Фармацевтическая композиция, включающая дорзоламид и бримонидин

Настоящее изобретение относится к консервирующей фармацевтической композиции для лечения глаукомы или глазной гипертензии, которая включает дорзоламид или его фармацевтически приемлемую соль и бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль, не содержит консервант, отличный от эдетовой кислоты или ее соли, выбранной из группы, состоящей из мононатрий эдетата, динатрий эдетата и тетранатрий эдетата, и борной кислоты или ее соли, выбранной из группы, состоящей из буры, бората натрия и бората калия, где: содержание эдетовой кислоты или ее соли варьирует от 0,001% масс./об. до 0,1% масс./об.; содержание борной кислоты или ее соли варьирует от 0,001% масс./об. до 3% масс./об.; и pH равен 6,0 или больше. Также настоящее изобретение относится к глазным каплям для лечения глаукомы или глазной гипертензии, к применению консервирующей фармацевтической композиции и к способу повышения эффективности консерванта. Техническим результатом настоящего изобретения является получение композиции обладающей достаточным консервирующим эффектом. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает дорзоламид или его соль и бримонидин или его соль.

Предпосылки к созданию изобретения

Дорзоламид, который представляет собой ингибитор карбоангидразы, проявляет эффект снижения внутриглазного давления, и таким образом, полезен для лечения глаукомы или глазной гипертензии. Лекарственная форма, включающая дорзоламид, является коммерчески доступной в виде офтальмологического раствора Trusopt (Трусопт) (зарегистрированный товарный знак). Более того, лекарственная форма, включающая дорзоламид и тимолол, является коммерчески доступной в виде комбинированного офтальмологического раствора Cosopt (Косопт) (зарегистрированный товарный знак).

Кроме того, бримонидин, который представляет собой агонист рецептора α₂, также проявляет эффект снижения внутриглазного давления, и таким образом полезен для лечения глаукомы или глазной гипертензии. Лекарственная форма, включающая бримонидин, является коммерчески доступной в виде офтальмологического раствора Alphagan (Альфаган) (зарегистрированный товарный знак).

Офтальмологические растворы должны обладать определенным или более высоким уровнем консервирующей эффективности, чтобы предотвратить распространение грибков и т.п., связанное с повторным применением растворов. Например, вышеуказанный офтальмологический раствор Trusopt (Трусопт) (зарегистрированный товарный знак) или комбинированный офтальмологический раствор Cosopt (Косопт) (зарегистрированный товарный знак) составляют с бензалконийхлоридом в качестве консерванта. Однако бензалконийхлорид имеет цитотоксичность и может вызвать расстройство роговичного эпителия при увеличении воздействия (Непатентный документ 1). Следовательно, не содержащий бензалконийхлорид комбинированный офтальмологический раствор Cosopt (Косопт) (зарегистрированный товарный знак), также является коммерчески доступным. Этот офтальмологический раствор не содержит консервантов, поэтому для раствора используют одноразовые контейнеры с единичной дозой или PFMD (не содержащие консервантов многодозовые) контейнеры.

С точки зрения удобства, безопасности, себестоимости и т.п., существует потребность в новом офтальмологическом растворе, не содержащем консервантов, таких как бензалконийхлорид, или содержащем его небольшое количество, или новом офтальмологическом растворе, который можно многократно применять без использования какого-либо специально сконструированного контейнера.

Непатентный документ 1: The Journal of the Japan Ophthalmologists Association 58(10), 945-950(1987)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Настоящее изобретение направлено на решение задачи получения фармацевтической композиции, которая включает дорзоламид или его соль и бримонидин или его соль, и может проявлять достаточное консервирующее действие, несмотря на то, что не содержит консерванта или включает небольшое количество консерванта.

Способы решения задач

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что, неожиданно, фармацевтическая композиция, включающая дорзоламид или его соль и бримонидин или его соль, проявляет достаточный консервирующий эффект, отвечающий критериям «Категории IA» в соответствии с Общей информацией 16-го издания Японской фармакопеи (JP16) ʺтеста на противомикробную эффективность консервантаʺ, когда уровень pH составляет 6,0 или выше, несмотря на то, что не содержит бензалконийхлорид, и таким образом, завершили настоящее изобретение. В частности, настоящее изобретение относится к следующему (1) - (21).

(1) Фармацевтическая композиция, которая включает дорзоламид или его соль и бримонидин или его соль и не содержит консервант или содержит консервант в установленном количестве, где: установленное количество является таким, что общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из консерванта и воды, и смешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляет 2,0 или менее; и уровень pH составляет 6,0 или выше.

(2) Фармацевтическая композиция, которая включает дорзоламид или его соль и бримонидин или его соль, не содержит бензалконийхлорид и не содержит консервант отличный от бензалконийхлорида или содержит его в установленном количестве, где: установленное количество является таким, что общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из консерванта и воды, и смешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляет 2,0 или менее; и уровень pH составляет 6,0 или выше.

(3) Фармацевтическая композиция в соответствии с (1) или (2), которая включает эдетовую кислоту или ее соль, где содержание эдетовой кислоты или ее соли варьирует от 0,0001% (масс/об) до 2% (масс/об).

(4) Фармацевтическая композиция по любому из (1) - (3), которая включает борную кислоту или ее соль, где содержание борной кислоты или ее соли варьирует от 0,0001% (масс/об) до 5% (масс/об).

(5) Фармацевтическая композиция, которая включает дорзоламид или его соль и бримонидин или его соль, не содержит консервант, отличный от эдетовой кислоты или ее соли и борной кислоты или ее соли, или содержит его в установленном количестве, где: установленное количество является таким, что общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из консерванта и воды, и смешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляет 2,0 или менее; содержание эдетовой кислоты или ее соли варьирует от 0,0001% (масс/об) до 2% (масс/об); содержание борной кислоты или ее соли варьирует от 0,0001% (масс/об) до 5% (масс/об); и уровень pH составляет 6,0 или выше.

(6) Фармацевтическая композиция, которая включает дорзоламид или его соль и бримонидин или его соль, не содержит консервант, отличный от эдетовой кислоты или ее соли и борной кислоты или ее соли, где: содержание эдетовой кислоты или ее соли варьирует от 0,0001% (масс/об) до 2% (масс/об); содержание борной кислоты или ее соли варьирует от 0,0001% (масс/об) до 5% (масс/об); и уровень pH составляет 6,0 или выше.

(7) Фармацевтическая композиция в соответствии с (3), (5) или (6), где содержание эдетовой кислоты или ее соли варьирует от 0,005% (масс/об) до 0,05% (масс/об).

(8) Фармацевтическая композиция по любому из (4) - (7), где содержание борной кислоты или ее соли варьирует от 0,001% (масс/об) до 1% (масс/об).

(9) Фармацевтическая композиция по любому из (1) - (8), где дорзоламид или его соль представляет собой дорзоламид гидрохлорид.

(10) Фармацевтическая композиция по любому из (1) - (9), где бримонидин или его соль представляет собой бримонидин тартрат.

(11) Фармацевтическая композиция по любому из (1) - (10), где содержание дорзоламида или его соли варьирует от 0,1% (масс/об) до 5% (масс/об).

(12) Фармацевтическая композиция в соответствии с (11), где содержание дорзоламида или его соли составляет 1% (масс/об) или 2% (масс/об).

(13) Фармацевтическая композиция по любому из (1) - (12), где содержание бримонидина или его соли варьирует от 0,01% (масс/об) до 2% (масс/об).

(14) Фармацевтическая композиция в соответствии с (13), где содержание бримонидина или его соли составляет 0,1% (масс/об) или 0,15% (масс/об).

(15) Фармацевтическая композиция по любому из (1) - (14), где уровень pH варьирует от 6,0 до 8,0.

(16) Фармацевтическая композиция по любому из (1) - (15), которую используют для лечения глаукомы или глазной гипертензии.

(17) Фармацевтическая композиция по любому из (1) - (16), которая помещена в многодозовый контейнер.

(18) Продукт, поставляемый с фармацевтической композицией по любому из (1) - (17) и многодозовым контейнером.

(19) Применение фармацевтической композиции по любому из (1) - (17) для получения лекарственного средства для лечения глаукомы или глазной гипертензии.

(20) Способ повышения эффективности консерванта, который включает составлениесоставление фармацевтической композиции, которая включает бримонидин или его соль и не содержит консервант или содержит консервант в установленном количестве и имеет уровень pH 6,0 или более, с дорзоламидом или его солью, где: установленное количество является таким, что общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из консерванта и воды, и смешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляет 2,0 или менее.

(21) Способ повышения эффективности консерванта, который включает составлениесоставление фармацевтической композиции, которая включает бримонидин или его соль и имеет уровень pH 6,0 или более, с дорзоламидом или его солью, где: фармацевтическая композиция до составлениясоставления с дорзоламидом или его солью является такой, что общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из консерванта и воды, и смешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляет 2,0 или менее.

Кроме того, можно выбрать и объединить любые две или более из конфигураций (1) - (19), описанных выше.

Эффекты изобретения

Настоящее изобретение направлено на решение задачи получения фармацевтической композиции, которая включает дорзоламид или его соль и бримонидин или его соль, и может демонстрировать достаточный консервирующий эффект, несмотря на то, что не содержит консерванта или включает небольшое количество консерванта.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано в деталях. Дорзоламид, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, представляет собой соединение, представленное под химическим названием (4S,6S)-4-Этиламино-6-метил-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамид 7,7-диоксид.

Бримонидин, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, представляет собой соединение, представленное под химическим названием 5-Бром-N-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)хиноксалин-6-амин.

Дорзоламид и бримонидин, включенные в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, могут представлять собой соли, и соли конкретно не ограничиваются, при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми солями. Примеры такой соли включают соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль четвертичного аммония, соль с ионом галогена, соль с щелочным металлом, соль с щелочноземельным металлом, соль металла и соль с органическим амином. Примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и подобные. Примеры соли с органической кислотой включают соли с уксусной кислотой, щавелевой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, адипиновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюкуроновой кислотой, терефталевой кислотой, метансульфоновой кислотой, аланином, молочной кислотой, гиппуровой кислотой, 1,2-этандисульфоновой кислотой, изэтионовой кислотой, лактобионовой кислотой, олеиновой кислотой, галловой кислотой, памовой кислотой, полигалактуроновой кислотой, стеариновой кислотой, дубильной кислотой, трифторметансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, лаурилсульфат, метилсульфат, нафталинсульфоновой кислотой, сульфосалициловой кислотой и подобные. Примеры четвертичной аммониевой соли включают соли с метилбромидом, метилйодидом и подобные. Примеры соли с ионом галогена включают соли с хлоридным ионом, бромидным ионом, йодидным ионом и подобные. Примеры соли с щелочным металлом включают соли с литием, натрием, калием и подобные. Примеры соли с щелочноземельным металлом включают соли с кальцием, магнием и подобные. Примеры соли металла включают соли с железом, цинком и подобные. Примеры соли с органическим амином включают соли с триэтилендиамином, 2-аминоэтанолом, 2,2'-иминобис (этанолом), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбитом, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолом, прокаином, N,N'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамином и подобные. В качестве соли дорзоламида особенно предпочтительной является моногидрохлорид (дорзоламида гидрохлорид). В качестве соли бримонидина особенно предпочтительной является монотартрат (бримонидина тартрат) и наиболее предпочтительной является моно-(2R,3R)-тартрат.

Дорзоламид, бримонидин и их соли, которые должны быть включены в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, могут быть в виде гидрата или продукта сольватации.

Содержание дорзоламида или его соли в фармацевтической композиции по настоящему изобретению конкретно не ограничивается, при условии, что содержание представляет собой количество, достаточное для проявления желаемых эффектов лекарственного средства и эффективности консерванта, и варьирует предпочтительно от 0,1% (масс/об) до 5% (масс/об), более предпочтительно от 0,2% (масс/об) до 3% (масс/об), еще более предпочтительно от 0,5% (масс/об) до 2% (масс/об), и еще наиболее предпочтительно от 0,7% (масс/об) до 1,2% (масс/об), и особенно предпочтительно 1% (масс/об). Наиболее предпочтительным является 1% (масс/об) или 2% (масс/об). Следует отметить, что, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает соль дорзоламида, эти значения представляют содержание в расчете на свободный дорзоламид. Кроме того, термин ʺ% (масс/об)ʺ относится к массе (г) целевого компонента (в данном случае дорзоламида), содержащегося в 100 мл фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. То же самое относится к нижеследующему, если не указано иное.

Содержание бримонидина или его соли в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению конкретно не ограничивается, при условии, что содержание представляет собой количество, достаточное для проявления желаемых эффектов лекарственного средства, и варьирует предпочтительно от 0,01% (масс/об) до 2% (масс/об), более предпочтительно от 0,02% (масс/об) до 1% (масс/об), еще более предпочтительно от 0,05% (масс/об) до 0,5% (масс/об) и особенно предпочтительно от 0,07% (масс/об) до 0,2% (масс/об), и наиболее предпочтительным является 0,1% (масс/об) или 0,15% (масс/об). Следует отметить, что, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает соль бримонидина, эти значения представляют содержание в расчете на свободный бримонидин.

Содержание дорзоламида или его соли, с учетом терапевтических эффектов и консервирующих эффектов, предпочтительно в 1-30 раз, более предпочтительно в 3-25 раз и еще более предпочтительно в 5-20 раз больше, чем содержание бримонидина или его соли.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет достаточный консервирующий эффект, таким образом, она может не содержать консервант или содержать консервант в установленном количестве. Термин, ʺустановленное количествоʺ относится к такому количеству, чтобы соответствующий консервант в отдельности не проявлял какого-либо консервирующего действия, и, в частности, может представлять собой такое количество, чтобы общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из консерванта и воды, и смешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляло 2,0 или меньше, предпочтительно 1,5 или меньше, более предпочтительно 1,2 или меньше, еще более предпочтительно 1,0 или меньше, особенно предпочтительно 0,8 или меньше и наиболее предпочтительно 0,7 или меньше. В частности, в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению содержание бензалконийхлорида в качестве консерванта является оптимально низким, или такой консервант нежелателен.

Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает бензалконийхлорид, бензалконийхлорид предпочтительно содержится в установленном количестве. Термин ʺустановленное количествоʺ относится к такому количеству, чтобы соответствующий консервант в отдельности не проявлял какого-либо консервирующего действия, и, в частности, может быть таким количеством, чтобы общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из бензалконийхлорида и воды, и перемешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляло 2,0 или меньше, предпочтительно 1,5 или меньше, более предпочтительно 1,2 или меньше, еще более предпочтительно 1,0 или меньше, особенно предпочтительно 0,8 или меньше и наиболее предпочтительно 0,7 или меньше. Более конкретно, содержание бензалконийхлорида составляет предпочтительно 0,001% (масс/об) или меньше, более предпочтительно 0,0007% (масс/об) или меньше, еще более предпочтительно 0,0005% (масс/об) или меньше, еще наиболее предпочтительно 0,0003% (масс/об) или меньше, особенно предпочтительно 0,0001% (масс/об) или меньше, и наиболее предпочтительно, когда по существу не содержится никакого бензалконийхлорида.

Кроме того, содержание соли четвертичного аммония, предназначенной для использования в качестве консерванта, отличного от бензалконийхлорида, желательно должно быть низким, или желательно, когда вообще не содержится никакой соли четвертичного аммония. Примеры соли четвертичного аммония, отличной от бензалконийхлорида, включают бензалконийбромид, бензетонийхлорид и бензододецинийбромид. Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает соль четвертичного аммония отличную от бензалконийхлорида, соль четвертичного аммония предпочтительно содержится в установленном количестве. В настоящей заявке термин ʺустановленное количествоʺ относится к, например: такому количеству, чтобы соответствующая соль четвертичного аммония в отдельности не проявляла какого-либо консервирующего действия; и, в частности, может быть таким количеством, чтобы общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из консерванта (соль четвертичного аммония отличная от бензалконийхлорида) и воды, и перемешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляло 2,0 или меньше, предпочтительно 1,5 или меньше, более предпочтительно 1,2 или меньше, еще более предпочтительно 1,0 или меньше, особенно предпочтительно 0,8 или меньше и наиболее предпочтительно 0,7 или меньше. Более конкретно, содержание соли четвертичного аммония отличной от бензалконийхлорида различается в зависимости от типа, и соль четвертичного аммония не содержится, например, предпочтительно при 0,01% (масс/об) или больше (содержание менее чем 0,01% (масс/об)), более предпочтительно при 0,005% (масс/об) или больше, еще более предпочтительно 0,001% (масс/об) или больше, еще наиболее предпочтительно 0,0005% (масс/об) или больше, и особенно предпочтительно 0,0001% (масс/об) или больше. Наиболее предпочтительно, когда по существу не содержится никакой соли четвертичного аммония.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает низкое содержание консерванта, отличного от солей четвертичного аммония, или предпочтительно не содержит такой консервант. Примеры консерванта, отличного от соли четвертичного аммония, включают сорбиновую кислоту, сорбат калия, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, хлоргексидин, борную кислоту или ее соли и эдетовую кислоту или ее соли. Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает консервант, отличный от соли четвертичного аммония, консервант предпочтительно содержится в установленном количестве. В настоящей заявке термин ʺустановленное количествоʺ относится к, например: такому количеству, чтобы консервант в отдельности проявлял консервирующее действие; и в частности, может быть таким количеством, чтобы общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в испытываемом образце, который состоит из консерванта (консервант, отличный от солей четвертичного аммония) и воды, и перемешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии была в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл испытываемого образца с использованием микропипетки после того, как испытываемый образец хранили в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая его при этом от света, составляло 2,0 или меньше, предпочтительно 1,5 или меньше, более предпочтительно 1,2 или меньше, еще более предпочтительно 1,0 или меньше, особенно предпочтительно 0,8 или меньше и наиболее предпочтительно 0,7 или меньше. Более конкретно, содержание консерванта (в частности, борной кислоты или ее соли), отличного от солей четвертичного аммония, отличается в зависимости от типа, и консервант содержится предпочтительно при 5% (масс/об) или менее, более предпочтительно при 3% (масс/об) или менее и еще более предпочтительно при 1% (масс/об) или менее, и еще более предпочтительно не содержится в количестве 0,5% (масс/об) или более (содержание менее чем 0,5% (масс/об)), особенно предпочтительно не содержится в количестве 0,10% (масс/об) или более (содержание менее чем 0,10%(масс/об)), еще более предпочтительно не содержится в количестве 0,05% (масс/об) или более, еще наиболее предпочтительно не содержится в количестве 0,01% (масс/об) или более, даже более предпочтительно не содержится в количестве 0,005% (масс/об) или более, особенно предпочтительно не содержится в количестве 0,001% (масс/об) или более. Наиболее предпочтительно, когда по существу не содержится никаких консервантов отличных от солей четвертичного аммония. Примеры соли борной кислоты включают буру, борат натрия и борат калия. Следует отметить, что, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает соль борной кислоты, эти значения представляют собой содержание в расчете на свободную борную кислоту. Кроме того, в качестве стабилизатора в фармацевтическую композицию часто добавляют эдетовую кислоту или ее соль, которые, как известно, обладают консервирующим эффектом. Следовательно, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает эдетовую кислоту или ее соли, их содержание, в виде общего количества, выше чем 0% (масс/об) (например, 0,0001% или более, 0,0005% или более, 0,001% или более, 0,002% или более, 0,003% или более, 0,005% или более и 0,007% или более), предпочтительно 2% (масс/об) или меньше, более предпочтительно 1% (масс/об) или меньше, еще более предпочтительно 0,5% (масс/об) или меньше, еще наиболее предпочтительно 0,3% (масс/об) или меньше, даже более предпочтительно 0,1% (масс/об) или меньше, особенно предпочтительно 0,07% (масс/об) или меньше, и наиболее предпочтительно 0,05% (масс/об) или меньше. Примеры солей эдетовой кислоты включают мононатрий эдетат, динатрий эдетат, тетранатрий эдетат и цитрат натрия. Динатрий эдетат является предпочтительным, и особенно предпочтительным является динатрий эдетат дигидрат. В частности, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно не содержит консервант, отличный от борной кислоты и ее соли, а также эдетовой кислоты и ее соли. Следует заметить, что когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает соль эдетовой кислоты или ее гидрат, эти значения представляют собой содержание в расчете на массу такой соли эдетовой кислоты или ее гидрата. Термин ʺконсервантʺ в настоящем изобретении относится к компоненту, обозначенному как консервант в фармацевтической композиции, и его примеры не включают компонент, такой как дорзоламид или его соль, в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, который проявляет консервирующее действие, но не указан в качестве консерванта.

Для фармацевтической композиции по настоящему изобретению при необходимости можно использовать добавки, и примеры добавок, которые можно добавлять, включают поверхностно-активное вещество, буферный агент, регулятор тоничности, стабилизатор, антиоксидант и высокомолекулярный полимер.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составлять с поверхностно-активным веществом, которое можно использовать в качестве добавки для фармацевтического продукта, таким как катионное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество или неионное поверхностно-активное вещество. Примеры анионного поверхностно-активного вещества включают фосфолипид, и примером фосфолипида является лецитин. Примеры катионного поверхностно-активного вещества включают соль алкиламина, алкиламинполиоксиэтиленовый аддукт, соль моноэфира триэтаноламина и жирной кислоты, соль ациламиноэтилдиэтиламина, конденсат жирной кислоты-полиамина, алкилимидазолин, 1-ациламиноэтил-2-алкилимидазолин и 1-гидроксилэтил-2-алкилимидазолин. Примеры неионного поверхностно-активного вещества включают сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилен-отвержденное касторовое масло, полиоксиэтиленированное касторовое масло, полиоксиэтилен полиоксипропилен гликоль, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и витамин E TPGS.

Примером сложного эфира полиоксиэтилена и жирной кислоты является полиоксил 40 стеарат.

Примеры сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты включают полисорбат 80, полисорбат 60, полисорбат 40, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитантриолеат и полисорбат 65.

В качестве полиоксиэтилен-отвержденного касторового масла можно использовать различные типы полиоксиэтилен-отвержденного касторового масла с разной степенью полимеризации этиленоксида, и степень полимеризации этиленоксида варьирует предпочтительно от 10 до 100, более предпочтительно от 20 до 80, особенно предпочтительно от 40 до 70, и наиболее предпочтительно составляет 60. Конкретные примеры полиоксиэтилен-отвержденного касторового масла включают полиоксиэтилен-отвержденное касторовое масло 10, полиоксиэтилен отвержденное касторовое масло 40, полиоксиэтилен-отвержденное касторовое масло 50 и полиоксиэтилен-отвержденное касторовое масло 60,

В качестве полиоксиэтиленированного касторового масла можно использовать различные типы полиоксиэтиленированного касторового масла с разной степенью полимеризации этиленоксида, и степень полимеризации этиленоксида варьирует предпочтительно от 5 до 100, более предпочтительно от 20 до 50, особенно предпочтительно от 30 до 40, и наиболее предпочтительно составляет 35. Конкретные примеры полиоксиэтиленированного касторового масла включают полиоксил 5 касторовое масло, полиоксил 9 касторовое масло, полиоксил 15 касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло и полиоксил 40 касторовое масло.

Примеры полиоксиэтилен полиоксипропилен гликоля включают полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль, полиоксиэтилен (42) полиоксипропилен (67) гликоль, полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль, полиоксиэтилен (196) полиоксипропилен (67) гликоль и полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль.

Примером сложного эфира жирной кислоты и сахарозы является сложный эфир стеариновой кислоты и сахарозы.

Витамин E TPGS также имеет название токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую консервант, используемый в ней, составляют с поверхностно-активным веществом, содержание поверхностно-активного вещества можно регулировать подходящим образом, меняя тип или т.п. поверхностно-активного вещества, и варьирует предпочтительно от 0,001% (масс/об) до 10% (масс/об), более предпочтительно от 0,01% (масс/об) до 5%(масс/об), еще более предпочтительно от 0,1% (масс/об) до 3% (масс/об) и наиболее предпочтительно от 0,2% (масс/об) до 2% (масс/об).

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составлять с буферным агентом, котор можно использовать в качестве добавки для фармацевтических продуктов. Примеры такого буферного агента включают фосфорную кислоту или ее соль, лимонную кислоту или ее соль, уксусную кислоту или ее соль, угольную кислоту или ее соль, винную кислоту или ее соль, ε-аминокапроновую кислоту и трометамол. Примеры фосфата включают фосфат натрия, дигидрофосфат натрия, динатрий гидрофосфат, фосфат калия, дигидрофосфат калия и дикалийгидрофосфат. Примеры цитрата включают цитрат натрия и динатрийцитрат. Примеры of ацетата включают ацетат натрия и ацетат калия. Примеры карбоната включают карбонат натрия и гидрокарбонат натрия. Примеры тартрата включают тартрат натрия и тартрат калия. Лимонная кислота или ее соль является предпочтительной, и особенно предпочтительным является цитрат натрия. Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению формулируют с буферным агентом, содержание буферного агента можно регулировать подходящим образом, меняя тип или т.п. буферного агента, и оно варьирует предпочтительно от 0,001% (масс/об) до 10% (масс/об), более предпочтительно от 0,01% (масс/об) до 5% (масс/об), еще более предпочтительно от 0,1% (масс/об) до 3% (масс/об) и наиболее предпочтительно от 0,2% (масс/об) до 2% (масс/об).

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составлять подходящим образом с регулятором тоничности, который можно использовать в качестве добавки для фармацевтических продуктов. Примеры регулятора тоничности включают ионный регулятор тоничности и неионный регулятор тоничности. Примеры ионного регулятора тоничности включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и хлорид магния, и предпочтительным является хлорид натрия. Примеры неионного регулятора тоничности включают глицерин, пропиленгликоль, сорбит и маннит, и предпочтительным является маннит. Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют с регулятором тоничности, содержание регулятора тоничности можно регулировать подходящим образом, меняя тип или т.п. регулятора тоничности, и оно варьирует предпочтительно от 0,01% (масс/об) до 10% (масс/об), более предпочтительно от 0,02% (масс/об) до 7% (масс/об), еще более предпочтительно от 0,1% (масс/об) до 5% (масс/об), особенно предпочтительно от 0,5% (масс/об) до 4% (масс/об) и наиболее предпочтительно от 0,8% (масс/об) до 3% (масс/об).

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составлять подходящим образом со стабилизатором, который можно использовать в качестве добавки для фармацевтических продуктов. Примеры стабилизатора включают эдетовую кислоту, мононатрийэдетат, динатрийэдетат, тетранатрийэдетат и цитрат натрия. Динатрийэдетат является предпочтительным, и особенно предпочтительным является динатрийэдетат дигидрат. Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют со стабилизатором, содержание стабилизатора можно регулировать подходящим образом, меняя тип или т.п. стабилизатора, и оно варьирует предпочтительно от 0,0001% (масс/об) до 2% (масс/об), более предпочтительно от 0,0005% (масс/об) до 1% (масс/об), еще более предпочтительно от 0,001% (масс/об) до 0,5% (масс/об), еще наиболее предпочтительно от 0,002% (масс/об) до 0,3% (масс/об), даже более предпочтительно от 0,003% (масс/об) до 0,1% (масс/об), особенно предпочтительно от 0,005% (масс/об) до 0,07% (масс/об) и наиболее предпочтительно от 0,007% (масс/об) до 0,05% (масс/об).

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составлять подходящим образом с антиоксидантом, который можно использовать в качестве добавки для фармацевтических продуктов. Примеры антиоксиданта включают аскорбиновую кислоту, токоферол, дибутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, эриторбат натрия, пропилгаллат и сульфит натрия. Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют с антиоксидантом, содержание антиоксиданта можно регулировать подходящим образом, меняя тип или т.п. антиоксиданта, и оно варьирует предпочтительно от 0,0001% (масс/об) до 1% (масс/об), более предпочтительно от 0,0005% (масс/об) до 0,1% (масс/об), еще более предпочтительно от 0,001% (масс/об) до 0,02% (масс/об) и наиболее предпочтительно от 0,005% (масс/об) до 0,010% (масс/об).

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составлять подходящим образом с высокомолекулярным полимером, который можно использовать в качестве добавки для фармацевтических продуктов. Примеры высокомолекулярного полимера включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер и полиэтиленгликоль, и предпочтительной является гидроксиэтилцеллюлоза. Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют с высокомолекулярным полимером, содержание высокомолекулярного полимера можно регулировать подходящим образом, меняя тип или т.п. высокомолекулярного полимера, и оно варьирует предпочтительно от 0,001% (масс/об) до 5% (масс/об), более предпочтительно от 0,01% (масс/об) до 3% (масс/об), еще более предпочтительно от 0,1% (масс/об) до 2% (масс/об) и наиболее предпочтительно от 0,2% (масс/об) до 1% (масс/об).

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составлять подходящим образом с регулятором pH, который можно использовать в качестве добавки для фармацевтических продуктов. Примеры регулятора pH включают хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно предпочтительно включает комбинацию гидроксиэтилцеллюлозы в качестве высокомолекулярного полимера, маннита в качестве регулятора тоничности и лимонной кислоты или ее соли в качестве буферного агента. С такой комбинацией может достигаться быстрая стерилизация фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В этом случае, содержание каждого компонента, когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют с этими компонентами, является следующим: предпочтительно, содержание гидроксиэтилцеллюлозы варьирует от 0,001% (масс/об) до 5% (масс/об), содержание маннита варьирует от 0,01% (масс/об) до 10% (масс/об), и содержание лимонной кислоты или ее соли варьирует от 0,001% (масс/об) до 10% (масс/об); более предпочтительно, содержание гидроксиэтилцеллюлозы варьирует от 0,01% (масс/об) до 3% (масс/об), содержание маннита варьирует от 0,02% (масс/об) до 7% (масс/об), и содержание лимонной кислоты или ее соли варьирует от 0,01% (масс/об) до 5% (масс/об); еще более предпочтительно содержание гидроксиэтилцеллюлозы варьирует от 0,1% (масс/об) до 2% (масс/об), содержание маннита варьирует от 0,1% (масс/об) до 5% (масс/об), и содержание лимонной кислоты или ее соли варьирует от 0,1% (масс/об) до 3% (масс/об); и наиболее предпочтительно содержание гидроксиэтилцеллюлозы варьирует от 0,2% (масс/об) до 1% (масс/об), содержание маннита варьирует от 0,8% (масс/об) до 3% (масс/об), и содержание лимонной кислоты или ее соли варьирует от 0,2% (масс/об) до 2% (масс/об).

pH фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению находится на уровне 6,0 или более, и верхний предел pH, с учетом растворимости и стабильности дорзоламида и бримонидина, предпочтительно составляет 8,0, более предпочтительно 7,5 и еще более предпочтительно 7,0, и наиболее предпочтительным значением является 6,8. pH варьирует предпочтительно от 6,0 до 8,0, более предпочтительно от 6,0 до 7,5, еще более предпочтительно от 6,0 до 7,0 и наиболее предпочтительно от 6,0 до 6,8.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно поместить в однодозовый контейнер или многодозовый контейнер, и предпочтительно помещают в многодозовый контейнер. Однодозовый контейнер является одноразовым контейнером, а многодозовый контейнер сконструирован так, что крышку и т.п. можно свободно открывать и закрывать для нескольких использований. Фармацевтическая композиция также может быть помещена в PFMD (не содержащий консерванта многодозовый) контейнер, имеющий специальную структуру для проявления защитных эффектов, таких как функция предотвращения обратного потока. Материал такого контейнера конкретно не ограничивается, и, например, можно использовать контейнер из полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП), полиэтилентерефталата (ПЭТ) и т.п.

Лекарственная форма фармацевтической композиции по настоящему изобретению конкретно не ограничивается, при условии, что ее можно использовать в качестве фармацевтического продукта. В частности, глазные капли являются предпочтительными, и их можно получить в соответствии с общим методом, известным в данной области.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована в качестве терапевтического средства для глаукомы или глазной гипертензии.

Когда вводят фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, ее применения и дозировка конкретно не ограничиваются, при условии, что они являются достаточными для проявления желаемых эффектов лекарственного средства. Предпочтительно использовать от одной до трех капель от 1 до 3 раз/день, более предпочтительно от одной до двух капель 1-2 раза/день, наиболее предпочтительно одну каплю 2 раза/день.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована для контактных линз (пользователя). Типы применяемых контактных линз конкретно не ограничиваются, и конкретные примеры включают жесткие контактные линзы и мягкие контактные линзы. Газопроницаемые контактные линзы также могут использоваться. Примеры мягких контактных линз включают водные мягкие контактные линзы, неводные мягкие контактные линзы и (неионные) силиконовые гидрогелевые мягкие контактные линзы.

Представленное выше подробное описание фармацевтической композиции по настоящему изобретению также применимо к продуктам, получаемым с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению, и многодозовому контейнеру (включающему фармацевтическую композицию), применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения глаукомы или глазной гипертензии и способу повышения эффективности консерванта.

Способ повышения эффективности консерванта по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой способ повышения эффективности консерванта путем составления фармацевтической композиции (в частности, фармацевтической композиции, имеющей pH 6,0 или более), которая включает бримонидин или его соль и помещена в многодозовый контейнер, с дорзоламидом или его солью.

Способ повышения эффективности консерванта по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой способ повышения эффективности консерванта, который включает составление фармацевтической композиции, которая не содержит консервант или содержит консервант в установленном количестве, имеет уровень pH 6,0 или более и помещена в многодозовый контейнер, с дорзоламидом или его солью. В настоящей заявке термины ʺконсервантʺ и ʺустановленное количествоʺ в способе повышения эффективности консерванта по настоящему изобретению могут быть аналогичны тем, которые описаны выше для указанных выше консервантов в настоящем изобретении и фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В частности, способ повышения эффективности консерванта по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой способ повышения эффективности консерванта, который включает составление фармацевтической композиции, которая не содержит бензалконийхлорид, не содержит борную кислоту или ее соль или содержит борную кислоту или ее соль в количестве меньше чем 0,001% (масс/об), имеет pH 6,0 или более и помещена в многодозовый контейнер, с дорзоламидом или его солью.

В способе повышения эффективности консерванта по настоящему изобретению фармацевтическая композиция до ее составления с дорзоламидом или его солью является такой, что общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в фармацевтической композиции, смешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии находилась в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл фармацевтической композиции с использованием микропипетки после хранения фармацевтической композиции в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая ее при этом от света, предпочтительно составляет 2,0 или меньше, более предпочтительно 1,5 или меньше и еще более предпочтительно 1,0 или меньше.

В способе повышения эффективности консерванта по настоящему изобретению фармацевтическая композиция после ее составления с дорзоламидом или его солью является такой, что общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) бактерий во время инокуляции к количеству (A) бактерий, когда количество жизнеспособных бактерий измерено после инокуляции Escherichia Coli ATCC 8739 в фармацевтической композиции, смешивания до однородного состояния так, чтобы концентрация бактериальной суспензии находилась в пределах 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем сбора 1 мл фармацевтической композиции с использованием микропипетки после хранения фармацевтической композиции в течение семи дней при 20°C-25°C, защищая ее при этом от света, предпочтительно составляет 2,5 или больше, более предпочтительно 3,0 или больше, еще более предпочтительно 3,5 или больше, и даже более предпочтительно 4,0 или больше. Альтернативно, в способе повышения эффективности консерванта по настоящему изобретению указанная выше фармацевтическая композиция после ее составления с дорзоламидом или его солью предпочтительно соответствует критериям ʺКатегории IAʺ в соответствии с ʺтестом на противомикробную эффективность консервантаʺ в Общей информации 16-ого издания Японской фармакопеи (JP16).

ПРИМЕРЫ

Примеры составления композиций и результаты испытаний эффективности консерванта показаны ниже для лучшего понимания настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Примеры композиций

Типичные примеры композиций по настоящему изобретению показаны ниже. Следует отметить, что количество каждого компонента, используемого в следующих примерах композиций, представляет собой содержание в 1 мл соответствующей композиции.

Пример композиции 1 (в многодозовом контейнере)

Дорзоламид 10 мг

Бримонидин 5 мг

Разбавленная хлористоводородная кислота Подходящее количество

Гидроксид натрия Подходящее количество

Очищенная вода Подходящее количество

Пример композиции 2 (в многодозовом контейнере)

Дорзоламид 20 мг

Бримонидин 5 мг

Разбавленная хлористоводородная кислота Подходящее количество

Гидроксид натрия Подходящее количество

Очищенная вода Подходящее количество

Кроме того, желаемые композиции можно получить путем соответствующего регулирования типов и количеств дорзоламида, бримонидина и добавок в описанных выше Примерах композиций 1 и 2.

Испытание эффективности консерванта (1)

1. Получение испытываемой композиции

Дорзоламида гидрохлорид (1 г), бримонидина тартрат (0,1 г), цитрат натрия гидрат (0,294 г), борную кислоту(0,7 г), D-маннит (2,0 г) и динатрийэдетат дигидрат (0,05 г) растворяли в воде, и затем подвергали стерилизации фильтрованием. Полученный раствор доводили при помощи регулятора рН до рН 6,5, а затем к раствору добавляли воду, чтобы общее количество составляло 100 мл, таким образом, была получена композиция примера 1. Композицию сравнительного примера 1 получали таким же способом получения, как в примере 1, за исключением изменения рН.

2. Метод испытания

Следующие штаммы использовали в качестве испытываемых микроорганизмов. Бактерии: Escherichia Coli ATCC 8739 (также могут называться E. coli), Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 (также могут называться P. aeruginosa), Staphylococcus aureus ATCC 6538 (также могут называться S. aureus)

Дрожжи и грибы: Candida albicans ATCC 10231 (также могут называться C. albicans) Aspergillus brasiliensis ATCC16404 (также могут называться A. brasiliensis)

Используемую для инокуляции микробную суспензию инокулировали в испытываемый образец так, чтобы концентрация микробной суспензии в испытываемом образце, включающем каждую композицию, варьировалась от 10⁵ до 10⁶ клеток/мл (все 5 штаммов). В частности, микробную суспензию для инокуляции получали с концентрацией 10⁷-10⁸ КОЕ/мл. Затем микробную суспензию инокулировали в каждый испытываемый образец, включающий композицию примера 1 или сравнительного примера 1 до получения концентрации 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, и затем полученный продукт смешивали гомогенно, получая таким образом образец. Эти образцы хранили при 20°С-25°С, защищая их от света, 1 мл каждого образца собирали в каждой точке отбора проб (через 7 дней, через 14 дней или 28 дней) с использованием микропипетки, а затем измеряли количество жизнеспособных микроорганизмов. В каждой точке отбора проб крышку для каждого раствора образца открывали, осуществляли отбор проб, а затем крышку закрывали.

3. Результаты испытаний и обсуждение

Результаты испытаний показаны в таблице 1. Результаты испытаний в таблице 1 представляют собой общее логарифмическое значение отношения (B/A) количества (B) микроорганизмов во время инокуляции к количеству (A) микроорганизмов, когда измеряют количество жизнеспособных микроорганизмов. Например, результат испытания «1» указывает на то, что измеренное количество жизнеспособных микроорганизмов уменьшилось до 10% от числа инокулированных микроорганизмов. Кроме того, определяли, соответствуют ли нет композиции критериям «Категория IA» в соответствии с «критерием эффективности антимикробного консерванта» в Общей информация 16-го издания Японской фармакопеи (JP16).

Таблица 1
Компонент% (масс/об)	Пример 1	Сравнительный пример 1
Дорзоламида гидрохлорид	1,0	1,0
Бримонидина тартрат	0,1	0,1
Цитрат натрия гидрат	0,294	0,294
Борная кислота	0,7	0,7
Динатрийэдетат дигидрат	0,05	0,05
D-маннит	2,0	2,0
Разбавленная хлористоводородная кислота	Подходящее количество	Подходящее количество
Гидроксид натрия	Подходящее количество	Подходящее количество
Очищенная вода	Подходящее количество	Подходящее количество
pH	6,5	5,8
Испытание эффективности консерванта	Результат (log уменьшение)
Штамм	Отбор проб
E.coli	7д	3,3	1,0
	14д	>4,7	2,4
28д	>4,7	>4,7
P.aeruginosa	7д	>4,7	>4,7
	14д	>4,7	>4,7
28д	>4,7	>4,7
S.aureus	7д	2,5	2,7
	14д	>4,6	>4,6
28д	>4,6	>4,6
C.albicans	7д	0,2	0,0
	14д	0,5	0,3
28д	2,3	1,5
A.brasiliensis	7д	3,5	3,9
	14д	>4,2	>4,2
28д	>4,2	>4,2
Определение	Соответствие	Несоответствие

[0081]

Как показан в таблице 1, из композиций, включающих дорзоламид гидрохлорид и бримонидин тартрат, композиция примера 1, имеющая pH 6,5, показала сильный консервирующий эффект на всех штаммах, и было обнаружено, что она соответствует (соответствие) критериям ʺКатегории IAʺ в соответствии с ʺтестом на противомикробную эффективность консервантаʺ в Общей информации 16-ого издания Японской фармакопеи (JP16), тогда как композиция сравнительного примера 1, имеющая pH 5,8, не соответствовала (несоответствие) критериям.

1. Консервирующая фармацевтическая композиция для лечения глаукомы или глазной гипертензии, которая включает дорзоламид или его фармацевтически приемлемую соль и бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль, не содержит консервант, отличный от эдетовой кислоты или ее соли, выбранной из группы, состоящей из мононатрий эдетата, динатрий эдетата и тетранатрий эдетата, и борной кислоты или ее соли, выбранной из группы, состоящей из буры, бората натрия и бората калия, где:

содержание эдетовой кислоты или ее соли варьирует от 0,001% масс./об. до 0,1% масс./об.;

содержание борной кислоты или ее соли варьирует от 0,001% масс./об. до 3% масс./об.; и

pH равен 6,0 или больше.

2. Консервирующая фармацевтическая композиция по п. 1, где содержание эдетовой кислоты или ее соли варьирует от 0,005% масс./об. до 0,05% масс./об.

3. Консервирующая фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где содержание борной кислоты или ее соли варьирует от 0,001% масс./об. до 1% масс./об.

4. Консервирующая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, содержащая дорзоламид гидрохлорид.

5. Консервирующая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая бримонидин тартрат.

6. Консервирующая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где содержание дорзоламида или его фармацевтически приемлемой соли варьирует от 0,1% масс./об. до 5% масс./об.

7. Консервирующая фармацевтическая композиция по п. 6, где содержание дорзоламида или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1% масс./об. или 2% масс./об.

8. Консервирующая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где содержание бримонидина или его фармацевтически приемлемой соли варьирует от 0,01% масс./об. до 2% масс./об.

9. Консервирующая фармацевтическая композиция по п. 8, где содержание бримонидина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1% масс./об. или 0,15% масс./об.

10. Консервирующая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где pH варьирует от 6,0 до 8,0,

11. Консервирующая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, которая помещена в многодозовый контейнер.

12. Глазные капли для лечения глаукомы или глазной гипертензии, которые содержат фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-11 и многодозовый контейнер.

13. Применение консервирующей фармацевтической композиции по любому из пп. 1-11 для получения лекарственного средства для лечения глаукомы или глазной гипертензии.

14. Способ повышения эффективности консерванта, который включает составление фармацевтической композиции, которая включает бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль и не содержит консервант, отличный от эдетовой кислоты или ее соли, выбранной из группы, состоящей из мононатрий эдетата, динатрий эдетата и тетранатрий эдетата, и борной кислоты или ее соли, выбранной из группы, состоящей из буры, бората натрия и бората калия, и имеет pH 6,0 или больше, с дорзоламидом или его фармацевтически приемлемой солью, где:

содержание эдетовой кислоты или ее соли варьирует от 0,001% масс./об. до 0,1% масс./об.; и

содержание борной кислоты или ее соли варьирует от 0,001% масс./об. до 3% масс./об.