 | 1580 | 64703 | 64716 | 14 | 2796 | 109281 | 109298 | 18 |
364 | 13128 | 13142 | 15 | 1581 | 64736 | 64751 | 16 | 2797 | 109298 | 109311 | 14 |
365 | 13144 | 13193 | 50 | 1582 | 64759 | 64773 | 15 | 2798 | 109300 | 109318 | 19 |
366 | 13201 | 13221 | 21 | 1583 | 64775 | 64806 | 32 | 2799 | 109324 | 109374 | 51 |
367 | 13223 | 13280 | 58 | 1584 | 64815 | 64831 | 17 | 2800 | 109377 | 109397 | 21 |
368 | 13282 | 13298 | 17 | 1585 | 64845 | 64878 | 34 | 2801 | 109399 | 109437 | 39 |
369 | 13300 | 13315 | 16 | 1586 | 64880 | 64904 | 25 | 2802 | 109446 | 109461 | 16 |
370 | 13307 | 13320 | 14 | 1587 | 64915 | 64937 | 23 | 2803 | 109463 | 109476 | 14 |
371 | 13315 | 13331 | 17 | 1588 | 64948 | 64971 | 24 | 2804 | 109472 | 109485 | 14 |
372 | 13351 | 13411 | 61 | 1589 | 64973 | 64994 | 22 | 2805 | 109478 | 109514 | 37 |
373 | 13422 | 13437 | 16 | 1590 | 64996 | 65017 | 22 | 2806 | 109516 | 109540 | 25 |
374 | 13439 | 13456 | 18 | 1591 | 65019 | 65055 | 37 | 2807 | 109556 | 109588 | 33 |
375 | 13461 | 13483 | 23 | 1592 | 65062 | 65109 | 48 | 2808 | 109601 | 109644 | 44 |
376 | 13485 | 13541 | 57 | 1593 | 65111 | 65138 | 28 | 2809 | 109661 | 109681 | 21 |
377 | 13543 | 13560 | 18 | 1594 | 65140 | 65179 | 40 | 2810 | 109683 | 109709 | 27 |
378 | 13574 | 13606 | 33 | 1595 | 65181 | 65195 | 15 | 2811 | 109707 | 109737 | 31 |
379 | 13618 | 13646 | 29 | 1596 | 65210 | 65230 | 21 | 2812 | 109739 | 109754 | 16 |
380 | 13778 | 13801 | 24 | 1597 | 65232 | 65248 | 17 | 2813 | 109754 | 109768 | 15 |
381 | 13994 | 14009 | 16 | 1598 | 65271 | 65296 | 26 | 2814 | 109770 | 109798 | 29 |
382 | 14508 | 14521 | 14 | 1599 | 65298 | 65319 | 22 | 2815 | 109810 | 109829 | 20 |
383 | 15049 | 15067 | 19 | 1600 | 65321 | 65371 | 51 | 2816 | 109859 | 109877 | 19 |
384 | 15069 | 15090 | 22 | 1601 | 65391 | 65413 | 23 | 2817 | 109879 | 109934 | 56 |
385 | 15102 | 15139 | 38 | 1602 | 65415 | 65436 | 22 | 2818 | 109955 | 109975 | 21 |
386 | 15142 | 15180 | 39 | 1603 | 65436 | 65454 | 19 | 2819 | 109975 | 109988 | 14 |
387 | 15182 | 15205 | 24 | 1604 | 65477 | 65490 | 14 | 2820 | 109994 | 110096 | 103 |
388 | 15238 | 15252 | 15 | 1605 | 65492 | 65520 | 29 | 2821 | 110103 | 110129 | 27 |
389 | 15254 | 15277 | 24 | 1606 | 65522 | 65552 | 31 | 2822 | 110131 | 110152 | 22 |
390 | 15292 | 15320 | 29 | 1607 | 65554 | 65579 | 26 | 2823 | 110153 | 110173 | 21 |
391 | 15322 | 15348 | 27 | 1608 | 65581 | 65594 | 14 | 2824 | 110175 | 110195 | 21 |
392 | 15343 | 15358 | 16 | 1609 | 65591 | 65606 | 16 | 2825 | 110192 | 110226 | 35 |
393 | 15362 | 15387 | 26 | 1610 | 65595 | 65616 | 22 | 2826 | 110297 | 110312 | 16 |
394 | 15399 | 15414 | 16 | 1611 | 65618 | 65632 | 15 | 2827 | 110301 | 110314 | 14 |
395 | 15416 | 15445 | 30 | 1612 | 65634 | 65657 | 24 | 2828 | 110308 | 110333 | 26 |
396 | 15459 | 15528 | 70 | 1613 | 65661 | 65716 | 56 | 2829 | 110335 | 110351 | 17 |
397 | 15537 | 15592 | 56 | 1614 | 65730 | 65747 | 18 | 2830 | 110353 | 110368 | 16 |
398 | 15610 | 15638 | 29 | 1615 | 65748 | 65807 | 60 | 2831 | 110376 | 110401 | 26 |
399 | 15640 | 15653 | 14 | 1616 | 65809 | 65829 | 21 | 2832 | 110418 | 110462 | 45 |
400 | 15655 | 15717 | 63 | 1617 | 65831 | 65844 | 14 | 2833 | 110464 | 110481 | 18 |
401 | 15719 | 15738 | 20 | 1618 | 65846 | 65859 | 14 | 2834 | 110531 | 110558 | 28 |
402 | 15757 | 15778 | 22 | 1619 | 65861 | 65891 | 31 | 2835 | 110571 | 110590 | 20 |
403 | 15783 | 15801 | 19 | 1620 | 65898 | 65920 | 23 | 2836 | 110599 | 110639 | 41 |
404 | 15818 | 15838 | 21 | 1621 | 65930 | 65963 | 34 | 2837 | 110630 | 110643 | 14 |
405 | 15835 | 15849 | 15 | 1622 | 65980 | 66060 | 81 | 2838 | 110641 | 110661 | 21 |
406 | 15840 | 15857 | 18 | 1623 | 66069 | 66085 | 17 | 2839 | 110668 | 110681 | 14 |
407 | 15856 | 15898 | 43 | 1624 | 66095 | 66108 | 14 | 2840 | 110683 | 110709 | 27 |
408 | 15900 | 15916 | 17 | 1625 | 66110 | 66126 | 17 | 2841 | 110717 | 110798 | 82 |
409 | 15931 | 15972 | 42 | 1626 | 66139 | 66173 | 35 | 2842 | 110804 | 110849 | 46 |
410 | 15988 | 16028 | 41 | 1627 | 66175 | 66191 | 17 | 2843 | 110853 | 110890 | 38 |
411 | 16030 | 16075 | 46 | 1628 | 66204 | 66226 | 23 | 2844 | 110928 | 110966 | 39 |
412 | 16103 | 16164 | 62 | 1629 | 66224 | 66263 | 40 | 2845 | 110971 | 111003 | 33 |
413 | 16207 | 16243 | 37 | 1630 | 66265 | 66278 | 14 | 2846 | 111000 | 111013 | 14 |
414 | 16233 | 16246 | 14 | 1631 | 66280 | 66320 | 41 | 2847 | 111015 | 111033 | 19 |
415 | 16255 | 16329 | 75 | 1632 | 66322 | 66345 | 24 | 2848 | 111035 | 111050 | 16 |
416 | 16349 | 16376 | 28 | 1633 | 66355 | 66371 | 17 | 2849 | 111062 | 111094 | 33 |
417 | 16378 | 16404 | 27 | 1634 | 66375 | 66407 | 33 | 2850 | 111092 | 111105 | 14 |
418 | 16399 | 16419 | 21 | 1635 | 66411 | 66424 | 14 | 2851 | 111107 | 111140 | 34 |
419 | 16421 | 16461 | 41 | 1636 | 66421 | 66441 | 21 | 2852 | 111161 | 111203 | 43 |
420 | 16463 | 16479 | 17 | 1637 | 66440 | 66460 | 21 | 2853 | 111209 | 111223 | 15 |
421 | 16481 | 16503 | 23 | 1638 | 66463 | 66482 | 20 | 2854 | 111224 | 111280 | 57 |
422 | 16506 | 16579 | 74 | 1639 | 66484 | 66501 | 18 | 2855 | 111275 | 111290 | 16 |
423 | 16582 | 16620 | 39 | 1640 | 66509 | 66527 | 19 | 2856 | 111283 | 111303 | 21 |
424 | 16622 | 16698 | 77 | 1641 | 66534 | 66548 | 15 | 2857 | 111305 | 111320 | 16 |
425 | 16700 | 16716 | 17 | 1642 | 66556 | 66569 | 14 | 2858 | 111311 | 111347 | 37 |
426 | 16723 | 16771 | 49 | 1643 | 66562 | 66593 | 32 | 2859 | 111355 | 111368 | 14 |
427 | 16786 | 16816 | 31 | 1644 | 66606 | 66637 | 32 | 2860 | 111357 | 111371 | 15 |
428 | 16835 | 16864 | 30 | 1645 | 66639 | 66665 | 27 | 2861 | 111360 | 111381 | 22 |
429 | 16865 | 16878 | 14 | 1646 | 66674 | 66690 | 17 | 2862 | 111373 | 111421 | 49 |
430 | 16872 | 16888 | 17 | 1647 | 66692 | 66720 | 29 | 2863 | 111412 | 111426 | 15 |
431 | 16890 | 16906 | 17 | 1648 | 66722 | 66742 | 21 | 2864 | 111451 | 111468 | 18 |
432 | 16904 | 16938 | 35 | 1649 | 66758 | 66786 | 29 | 2865 | 111467 | 111480 | 14 |
433 | 16965 | 17052 | 88 | 1650 | 66787 | 66802 | 16 | 2866 | 111482 | 111496 | 15 |
434 | 17054 | 17069 | 16 | 1651 | 66812 | 66862 | 51 | 2867 | 111486 | 111500 | 15 |
435 | 17071 | 17085 | 15 | 1652 | 66864 | 66885 | 22 | 2868 | 111497 | 111510 | 14 |
436 | 17083 | 17098 | 16 | 1653 | 66940 | 66953 | 14 | 2869 | 111531 | 111564 | 34 |
437 | 17088 | 17111 | 24 | 1654 | 66982 | 66997 | 16 | 2870 | 111580 | 111606 | 27 |
438 | 17124 | 17138 | 15 | 1655 | 67024 | 67084 | 61 | 2871 | 111616 | 111637 | 22 |
439 | 17140 | 17159 | 20 | 1656 | 67103 | 67118 | 16 | 2872 | 111658 | 111671 | 14 |
440 | 17181 | 17202 | 22 | 1657 | 67156 | 67185 | 30 | 2873 | 111674 | 111688 | 15 |
441 | 17202 | 17218 | 17 | 1658 | 67181 | 67195 | 15 | 2874 | 111692 | 111710 | 19 |
442 | 17229 | 17248 | 20 | 1659 | 67193 | 67206 | 14 | 2875 | 111712 | 111725 | 14 |
443 | 17250 | 17268 | 19 | 1660 | 67215 | 67229 | 15 | 2876 | 111727 | 111761 | 35 |
444 | 17332 | 17349 | 18 | 1661 | 67231 | 67271 | 41 | 2877 | 111781 | 111804 | 24 |
445 | 17363 | 17387 | 25 | 1662 | 67288 | 67301 | 14 | 2878 | 111811 | 111828 | 18 |
446 | 17389 | 17429 | 41 | 1663 | 67294 | 67345 | 52 | 2879 | 111831 | 111849 | 19 |
447 | 17450 | 17464 | 15 | 1664 | 67362 | 67379 | 18 | 2880 | 111856 | 111871 | 16 |
448 | 17482 | 17497 | 16 | 1665 | 67381 | 67397 | 17 | 2881 | 111901 | 111917 | 17 |
449 | 18104 | 18117 | 14 | 1666 | 67409 | 67448 | 40 | 2882 | 111919 | 111940 | 22 |
450 | 18418 | 18431 | 14 | 1667 | 67468 | 67481 | 14 | 2883 | 111942 | 111987 | 46 |
451 | 18613 | 18626 | 14 | 1668 | 67483 | 67510 | 28 | 2884 | 111984 | 112002 | 19 |
452 | 18620 | 18634 | 15 | 1669 | 67540 | 67561 | 22 | 2885 | 112004 | 112069 | 66 |
453 | 18707 | 18721 | 15 | 1670 | 67620 | 67640 | 21 | 2886 | 112070 | 112091 | 22 |
454 | 18841 | 18855 | 15 | 1671 | 67656 | 67672 | 17 | 2887 | 112093 | 112116 | 24 |
455 | 18875 | 18889 | 15 | 1672 | 67674 | 67749 | 76 | 2888 | 112118 | 112132 | 15 |
456 | 19282 | 19295 | 14 | 1673 | 67751 | 67764 | 14 | 2889 | 112139 | 112170 | 32 |
457 | 19310 | 19323 | 14 | 1674 | 67783 | 67801 | 19 | 2890 | 112180 | 112196 | 17 |
458 | 19454 | 19467 | 14 | 1675 | 67803 | 67828 | 26 | 2891 | 112204 | 112223 | 20 |
459 | 19774 | 19792 | 19 | 1676 | 67830 | 67848 | 19 | 2892 | 112236 | 112283 | 48 |
460 | 19794 | 19864 | 71 | 1677 | 67850 | 67868 | 19 | 2893 | 112329 | 112343 | 15 |
461 | 19862 | 19890 | 29 | 1678 | 67877 | 67918 | 42 | 2894 | 112345 | 112383 | 39 |
462 | 19892 | 19918 | 27 | 1679 | 67933 | 67961 | 29 | 2895 | 112385 | 112401 | 17 |
463 | 19907 | 19931 | 25 | 1680 | 67963 | 67978 | 16 | 2896 | 112404 | 112423 | 20 |
464 | 19927 | 19942 | 16 | 1681 | 67998 | 68026 | 29 | 2897 | 112463 | 112477 | 15 |
465 | 19932 | 19971 | 40 | 1682 | 68028 | 68046 | 19 | 2898 | 112485 | 112547 | 63 |
466 | 19973 | 20011 | 39 | 1683 | 68048 | 68082 | 35 | 2899 | 112563 | 112581 | 19 |
467 | 20022 | 20063 | 42 | 1684 | 68084 | 68112 | 29 | 2900 | 112583 | 112597 | 15 |
468 | 20080 | 20093 | 14 | 1685 | 68114 | 68130 | 17 | 2901 | 112607 | 112638 | 32 |
469 | 20131 | 20144 | 14 | 1686 | 68129 | 68155 | 27 | 2902 | 112640 | 112664 | 25 |
470 | 20240 | 20253 | 14 | 1687 | 68170 | 68192 | 23 | 2903 | 112683 | 112721 | 39 |
471 | 20448 | 20463 | 16 | 1688 | 68194 | 68237 | 44 | 2904 | 112730 | 112759 | 30 |
472 | 20495 | 20508 | 14 | 1689 | 68239 | 68261 | 23 | 2905 | 112773 | 112811 | 39 |
473 | 20532 | 20545 | 14 | 1690 | 68272 | 68286 | 15 | 2906 | 112811 | 112825 | 15 |
474 | 20600 | 20613 | 14 | 1691 | 68290 | 68373 | 84 | 2907 | 112828 | 112862 | 35 |
475 | 20617 | 20630 | 14 | 1692 | 68375 | 68419 | 45 | 2908 | 112882 | 112912 | 31 |
476 | 20960 | 20977 | 18 | 1693 | 68442 | 68487 | 46 | 2909 | 112914 | 112967 | 54 |
477 | 21412 | 21428 | 17 | 1694 | 68489 | 68547 | 59 | 2910 | 112968 | 112982 | 15 |
478 | 21465 | 21479 | 15 | 1695 | 68549 | 68592 | 44 | 2911 | 112984 | 113016 | 33 |
479 | 21489 | 21508 | 20 | 1696 | 68599 | 68614 | 16 | 2912 | 113044 | 113064 | 21 |
480 | 21797 | 21812 | 16 | 1697 | 68617 | 68657 | 41 | 2913 | 113074 | 113097 | 24 |
481 | 22015 | 22030 | 16 | 1698 | 68659 | 68686 | 28 | 2914 | 113111 | 113153 | 43 |
482 | 22144 | 22157 | 14 | 1699 | 68688 | 68735 | 48 | 2915 | 113169 | 113194 | 26 |
483 | 22153 | 22167 | 15 | 1700 | 68732 | 68747 | 16 | 2916 | 113198 | 113212 | 15 |
484 | 22265 | 22278 | 14 | 1701 | 68749 | 68786 | 38 | 2917 | 113214 | 113230 | 17 |
485 | 23110 | 23123 | 14 | 1702 | 68788 | 68830 | 43 | 2918 | 113232 | 113263 | 32 |
486 | 23114 | 23133 | 20 | 1703 | 68837 | 68879 | 43 | 2919 | 113265 | 113284 | 20 |
487 | 23286 | 23303 | 18 | 1704 | 68882 | 68899 | 18 | 2920 | 113306 | 113328 | 23 |
488 | 23364 | 23379 | 16 | 1705 | 68918 | 68942 | 25 | 2921 | 113330 | 113355 | 26 |
489 | 23478 | 23498 | 21 | 1706 | 68944 | 68968 | 25 | 2922 | 113357 | 113371 | 15 |
490 | 23544 | 23587 | 44 | 1707 | 68983 | 69007 | 25 | 2923 | 113404 | 113422 | 19 |
491 | 23589 | 23630 | 42 | 1708 | 69012 | 69027 | 16 | 2924 | 113421 | 113489 | 69 |
492 | 23658 | 23676 | 19 | 1709 | 69020 | 69064 | 45 | 2925 | 113533 | 113559 | 27 |
493 | 23678 | 23702 | 25 | 1710 | 69064 | 69077 | 14 | 2926 | 113561 | 113574 | 14 |
494 | 23704 | 23729 | 26 | 1711 | 69079 | 69114 | 36 | 2927 | 113595 | 113616 | 22 |
495 | 23731 | 23748 | 18 | 1712 | 69116 | 69196 | 81 | 2928 | 113648 | 113700 | 53 |
496 | 23740 | 23755 | 16 | 1713 | 69185 | 69198 | 14 | 2929 | 113702 | 113739 | 38 |
497 | 23744 | 23757 | 14 | 1714 | 69202 | 69219 | 18 | 2930 | 113762 | 113823 | 62 |
498 | 23750 | 23764 | 15 | 1715 | 69228 | 69246 | 19 | 2931 | 113825 | 113960 | 136 |
499 | 23767 | 23795 | 29 | 1716 | 69240 | 69282 | 43 | 2932 | 113962 | 114015 | 54 |
500 | 23802 | 23816 | 15 | 1717 | 69294 | 69317 | 24 | 2933 | 114017 | 114048 | 32 |
501 | 23818 | 23831 | 14 | 1718 | 69306 | 69324 | 19 | 2934 | 114045 | 114124 | 80 |
502 | 23855 | 23869 | 15 | 1719 | 69333 | 69346 | 14 | 2935 | 114151 | 114170 | 20 |
503 | 23906 | 23926 | 21 | 1720 | 69352 | 69366 | 15 | 2936 | 114182 | 114218 | 37 |
504 | 23928 | 23942 | 15 | 1721 | 69387 | 69431 | 45 | 2937 | 114230 | 114270 | 41 |
505 | 23994 | 24007 | 14 | 1722 | 69433 | 69447 | 15 | 2938 | 114272 | 114292 | 21 |
506 | 24005 | 24018 | 14 | 1723 | 69452 | 69480 | 29 | 2939 | 114296 | 114339 | 44 |
507 | 24023 | 24056 | 34 | 1724 | 69482 | 69497 | 16 | 2940 | 114354 | 114433 | 80 |
508 | 24074 | 24088 | 15 | 1725 | 69491 | 69504 | 14 | 2941 | 114440 | 114457 | 18 |
509 | 24088 | 24104 | 17 | 1726 | 69511 | 69564 | 54 | 2942 | 114459 | 114484 | 26 |
510 | 24112 | 24163 | 52 | 1727 | 69566 | 69628 | 63 | 2943 | 114478 | 114536 | 59 |
511 | 24199 | 24212 | 14 | 1728 | 69628 | 69642 | 15 | 2944 | 114538 | 114559 | 22 |
512 | 24231 | 24244 | 14 | 1729 | 69659 | 69681 | 23 | 2945 | 114567 | 114592 | 26 |
513 | 24237 | 24252 | 16 | 1730 | 69684 | 69697 | 14 | 2946 | 114594 | 114610 | 17 |
514 | 24254 | 24267 | 14 | 1731 | 69719 | 69744 | 26 | 2947 | 114612 | 114652 | 41 |
515 | 24281 | 24325 | 45 | 1732 | 69746 | 69763 | 18 | 2948 | 114681 | 114752 | 72 |
516 | 24327 | 24353 | 27 | 1733 | 69765 | 69792 | 28 | 2949 | 114775 | 114805 | 31 |
517 | 24355 | 24374 | 20 | 1734 | 69801 | 69828 | 28 | 2950 | 114803 | 114816 | 14 |
518 | 24376 | 24399 | 24 | 1735 | 69853 | 69901 | 49 | 2951 | 114807 | 114821 | 15 |
519 | 24401 | 24416 | 16 | 1736 | 69933 | 69949 | 17 | 2952 | 114823 | 114847 | 25 |
520 | 24442 | 24489 | 48 | 1737 | 69951 | 69966 | 16 | 2953 | 114868 | 114912 | 45 |
521 | 24492 | 24506 | 15 | 1738 | 69968 | 69983 | 16 | 2954 | 114947 | 114961 | 15 |
522 | 24498 | 24511 | 14 | 1739 | 69988 | 70061 | 74 | 2955 | 114974 | 114997 | 24 |
523 | 24538 | 24556 | 19 | 1740 | 70083 | 70100 | 18 | 2956 | 115001 | 115015 | 15 |
524 | 24546 | 24562 | 17 | 1741 | 70110 | 70154 | 45 | 2957 | 115004 | 115017 | 14 |
525 | 24591 | 24618 | 28 | 1742 | 70161 | 70199 | 39 | 2958 | 115019 | 115069 | 51 |
526 | 24620 | 24633 | 14 | 1743 | 70202 | 70225 | 24 | 2959 | 115060 | 115073 | 14 |
527 | 24635 | 24650 | 16 | 1744 | 70231 | 70246 | 16 | 2960 | 115072 | 115085 | 14 |
528 | 24665 | 24681 | 17 | 1745 | 70269 | 70295 | 27 | 2961 | 115087 | 115100 | 14 |
529 | 24687 | 24706 | 20 | 1746 | 70292 | 70327 | 36 | 2962 | 115102 | 115124 | 23 |
530 | 24709 | 24729 | 21 | 1747 | 70331 | 70349 | 19 | 2963 | 115132 | 115151 | 20 |
531 | 24731 | 24752 | 22 | 1748 | 70351 | 70371 | 21 | 2964 | 115154 | 115168 | 15 |
532 | 24756 | 24771 | 16 | 1749 | 70381 | 70403 | 23 | 2965 | 115188 | 115208 | 21 |
533 | 24773 | 24788 | 16 | 1750 | 70405 | 70420 | 16 | 2966 | 115219 | 115256 | 38 |
534 | 24793 | 24821 | 29 | 1751 | 70422 | 70483 | 62 | 2967 | 115258 | 115283 | 26 |
535 | 24823 | 24854 | 32 | 1752 | 70496 | 70533 | 38 | 2968 | 115285 | 115300 | 16 |
536 | 24856 | 24870 | 15 | 1753 | 70535 | 70578 | 44 | 2969 | 115331 | 115353 | 23 |
537 | 24873 | 24922 | 50 | 1754 | 70577 | 70639 | 63 | 2970 | 115355 | 115372 | 18 |
538 | 24933 | 24954 | 22 | 1755 | 70653 | 70667 | 15 | 2971 | 115380 | 115397 | 18 |
539 | 24965 | 24984 | 20 | 1756 | 70661 | 70674 | 14 | 2972 | 115399 | 115412 | 14 |
540 | 25019 | 25052 | 34 | 1757 | 70669 | 70695 | 27 | 2973 | 115426 | 115475 | 50 |
541 | 25054 | 25099 | 46 | 1758 | 70687 | 70705 | 19 | 2974 | 115496 | 115510 | 15 |
542 | 25112 | 25125 | 14 | 1759 | 70708 | 70744 | 37 | 2975 | 115521 | 115545 | 25 |
543 | 25133 | 25169 | 37 | 1760 | 70746 | 70764 | 19 | 2976 | 115555 | 115580 | 26 |
544 | 25171 | 25184 | 14 | 1761 | 70766 | 70779 | 14 | 2977 | 115582 | 115600 | 19 |
545 | 25186 | 25221 | 36 | 1762 | 70781 | 70832 | 52 | 2978 | 115602 | 115621 | 20 |
546 | 25236 | 25253 | 18 | 1763 | 70834 | 70851 | 18 | 2979 | 115653 | 115677 | 25 |
547 | 25246 | 25296 | 51 | 1764 | 70858 | 70887 | 30 | 2980 | 115692 | 115720 | 29 |
548 | 25298 | 25336 | 39 | 1765 | 70889 | 70902 | 14 | 2981 | 115722 | 115738 | 17 |
549 | 25332 | 25348 | 17 | 1766 | 70920 | 70933 | 14 | 2982 | 115769 | 115783 | 15 |
550 | 25349 | 25363 | 15 | 1767 | 70935 | 70964 | 30 | 2983 | 115792 | 115808 | 17 |
551 | 25388 | 25432 | 45 | 1768 | 70974 | 70987 | 14 | 2984 | 115819 | 115837 | 19 |
552 | 25439 | 25462 | 24 | 1769 | 71008 | 71028 | 21 | 2985 | 115846 | 115878 | 33 |
553 | 25509 | 25523 | 15 | 1770 | 71030 | 71046 | 17 | 2986 | 115888 | 115901 | 14 |
554 | 25525 | 25547 | 23 | 1771 | 71048 | 71073 | 26 | 2987 | 115916 | 115932 | 17 |
555 | 25578 | 25593 | 16 | 1772 | 71075 | 71106 | 32 | 2988 | 115943 | 115956 | 14 |
556 | 25587 | 25601 | 15 | 1773 | 71108 | 71133 | 26 | 2989 | 115967 | 115993 | 27 |
557 | 25604 | 25617 | 14 | 1774 | 71137 | 71152 | 16 | 2990 | 115996 | 116014 | 19 |
558 | 25633 | 25655 | 23 | 1775 | 71153 | 71170 | 18 | 2991 | 116027 | 116045 | 19 |
559 | 25672 | 25716 | 45 | 1776 | 71179 | 71192 | 14 | 2992 | 116105 | 116127 | 23 |
560 | 25725 | 25738 | 14 | 1777 | 71197 | 71224 | 28 | 2993 | 116126 | 116139 | 14 |
561 | 25764 | 25800 | 37 | 1778 | 71235 | 71251 | 17 | 2994 | 116141 | 116158 | 18 |
562 | 25802 | 25828 | 27 | 1779 | 71253 | 71311 | 59 | 2995 | 116171 | 116186 | 16 |
563 | 25831 | 25846 | 16 | 1780 | 71310 | 71329 | 20 | 2996 | 116194 | 116208 | 15 |
564 | 25851 | 25872 | 22 | 1781 | 71330 | 71364 | 35 | 2997 | 116257 | 116279 | 23 |
565 | 25877 | 25904 | 28 | 1782 | 71366 | 71386 | 21 | 2998 | 116318 | 116373 | 56 |
566 | 25921 | 25946 | 26 | 1783 | 71388 | 71410 | 23 | 2999 | 116375 | 116437 | 63 |
567 | 25943 | 25970 | 28 | 1784 | 71412 | 71433 | 22 | 3000 | 116439 | 116454 | 16 |
568 | 25972 | 25986 | 15 | 1785 | 71448 | 71472 | 25 | 3001 | 116456 | 116496 | 41 |
569 | 26051 | 26064 | 14 | 1786 | 71475 | 71491 | 17 | 3002 | 116500 | 116532 | 33 |
570 | 26068 | 26086 | 19 | 1787 | 71491 | 71553 | 63 | 3003 | 116534 | 116554 | 21 |
571 | 26113 | 26137 | 25 | 1788 | 71555 | 71581 | 27 | 3004 | 116556 | 116573 | 18 |
572 | 26139 | 26159 | 21 | 1789 | 71583 | 71624 | 42 | 3005 | 116575 | 116592 | 18 |
573 | 26182 | 26197 | 16 | 1790 | 71634 | 71700 | 67 | 3006 | 116596 | 116615 | 20 |
574 | 26243 | 26296 | 54 | 1791 | 71706 | 71725 | 20 | 3007 | 116617 | 116650 | 34 |
575 | 26298 | 26313 | 16 | 1792 | 71732 | 71747 | 16 | 3008 | 116650 | 116664 | 15 |
576 | 26327 | 26350 | 24 | 1793 | 71789 | 71804 | 16 | 3009 | 116666 | 116694 | 29 |
577 | 26366 | 26385 | 20 | 1794 | 71810 | 71824 | 15 | 3010 | 116775 | 116792 | 18 |
578 | 26387 | 26404 | 18 | 1795 | 71819 | 71834 | 16 | 3011 | 116794 | 116811 | 18 |
579 | 26397 | 26415 | 19 | 1796 | 71839 | 71872 | 34 | 3012 | 116813 | 116838 | 26 |
580 | 26416 | 26453 | 38 | 1797 | 71876 | 71889 | 14 | 3013 | 116840 | 116872 | 33 |
581 | 26447 | 26461 | 15 | 1798 | 71886 | 71908 | 23 | 3014 | 116890 | 116911 | 22 |
582 | 26457 | 26471 | 15 | 1799 | 71910 | 71924 | 15 | 3015 | 116921 | 116948 | 28 |
583 | 26481 | 26498 | 18 | 1800 | 71985 | 71999 | 15 | 3016 | 116952 | 116988 | 37 |
584 | 26502 | 26525 | 24 | 1801 | 72000 | 72021 | 22 | 3017 | 116990 | 117006 | 17 |
585 | 26528 | 26562 | 35 | 1802 | 72023 | 72047 | 25 | 3018 | 117008 | 117036 | 29 |
586 | 26564 | 26590 | 27 | 1803 | 72071 | 72158 | 88 | 3019 | 117059 | 117133 | 75 |
587 | 26590 | 26622 | 33 | 1804 | 72165 | 72192 | 28 | 3020 | 117187 | 117207 | 21 |
588 | 26624 | 26638 | 15 | 1805 | 72194 | 72234 | 41 | 3021 | 117204 | 117217 | 14 |
589 | 26687 | 26702 | 16 | 1806 | 72236 | 72255 | 20 | 3022 | 117209 | 117237 | 29 |
590 | 26706 | 26719 | 14 | 1807 | 72257 | 72281 | 25 | 3023 | 117239 | 117252 | 14 |
591 | 26717 | 26730 | 14 | 1808 | 72283 | 72299 | 17 | 3024 | 117255 | 117275 | 21 |
592 | 26729 | 26743 | 15 | 1809 | 72312 | 72329 | 18 | 3025 | 117277 | 117300 | 24 |
593 | 26767 | 26797 | 31 | 1810 | 72323 | 72336 | 14 | 3026 | 117337 | 117371 | 35 |
594 | 26796 | 26816 | 21 | 1811 | 72348 | 72395 | 48 | 3027 | 117373 | 117416 | 44 |
595 | 26831 | 26847 | 17 | 1812 | 72398 | 72411 | 14 | 3028 | 117418 | 117450 | 33 |
596 | 26837 | 26850 | 14 | 1813 | 72413 | 72455 | 43 | 3029 | 117456 | 117507 | 52 |
597 | 26877 | 26890 | 14 | 1814 | 72470 | 72503 | 34 | 3030 | 117518 | 117532 | 15 |
598 | 26900 | 26922 | 23 | 1815 | 72506 | 72541 | 36 | 3031 | 117534 | 117590 | 57 |
599 | 26911 | 26933 | 23 | 1816 | 72545 | 72558 | 14 | 3032 | 117582 | 117604 | 23 |
600 | 26933 | 26946 | 14 | 1817 | 72560 | 72586 | 27 | 3033 | 117593 | 117617 | 25 |
601 | 26938 | 26977 | 40 | 1818 | 72583 | 72597 | 15 | 3034 | 117621 | 117648 | 28 |
602 | 26979 | 26992 | 14 | 1819 | 72588 | 72602 | 15 | 3035 | 117640 | 117662 | 23 |
603 | 26981 | 27017 | 37 | 1820 | 72611 | 72636 | 26 | 3036 | 117664 | 117688 | 25 |
604 | 27023 | 27041 | 19 | 1821 | 72638 | 72688 | 51 | 3037 | 117690 | 117711 | 22 |
605 | 27039 | 27055 | 17 | 1822 | 72696 | 72736 | 41 | 3038 | 117728 | 117743 | 16 |
606 | 27075 | 27121 | 47 | 1823 | 72738 | 72761 | 24 | 3039 | 117747 | 117781 | 35 |
607 | 27138 | 27153 | 16 | 1824 | 72774 | 72799 | 26 | 3040 | 117784 | 117801 | 18 |
608 | 27163 | 27266 | 104 | 1825 | 72801 | 72886 | 86 | 3041 | 117792 | 117822 | 31 |
609 | 27270 | 27293 | 24 | 1826 | 72888 | 72903 | 16 | 3042 | 117824 | 117842 | 19 |
610 | 27325 | 27358 | 34 | 1827 | 72928 | 72958 | 31 | 3043 | 117850 | 117869 | 20 |
611 | 27363 | 27408 | 46 | 1828 | 72962 | 72990 | 29 | 3044 | 117890 | 117940 | 51 |
612 | 27419 | 27448 | 30 | 1829 | 73001 | 73014 | 14 | 3045 | 117936 | 117968 | 33 |
613 | 27450 | 27469 | 20 | 1830 | 73017 | 73053 | 37 | 3046 | 117970 | 117990 | 21 |
614 | 27471 | 27498 | 28 | 1831 | 73055 | 73078 | 24 | 3047 | 117989 | 118034 | 46 |
615 | 27510 | 27523 | 14 | 1832 | 73077 | 73090 | 14 | 3048 | 118034 | 118057 | 24 |
616 | 27535 | 27562 | 28 | 1833 | 73088 | 73121 | 34 | 3049 | 118061 | 118083 | 23 |
617 | 28098 | 28119 | 22 | 1834 | 73124 | 73153 | 30 | 3050 | 118086 | 118122 | 37 |
618 | 28136 | 28155 | 20 | 1835 | 73147 | 73172 | 26 | 3051 | 118122 | 118182 | 61 |
619 | 28169 | 28197 | 29 | 1836 | 73164 | 73203 | 40 | 3052 | 118172 | 118186 | 15 |
620 | 28199 | 28212 | 14 | 1837 | 73218 | 73257 | 40 | 3053 | 118197 | 118211 | 15 |
621 | 28221 | 28244 | 24 | 1838 | 73260 | 73273 | 14 | 3054 | 118216 | 118275 | 60 |
622 | 28271 | 28285 | 15 | 1839 | 73268 | 73281 | 14 | 3055 | 118291 | 118316 | 26 |
623 | 28400 | 28414 | 15 | 1840 | 73278 | 73291 | 14 | 3056 | 118318 | 118354 | 37 |
624 | 28441 | 28476 | 36 | 1841 | 73298 | 73313 | 16 | 3057 | 118373 | 118388 | 16 |
625 | 28490 | 28533 | 44 | 1842 | 73451 | 73465 | 15 | 3058 | 118391 | 118405 | 15 |
626 | 28535 | 28562 | 28 | 1843 | 73459 | 73472 | 14 | 3059 | 118407 | 118423 | 17 |
627 | 28575 | 28600 | 26 | 1844 | 73512 | 73567 | 56 | 3060 | 118425 | 118456 | 32 |
628 | 28621 | 28634 | 14 | 1845 | 73569 | 73611 | 43 | 3061 | 118465 | 118492 | 28 |
629 | 28650 | 28663 | 14 | 1846 | 73614 | 73645 | 32 | 3062 | 118498 | 118521 | 24 |
630 | 28674 | 28687 | 14 | 1847 | 73661 | 73713 | 53 | 3063 | 118533 | 118551 | 19 |
631 | 28681 | 28699 | 19 | 1848 | 73712 | 73727 | 16 | 3064 | 118553 | 118581 | 29 |
632 | 28713 | 28730 | 18 | 1849 | 73716 | 73731 | 16 | 3065 | 118587 | 118617 | 31 |
633 | 28736 | 28761 | 26 | 1850 | 73735 | 73748 | 14 | 3066 | 118620 | 118679 | 60 |
634 | 28763 | 28811 | 49 | 1851 | 73741 | 73760 | 20 | 3067 | 118687 | 118716 | 30 |
635 | 28821 | 28854 | 34 | 1852 | 73764 | 73782 | 19 | 3068 | 118731 | 118771 | 41 |
636 | 28856 | 28881 | 26 | 1853 | 73783 | 73801 | 19 | 3069 | 118779 | 118805 | 27 |
637 | 28883 | 28920 | 38 | 1854 | 73795 | 73829 | 35 | 3070 | 118816 | 118830 | 15 |
638 | 28922 | 28947 | 26 | 1855 | 73860 | 73873 | 14 | 3071 | 118832 | 118895 | 64 |
639 | 28979 | 29006 | 28 | 1856 | 73885 | 73904 | 20 | 3072 | 118910 | 119065 | 156 |
640 | 29008 | 29056 | 49 | 1857 | 73906 | 73919 | 14 | 3073 | 119067 | 119081 | 15 |
641 | 29078 | 29095 | 18 | 1858 | 73916 | 73945 | 30 | 3074 | 119095 | 119140 | 46 |
642 | 29098 | 29129 | 32 | 1859 | 73947 | 73961 | 15 | 3075 | 119170 | 119205 | 36 |
643 | 29122 | 29135 | 14 | 1860 | 73978 | 74018 | 41 | 3076 | 119210 | 119232 | 23 |
644 | 29131 | 29144 | 14 | 1861 | 74020 | 74046 | 27 | 3077 | 119230 | 119246 | 17 |
645 | 29144 | 29158 | 15 | 1862 | 74061 | 74082 | 22 | 3078 | 119236 | 119252 | 17 |
646 | 29160 | 29207 | 48 | 1863 | 74092 | 74158 | 67 | 3079 | 119255 | 119274 | 20 |
647 | 29209 | 29230 | 22 | 1864 | 74160 | 74177 | 18 | 3080 | 119271 | 119284 | 14 |
648 | 29234 | 29266 | 33 | 1865 | 74179 | 74209 | 31 | 3081 | 119290 | 119307 | 18 |
649 | 29268 | 29286 | 19 | 1866 | 74216 | 74245 | 30 | 3082 | 119320 | 119335 | 16 |
650 | 29301 | 29315 | 15 | 1867 | 74270 | 74287 | 18 | 3083 | 119357 | 119463 | 107 |
651 | 29304 | 29323 | 20 | 1868 | 74289 | 74305 | 17 | 3084 | 119465 | 119483 | 19 |
652 | 29330 | 29352 | 23 | 1869 | 74307 | 74368 | 62 | 3085 | 119485 | 119535 | 51 |
653 | 29344 | 29358 | 15 | 1870 | 74369 | 74411 | 43 | 3086 | 119550 | 119571 | 22 |
654 | 29347 | 29365 | 19 | 1871 | 74416 | 74461 | 46 | 3087 | 119577 | 119608 | 32 |
655 | 29377 | 29402 | 26 | 1872 | 74463 | 74479 | 17 | 3088 | 119610 | 119646 | 37 |
656 | 29402 | 29422 | 21 | 1873 | 74506 | 74541 | 36 | 3089 | 119648 | 119688 | 41 |
657 | 29424 | 29445 | 22 | 1874 | 74543 | 74636 | 94 | 3090 | 119713 | 119752 | 40 |
658 | 29443 | 29457 | 15 | 1875 | 74647 | 74704 | 58 | 3091 | 119743 | 119784 | 42 |
659 | 29447 | 29460 | 14 | 1876 | 74745 | 74770 | 26 | 3092 | 119786 | 119800 | 15 |
660 | 29462 | 29475 | 14 | 1877 | 74789 | 74813 | 25 | 3093 | 119822 | 119836 | 15 |
661 | 29491 | 29512 | 22 | 1878 | 74815 | 74838 | 24 | 3094 | 119830 | 119847 | 18 |
662 | 29514 | 29551 | 38 | 1879 | 74850 | 74877 | 28 | 3095 | 119849 | 119900 | 52 |
663 | 29547 | 29560 | 14 | 1880 | 74891 | 74923 | 33 | 3096 | 119912 | 119925 | 14 |
664 | 29553 | 29620 | 68 | 1881 | 74925 | 74940 | 16 | 3097 | 119960 | 119982 | 23 |
665 | 29625 | 29700 | 76 | 1882 | 74952 | 74969 | 18 | 3098 | 119984 | 120013 | 30 |
666 | 29714 | 29745 | 32 | 1883 | 74979 | 75001 | 23 | 3099 | 120038 | 120054 | 17 |
667 | 29774 | 29805 | 32 | 1884 | 75037 | 75066 | 30 | 3100 | 120057 | 120090 | 34 |
668 | 29816 | 29847 | 32 | 1885 | 75068 | 75088 | 21 | 3101 | 120092 | 120134 | 43 |
669 | 29875 | 29892 | 18 | 1886 | 75097 | 75123 | 27 | 3102 | 120138 | 120154 | 17 |
670 | 29894 | 29908 | 15 | 1887 | 75131 | 75149 | 19 | 3103 | 120157 | 120189 | 33 |
671 | 29897 | 29910 | 14 | 1888 | 75152 | 75189 | 38 | 3104 | 120187 | 120200 | 14 |
672 | 29917 | 29938 | 22 | 1889 | 75210 | 75252 | 43 | 3105 | 120191 | 120211 | 21 |
673 | 29939 | 29952 | 14 | 1890 | 75254 | 75276 | 23 | 3106 | 120225 | 120239 | 15 |
674 | 29961 | 29976 | 16 | 1891 | 75288 | 75310 | 23 | 3107 | 120242 | 120267 | 26 |
675 | 29974 | 29987 | 14 | 1892 | 75338 | 75357 | 20 | 3108 | 120271 | 120301 | 31 |
676 | 29978 | 30001 | 24 | 1893 | 75359 | 75372 | 14 | 3109 | 120320 | 120340 | 21 |
677 | 30006 | 30023 | 18 | 1894 | 75376 | 75397 | 22 | 3110 | 120363 | 120406 | 44 |
678 | 30025 | 30039 | 15 | 1895 | 75405 | 75432 | 28 | 3111 | 120406 | 120421 | 16 |
679 | 30043 | 30107 | 65 | 1896 | 75440 | 75470 | 31 | 3112 | 120414 | 120468 | 55 |
680 | 30145 | 30158 | 14 | 1897 | 75482 | 75501 | 20 | 3113 | 120457 | 120470 | 14 |
681 | 30149 | 30166 | 18 | 1898 | 75503 | 75540 | 38 | 3114 | 120487 | 120518 | 32 |
682 | 30173 | 30228 | 56 | 1899 | 75544 | 75560 | 17 | 3115 | 120545 | 120563 | 19 |
683 | 30230 | 30250 | 21 | 1900 | 75562 | 75576 | 15 | 3116 | 120567 | 120587 | 21 |
684 | 30251 | 30309 | 59 | 1901 | 75589 | 75610 | 22 | 3117 | 120589 | 120625 | 37 |
685 | 30321 | 30358 | 38 | 1902 | 75633 | 75646 | 14 | 3118 | 120619 | 120633 | 15 |
686 | 30359 | 30380 | 22 | 1903 | 75648 | 75679 | 32 | 3119 | 120650 | 120663 | 14 |
687 | 30382 | 30422 | 41 | 1904 | 75691 | 75709 | 19 | 3120 | 120676 | 120694 | 19 |
688 | 30428 | 30442 | 15 | 1905 | 75711 | 75724 | 14 | 3121 | 120703 | 120717 | 15 |
689 | 30455 | 30482 | 28 | 1906 | 75740 | 75764 | 25 | 3122 | 120721 | 120737 | 17 |
690 | 30484 | 30498 | 15 | 1907 | 75763 | 75776 | 14 | 3123 | 120755 | 120812 | 58 |
691 | 30516 | 30531 | 16 | 1908 | 75767 | 75790 | 24 | 3124 | 120816 | 120838 | 23 |
692 | 30533 | 30646 | 114 | 1909 | 75780 | 75794 | 15 | 3125 | 120843 | 120871 | 29 |
693 | 30654 | 30745 | 92 | 1910 | 75792 | 75808 | 17 | 3126 | 120873 | 120899 | 27 |
694 | 30745 | 30760 | 16 | 1911 | 75810 | 75829 | 20 | 3127 | 120903 | 120922 | 20 |
695 | 30752 | 30766 | 15 | 1912 | 75831 | 75863 | 33 | 3128 | 120933 | 120946 | 14 |
696 | 30788 | 30843 | 56 | 1913 | 75865 | 75880 | 16 | 3129 | 120936 | 120981 | 46 |
697 | 30845 | 30867 | 23 | 1914 | 75882 | 75922 | 41 | 3130 | 120983 | 121004 | 22 |
698 | 30869 | 30912 | 44 | 1915 | 75932 | 75998 | 67 | 3131 | 121006 | 121021 | 16 |
699 | 30906 | 30920 | 15 | 1916 | 76000 | 76026 | 27 | 3132 | 121023 | 121036 | 14 |
700 | 30934 | 30951 | 18 | 1917 | 76028 | 76045 | 18 | 3133 | 121035 | 121061 | 27 |
701 | 30962 | 30984 | 23 | 1918 | 76046 | 76082 | 37 | 3134 | 121063 | 121079 | 17 |
702 | 30989 | 31002 | 14 | 1919 | 76098 | 76413 | 316 | 3135 | 121081 | 121097 | 17 |
703 | 31010 | 31033 | 24 | 1920 | 76420 | 76442 | 23 | 3136 | 121105 | 121134 | 30 |
704 | 31036 | 31062 | 27 | 1921 | 76456 | 76477 | 22 | 3137 | 121138 | 121156 | 19 |
705 | 31092 | 31106 | 15 | 1922 | 76484 | 76558 | 75 | 3138 | 121155 | 121168 | 14 |
706 | 31128 | 31166 | 39 | 1923 | 76573 | 76592 | 20 | 3139 | 121158 | 121174 | 17 |
707 | 31168 | 31182 | 15 | 1924 | 76608 | 76622 | 15 | 3140 | 121166 | 121189 | 24 |
708 | 31189 | 31203 | 15 | 1925 | 76627 | 76663 | 37 | 3141 | 121194 | 121208 | 15 |
709 | 31205 | 31218 | 14 | 1926 | 76665 | 76683 | 19 | 3142 | 121201 | 121218 | 18 |
710 | 31224 | 31253 | 30 | 1927 | 76685 | 76698 | 14 | 3143 | 121213 | 121237 | 25 |
711 | 31256 | 31272 | 17 | 1928 | 76702 | 76716 | 15 | 3144 | 121246 | 121271 | 26 |
712 | 31274 | 31292 | 19 | 1929 | 76725 | 76744 | 20 | 3145 | 121298 | 121314 | 17 |
713 | 31294 | 31322 | 29 | 1930 | 76745 | 76761 | 17 | 3146 | 121311 | 121324 | 14 |
714 | 31324 | 31353 | 30 | 1931 | 76780 | 76796 | 17 | 3147 | 121327 | 121351 | 25 |
715 | 31357 | 31370 | 14 | 1932 | 76798 | 76812 | 15 | 3148 | 121359 | 121388 | 30 |
716 | 31373 | 31399 | 27 | 1933 | 76814 | 76832 | 19 | 3149 | 121390 | 121419 | 30 |
717 | 31403 | 31426 | 24 | 1934 | 76834 | 76859 | 26 | 3150 | 121446 | 121462 | 17 |
718 | 31445 | 31460 | 16 | 1935 | 76871 | 76934 | 64 | 3151 | 121468 | 121487 | 20 |
719 | 31463 | 31483 | 21 | 1936 | 77012 | 77034 | 23 | 3152 | 121499 | 121515 | 17 |
720 | 31485 | 31501 | 17 | 1937 | 77039 | 77055 | 17 | 3153 | 121517 | 121543 | 27 |
721 | 31494 | 31508 | 15 | 1938 | 77081 | 77094 | 14 | 3154 | 121545 | 121564 | 20 |
722 | 31507 | 31529 | 23 | 1939 | 77121 | 77184 | 64 | 3155 | 121575 | 121597 | 23 |
723 | 31531 | 31565 | 35 | 1940 | 77186 | 77200 | 15 | 3156 | 121599 | 121617 | 19 |
724 | 31567 | 31615 | 49 | 1941 | 77202 | 77225 | 24 | 3157 | 121619 | 121662 | 44 |
725 | 31630 | 31665 | 36 | 1942 | 77227 | 77247 | 21 | 3158 | 121664 | 121681 | 18 |
726 | 31675 | 31691 | 17 | 1943 | 77261 | 77317 | 57 | 3159 | 121683 | 121700 | 18 |
727 | 31703 | 31721 | 19 | 1944 | 77327 | 77340 | 14 | 3160 | 121702 | 121751 | 50 |
728 | 31729 | 31769 | 41 | 1945 | 77342 | 77366 | 25 | 3161 | 121773 | 121788 | 16 |
729 | 31770 | 31790 | 21 | 1946 | 77377 | 77394 | 18 | 3162 | 121790 | 121805 | 16 |
730 | 31795 | 31813 | 19 | 1947 | 77396 | 77439 | 44 | 3163 | 121807 | 121834 | 28 |
731 | 31815 | 31835 | 21 | 1948 | 77453 | 77468 | 16 | 3164 | 121836 | 121857 | 22 |
732 | 31837 | 31865 | 29 | 1949 | 77462 | 77593 | 132 | 3165 | 121859 | 121874 | 16 |
733 | 31876 | 31889 | 14 | 1950 | 77586 | 77599 | 14 | 3166 | 121877 | 121925 | 49 |
734 | 31920 | 31945 | 26 | 1951 | 77595 | 77641 | 47 | 3167 | 121923 | 121936 | 14 |
735 | 31962 | 31978 | 17 | 1952 | 77643 | 77728 | 86 | 3168 | 121928 | 121943 | 16 |
736 | 31983 | 32014 | 32 | 1953 | 77730 | 77768 | 39 | 3169 | 121962 | 121976 | 15 |
737 | 32029 | 32050 | 22 | 1954 | 77778 | 77816 | 39 | 3170 | 121978 | 121992 | 15 |
738 | 32058 | 32110 | 53 | 1955 | 77818 | 77835 | 18 | 3171 | 122004 | 122028 | 25 |
739 | 32129 | 32147 | 19 | 1956 | 77837 | 77855 | 19 | 3172 | 122030 | 122056 | 27 |
740 | 32166 | 32242 | 77 | 1957 | 77861 | 77876 | 16 | 3173 | 122046 | 122059 | 14 |
741 | 32244 | 32279 | 36 | 1958 | 77882 | 77898 | 17 | 3174 | 122052 | 122072 | 21 |
742 | 32296 | 32315 | 20 | 1959 | 77900 | 77924 | 25 | 3175 | 122080 | 122095 | 16 |
743 | 32334 | 32396 | 63 | 1960 | 77923 | 77936 | 14 | 3176 | 122099 | 122122 | 24 |
744 | 32398 | 32425 | 28 | 1961 | 77957 | 77970 | 14 | 3177 | 122143 | 122163 | 21 |
745 | 32427 | 32453 | 27 | 1962 | 77962 | 77985 | 24 | 3178 | 122169 | 122189 | 21 |
746 | 32459 | 32481 | 23 | 1963 | 77994 | 78022 | 29 | 3179 | 122258 | 122274 | 17 |
747 | 32475 | 32498 | 24 | 1964 | 78024 | 78056 | 33 | 3180 | 122289 | 122309 | 21 |
748 | 32490 | 32523 | 34 | 1965 | 78079 | 78128 | 50 | 3181 | 122311 | 122346 | 36 |
749 | 32519 | 32534 | 16 | 1966 | 78132 | 78158 | 27 | 3182 | 122357 | 122395 | 39 |
750 | 32525 | 32547 | 23 | 1967 | 78173 | 78213 | 41 | 3183 | 122446 | 122468 | 23 |
751 | 32542 | 32555 | 14 | 1968 | 78224 | 78265 | 42 | 3184 | 122471 | 122489 | 19 |
752 | 32559 | 32572 | 14 | 1969 | 78275 | 78332 | 58 | 3185 | 122491 | 122512 | 22 |
753 | 32574 | 32587 | 14 | 1970 | 78334 | 78440 | 107 | 3186 | 122526 | 122541 | 16 |
754 | 32595 | 32618 | 24 | 1971 | 78442 | 78489 | 48 | 3187 | 122543 | 122557 | 15 |
755 | 32613 | 32626 | 14 | 1972 | 78491 | 78505 | 15 | 3188 | 122579 | 122592 | 14 |
756 | 32627 | 32649 | 23 | 1973 | 78501 | 78514 | 14 | 3189 | 122606 | 122653 | 48 |
757 | 32651 | 32664 | 14 | 1974 | 78507 | 78537 | 31 | 3190 | 122663 | 122690 | 28 |
758 | 32655 | 32689 | 35 | 1975 | 78557 | 78570 | 14 | 3191 | 122728 | 122742 | 15 |
759 | 32693 | 32719 | 27 | 1976 | 78562 | 78623 | 62 | 3192 | 122757 | 122770 | 14 |
760 | 32721 | 32750 | 30 | 1977 | 78625 | 78665 | 41 | 3193 | 122779 | 122840 | 62 |
761 | 32752 | 32778 | 27 | 1978 | 78668 | 78684 | 17 | 3194 | 122842 | 122857 | 16 |
762 | 32780 | 32795 | 16 | 1979 | 78686 | 78759 | 74 | 3195 | 122900 | 122923 | 24 |
763 | 32797 | 32847 | 51 | 1980 | 78761 | 78787 | 27 | 3196 | 122933 | 122955 | 23 |
764 | 32881 | 32894 | 14 | 1981 | 78793 | 78814 | 22 | 3197 | 122968 | 123042 | 75 |
765 | 32891 | 32904 | 14 | 1982 | 78816 | 78854 | 39 | 3198 | 123055 | 123076 | 22 |
766 | 32896 | 32911 | 16 | 1983 | 78847 | 78860 | 14 | 3199 | 123094 | 123108 | 15 |
767 | 32927 | 32972 | 46 | 1984 | 78874 | 78909 | 36 | 3200 | 123114 | 123134 | 21 |
768 | 32986 | 33017 | 32 | 1985 | 78917 | 78944 | 28 | 3201 | 123143 | 123160 | 18 |
769 | 33019 | 33036 | 18 | 1986 | 78956 | 78978 | 23 | 3202 | 123162 | 123180 | 19 |
770 | 33038 | 33096 | 59 | 1987 | 78991 | 79008 | 18 | 3203 | 123184 | 123198 | 15 |
771 | 33102 | 33123 | 22 | 1988 | 79003 | 79032 | 30 | 3204 | 123200 | 123235 | 36 |
772 | 33132 | 33145 | 14 | 1989 | 79026 | 79040 | 15 | 3205 | 123237 | 123321 | 85 |
773 | 33150 | 33163 | 14 | 1990 | 79044 | 79072 | 29 | 3206 | 123314 | 123329 | 16 |
774 | 33166 | 33199 | 34 | 1991 | 79098 | 79158 | 61 | 3207 | 123342 | 123360 | 19 |
775 | 33214 | 33260 | 47 | 1992 | 79162 | 79182 | 21 | 3208 | 123356 | 123389 | 34 |
776 | 33262 | 33292 | 31 | 1993 | 79184 | 79228 | 45 | 3209 | 123391 | 123410 | 20 |
777 | 33294 | 33307 | 14 | 1994 | 79221 | 79235 | 15 | 3210 | 123412 | 123453 | 42 |
778 | 33316 | 33351 | 36 | 1995 | 79230 | 79262 | 33 | 3211 | 123455 | 123485 | 31 |
779 | 33360 | 33402 | 43 | 1996 | 79287 | 79333 | 47 | 3212 | 123488 | 123503 | 16 |
780 | 33412 | 33425 | 14 | 1997 | 79356 | 79392 | 37 | 3213 | 123506 | 123524 | 19 |
781 | 33427 | 33442 | 16 | 1998 | 79441 | 79476 | 36 | 3214 | 123526 | 123543 | 18 |
782 | 33439 | 33452 | 14 | 1999 | 79488 | 79522 | 35 | 3215 | 123545 | 123578 | 34 |
783 | 33443 | 33456 | 14 | 2000 | 79522 | 79539 | 18 | 3216 | 123598 | 123634 | 37 |
784 | 33460 | 33501 | 42 | 2001 | 79568 | 79583 | 16 | 3217 | 123654 | 123683 | 30 |
785 | 33503 | 33535 | 33 | 2002 | 79574 | 79601 | 28 | 3218 | 123685 | 123706 | 22 |
786 | 33542 | 33557 | 16 | 2003 | 79603 | 79618 | 16 | 3219 | 123710 | 123774 | 65 |
787 | 34168 | 34181 | 14 | 2004 | 79617 | 79639 | 23 | 3220 | 123803 | 123816 | 14 |
788 | 34370 | 34385 | 16 | 2005 | 79651 | 79683 | 33 | 3221 | 123818 | 123831 | 14 |
789 | 35422 | 35435 | 14 | 2006 | 79685 | 79724 | 40 | 3222 | 123896 | 123939 | 44 |
790 | 35627 | 35641 | 15 | 2007 | 79721 | 79736 | 16 | 3223 | 123941 | 123974 | 34 |
791 | 35685 | 35700 | 16 | 2008 | 79727 | 79782 | 56 | 3224 | 123976 | 124021 | 46 |
792 | 35837 | 35851 | 15 | 2009 | 79784 | 79812 | 29 | 3225 | 124026 | 124040 | 15 |
793 | 35849 | 35864 | 16 | 2010 | 79809 | 79834 | 26 | 3226 | 124042 | 124079 | 38 |
794 | 35866 | 35879 | 14 | 2011 | 79841 | 79861 | 21 | 3227 | 124091 | 124109 | 19 |
795 | 35974 | 35987 | 14 | 2012 | 79873 | 79923 | 51 | 3228 | 124158 | 124185 | 28 |
796 | 36009 | 36042 | 34 | 2013 | 79928 | 79948 | 21 | 3229 | 124238 | 124274 | 37 |
797 | 36044 | 36079 | 36 | 2014 | 79950 | 79986 | 37 | 3230 | 124319 | 124332 | 14 |
798 | 36081 | 36097 | 17 | 2015 | 79993 | 80019 | 27 | 3231 | 124335 | 124373 | 39 |
799 | 36099 | 36120 | 22 | 2016 | 80019 | 80063 | 45 | 3232 | 124394 | 124412 | 19 |
800 | 36119 | 36133 | 15 | 2017 | 80071 | 80088 | 18 | 3233 | 124419 | 124445 | 27 |
801 | 36147 | 36163 | 17 | 2018 | 80114 | 80160 | 47 | 3234 | 124450 | 124470 | 21 |
802 | 36171 | 36200 | 30 | 2019 | 80154 | 80183 | 30 | 3235 | 124472 | 124493 | 22 |
803 | 36216 | 36241 | 26 | 2020 | 80185 | 80212 | 28 | 3236 | 124499 | 124520 | 22 |
804 | 36245 | 36274 | 30 | 2021 | 80214 | 80232 | 19 | 3237 | 124522 | 124561 | 40 |
805 | 36265 | 36283 | 19 | 2022 | 80240 | 80266 | 27 | 3238 | 124564 | 124595 | 32 |
806 | 36295 | 36348 | 54 | 2023 | 80293 | 80312 | 20 | 3239 | 124607 | 124649 | 43 |
807 | 36352 | 36389 | 38 | 2024 | 80344 | 80380 | 37 | 3240 | 124662 | 124729 | 68 |
808 | 36383 | 36400 | 18 | 2025 | 80382 | 80420 | 39 | 3241 | 124750 | 124767 | 18 |
809 | 36402 | 36419 | 18 | 2026 | 80410 | 80423 | 14 | 3242 | 124769 | 124793 | 25 |
810 | 36475 | 36520 | 46 | 2027 | 80417 | 80438 | 22 | 3243 | 124812 | 124828 | 17 |
811 | 36522 | 36539 | 18 | 2028 | 80440 | 80456 | 17 | 3244 | 124853 | 124906 | 54 |
812 | 36541 | 36626 | 86 | 2029 | 80467 | 80499 | 33 | 3245 | 124923 | 124948 | 26 |
813 | 36652 | 36672 | 21 | 2030 | 80501 | 80527 | 27 | 3246 | 124958 | 124986 | 29 |
814 | 36675 | 36705 | 31 | 2031 | 80532 | 80561 | 30 | 3247 | 125023 | 125042 | 20 |
815 | 36707 | 36746 | 40 | 2032 | 80563 | 80599 | 37 | 3248 | 125032 | 125046 | 15 |
816 | 36780 | 36808 | 29 | 2033 | 80604 | 80692 | 89 | 3249 | 125065 | 125083 | 19 |
817 | 36810 | 36823 | 14 | 2034 | 80702 | 80737 | 36 | 3250 | 125073 | 125091 | 19 |
818 | 36825 | 36901 | 77 | 2035 | 80739 | 80795 | 57 | 3251 | 125093 | 125107 | 15 |
819 | 36903 | 36922 | 20 | 2036 | 80796 | 80871 | 76 | 3252 | 125132 | 125149 | 18 |
820 | 36924 | 36982 | 59 | 2037 | 80873 | 80891 | 19 | 3253 | 125139 | 125154 | 16 |
821 | 36999 | 37030 | 32 | 2038 | 80925 | 80961 | 37 | 3254 | 125151 | 125200 | 50 |
822 | 37056 | 37083 | 28 | 2039 | 80963 | 80992 | 30 | 3255 | 125201 | 125274 | 74 |
823 | 37091 | 37135 | 45 | 2040 | 81009 | 81068 | 60 | 3256 | 125314 | 125329 | 16 |
824 | 37194 | 37221 | 28 | 2041 | 81070 | 81150 | 81 | 3257 | 125331 | 125370 | 40 |
825 | 37238 | 37277 | 40 | 2042 | 81156 | 81199 | 44 | 3258 | 125372 | 125386 | 15 |
826 | 37280 | 37294 | 15 | 2043 | 81201 | 81225 | 25 | 3259 | 125411 | 125431 | 21 |
827 | 37298 | 37315 | 18 | 2044 | 81237 | 81253 | 17 | 3260 | 125433 | 125462 | 30 |
828 | 37325 | 37350 | 26 | 2045 | 81255 | 81271 | 17 | 3261 | 125475 | 125562 | 88 |
829 | 37363 | 37383 | 21 | 2046 | 81292 | 81351 | 60 | 3262 | 125564 | 125589 | 26 |
830 | 37377 | 37394 | 18 | 2047 | 81353 | 81371 | 19 | 3263 | 125605 | 125639 | 35 |
831 | 37384 | 37397 | 14 | 2048 | 81392 | 81422 | 31 | 3264 | 125641 | 125699 | 59 |
832 | 37390 | 37438 | 49 | 2049 | 81438 | 81483 | 46 | 3265 | 125719 | 125732 | 14 |
833 | 37456 | 37481 | 26 | 2050 | 81485 | 81503 | 19 | 3266 | 125737 | 125769 | 33 |
834 | 37478 | 37491 | 14 | 2051 | 81512 | 81526 | 15 | 3267 | 125815 | 125829 | 15 |
835 | 37481 | 37503 | 23 | 2052 | 81532 | 81554 | 23 | 3268 | 125834 | 125848 | 15 |
836 | 37506 | 37524 | 19 | 2053 | 81556 | 81593 | 38 | 3269 | 125850 | 125884 | 35 |
837 | 37526 | 37545 | 20 | 2054 | 81606 | 81664 | 59 | 3270 | 125899 | 125966 | 68 |
838 | 37540 | 37572 | 33 | 2055 | 81666 | 81698 | 33 | 3271 | 125967 | 125999 | 33 |
839 | 37574 | 37590 | 17 | 2056 | 81701 | 81720 | 20 | 3272 | 126026 | 126080 | 55 |
840 | 37601 | 37616 | 16 | 2057 | 81728 | 81776 | 49 | 3273 | 126097 | 126115 | 19 |
841 | 37621 | 37658 | 38 | 2058 | 81781 | 81810 | 30 | 3274 | 126130 | 126149 | 20 |
842 | 37673 | 37690 | 18 | 2059 | 81812 | 81847 | 36 | 3275 | 126151 | 126179 | 29 |
843 | 37703 | 37738 | 36 | 2060 | 81849 | 81893 | 45 | 3276 | 126186 | 126238 | 53 |
844 | 37740 | 37753 | 14 | 2061 | 81908 | 81934 | 27 | 3277 | 126241 | 126279 | 39 |
845 | 37764 | 37790 | 27 | 2062 | 81943 | 81964 | 22 | 3278 | 126275 | 126295 | 21 |
846 | 37800 | 37818 | 19 | 2063 | 81967 | 82034 | 68 | 3279 | 126297 | 126312 | 16 |
847 | 37820 | 37850 | 31 | 2064 | 82036 | 82134 | 99 | 3280 | 126320 | 126363 | 44 |
848 | 37888 | 37909 | 22 | 2065 | 82136 | 82154 | 19 | 3281 | 126376 | 126395 | 20 |
849 | 37911 | 37972 | 62 | 2066 | 82176 | 82197 | 22 | 3282 | 126406 | 126419 | 14 |
850 | 37986 | 38014 | 29 | 2067 | 82199 | 82250 | 52 | 3283 | 126420 | 126442 | 23 |
851 | 38016 | 38032 | 17 | 2068 | 82252 | 82269 | 18 | 3284 | 126467 | 126501 | 35 |
852 | 38034 | 38053 | 20 | 2069 | 82271 | 82293 | 23 | 3285 | 126503 | 126538 | 36 |
853 | 38055 | 38073 | 19 | 2070 | 82300 | 82314 | 15 | 3286 | 126566 | 126580 | 15 |
854 | 38075 | 38090 | 16 | 2071 | 82329 | 82343 | 15 | 3287 | 126584 | 126597 | 14 |
855 | 38092 | 38128 | 37 | 2072 | 82344 | 82357 | 14 | 3288 | 126620 | 126653 | 34 |
856 | 38141 | 38167 | 27 | 2073 | 82378 | 82407 | 30 | 3289 | 126654 | 126694 | 41 |
857 | 38171 | 38194 | 24 | 2074 | 82406 | 82422 | 17 | 3290 | 126697 | 126715 | 19 |
858 | 38213 | 38240 | 28 | 2075 | 82421 | 82443 | 23 | 3291 | 126764 | 126777 | 14 |
859 | 38264 | 38286 | 23 | 2076 | 82446 | 82469 | 24 | 3292 | 126792 | 126828 | 37 |
860 | 38288 | 38370 | 83 | 2077 | 82490 | 82507 | 18 | 3293 | 126842 | 126862 | 21 |
861 | 38394 | 38420 | 27 | 2078 | 82502 | 82523 | 22 | 3294 | 126866 | 126879 | 14 |
862 | 38452 | 38467 | 16 | 2079 | 82547 | 82576 | 30 | 3295 | 126881 | 126897 | 17 |
863 | 38471 | 38487 | 17 | 2080 | 82590 | 82603 | 14 | 3296 | 126906 | 126925 | 20 |
864 | 38477 | 38490 | 14 | 2081 | 82628 | 82647 | 20 | 3297 | 126956 | 126987 | 32 |
865 | 38494 | 38507 | 14 | 2082 | 82650 | 82666 | 17 | 3298 | 126989 | 127023 | 35 |
866 | 38536 | 38556 | 21 | 2083 | 82669 | 82683 | 15 | 3299 | 127026 | 127135 | 110 |
867 | 38580 | 38593 | 14 | 2084 | 82685 | 82716 | 32 | 3300 | 127142 | 127174 | 33 |
868 | 38602 | 38618 | 17 | 2085 | 82715 | 82736 | 22 | 3301 | 127176 | 127191 | 16 |
869 | 38628 | 38654 | 27 | 2086 | 82760 | 82785 | 26 | 3302 | 127193 | 127217 | 25 |
870 | 38693 | 38709 | 17 | 2087 | 82778 | 82791 | 14 | 3303 | 127229 | 127253 | 25 |
871 | 38709 | 38722 | 14 | 2088 | 82780 | 82818 | 39 | 3304 | 127255 | 127280 | 26 |
872 | 38711 | 38725 | 15 | 2089 | 82811 | 82825 | 15 | 3305 | 127294 | 127394 | 101 |
873 | 38740 | 38756 | 17 | 2090 | 82821 | 82864 | 44 | 3306 | 127396 | 127415 | 20 |
874 | 38749 | 38769 | 21 | 2091 | 82883 | 82915 | 33 | 3307 | 127417 | 127478 | 62 |
875 | 38772 | 38797 | 26 | 2092 | 82919 | 82935 | 17 | 3308 | 127491 | 127504 | 14 |
876 | 38827 | 38846 | 20 | 2093 | 82930 | 82946 | 17 | 3309 | 127506 | 127530 | 25 |
877 | 38860 | 38883 | 24 | 2094 | 82937 | 82957 | 21 | 3310 | 127542 | 127566 | 25 |
878 | 38885 | 38905 | 21 | 2095 | 82959 | 82972 | 14 | 3311 | 127582 | 127628 | 47 |
879 | 38911 | 38931 | 21 | 2096 | 82974 | 83000 | 27 | 3312 | 127654 | 127675 | 22 |
880 | 38933 | 38949 | 17 | 2097 | 83020 | 83036 | 17 | 3313 | 127681 | 127706 | 26 |
881 | 38962 | 39032 | 71 | 2098 | 83038 | 83088 | 51 | 3314 | 127706 | 127739 | 34 |
882 | 39034 | 39047 | 14 | 2099 | 83090 | 83115 | 26 | 3315 | 127769 | 127792 | 24 |
883 | 39049 | 39070 | 22 | 2100 | 83120 | 83140 | 21 | 3316 | 127808 | 127829 | 22 |
884 | 39075 | 39115 | 41 | 2101 | 83142 | 83155 | 14 | 3317 | 127839 | 127888 | 50 |
885 | 39127 | 39143 | 17 | 2102 | 83160 | 83186 | 27 | 3318 | 127900 | 127932 | 33 |
886 | 39148 | 39162 | 15 | 2103 | 83198 | 83215 | 18 | 3319 | 127943 | 127975 | 33 |
887 | 39164 | 39222 | 59 | 2104 | 83227 | 83246 | 20 | 3320 | 127988 | 128046 | 59 |
888 | 39218 | 39231 | 14 | 2105 | 83273 | 83339 | 67 | 3321 | 128048 | 128069 | 22 |
889 | 39224 | 39256 | 33 | 2106 | 83341 | 83385 | 45 | 3322 | 128068 | 128106 | 39 |
890 | 39265 | 39306 | 42 | 2107 | 83387 | 83400 | 14 | 3323 | 128105 | 128118 | 14 |
891 | 39297 | 39311 | 15 | 2108 | 83413 | 83426 | 14 | 3324 | 128121 | 128157 | 37 |
892 | 39308 | 39343 | 36 | 2109 | 83417 | 83449 | 33 | 3325 | 128159 | 128188 | 30 |
893 | 39345 | 39359 | 15 | 2110 | 83486 | 83520 | 35 | 3326 | 128190 | 128268 | 79 |
894 | 39361 | 39381 | 21 | 2111 | 83522 | 83565 | 44 | 3327 | 128279 | 128317 | 39 |
895 | 39370 | 39383 | 14 | 2112 | 83567 | 83581 | 15 | 3328 | 128321 | 128335 | 15 |
896 | 39383 | 39399 | 17 | 2113 | 83576 | 83670 | 95 | 3329 | 128342 | 128368 | 27 |
897 | 39417 | 39469 | 53 | 2114 | 83681 | 83701 | 21 | 3330 | 128374 | 128446 | 73 |
898 | 39490 | 39503 | 14 | 2115 | 83703 | 83716 | 14 | 3331 | 128444 | 128540 | 97 |
899 | 39500 | 39522 | 23 | 2116 | 83733 | 83817 | 85 | 3332 | 128546 | 128586 | 41 |
900 | 39535 | 39549 | 15 | 2117 | 83817 | 83830 | 14 | 3333 | 128588 | 128640 | 53 |
901 | 39551 | 39611 | 61 | 2118 | 83832 | 83853 | 22 | 3334 | 128642 | 128674 | 33 |
902 | 39628 | 39647 | 20 | 2119 | 83855 | 83871 | 17 | 3335 | 128675 | 128879 | 205 |
903 | 39649 | 39690 | 42 | 2120 | 83886 | 83926 | 41 | 3336 | 128881 | 128936 | 56 |
904 | 39707 | 39759 | 53 | 2121 | 83958 | 83974 | 17 | 3337 | 128934 | 129000 | 67 |
905 | 39773 | 39797 | 25 | 2122 | 83976 | 83991 | 16 | 3338 | 129002 | 129060 | 59 |
906 | 39799 | 39858 | 60 | 2123 | 83993 | 84031 | 39 | 3339 | 129074 | 129100 | 27 |
907 | 39872 | 39928 | 57 | 2124 | 84033 | 84067 | 35 | 3340 | 129107 | 129123 | 17 |
908 | 39930 | 39969 | 40 | 2125 | 84069 | 84102 | 34 | 3341 | 129125 | 129163 | 39 |
909 | 39973 | 39997 | 25 | 2126 | 84104 | 84121 | 18 | 3342 | 129168 | 129230 | 63 |
910 | 39998 | 40013 | 16 | 2127 | 84143 | 84233 | 91 | 3343 | 129264 | 129277 | 14 |
911 | 40015 | 40064 | 50 | 2128 | 84249 | 84281 | 33 | 3344 | 129284 | 129318 | 35 |
912 | 40067 | 40108 | 42 | 2129 | 84283 | 84403 | 121 | 3345 | 129320 | 129346 | 27 |
913 | 40110 | 40140 | 31 | 2130 | 84404 | 84432 | 29 | 3346 | 129357 | 129391 | 35 |
914 | 40147 | 40163 | 17 | 2131 | 84431 | 84444 | 14 | 3347 | 129393 | 129420 | 28 |
915 | 40154 | 40179 | 26 | 2132 | 84434 | 84490 | 57 | 3348 | 129447 | 129485 | 39 |
916 | 40181 | 40196 | 16 | 2133 | 84503 | 84520 | 18 | 3349 | 129489 | 129504 | 16 |
917 | 40232 | 40282 | 51 | 2134 | 84522 | 84555 | 34 | 3350 | 129514 | 129540 | 27 |
918 | 40284 | 40307 | 24 | 2135 | 84557 | 84572 | 16 | 3351 | 129550 | 129563 | 14 |
919 | 40309 | 40368 | 60 | 2136 | 84574 | 84597 | 24 | 3352 | 129559 | 129595 | 37 |
920 | 40381 | 40399 | 19 | 2137 | 84607 | 84626 | 20 | 3353 | 129606 | 129627 | 22 |
921 | 40431 | 40471 | 41 | 2138 | 84650 | 84675 | 26 | 3354 | 129633 | 129681 | 49 |
922 | 40479 | 40493 | 15 | 2139 | 84677 | 84700 | 24 | 3355 | 129683 | 129697 | 15 |
923 | 40484 | 40522 | 39 | 2140 | 84721 | 84753 | 33 | 3356 | 129699 | 129716 | 18 |
924 | 40524 | 40544 | 21 | 2141 | 84755 | 84807 | 53 | 3357 | 129706 | 129738 | 33 |
925 | 40547 | 40561 | 15 | 2142 | 84809 | 84826 | 18 | 3358 | 129757 | 129790 | 34 |
926 | 40577 | 40594 | 18 | 2143 | 84831 | 84849 | 19 | 3359 | 129792 | 129820 | 29 |
927 | 40586 | 40599 | 14 | 2144 | 84879 | 84893 | 15 | 3360 | 129812 | 129846 | 35 |
928 | 40616 | 40631 | 16 | 2145 | 84895 | 84915 | 21 | 3361 | 129851 | 129867 | 17 |
929 | 40634 | 40647 | 14 | 2146 | 84917 | 84961 | 45 | 3362 | 129869 | 129883 | 15 |
930 | 40674 | 40727 | 54 | 2147 | 85234 | 85247 | 14 | 3363 | 129885 | 129915 | 31 |
931 | 40738 | 40755 | 18 | 2148 | 85253 | 85267 | 15 | 3364 | 129917 | 129955 | 39 |
932 | 40749 | 40771 | 23 | 2149 | 85256 | 85351 | 96 | 3365 | 129957 | 130046 | 90 |
933 | 40780 | 40802 | 23 | 2150 | 85359 | 85374 | 16 | 3366 | 130042 | 130070 | 29 |
934 | 40811 | 40834 | 24 | 2151 | 85363 | 85376 | 14 | 3367 | 130110 | 130156 | 47 |
935 | 40847 | 40865 | 19 | 2152 | 85365 | 85381 | 17 | 3368 | 130158 | 130309 | 152 |
936 | 40861 | 40875 | 15 | 2153 | 85380 | 85414 | 35 | 3369 | 130311 | 130373 | 63 |
937 | 40869 | 40897 | 29 | 2154 | 85416 | 85454 | 39 | 3370 | 130375 | 130391 | 17 |
938 | 40899 | 40919 | 21 | 2155 | 85456 | 85484 | 29 | 3371 | 130407 | 130429 | 23 |
939 | 40921 | 40939 | 19 | 2156 | 85509 | 85545 | 37 | 3372 | 130439 | 130461 | 23 |
940 | 40942 | 40962 | 21 | 2157 | 85535 | 85550 | 16 | 3373 | 130475 | 130507 | 33 |
941 | 40967 | 40980 | 14 | 2158 | 85566 | 85584 | 19 | 3374 | 130512 | 130550 | 39 |
942 | 41008 | 41097 | 90 | 2159 | 85586 | 85610 | 25 | 3375 | 130552 | 130582 | 31 |
943 | 41099 | 41131 | 33 | 2160 | 85604 | 85627 | 24 | 3376 | 130584 | 130614 | 31 |
944 | 41133 | 41200 | 68 | 2161 | 85628 | 85665 | 38 | 3377 | 130616 | 130764 | 149 |
945 | 41202 | 41223 | 22 | 2162 | 85698 | 85723 | 26 | 3378 | 130766 | 130869 | 104 |
946 | 41225 | 41242 | 18 | 2163 | 85713 | 85728 | 16 | 3379 | 130871 | 131021 | 151 |
947 | 41266 | 41279 | 14 | 2164 | 85722 | 85735 | 14 | 3380 | 131033 | 131051 | 19 |
948 | 41275 | 41298 | 24 | 2165 | 85770 | 85785 | 16 | 3381 | 131092 | 131105 | 14 |
949 | 41300 | 41321 | 22 | 2166 | 85800 | 85813 | 14 | 3382 | 131112 | 131188 | 77 |
950 | 41325 | 41360 | 36 | 2167 | 85875 | 85888 | 14 | 3383 | 131194 | 131237 | 44 |
951 | 41367 | 41388 | 22 | 2168 | 85950 | 85963 | 14 | 3384 | 131233 | 131247 | 15 |
952 | 41403 | 41421 | 19 | 2169 | 86097 | 86125 | 29 | 3385 | 131236 | 131287 | 52 |
953 | 41439 | 41462 | 24 | 2170 | 86127 | 86142 | 16 | 3386 | 131292 | 131307 | 16 |
954 | 41481 | 41496 | 16 | 2171 | 86175 | 86198 | 24 | 3387 | 131314 | 131333 | 20 |
955 | 41508 | 41523 | 16 | 2172 | 86226 | 86242 | 17 | 3388 | 131373 | 131386 | 14 |
956 | 41531 | 41550 | 20 | 2173 | 86237 | 86302 | 66 | 3389 | 131396 | 131417 | 22 |
957 | 41552 | 41590 | 39 | 2174 | 86308 | 86327 | 20 | 3390 | 131419 | 131439 | 21 |
958 | 41590 | 41603 | 14 | 2175 | 86321 | 86334 | 14 | 3391 | 131429 | 131458 | 30 |
959 | 41612 | 41662 | 51 | 2176 | 86329 | 86382 | 54 | 3392 | 131481 | 131499 | 19 |
960 | 41664 | 41688 | 25 | 2177 | 86384 | 86400 | 17 | 3393 | 131676 | 131689 | 14 |
961 | 41685 | 41698 | 14 | 2178 | 86403 | 86417 | 15 | 3394 | 131729 | 131743 | 15 |
962 | 41691 | 41716 | 26 | 2179 | 86414 | 86437 | 24 | 3395 | 131745 | 131764 | 20 |
963 | 41718 | 41764 | 47 | 2180 | 86439 | 86455 | 17 | 3396 | 131785 | 131807 | 23 |
964 | 41761 | 41776 | 16 | 2181 | 86461 | 86478 | 18 | 3397 | 131809 | 131875 | 67 |
965 | 41778 | 41809 | 32 | 2182 | 86473 | 86487 | 15 | 3398 | 131877 | 131953 | 77 |
966 | 41798 | 41811 | 14 | 2183 | 86480 | 86517 | 38 | 3399 | 131955 | 131980 | 26 |
967 | 41838 | 41866 | 29 | 2184 | 86517 | 86531 | 15 | 3400 | 132020 | 132068 | 49 |
968 | 41872 | 41893 | 22 | 2185 | 86565 | 86583 | 19 | 3401 | 132086 | 132108 | 23 |
969 | 41885 | 41898 | 14 | 2186 | 86600 | 86632 | 33 | 3402 | 132118 | 132138 | 21 |
970 | 41912 | 41925 | 14 | 2187 | 86634 | 86651 | 18 | 3403 | 132152 | 132183 | 32 |
971 | 41914 | 41930 | 17 | 2188 | 86653 | 86678 | 26 | 3404 | 132185 | 132205 | 21 |
972 | 41923 | 41942 | 20 | 2189 | 86697 | 86756 | 60 | 3405 | 132219 | 132232 | 14 |
973 | 41933 | 41956 | 24 | 2190 | 86782 | 86796 | 15 | 3406 | 132234 | 132252 | 19 |
974 | 41962 | 41978 | 17 | 2191 | 86786 | 86809 | 24 | 3407 | 132261 | 132291 | 31 |
975 | 41997 | 42012 | 16 | 2192 | 86811 | 86855 | 45 | 3408 | 132319 | 132337 | 19 |
976 | 42026 | 42042 | 17 | 2193 | 86857 | 86891 | 35 | 3409 | 132345 | 132363 | 19 |
977 | 42035 | 42048 | 14 | 2194 | 86894 | 86908 | 15 | 3410 | 132365 | 132378 | 14 |
978 | 42037 | 42050 | 14 | 2195 | 86916 | 86933 | 18 | 3411 | 132414 | 132483 | 70 |
979 | 42048 | 42064 | 17 | 2196 | 86945 | 86959 | 15 | 3412 | 132504 | 132547 | 44 |
980 | 42056 | 42079 | 24 | 2197 | 86951 | 86965 | 15 | 3413 | 132549 | 132582 | 34 |
981 | 42081 | 42095 | 15 | 2198 | 86969 | 86990 | 22 | 3414 | 132584 | 132602 | 19 |
982 | 42096 | 42139 | 44 | 2199 | 87017 | 87057 | 41 | 3415 | 132616 | 132642 | 27 |
983 | 42141 | 42187 | 47 | 2200 | 87059 | 87073 | 15 | 3416 | 132643 | 132681 | 39 |
984 | 42190 | 42226 | 37 | 2201 | 87062 | 87076 | 15 | 3417 | 132685 | 132714 | 30 |
985 | 42232 | 42253 | 22 | 2202 | 87066 | 87089 | 24 | 3418 | 132736 | 132769 | 34 |
986 | 42255 | 42305 | 51 | 2203 | 87097 | 87121 | 25 | 3419 | 132771 | 132793 | 23 |
987 | 42307 | 42320 | 14 | 2204 | 87110 | 87134 | 25 | 3420 | 132809 | 132825 | 17 |
988 | 42347 | 42375 | 29 | 2205 | 87130 | 87155 | 26 | 3421 | 132827 | 132841 | 15 |
989 | 42389 | 42425 | 37 | 2206 | 87160 | 87194 | 35 | 3422 | 132861 | 132884 | 24 |
990 | 42427 | 42442 | 16 | 2207 | 87185 | 87198 | 14 | 3423 | 132882 | 132900 | 19 |
991 | 42452 | 42474 | 23 | 2208 | 87209 | 87260 | 52 | 3424 | 132899 | 132915 | 17 |
992 | 42482 | 42496 | 15 | 2209 | 87257 | 87270 | 14 | 3425 | 132917 | 132951 | 35 |
993 | 42495 | 42509 | 15 | 2210 | 87274 | 87287 | 14 | 3426 | 132940 | 132954 | 15 |
994 | 42536 | 42550 | 15 | 2211 | 87276 | 87294 | 19 | 3427 | 132958 | 132983 | 26 |
995 | 42566 | 42580 | 15 | 2212 | 87294 | 87328 | 35 | 3428 | 132985 | 133031 | 47 |
996 | 42590 | 42612 | 23 | 2213 | 87317 | 87333 | 17 | 3429 | 133032 | 133051 | 20 |
997 | 42646 | 42678 | 33 | 2214 | 87336 | 87360 | 25 | 3430 | 133042 | 133060 | 19 |
998 | 42683 | 42723 | 41 | 2215 | 87368 | 87418 | 51 | 3431 | 133051 | 133071 | 21 |
999 | 42735 | 42750 | 16 | 2216 | 87441 | 87460 | 20 | 3432 | 133073 | 133087 | 15 |
1000 | 42752 | 42817 | 66 | 2217 | 87462 | 87487 | 26 | 3433 | 133083 | 133104 | 22 |
1001 | 42843 | 42873 | 31 | 2218 | 87489 | 87518 | 30 | 3434 | 133097 | 133110 | 14 |
1002 | 42890 | 42939 | 50 | 2219 | 87520 | 87539 | 20 | 3435 | 133131 | 133199 | 69 |
1003 | 42938 | 42989 | 52 | 2220 | 87542 | 87570 | 29 | 3436 | 133198 | 133222 | 25 |
1004 | 42991 | 43005 | 15 | 2221 | 87572 | 87601 | 30 | 3437 | 133233 | 133249 | 17 |
1005 | 43007 | 43020 | 14 | 2222 | 87603 | 87644 | 42 | 3438 | 133251 | 133284 | 34 |
1006 | 43036 | 43055 | 20 | 2223 | 87642 | 87750 | 109 | 3439 | 133327 | 133429 | 103 |
1007 | 43057 | 43102 | 46 | 2224 | 87756 | 87776 | 21 | 3440 | 133431 | 133596 | 166 |
1008 | 43113 | 43145 | 33 | 2225 | 87778 | 87803 | 26 | 3441 | 133588 | 133602 | 15 |
1009 | 43147 | 43180 | 34 | 2226 | 87803 | 87837 | 35 | 3442 | 133598 | 133611 | 14 |
1010 | 43204 | 43221 | 18 | 2227 | 87872 | 87888 | 17 | 3443 | 133613 | 133628 | 16 |
1011 | 43221 | 43265 | 45 | 2228 | 87890 | 87917 | 28 | 3444 | 133628 | 133646 | 19 |
1012 | 43267 | 43296 | 30 | 2229 | 87949 | 87964 | 16 | 3445 | 133651 | 133670 | 20 |
1013 | 43311 | 43334 | 24 | 2230 | 87963 | 88008 | 46 | 3446 | 133666 | 133707 | 42 |
1014 | 43336 | 43361 | 26 | 2231 | 88010 | 88027 | 18 | 3447 | 133718 | 133742 | 25 |
1015 | 43371 | 43395 | 25 | 2232 | 88029 | 88046 | 18 | 3448 | 133743 | 133777 | 35 |
1016 | 43399 | 43423 | 25 | 2233 | 88048 | 88089 | 42 | 3449 | 133779 | 133794 | 16 |
1017 | 43425 | 43453 | 29 | 2234 | 88091 | 88108 | 18 | 3450 | 133821 | 133851 | 31 |
1018 | 43452 | 43468 | 17 | 2235 | 88110 | 88177 | 68 | 3451 | 133859 | 133880 | 22 |
1019 | 43470 | 43488 | 19 | 2236 | 88179 | 88192 | 14 | 3452 | 133890 | 133921 | 32 |
1020 | 43495 | 43522 | 28 | 2237 | 88194 | 88229 | 36 | 3453 | 133923 | 133974 | 52 |
1021 | 43525 | 43559 | 35 | 2238 | 88234 | 88259 | 26 | 3454 | 133982 | 133998 | 17 |
1022 | 43561 | 43584 | 24 | 2239 | 88261 | 88291 | 31 | 3455 | 134000 | 134036 | 37 |
1023 | 43590 | 43611 | 22 | 2240 | 88303 | 88328 | 26 | 3456 | 134065 | 134107 | 43 |
1024 | 43618 | 43650 | 33 | 2241 | 88328 | 88341 | 14 | 3457 | 134120 | 134173 | 54 |
1025 | 43670 | 43685 | 16 | 2242 | 88340 | 88354 | 15 | 3458 | 134165 | 134179 | 15 |
1026 | 43722 | 43774 | 53 | 2243 | 88356 | 88372 | 17 | 3459 | 134187 | 134200 | 14 |
1027 | 43776 | 43791 | 16 | 2244 | 88411 | 88446 | 36 | 3460 | 134207 | 134242 | 36 |
1028 | 43808 | 43835 | 28 | 2245 | 88448 | 88465 | 18 | 3461 | 134244 | 134258 | 15 |
1029 | 43835 | 43851 | 17 | 2246 | 88469 | 88511 | 43 | 3462 | 134260 | 134273 | 14 |
1030 | 43853 | 43868 | 16 | 2247 | 88518 | 88533 | 16 | 3463 | 134275 | 134299 | 25 |
1031 | 43923 | 43937 | 15 | 2248 | 88531 | 88557 | 27 | 3464 | 134314 | 134346 | 33 |
1032 | 43952 | 43987 | 36 | 2249 | 88547 | 88560 | 14 | 3465 | 134356 | 134371 | 16 |
1033 | 44011 | 44029 | 19 | 2250 | 88573 | 88593 | 21 | 3466 | 134365 | 134380 | 16 |
1034 | 44028 | 44070 | 43 | 2251 | 88597 | 88618 | 22 | 3467 | 134374 | 134420 | 47 |
1035 | 44072 | 44094 | 23 | 2252 | 88620 | 88690 | 71 | 3468 | 134445 | 134477 | 33 |
1036 | 44101 | 44130 | 30 | 2253 | 88692 | 88745 | 54 | 3469 | 134508 | 134523 | 16 |
1037 | 44137 | 44205 | 69 | 2254 | 88954 | 88973 | 20 | 3470 | 134531 | 134548 | 18 |
1038 | 44224 | 44244 | 21 | 2255 | 88988 | 89047 | 60 | 3471 | 134542 | 134555 | 14 |
1039 | 44246 | 44265 | 20 | 2256 | 89066 | 89091 | 26 | 3472 | 134568 | 134621 | 54 |
1040 | 44267 | 44318 | 52 | 2257 | 89098 | 89119 | 22 | 3473 | 134647 | 134667 | 21 |
1041 | 44316 | 44336 | 21 | 2258 | 89135 | 89149 | 15 | 3474 | 134679 | 134719 | 41 |
1042 | 44338 | 44359 | 22 | 2259 | 89151 | 89181 | 31 | 3475 | 134721 | 134824 | 104 |
1043 | 44361 | 44424 | 64 | 2260 | 89177 | 89193 | 17 | 3476 | 134826 | 134849 | 24 |
1044 | 44439 | 44474 | 36 | 2261 | 89223 | 89273 | 51 | 3477 | 134856 | 134869 | 14 |
1045 | 44476 | 44500 | 25 | 2262 | 89285 | 89300 | 16 | 3478 | 134877 | 134910 | 34 |
1046 | 44502 | 44519 | 18 | 2263 | 89315 | 89383 | 69 | 3479 | 134912 | 134966 | 55 |
1047 | 44539 | 44553 | 15 | 2264 | 89404 | 89442 | 39 | 3480 | 134960 | 134980 | 21 |
1048 | 44563 | 44578 | 16 | 2265 | 89444 | 89541 | 98 | 3481 | 134989 | 135012 | 24 |
1049 | 44585 | 44599 | 15 | 2266 | 89579 | 89639 | 61 | 3482 | 135014 | 135066 | 53 |
1050 | 44601 | 44617 | 17 | 2267 | 89660 | 89692 | 33 | 3483 | 135074 | 135093 | 20 |
1051 | 44640 | 44701 | 62 | 2268 | 89694 | 89741 | 48 | 3484 | 135108 | 135125 | 18 |
1052 | 44704 | 44723 | 20 | 2269 | 89773 | 89787 | 15 | 3485 | 135151 | 135260 | 110 |
1053 | 44741 | 44763 | 23 | 2270 | 89789 | 89817 | 29 | 3486 | 135264 | 135277 | 14 |
1054 | 44766 | 44846 | 81 | 2271 | 89826 | 89888 | 63 | 3487 | 135273 | 135310 | 38 |
1055 | 44870 | 44889 | 20 | 2272 | 89904 | 89922 | 19 | 3488 | 135321 | 135337 | 17 |
1056 | 44887 | 44905 | 19 | 2273 | 89937 | 89950 | 14 | 3489 | 135340 | 135365 | 26 |
1057 | 44920 | 44947 | 28 | 2274 | 89945 | 89958 | 14 | 3490 | 135360 | 135374 | 15 |
1058 | 44949 | 44966 | 18 | 2275 | 89956 | 89974 | 19 | 3491 | 135364 | 135386 | 23 |
1059 | 44994 | 45022 | 29 | 2276 | 89971 | 89985 | 15 | 3492 | 135388 | 135430 | 43 |
1060 | 45042 | 45059 | 18 | 2277 | 89979 | 89992 | 14 | 3493 | 135432 | 135447 | 16 |
1061 | 45061 | 45087 | 27 | 2278 | 89984 | 90000 | 17 | 3494 | 135498 | 135521 | 24 |
1062 | 45116 | 45154 | 39 | 2279 | 89999 | 90014 | 16 | 3495 | 135519 | 135545 | 27 |
1063 | 45156 | 45182 | 27 | 2280 | 90017 | 90041 | 25 | 3496 | 135559 | 135622 | 64 |
1064 | 45183 | 45198 | 16 | 2281 | 90036 | 90049 | 14 | 3497 | 135624 | 135647 | 24 |
1065 | 45210 | 45243 | 34 | 2282 | 90077 | 90093 | 17 | 3498 | 135656 | 135673 | 18 |
1066 | 45245 | 45320 | 76 | 2283 | 90099 | 90128 | 30 | 3499 | 135675 | 135704 | 30 |
1067 | 45331 | 45367 | 37 | 2284 | 90130 | 90155 | 26 | 3500 | 135721 | 135742 | 22 |
1068 | 45380 | 45399 | 20 | 2285 | 90157 | 90200 | 44 | 3501 | 135753 | 135796 | 44 |
1069 | 45415 | 45428 | 14 | 2286 | 90225 | 90256 | 32 | 3502 | 135815 | 135858 | 44 |
1070 | 45421 | 45486 | 66 | 2287 | 90258 | 90293 | 36 | 3503 | 135860 | 135880 | 21 |
1071 | 45488 | 45545 | 58 | 2288 | 90305 | 90318 | 14 | 3504 | 135883 | 135915 | 33 |
1072 | 45556 | 45576 | 21 | 2289 | 90320 | 90352 | 33 | 3505 | 135922 | 135965 | 44 |
1073 | 45578 | 45597 | 20 | 2290 | 90356 | 90370 | 15 | 3506 | 135979 | 135993 | 15 |
1074 | 45603 | 45650 | 48 | 2291 | 90400 | 90421 | 22 | 3507 | 135995 | 136036 | 42 |
1075 | 45652 | 45665 | 14 | 2292 | 90423 | 90461 | 39 | 3508 | 136051 | 136065 | 15 |
1076 | 45675 | 45715 | 41 | 2293 | 90464 | 90507 | 44 | 3509 | 136108 | 136165 | 58 |
1077 | 45749 | 45763 | 15 | 2294 | 90509 | 90530 | 22 | 3510 | 136173 | 136190 | 18 |
1078 | 45804 | 45826 | 23 | 2295 | 90529 | 90542 | 14 | 3511 | 136192 | 136287 | 96 |
1079 | 45839 | 45861 | 23 | 2296 | 90531 | 90567 | 37 | 3512 | 136289 | 136303 | 15 |
1080 | 45878 | 45910 | 33 | 2297 | 90569 | 90612 | 44 | 3513 | 136317 | 136346 | 30 |
1081 | 45926 | 45954 | 29 | 2298 | 90614 | 90730 | 117 | 3514 | 136375 | 136415 | 41 |
1082 | 45956 | 45975 | 20 | 2299 | 90732 | 90758 | 27 | 3515 | 136429 | 136470 | 42 |
1083 | 45977 | 45997 | 21 | 2300 | 90760 | 90885 | 126 | 3516 | 136472 | 136496 | 25 |
1084 | 45999 | 46020 | 22 | 2301 | 90887 | 90918 | 32 | 3517 | 136498 | 136532 | 35 |
1085 | 46046 | 46063 | 18 | 2302 | 90920 | 90946 | 27 | 3518 | 136542 | 136565 | 24 |
1086 | 46065 | 46088 | 24 | 2303 | 90938 | 90955 | 18 | 3519 | 136643 | 136657 | 15 |
1087 | 46097 | 46118 | 22 | 2304 | 90960 | 90973 | 14 | 3520 | 136674 | 136701 | 28 |
1088 | 46120 | 46142 | 23 | 2305 | 90965 | 90981 | 17 | 3521 | 136704 | 136719 | 16 |
1089 | 46144 | 46160 | 17 | 2306 | 90973 | 91000 | 28 | 3522 | 136715 | 136728 | 14 |
1090 | 46162 | 46185 | 24 | 2307 | 90997 | 91011 | 15 | 3523 | 136721 | 136737 | 17 |
1091 | 46204 | 46280 | 77 | 2308 | 91002 | 91019 | 18 | 3524 | 136737 | 136750 | 14 |
1092 | 46302 | 46326 | 25 | 2309 | 91059 | 91140 | 82 | 3525 | 136783 | 136810 | 28 |
1093 | 46328 | 46355 | 28 | 2310 | 91142 | 91157 | 16 | 3526 | 136824 | 136849 | 26 |
1094 | 46358 | 46377 | 20 | 2311 | 91157 | 91194 | 38 | 3527 | 136859 | 136896 | 38 |
1095 | 46379 | 46436 | 58 | 2312 | 91196 | 91231 | 36 | 3528 | 136898 | 136927 | 30 |
1096 | 46457 | 46471 | 15 | 2313 | 91233 | 91251 | 19 | 3529 | 136949 | 136983 | 35 |
1097 | 46473 | 46492 | 20 | 2314 | 91253 | 91274 | 22 | 3530 | 136985 | 137000 | 16 |
1098 | 46501 | 46541 | 41 | 2315 | 91296 | 91310 | 15 | 3531 | 137053 | 137071 | 19 |
1099 | 46543 | 46572 | 30 | 2316 | 91335 | 91367 | 33 | 3532 | 137077 | 137097 | 21 |
1100 | 46584 | 46626 | 43 | 2317 | 91406 | 91442 | 37 | 3533 | 137108 | 137164 | 57 |
1101 | 46655 | 46683 | 29 | 2318 | 91447 | 91477 | 31 | 3534 | 137166 | 137196 | 31 |
1102 | 46685 | 46702 | 18 | 2319 | 91489 | 91509 | 21 | 3535 | 137198 | 137221 | 24 |
1103 | 46704 | 46722 | 19 | 2320 | 91520 | 91621 | 102 | 3536 | 137223 | 137267 | 45 |
1104 | 46724 | 46763 | 40 | 2321 | 91623 | 91674 | 52 | 3537 | 137276 | 137359 | 84 |
1105 |