Комбинация, содержащая антагонист ep4 и ингибитор иммунных контрольных точек

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к лекарственным средствам для лечения рака, содержащим комбинацию 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановой кислоты, 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли или сольвата с ингибитором иммунных контрольных точек, выбранным из ингибиторов CTLA-4 и PD-1; а также к соответствующим комбинациям, применениям и способам лечения рака. Группа изобретений обеспечивает комбинацию, проявляющую сильный противоопухолевый эффект. 14 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 5 пр.

 

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему комбинацию соединения, представленного формулой (I)

[0002]

[Формула 1]

[0003]

(в формуле все символы имеют такие же значения, как описаны ниже), его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.

Уровень техники

[0004]

Простагландин Е₂ (PGE₂), известный метаболит каскада арахидоновой кислоты, как известно, обладает цитопротекторным эффектом, эффектом сокращения матки, эффектом снижения порога болевого ощущения, эффектом стимуляции перистальтики в желудочно-кишечном тракте, эффектом активации, эффектом ингибирования секреции желудочной кислоты, гипотензивным эффектом, мочегонным эффектом, и тому подобное.

[0005]

Недавние исследования показали, что существуют подтипы рецепторов PGE₂ с различными функциями. На сегодняшний день известно четыре основных подтипа, которые называются EP₁, EP₂, EP₃ и EP₄ (Непатентный документ 1).

[0006]

В этих подтипах считается, что рецептор ЕР₄ участвует в ингибировании продуцирования MCP-1 из макрофагов, ингибировании продуцировании TNF-α, IL-2 и IFN-γ из лимфоцитов, анти-воспалении путем увеличения продуцирования IL-10, вазодилатации, ангиогенезе, ингибировании образования эластичных волокон и регуляции экспрессии MMP-9. Другое возможное участие рецептора ЕР₄ включает иммунный контроль при раке с помощью cупрессорных клеток миелоидного происхождения, регуляторных Т-клеток и естественных клеток-киллеров.

[0007]

Таким образом, считается, что соединения, которые сильно связываются с рецептором ЕР₄ и проявляют антагонистическую активность, являются полезными для лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора ЕР₄, включая, например, заболевание костей, рак, системную гранулематозную болезнь, иммунную болезнь, аллергию, атопию, астму, альвеолярную пиорею, гингивит, периодонтит, болезнь Альцгеймера, болезнь Кавасаки, ожог, полиорганную недостаточность, постоянную головную боль, боль, васкулит, венозную недостаточность, варикозное расширение вен, аневризму, аневризму аорты, свищ заднего прохода, несахарный диабет, стресс, эндометриоз, маточный аденомиоз, открытый аортальный проток у новорожденного и холелитиаз (Непатентные документы 2-7).

[0008]

Патентный документ 1 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (А), используют в качестве соединения, используемого для лечения заболеваний, связанных с рецепторами простагландина Е, например, таких как боль, воспаление и рак.

[0009]

Формула (A) является следующей:

[0010]

[Формула 2]

[0011]

(в формуле, Ar^1a представляет собой арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную R^1a или R^3a, где R^1a представляет собой CN, NO₂, CON(R^5a)₂ или тому подобное; W^a представляет собой трех-шестичленную связывающую группу, содержащую от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где связывающая группа необязательно содержит CO, S(O)_na, C=C, или ацетиленовую группу; Ar^2a представляет собой арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную R^3a, где R^3a представляет собой галоген, CN, или тому подобное; X^a представляет собой линкер, присоединенный к Ar^2a в орто-положении к сайту связывания для W^a; и Q^a представляет собой COOH или тому подобное (это только часть определений групп.))

[0012]

Патентный документ 2 описывает, что соединение следующей формулы (B) связывается с рецептором PGE₂, в частности, с EP₃ и/или EP₄, и обладает антагонистической активностью и что соединение является, таким образом, полезным для профилактики и/или лечения заболеваний, таких как боль и рак.

[0013]

Формула (B) является следующей:

[0014]

[Формула 3]

[0015]

(в формуле, R^1b представляет собой -COOH или тому подобное; A^b представляет собой (i) одинарную связь, (ii) C1-6 алкилен, (iii) C2-6 алкенилен, (iv) C2-6 алкинилен, или тому подобное; кольцо B^b представляет собой C3-12 моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо или трех-двенадцатичленное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо; R^2b представляет собой нитро, циано, или тому подобное; Q^b представляет собой C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, циано, нитро, или тому подобное; D^b представляет собой одно- или двухчленную связующую цепь атомов, выбранную из атома углерода, атома азота, атома кислорода и атома серы, где связующая цепь может содержать двойную связь или тройную связь и может быть замещена от одного до четырех R^40b, где R^40b представляет собой оксо, галоген или тому подобное; и R^3b представляет собой (1) C1-6 алкил или (2) C3-15 моноциклическое, бициклическое или трициклическое углеродное кольцо, которое замещено от одного до пяти R^42b или которое является незамещенным или трех-пятнадцатичленным моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклическим кольцом, где R^42b представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген, циано, -NR^46bCOR^47b или Cyc10^b (это только часть определений групп.))

[0016]

Патентный документ 3 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (С), используют в качестве соединения, используемого для лечения заболеваний, связанных с рецепторами простагландина Е, например, таких как боль, воспаление и рак.

[0017]

Формула (C) является следующей:

[0018]

[Формула 4]

[0019]

(в формуле, HET^c представляет собой пяти-двенадцатичленную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из O, S(O)_nc и N(O)_mc, где mc имеет значение 0 или 1, и nc имеет значение 0, 1 или 2; A^c представляет собой одно- или двухатомную группу и выбран из группы, состоящей из -W^c-, -C(O)-, и тому подобное, где W^c представляет собой O, S(O)_nc, или NR^17c; X^c представляет собой пяти-десятичленную моноциклическую или бициклическую арильную или гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из O, S(O)_nc и N(O)_mc, Y^c представляет собой O, S(O)_nc, NR^17c, связь, или тому подобное; B^c представляет собой -(C(R^18c)₂)_pc-Y^c-(C(R^18c)₂)_qc-, где pc и qc независимо имеют значения от 0 до 3; Z^c представляет собой OH или тому подобное; и R^1c, R^2c и R^3c независимо представляют собой галоген, -CO₂R^9c, -CON(R^6c)₂, или тому подобное (это только часть определений групп.))

[0020]

Ни один из патентных документов 1-3 и непатентных документов 1-7 не описывает или не предлагает трициклическое спиросоединение, используемое для настоящего изобретения.

[0021]

Различные молекулы иммунной контрольной точки, которые препятствуют иммунной реакции на рак, находятся в раковых клетках или микроокружении рака. Ингибиторы иммунных контрольных точек обеспечивают новый терапевтический способ, который деактивирует механизм иммуносупрессии и который активирует иммунную реакцию на рак. В качестве ингибиторов иммунной контрольной точки уже были одобрены анти-CTLA-4 (антиген-4 цитотоксических T-лимфоцитов) антитело, ипилимумаб, анти-PD-1 (белок запрограммированной гибели клеток-1) антитела, ниволумаб и пембролизумаб и тому подобное уже были одобрены в Японии и за ее пределами и используются для лечения рака.

Список цитируемой литературы

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0022]

Патентный документ 1: WO2000/020371

Патентный документ 2: WO2003/016254

Патентный документ 3: WO1999/047497

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0023]

Непатентный документ 1: Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, Vol. 12, p. 379-391, 1995

Непатентный документ 2: Pharmacological Reviews, Vol. 65, p. 1010-1052, July, 2013

Непатентный документ 3: 105th Annual Meeting of American Association for Cancer Research (AACR), Abstract: LB-265, Title of Presentation: ONO-AE3-208 inhibits myeloid derived suppressor cells and glioma growth, Date of Presentation: April 8, 2014

Непатентный документ 4: FEBS Letters, Vol. 364, p. 339-341, 1995

Непатентный документ 5: Cancer Science, Vol. 105, p. 1142-1151, 2014

Непатентный документ 6: Cancer Research, Vol. 70, p. 1606-1615, 2010

Непатентный документ 7: Cancer Research, Vol. 62, p. 28-32, 2002

Краткое изложение сущности изобретения

Техническая задача

[0024]

Задачей настоящего изобретения является поиск эффективного способа лечения рака и обеспечение способа в виде лекарственного средства.

Решение задачи

[0025]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения цели. В результате авторы изобретения обнаружили, что соединение, представленное формулой (I) ниже, его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство (в дальнейшем иногда просто называемое соединением, используемым для настоящего изобретения) действует в качестве антагониста рецептора ЕР₄ и что комбинация соединения, используемого для настоящего изобретения, и ингибитора иммунных контрольных точек (в дальнейшем иногда просто упоминается как комбинация настоящего изобретения), достигает цели настоящего изобретения. Таким образом, авторы изобретения осуществили настоящее изобретение.

[0026]

А именно, изобретение относится к следующим объектам изобретения.

[1] Лекарственное средство, содержащее комбинацию соединения, представленного формулой (I), его соли, его N-оксида, его сольвата или их пролекарства, и ингибитора иммунных контрольных точек,

[0027]

[Формула 5]

[0028]

(где R¹ представляет собой COOR⁸, тетразол, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NHR^8-1, CONHSO₂R^8-1, SO₂NHCOR^8-1 или гидроксамовую кислоту,

где R⁸ представляет собой атом водорода, C1-4 алкил или бензил, и

R^8-1 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил, C3-10 углеродное кольцо или трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где C3-10 углеродное кольцо и трех-десятичленное гетероциклическое кольцо, каждое, могут быть замещены C1-4-алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом (здесь и ниже, "-CN"),

L¹ представляет собой С1-5 алкилен, С2-5 алкенилен или C2-5 алкинилен,

R² представляет собой галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -O(C1-4 галогеналкил), -S(C1-4 галогеналкил), -C(O)(C1-4 алкил), -SO₂(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)₂, -NHC(O)(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)C(O)(C1-4 алкил), -NHSO₂(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)SO₂(C1-4 алкил), -SO₂NH(C1-4 алкил), -SO₂N(C1-4 алкил)₂, -NR¹⁷R¹⁷, нитро, нитрил, гидроксильную группу, альдегид (здесь и ниже, формил), или карбоксил, где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном, и

(C1-4 алкил)₂ в R² представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,

X¹ представляет собой CR⁶ или атом азота, где R⁶ представляет собой атом водорода или R²,

X² представляет собой CR⁷ или атом азота, где R⁷ представляет собой атом водорода, R², или -L³-R⁹, где L³ представляет собой метилен, атом кислорода или атом серы, который может быть окислен, и R⁹ представляет собой четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, и C1-4 галогеналкила,

L² представляет собой -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂-, -CH₂S(O)-, -S(O)CH₂-, -CH₂SO₂-, -SO₂CH₂-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- или -SO₂NH-,

R³ представляет собой C1-4 алкил или галоген,

R⁴ представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил,

X³ представляет собой метилен, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, или NR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой C1-4 алкил, -C(O)(C1-4 алкил), -C(O)O(C1-4 алкил) или -SO₂(C1-4 алкил), где C1-4 алкильные группы, каждая, могут быть замещены галогеном,

кольцо представляет собой бензольное кольцо или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо,

[0029]

[Формула 6]

[0030]

представляет собой простую связь или двойную связь,

R⁵ представляет собой (1) галоген, (2) C1-4 алкил, (3) карбоксил, (4) нитрил, (5) -CONHR¹¹, (6) -C(O)R¹², (7) -OR¹⁴, (8) -S(O)_tR¹⁵, (9) -CH₂R¹⁶, (10) -NR¹⁷R¹⁷, (11) -NHCOR¹¹, (12) C4-10 углеродное кольцо или (13) четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, где С4-10 углеродное кольцо или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним-тремя R¹⁸, где, когда существует множество R¹⁸, множество R¹⁸, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными,

R¹¹ представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо и может быть замещено от одного до трех R¹³, где, когда существует множество R¹³, множество R¹³, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и

R¹³ представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR²⁰R²¹, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо,

где R²⁰ и R²¹, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С1-4 алкил,

R¹² представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где C3-6 циклоалкил, бензол и четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, каждый независимо, могут быть замещены галогеном, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси,

R¹⁴ представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил, где C1-6 алкил может быть замещен одним-тремя R¹⁹, где, когда существует множество R¹⁹, множество R¹⁹, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и

R¹⁹ представляет собой C1-4 алкокси, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)₂, или пяти- или шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,

где (C1-4 алкил)₂ в R¹⁹ представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,

R¹⁵ представляет собой C1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, бензол или бензил,

R¹⁶ представляет собой гидроксильную группу или C1-4 алкокси,

каждый R¹⁷ независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкил или C3-6 циклоалкил, и

R¹⁸ представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, (C1-4 алкил)SO₂-, четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, (C1-4 алкил)NH- или (C1-4 алкил)₂N-,

где (C1-4 алкил)₂ в R¹⁸ представляет собой две независимые C1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными,

m представляет собой целое число от 1 до 4,

n представляет собой целое число от 0 до 4,

p представляет собой целое число от 0 до 2,

q представляет собой целое число от 0 до 6,

r представляет собой целое число от 0 до 6,

s представляет собой целое число от 0 до 4,

t представляет собой целое число от 0 до 2, и

R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, когда p, q, r и s, каждый, являются целым числом 2 или более.)

[2] Лекарственное средство по п.[1], где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-1),

[0031]

[Формула 7]

[0032]

(где na представляет собой целое число 0 или 1, qa представляет собой целое число от 0 до 3, ra представляет собой целое число от 0 до 4, X^3a представляет собой метилен или атом кислорода, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в п.1.)

[3] Лекарственное средство по п. [1] или [2], где s представляет собой целое число от 1 до 4, и по меньшей мере один R⁵ представляет собой -CONHR¹¹.

[4] Лекарственное средство по любому из п.п.[1]-[3], где L² представляет собой -NHCO- или -CONH-.

[5] Лекарственное средство по любому из п.п.[1]-[4], где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-2),

[0033]

[Формула 8]

[0034]

(где R^2a представляет собой галоген, R^6a представляет собой атом водорода или галоген, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] и пункте [2].)

[6] Лекарственное средство по п. [1], где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

(1) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(2) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(циклопропилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(3) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(4) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метил-2-пропанил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(5) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-метокси-2-пропанил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(6) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(7) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(8) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(9) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопентилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(10) 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-бутанилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]-4-цианофенил}бутановую кислоту,

(11) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(12) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(цис-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(13) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(14) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(15) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклобутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(16) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-метил-2-пропанил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(17) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(18) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(19) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-этоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(20) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(21) 4-[4-циано-2-({[(1R,2R)-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(22) 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(23) 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(24) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(25) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-фтор-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(26) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(27) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(28) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(29) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(30) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-метокси-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(31) 4-[4-циано-2-({[(2'R,3S)-5-(метилкарбамоил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(32) 4-{4-циано-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(33) 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-3',3'-диметил-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, или

(34) 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту.

[7] Лекарственное средство по п. [1] или [2], где s представляет собой целое число от 1 до 4, и по меньшей мере один R⁵ представляет собой C4-10 углеродное кольцо, которое может быть замещено одним-тремя R¹⁸, или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним-тремя R¹⁸, где, когда существует множество R¹⁸, множество R¹⁸, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными.

[8] Лекарственное средство по п.[7], где L² представляет собой -NHCO- или -CONH-.

[9] Лекарственное средство по любому из п. [1], п. [2], п. [7] и п. [8], где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-3),

[0035]

[Формула 9]

[0036]

(где R^5a представляет собой C4-10 углеродное кольцо, которое может быть замещено одним-тремя R¹⁸, или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним-тремя R¹⁸, где, когда существует множество R¹⁸, множество R¹⁸, каждый независимо, могут быть одинаковыми или различными, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в п. [1], п. [2] и п. [5].)

[10] Лекарственное средство по п. [1], где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

(1) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(3) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(4) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(5) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-1-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(6) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(7) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(8) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1-пирролидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(9) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метокси-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(10) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-пиразол-1-ил)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(11) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(12) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(13) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту,

(14) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(15) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(16) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(17) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(18) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

(19) 4-[4-циано-2-({[(2'R,3S)-5-(3-пиридинил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту или

(20) 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(3-пиридинил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту.

[11] Лекарственное средство, содержащее комбинацию 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.

[12] Лекарственное средство, содержащее комбинацию 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.

[13] Лекарственное средство по любому из п.п.[1]-[12], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранной из группы, состоящей из CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, аргиназа I, TIGIT и CD115.

[14] Лекарственное средство по любому из п.п. [1]-[13], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-PD-1 антитело.

[15] Лекарственное средство по любому из п.п. [1]-[13], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-CTLA-4 антитело.

[16] Лекарственное средство по любому из п.п. [1]-[15] для лечения рака.

[17] Лекарственное средство по п. [16], где рак представляет собой любой из лейкоза, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, рака головы и шеи, эзофагеального рака, эзофагеальной аденокарциномы, рака желудка, рака двенадцатиперстной кишки, колоректального рака, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака печени, рака желчного пузыря/желчного протока, рака желчных протоков, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака тела матки, рака эндометрия, рака вульвы, рака почки, рака почечной лоханки/мочеточника, рака уротелия, рака полового члена, рака предстательной железы, тестикулярной опухоли, остеосаркома/саркома мягких тканей, злокачественной накостной опухоли, рака кожи, тимомы, мезотелиомы и рака неизвестной первичной локализации.

[18] Терапевтическое средство против рака, включающее комбинацию соединения, представленного формулой (I) по п.[1], его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.

[19] Способ лечения рака, характеризующийся введением эффективных количеств соединения, представленного формулой (I) по п. [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек млекопитающему (предпочтительно человеку).

[20] Комбинация соединения, представленного формулой (I) по п. [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек для лечения рака.

[21] Комбинация соединения, представленного формулой (I) по п. [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек для получения терапевтического средства против рака.

[22] Лекарственное средство для лечения рака, характеризующееся введением комбинации соединения, представленного формулой (I) по п. [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.

[23] Лекарственное средство для лечения рака, характеризующееся введением комбинации 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.

[24] Лекарственное средство по п. [23], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранной из группы, состоящей из CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, аргиназа I, TIGIT, и CD115.

[25] Лекарственное средство по п. [23] или п.[24], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-PD-1 антитело.

[26] Лекарственное средство по п. [23] или п.[24], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-CTLA-4 антитело.

[27] Лекарственное средство по любому из п.п.[23]-[26], где рак представляет собой рак желудка, колоректальный рак, рак легкого, рак почки или злокачественную меланому.

[28] Терапевтическое средство против рака, содержащее соединение, представленное формулой (I) по п. [1], его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство в качестве активного ингредиента, характеризующееся тем, что осуществляют введение в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек.

[29] Терапевтическое средство против рака, содержащее 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или их пролекарство в качестве активного ингредиента, характеризующееся тем, что осуществляют введение в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек.

[30] Средство по п. [29], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранной из группы, состоящей из CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, аргиназа I, TIGIT и CD115.

[31] Средство по п. [29] или п. [30], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1.

[32] Средство по п. [29] или п. [30], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против CTLA-4.

[33] Средство по любому из п.п. [29]-[32], где рак представляет собой рак желудка, колоректальный рак, рак легкого, рак почки или злокачественную меланому.

[34] Терапевтическое средство против рака, содержащее ингибитор иммунных контрольных точек в качестве активного ингредиента, характеризующееся тем, что осуществляют введение в комбинации с соединением, представленным формулой (I) по п. [1], его солью, его N-оксидом, его сольватом или их пролекарством.

[35] Терапевтическое средство против рака, содержащее ингибитор иммунных контрольных точек в качестве активного ингредиента, характеризующееся тем, что осуществляют введение в комбинации с 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислотой, ее солью, ее N-оксидом, ее сольватом или их пролекарством.

[36] Средство по п. [35], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранной из группы, состоящей из CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, аргиназа I, TIGIT и CD115.

[37] Средство по п. [35] или п. [36], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1.

[38] Средство по п. [35] или п. [36], где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против CTLA-4.

[39] Средство по любому из п.п. [35] - [38], где рак представляет собой рак желудка, колоректальный рак, рак легкого, рак почки или злокачественную меланому.

[40] 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или их пролекарство для лечения рака, характеризующаяся тем, что осуществляют введение в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек.

[41] Способ лечения рака, характеризующийся введением эффективного количества 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек млекопитающему (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении рака.

[42] Терапевтическое средство против рака, характеризующееся введением комбинации 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек.

[43] Терапевтическое средство против рака, содержащее 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или их пролекарство в качестве активного ингредиента, характеризующееся тем, что осуществляют введение пациенту, которому вводят ингибитор иммунных контрольных точек.

[44] Терапевтическое средство против рака, содержащее ингибитор иммунных контрольных точек в качестве активного ингредиента, характеризующееся тем, что осуществляют введение пациенту, которому вводят 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или их пролекарство.

[45] Применение комбинации 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства и ингибитора иммунных контрольных точек для получения лекарственного средства для лечения рака.

[46] Применение 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства для получения терапевтического средства против рака характеризующееся тем, что осуществляют введение в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек.

[47] Применение ингибитора иммунных контрольных точек для получения терапевтического средства против рака, характеризующееся тем, что осуществляют введение в комбинации с 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислотой, ее солью, ее N-оксидом, ее сольватом или их пролекарством.

[48] Способ лечения рака, характеризующийся введением эффективной дозы 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли, ее N-оксида, ее сольвата или их пролекарства пациенту, где пациент дополнительно получает лечение с ингибитором иммунных контрольных точек.

[49] Способ лечения рака, характеризующийся введением эффективной дозы ингибитора иммунных контрольных точек пациенту, где пациент дополнительно получает лечение с 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислотой, ее солью, ее N-оксидом, ее сольватом или их пролекарством.

Полезные эффекты изобретения

[0037]

Комбинация изобретения является полезной для лечения рака

Краткое описание чертежей

[0038]

[Фиг. 1]. На фиг.1 показан эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 в модели аллотрансплантата клеточной линии MC38 колоректального рака у мышей. На фигуре комбинированная терапия обозначает группу комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1.

[Фиг. 2] На фиг.2 показан эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-2 и антителом против мышиного PD-1 в модели аллотрансплантата клеточной линии MC38 колоректального рака у мышей. На фигуре комбинированная терапия обозначает группу комбинированной терапии с соединением примера 2-2 и антителом против мышиного PD-1.

[Фиг. 3] На фиг.3 показан эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного CTLA-4 в модели аллотрансплантата клеточной линии MC38 колоректального рака у мышей. На фигуре комбинированная терапия обозначает группу комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного CTLA-4.

[Фиг. 4] На фиг.4 показан эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 в модели аллотрансплантата клеточной линии Sa1N фибросаркомы у мышей. На фигуре комбинированная терапия обозначает группу комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1.

[Фиг. 5] На фиг.5 показан эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 в модели аллотрансплантата клеточной линии CT26 колоректального рака у мышей. На фигуре комбинированная терапия обозначает группу комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0039]

Настоящее изобретение поясняется ниже подробно.

[0040]

В настоящем изобретении, «С1-4 алкил» представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или изобутил.

[0041]

В настоящем изобретении, «C1-3 алкил» представляет собой, например, метил, этил, н-пропил или изопропил.

[0042]

В настоящем изобретении, "C1-5 алкилен" представляет собой, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен или пентилен.

[0043]

В настоящем изобретении, "C2-5 алкенилен" представляет собой, например, этенилен, 1-пропенилен, 2-пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1-пентенилен, 2-пентенилен, 3-пентенилен, 4-пентенилен, или тому подобное.

[0044]

В настоящем изобретении, "C2-5 алкинилен" представляет собой, например, этинилен, 1-пропинилен, 2-пропинилен, 1-бутинилен, 2-бутинилен, 3-бутинилен, 1-пентинилен, 2-пентинилен, 3-пентинилен, 4-пентинилен, или тому подобное.

[0045]

В настоящем изобретении, «галоген» представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

[0046]

В настоящем изобретении, «С1-4 алкокси» представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 1-метилпропокси, трет-бутокси, изобутокси, или тому подобное.

[0047]

В настоящем изобретении, «C1-4 алкилтио» представляет собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 1-метилпропилтио, трет-бутилтио, изобутилтио, или тому подобное.

[0048]

В настоящем изобретении, «C2-4 алкенил» представляет собой, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, или тому подобное.

[0049]

В настоящем изобретении, «C2-4 алкинил» представляет собой, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, или тому подобное.

[0050]

В настоящем изобретении, «С1-4 галогеналкил» представляет собой галогензамещенный С1-4 алкил и представляет собой, например, монофторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, пентафторэтил, 2-дибром-1,2,2-трифторэтил, 1-хлор-1,2,2,2-тетрафторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 2-фторпропил, 2-хлорпропил, 1-фторпропил, 1-хлорпропил, 3,3-дифторпропил, 2,3-дифторпропил, 1,3-дифторпропил, 1,2-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 1,1-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2,3,3-трифторпропил, 1,3,3-трифторпропил, 1,2,2-трифторпропил, 1,1,2-трифторпропил, 1,1,3-трифторпропил, 1,1,2,2-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 3-фторбутил, 3-хлорбутил, 2-фторбутил, 2-хлорбутил, 1-фторбутил, 1-хлорбутил, 3,3-дифторбутил, 2,3-дифторбутил, 1,3-дифторбутил, 1,2-дифторбутил, 2,2-дифторбутил, 1,1-дифторбутил, 3,3,3-трифторбутил, 2,3,3-трифторбутил, 1,3,3-трифторбутил, 1,2,2-трифторбутил, 1,1,2-трифторбутил, 1,1,3-трифторбутил, 1,1,2,2-тетрафторбутил, 2,2,3,3,3-пентафторбутил, или тому подобное.

[0051]

В настоящем изобретении, «атом серы, который может быть окислен» представляет собой серу (S), сульфоксид (S(O)) или сульфон (SO₂).

[0052]

В настоящем изобретении, «четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо» означает четырех-десятичленное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и представляет собой, например, кольцо оксетана, азетидина, пирролидина, пиррола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, пиридина, пиперидина, пиперазина, пиразина, пиримидина, пиридазина, азепина, диазепина, фурана, пирана, оксепина, тиофена, тиопирана, тиепина, оксазола, изооксазола, тиазола, изотиазола, фуразана, оксадиазола, оксазина, оксадиазина, оксазепина, оксадиазепина, тиадиазола, тиазина, тиадиазина, тиазепина, тиадиазепина, индола, изоиндола, индолизина, бензофурана, изобензофурана, бензотиофена, изобензотиофена, индазола, хинолина, изохинолина, хинолизина, пурина, фталазина, птеридина, нафтиридина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, бензооксазола, бензотиазола, бензоимидазола, бензодиоксола, бензооксатиола, хромена, бензофуразана, бензотиадиазола, бензотриазола, пирролина, пирролидина, имидазолина, имидазолидина, триазолина, триазолидина, тетразолина, тетразолидина, пиразолина, пиразолидина, дигидропиридина, тетрагидропиридина, дигидропиразина, тетрагидропиразина, дигидропиримидина, тетрагидропиримидина, пергидропиримидина, дигидропиридазина, тетрагидропиридазина, пергидропиридазина, дигидроазепина, тетрагидроазепина, пергидроазепина, дигидродиазепина, тетрагидродиазепина, пергидродиазепина, дигидрофурана, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, дигидрооксепина, тетрагидрооксепина, пергидрооксепина, дигидротиофена, тетрагидротиофена, дигидротиопирана, тетрагидротиопирана, дигидротиепина, тетрагидротиепина, пергидротиепина, дигидрооксазола, тетрагидрооксазола (оксазолидин), дигидроизоксазола, тетрагидроизооксазола (изоксазолидин), дигидротиазола, тетрагидротиазола (тиазолидин), дигидроизотиазола, тетрагидроизотиазола (изотиазолидин), дигидрофуразана, тетрагидрофуразана, дигидрооксадиазола, тетрагидрооксадиазола (оксадиазолидин), дигидрооксазина, тетрагидрооксазина, дигидрооксадиазина, тетрагидрооксадиазина, дигидрооксазепина, тетрагидрооксазепина, пергидрооксазепина, дигидрооксадиазепина, тетрагидрооксадиазепина, пергидрооксадиазепина, дигидротиадиазола, тетрагидротиадиазола (тиадиазолидин), дигидротиазина, тетрагидротиазина, дигидротиадиазина, тетрагидротиадиазина, дигидротиазепина, тетрагидротиазепина, пергидротиазепина, дигидротиадиазепина, тетрагидротиадиазепина, пергидротиадиазепина, тетрагидротриазолопиразина, морфолина, тиоморфолина, оксатиана, индолина, изоиндолина, дигидробензофурана, пергидробензофурана, дигидроизобензофурана, пергидроизобензофурана, дигидробензотиофена, пергидробензотиофена, дигидроизобензотиофена, пергидроизобензотиофена, дигидроиндазола, пергидроиндазола, дигидрохинолина, тетрагидрохинолина, пергидрохинолина, дигидроизохинолина, тетрагидроизохинолина, пергидроизохинолина, дигидрофталазина, тетрагидрофталазина, пергидрофталазина, дигидронафтиридина, тетрагидронафтиридина, пергидронафтиридина, дигидрохиноксалина, тетрагидрохиноксалина, пергидрохиноксалина, дигидрохиназолина, тетрагидрохиназолина, пергидрохиназолина, дигидроциннолина, тетрагидроциннолина, пергидроциннолина, бензооксатиана, дигидробензооксазина, дигидробензотиазина, пиразиноморфолина, дигидробензооксазола, пергидробензооксазола, дигидробензотиазола, пергидробензотиазола, дигидробензоимидазола, пергидробензоимидазола, диоксолана, диоксана, диоксаиндана, бензодиоксана, тиохромана, дигидробензодиоксина, дигидробензоксатина, хромана, пиразолопиримидина, имидазопиридазина, имидазопиридина, имидазопиримидина, пирролопиридина, пирролопиримидина, пирролопиридазина, имидазопиразина, пиразолопиридина, пиразолопиримидина, триазолопиридина или дигидропиридооксазина, или тому подобное.

[0053]

В настоящем изобретении, «трех-десятичленное гетероциклическое кольцо» означает трех-десятичленное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы и представляет собой, например, азиридин, оксиран, тииран, любое из гетероциклических колец, приведенное в качестве примера выше для «четырех-десятичленного гетероциклического кольца», или тому подобное.

[0054]

В настоящем изобретении, «пяти-десятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо» означает пяти-десятичленное моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы и представляет собой, например, кольцо пиррола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, фурана, тиофена, оксазола, изооксазола, тиазола, изотиазола, фуразана, оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, индола, изоиндола, бензофурана, изобензофурана, бензотиофена, изобензотиофена, индазола, пурина, бензооксазола, бензотиазола, бензоимидазола, бензофуразана, бензотиадиазола, бензотриазола, хинолина, изохинолина, фталазина, птеридина, нафтиридина, хиноксалина, хиназолина или циннолина, или тому подобное.

[0055]

В настоящем изобретении, «пяти-шестичленное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо» представляет собой, например, кольцо пиррола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, фурана, тиофена, оксазола, изооксазола, тиазола, изотиазола, фуразана, оксадиазола или тиадиазола, или тому подобное.

[0056]

В настоящем изобретении, «C4-10 углеродное кольцо» означает C4-10 моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо и представляет собой, например, кольцо циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, циклононана, циклодекана, циклопентена, циклогексена, циклогептена, циклооктена, циклопентадиена, циклогексадиена, циклогептадиена, циклооктадиена, бензола, пенталена, пергидропенталена, азулена, пергидроазулена, индена, пергидроиндена, индана, нафталина, дигидронафталина, тетрагидронафталина или пергидронафталина, или тому подобное.

[0057]

В настоящем изобретении, «C3-10 углеродное кольцо» означает C3-10 моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо и представляет собой, например, циклопропан, любое из углеродных колец, приведенных в качестве примера выше для «C4-10 углеродного кольца», или тому подобное.

[0058]

В настоящем изобретении, «C1-6 алкил» представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, 2-метил-2-этилпропил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, или тому подобное.

[0059]

В настоящем изобретении, «С3-6 циклоалкил» представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

[0060]

В настоящем изобретении, «четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо» означает четырех-шестичленное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и представляет собой, например, кольцо оксетана, азетидина, пирролидина, пиперидина, пиразина, пирана, тиопирана, оксазина, оксадиазина, тиазина, тиадиазина, пиррола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, пиридина, пиримидина, пиридазина, фурана, тиофена, оксазола, изооксазола, тиазола, изотиазола, фуразана, оксадиазола или тиадиазола, или тому подобное.

[0061]

В настоящем изобретении, R¹ предпочтительно представляет собой COOR⁸.

[0062]

В настоящем изобретении, R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, более предпочтительно атом водорода.

[0063]

В настоящем изобретении, R^8-1 предпочтительно представляет собой C1-4 алкил, бензол или пиридин. Бензол и пиридин могут быть замещены C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси, -O(C1-4 галогеналкил), C1-4 алкилтио, -S(C1-4 галогеналкил), галогеном или нитрилом.

[0064]

В настоящем изобретении, L¹ представляет собой предпочтительно C1-5 алкилен или C2-5 алкенилен, более предпочтительно C1-5 алкилен, особенно предпочтительно пропилен.

[0065]

В настоящем изобретении, R² предпочтительно представляет собой фтор.

[0066]

В настоящем изобретении, X¹ предпочтительно представляет собой CR⁶.

[0067]

В настоящем изобретении, R⁶ предпочтительно представляет собой атом водорода или фтор, более предпочтительно атом водорода.

[0068]

В настоящем изобретении, X² представляет собой предпочтительно CR⁷.

[0069]

В настоящем изобретении, R⁷ представляет собой предпочтительно фтор, нитрил, -CH₂R⁹ или -OR⁹, более предпочтительно, нитрил.

[0070]

В настоящем изобретении, R⁹ предпочтительно представляет собой четыре-десятичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено метилом или трифторметилом. Четыре-десятичленное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой пяти-десятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо, более предпочтительно пяти-десятичленное азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо (например, пиразол, имидазол, триазол, пирролопиридин, пирролопиримидин, пирролопиридазин, имидазопиридазин, имидазопиридин, имидазопиримидин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, или тому подобное).

[0071]

В настоящем изобретении, L² предпочтительно представляет собой -CH=CH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- или -SO₂NH-, более предпочтительно -NHCO- или -CONH-, особенно предпочтительно -NHCO-.

[0072]

В настоящем изобретении, R³ предпочтительно представляет собой фтор.

[0073]

В настоящем изобретении, R⁴ представляет собой предпочтительно метил, этил или трифторметил, более предпочтительно метил.

[0074]

В настоящем изобретении, X³ представляет собой предпочтительно метилен или атом кислорода, более предпочтительно атом кислорода.

[0075]

В настоящем изобретении, R¹⁰ представляет собой предпочтительно метил, этил, метилкарбонил, этилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил или трет-бутоксикарбонил.

[0076]

В настоящем изобретении, кольцо предпочтительно представляет собой бензольное, тиофеновое или пиразольное кольцо, более предпочтительно бензольное кольцо.

[0077]

В настоящем изобретении, R⁵ предпочтительно представляет собой -CONHR¹¹, фтор, метокси, бензольное кольцо, или четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо. Четырех-десятичленное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина, оксазолидина, оксадиазола, триазола, тиофена, фурана, пиразола, тиазола, оксазола, имидазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиримидина, пиразолопиримидина, пирролопиримидина, пиразолопиридина, пирролопиридина или дигидропиридооксазина.

[0078]

В настоящем изобретении, R¹¹ предпочтительно представляет собой C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, или кольцо пирана, пирролидина, пиперидина, пиразола, тиазола, оксазола, изооксазола, пиридина, пиридазина или пиримидина, более предпочтительно C1-6 алкил.

[0079]

В настоящем изобретении, R¹³ предпочтительно представляет собой галоген, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-4 алкокси, гидроксильную группу, -NR²⁰R²¹, или бензольное, оксетановое, пиридиновое, пиразольное или оксазольное кольцо, более предпочтительно фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, циклопентил, циклобутил, оксетан, гидроксильную группу, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, диметиламино, или бензольное, пиридиновое, пиразольное или оксазольное кольцо.

[0080]

В настоящем изобретении, R²⁰ предпочтительно представляет собой атом водорода или метил.

[0081]

В настоящем изобретении, R²¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или метил.

[0082]

В настоящем изобретении, R¹² предпочтительно представляет собой C1-3 алкил, C3-6 циклоалкил, бензол или четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо. Четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой кольцо оксетана, азетидина, пирролидина, пиперидина, пиразина, пирана, тиопирана, оксазина, оксадиазина, тиазина, тиадиазина, пиррола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, фурана, тиофена, оксазола, изооксазола, тиазола, изотиазола, фуразана, оксадиазола или тиадиазола. Четыре-шестичленное гетероциклическое кольцо может быть замещено C1-4 алкокси.

[0083]

В настоящем изобретении, R¹⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода, метил, этил, бензол или бензил.

[0084]

В настоящем изобретении, R¹⁹ предпочтительно представляет собой метокси, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, или кольцо оксазола, тиазола, пиразола или пиридина.

[0085]

В настоящем изобретении, R¹⁵ предпочтительно представляет собой метил, циклопропил или бензол.

[0086]

В настоящем изобретении, R¹⁶ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу.

[0087]

В настоящем изобретении, R¹⁷ предпочтительно представляет собой метил, этил или циклопропил, более предпочтительно метил.

[0088]

В настоящем изобретении, R¹⁸ предпочтительно представляет собой фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, оксо, нитрил, гидроксильную группу, гидроксиметил, 1-метил-1-гидроксиэтил, метилсульфонил, пиридин, или диметиламино.

[0089]

В настоящем изобретении, m предпочтительно представляет собой целое число 1 или 2, более предпочтительно 1.

[0090]

В настоящем изобретении, n предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1, более предпочтительно 1.

[0091]

В настоящем изобретении, p предпочтительно равно 0.

[0092]

В настоящем изобретении, q предпочтительно равно 0.

[0093]

В настоящем изобретении, r предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 4, более предпочтительно целое число от 0 до 2.

[0094]

В настоящем изобретении, s предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 2, более предпочтительно 1 или 2.

[0095]

В настоящем изобретении, t предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 2.

[0096]

В настоящем изобретении, X^3a предпочтительно представляет собой атом кислорода.

[0097]

В настоящем изобретении, na предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1, более предпочтительно 1.

[0098]

В настоящем изобретении, qa предпочтительно равно 0.

[0099]

В настоящем изобретении, ra предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 2.

[0100]

В настоящем изобретении, формула (I) предпочтительно представляет собой комбинацию соответствующих предпочтительных определений кольца, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8-1, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, L¹, L², L³, X¹, X², X³, m, n, p, q, r, s и t.

[0101]

В настоящем изобретении, соединение, представленное формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-a), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0102]

[Формула 10]

[0103]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1] и [2], выше.) Более предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-1), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0104]

[Формула 11]

[0105]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1] и [2], выше.)

[0106]

В настоящем изобретении, более предпочтительным аспектом соединения, представленного формулой (I), является соединение, представленное формулой (I-b), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0107]

[Формула 12]

[0108]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1] и [2], выше.) Еще более предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-c), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0109]

[Формула 13]

[0110]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1] и [2], выше.) Предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-d), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0111]

[Формула 14]

[0112]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1] и [2], выше.) Более предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-e), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0113]

[Формула 15]

[0114]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1] и [2], выше.) Особенно предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-2), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0115]

[Формула 16]

[0116]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1], [2] и [5], выше.) Наиболее предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-4), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0117]

[Формула 17]

[0118]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1], [2] и [5], выше.)

[0119]

В настоящем изобретении, другим предпочтительным аспектом соединения, представленного формулой (I), является соединение, представленное формулой (I-f), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0120]

[Формула 18]

[0121]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1], [2] и [9], выше.) Более предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-g), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0122]

[Формула 19]

[0123]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1], [2] и [9], выше.) Предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-h), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0124]

[Формула 20]

[0125]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1], [2] и [9], выше.) Более предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-i), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0126]

[Формула 21]

[0127]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1], [2] и [9], выше.) Особенно предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-3), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0128]

[Формула 22]

[0129]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1], [2] и [9], выше.) Наиболее предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-5), его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0130]

[Формула 23]

[0131]

(В формуле все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1], [2] и [9], выше.)

[0132]

В настоящем изобретении, L¹ предпочтительно независимо представляет собой пропилен, и L² предпочтительно независимо представляет собой -CH=CH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- или -SO₂NH- в формуле, выбранной из группы формулы (I-a), формулы (I-b), формулы (I-c), формулы (I-d), формулы (I-e), формулы (I-f), формулы (I-g), формулы (I-h), формулы (I-i), и формулы (I-1) выше. Более предпочтительно, L¹ представляет собой пропилен, и L² представляет собой -NHCO- или -CONH-. Еще более предпочтительно, L¹ представляет собой пропилен, и L² представляет собой -NHCO-.

[0133]

В настоящем изобретении, L¹ предпочтительно независимо представляет собой пропилен в формуле, выбранной из группы формулы (I-2), формулы (I-3), формулы (I-4), и формулы (I-5) выше.

[0134]

В настоящем изобретении, наиболее предпочтительным аспектом формулы (I) является любое из соединения примера 1, соединений примера 2-1 - примера 2-47, соединения примера 3, соединений примера 4-1 - примера 4-3, соединений примеров 5 и 6, соединений примера 7-1 - примера 7-28, соединений примеров 8 и 9, соединений примера 10-1 - примера 10-12, соединения примера 11, соединений примера 12-1 - примера 12-3, соединений примеров 13-17, соединений примера 18-1 - примера 18-3, соединения примера 19, соединений примера 20-1 - примера 20-5, соединений примеров 21 и 22, соединений примера 23-1 и примера 23-2, соединений примеров 24-27, соединений примера 28-1 и примера 28-2, соединений примеров 29 и 30, соединений примера 31-1 и примера 31-2, соединения примера 32, соединений примера 33-1 - примера 33-5, соединений примеров 34-36, соединений примера 37-1 и примера 37-2, соединений примера 38-1 и примера 38-2, и соединения примера 39, его соль, его N-оксид, его сольват или их пролекарство.

[0135]

Все изомеры входят в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Например, алкильные группы, алкоксигруппы, алкиленовые группы и тому подобное включают линейные и разветвленные группы. Настоящее изобретение также включает все изомеры из-за двойной связи, кольца и конденсированного кольца (E, Z, цис и транс-изомеры), изомеров из-за присутствия асимметрического атома углерода или тому подобного (R и S изомеры, α и β изомеры, энантиомеры и диастереомеры), оптические изомеры с оптическим вращением (D, L, d и l изомеры), полярные соединения, разделенные хроматографией (высокополярные и низкополярные соединения), равновесные соединения, поворотные изомеры, смеси любых пропорций этих соединений и рацемические смеси. Настоящее изобретение также включает все изомеры в результате таутомерии.

[0136]

Как понятно специалисту, следующие символы в настоящем изобретении имеют следующие значения, если не указано иное.

[0137]

[Формула 24]

[0138]

представляет собой связь в плоскости бумаги (т.е. α-конфигурацию).

[0139]

[Формула 25]

[0140]

представляет собой связь вне плоскости бумаги (т.е. β-конфигурацию).

[0141]

[Формула 26]

[0142]

представляет собой произвольное сочетание α-конфигурации и β-конфигурации.

[Соль]

Соединение, представленное формулой (I), преобразуют в соль с использованием известного способа.

[0143]

Соль предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

[0144]

Предпочтительно, соль является водорастворимой.

[0145]

Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли присоединения кислоты, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, соли аммония, соли амина и тому подобное.

[0146]

Примеры солей присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромат, гидроиодид, сульфаты, фосфаты и нитраты, или соли органических кислот, такие как ацетаты, лактаты, тартраты, бензоаты, цитраты, метансульфонат, этансульфонат, трифторацетат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионаты, глюкуронаты и глюконаты.

[0147]

Примеры солей щелочных металлов включают соли калия, натрия и тому подобное.

[0148]

Примеры солей щелочноземельных металлов включают соли кальция, магния и тому подобное.

[0149]

Примеры солей аммония включают соли тетраметиламмония и тому подобное.

[0150]

Примеры солей амина включают соли с триэтиламином, метиламином, диметиламином, циклопентиламином, бензиламином, фенэтиламином, пиперидином, моноэтаноламином, диэтаноламином, трис(гидроксиметил)аминометаном, лизином, аргинином, N-метил-D-глюкамином и тому подобное.

[0151]

Соединение, используемое для настоящего изобретения, может быть превращено в N-оксид с использованием любого способа. N-Оксиды относятся к соединениям, представленным формулой (I), с окисленными атомами азота.

[0152]

Соединение, представленное формулой (I), и его соль могут быть превращены в сольват.

[0153]

Предпочтительно сольват является нетоксичным и водорастворимым. Примеры подходящих сольватов включают сольваты с использованием воды и сольваты с использованием спиртовых растворителей (например, этанола и тому подобного). Сольват предпочтительно представляет собой гидрат.

[Пролекарство]

Пролекарство соединения, представленного формулой (I), относится к соединению, которое превращается в соединение, представленное формулой (I), в организме, в ходе реакции с ферментом, желудочной кислотой, или тому подобное. Ниже приведены примеры пролекарств соединений, представленных формулой (I): соединение, представленное формулой (I), с аминогруппой, которая ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, представленное формулой (I), с аминогруппой, которая является эйкозаноилированной, аланилированной, пентиламинокарбонильной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидинилметилированной, пивалоилоксиметилированной или трет-бутилированной и тому подобное); соединение, представленное формулой (I), с гидроксильной группой, которая ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или боронилирована (например, соединение, представленное формулой (I), с гидроксильной группой, которая является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной, или диметиламинометилкарбонилированнойи тому подобное); соединение, представленное формулой (I), с карбоксигруппой, которая этерифицирована или амидирована (например, соединение, представленное формулой (I), с карбоксигруппой, которая является этилэтерифицированной, фенилэтерифицированной, карбоксиметилэтерифицированной, диметиламинометилэтерифицированной, пивалоилоксиметилэтерифицированной, 1-{(этоксикарбонил)окси}этилэтерифицированной, фталидилэтерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицированной, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этилэтерифицированной или метиламидированной и тому подобное); и тому подобное. Эти соединения могут быть получены известным способом per se. Пролекарством соединения, представленного формулой (I), может быть гидрат или негидрат. Пролекарством соединения, представленного формулой (I), может быть такое, которое превращается в соединение, представленное формулой (I), в физиологических условиях, таких как описанные в Pharmaceutical research and development, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198, 1990, Hirokawa Publishing Company.

[0154]

Атомы, составляющие соединения, представленные формулой (I), могут быть заменены их изотопами (например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁷⁷Br, ¹²⁵I, и тому подобное) или тому подобное.

[Способ получения соединений, используемых для настоящего изобретения]

Соединения, представленные формулой (I), могут быть получены известными способами, например, описанными ниже способами, эквивалентными им способами, или способами, описанными в примерах. В способах получения ниже исходное соединение может быть в форме соли. Соль может представлять собой любую из фармацевтически приемлемых солей, приведенных в качестве примеров для соединений, представленных формулой (I).

[0155]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -NHCO- (соединение, представленное формулой (IVa)) и соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -CONH- (соединение, представленное формулой (IVb)) может быть получено способами, представленными следующей схемой реакции (Ia) и схемой реакции (Ib), соответственно.

[0156]

[Формула 27]

Схема реакции (Ia)

[0157]

(В формулах все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

[0158]

[Формула 28]

Схема реакции (Ib)

[0159]

(В формулах все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

В частности, соединение, представленное формулой (IVa), может быть получено реакцией амидирования соединения, представленного формулой (IIa), и соединения, представленного формулой (IIIa). Cоединение, представленное формулой (IVb), может быть получено реакцией амидирования соединения, представленного формулой (IIb), и соединения, представленного формулой (IIIb).

[0160]

Реакция амидирования известна и может быть, например,

(1) способом c использованием галогенангидрида кислоты,

(2) способом c использованием смешанного ангидрида кислоты,

(3) способом с использованием конденсирующего агента, или тому подобное.

[0161]

Ниже подробно описываются эти методы.

(1) В способе с использованием галогенангидрида кислоты, например, карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с галогенангидридным реагентом (оксалилхлорид, тионилхлорид или тому подобное) при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или тому подобное) или без растворителя. Полученный галогенангидрид кислоты затем подвергают взаимодействию с амином в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или тому подобное) при примерно 0 до 40°С в присутствии основания (пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин или тому подобное). Альтернативно, полученный галогенангидрид кислоты может быть подвергнут взаимодействию с амином при температуре от примерно 0 до 40°С в органическом растворителе (диоксан, тетрагидрофуран или тому подобное) с использованием водного щелочного раствора (водный бикарбонат натрия, раствор гидроксида натрия или тому подобное).

[0162]

(2) В способе с использованием смешанного ангидрида кислоты, например, карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с галогенангидридом кислоты (пивалоилхлорид, тозилхлорид, мезилхлорид или тому подобное) или с производным кислоты (этилхлорформиат, изобутилхлорформиат или тому подобное) при примерно 0 до 40°C в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или тому подобное) или без растворителя, в присутствии основания (пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, или тому подобное). Полученный смешанный ангидрид кислоты затем подвергают взаимодействию с амином при от примерно 0 до 40°С в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или тому подобное).

[0163]

(3) В способе с использованием конденсирующего агента, например, карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с амином при примерно 0°C до температуры кипения с обратным холодильником в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диметилацетамид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, или тому подобное) или без растворителя в присутствии или в отсутствие основания (пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, или тому подобное), с использованием конденсирующего агента (1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), 2-хлор-1-метилпиридиниййодид или циклический ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты (циклический ангидрид 1-пропанофосфоновой кислоты (T3P) или тому подобное)) с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него.

[0164]

Желательно, чтобы реакции (1), (2) и (3) все выполняли в безводных условиях в атмосфере инертного газа (аргон, азот или тому подобное).

[0165]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -NHSO₂- (соединение, представленное формулой (IVc)) и соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -SO₂NH- (соединение, представленное формулой (IVd)) может быть получено способами, представленными следующей схемой реакции (Iс) и схемой реакции (Id), соответственно.

[0166]

[Формула 29]

Схема реакции (Iс)

[0167]

(В формулах все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

[0168]

[Формула 30]

Схема реакции (Id)

[0169]

(В формулах все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

В частности, соединение, представленное формулой (IVc), может быть получено реакцией сульфонамидирования соединения, представленного формулой (IIc), и соединения, представленного формулой (IIIc). Соединение, представленное формулой (IVd), может быть получено реакцией сульфонамидирования соединения, представленного формулой (IId), и соединения, представленного формулой (IIId).

[0170]

Реакция сульфонамидирования является известной. Например, сульфоновую кислоту подвергают взаимодействию с галогенангидридом кислоты (оксалилхлорид, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, или тому подобное) при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, или тому подобное) или без растворителя. Полученный сульфонилгалогенид затем подвергали взаимодействию с амином при примерно 0 до 40°C в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, или тому подобное) в присутствии основания (диизопропилэтиламин, пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, или тому подобное).

[0171]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -NHCH₂- (соединение, используемое для настоящего изобретения, представленное формулой (IVe)) и соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -CH₂NH- (соединение, представленное формулой (IVf)) может быть получено способами, представленными следующей схемой реакции (Iе) и схемой реакции (If), соответственно.

[0172]

[Формула 31]

Схема реакции (Ie)

[0173]

(В формулах все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

[0174]

[Формула 32]

Схема реакции (If)

[0175]

(В формулах все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

В частности, соединение, представленное формулой (IVe), может быть получено путем реакции восстановительного аминирования соединения, представленного формулой (IIe), и соединения, представленного формулой (IIIe). Соединение, представленное формулой (IVf), может быть получено путем реакции восстановительного аминирования соединения, представленного формулой (IIf), и соединения, представленного формулой (IIIf).

[0176]

Реакция восстановительного аминирования является известной. Например, реакцию осуществляют в органическом растворителе (дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид, уксусная кислота, их смесь, или тому подобное) при примерно 0 до 40°C в присутствии восстановителя (триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, или тому подобное).

[0177]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -OCH₂- (соединение, используемое для настоящего изобретения, представленное формулой (IVg)) и соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -CH₂O- (соединение, представленное формулой (IVh)) может быть получено способами, представленными следующей схемой реакции (Ig) и схемой реакции (Ih), соответственно.

[0178]

[Формула 33]

Схема реакции (Ig)

[0179]

(В формулах, Xg представляет собой галоген, тозилат или мезилат, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

[0180]

[Формула 34]

Схема реакции (Ih)

[0181]

(В формулах, Xh представляет собой галоген, тозилат или мезилат, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

В частности, соединение, представленное формулой (IVg), может быть получено путем реакции этерификации соединения, представленного формулой (IIg), и соединения, представленного формулой (IIIg). Соединение, представленное формулой (IVh), может быть получено путем реакции этерификации соединения, представленного формулой (IIh), и соединения, представленного формулой (IIIh).

[0182]

Реакция этерификации является известной. Например, реакцию осуществляют в органическом растворителе (диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, или тому подобное) при примерно 0 до 100°C в присутствии гидроксида щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, или тому подобное), гидроксида щелочноземельного металла (гидроксид бария, гидроксид кальция, или тому подобное), карбоната (карбонат натрия, карбонат калия, или тому подобное), их водного раствора, или их смеси.

[0183]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -SCH₂- (соединение, используемое для настоящего изобретения, представленное формулой (IVj)) и соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -CH₂S- (соединение, представленное формулой (IVk)) может быть получено способами, представленными следующей схемой реакции (Ij) и схемой реакции (Ik), соответственно.

[0184]

[Формула 35]

Схема реакции (Ij)

[0185]

(В формулах, Xj представляет собой галоген, тозилат или мезилат, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

[0186]

[Формула 36]

Схема реакции (Ik)

[0187]

(В формулах Xk представляет собой галоген, тозилат или мезилат, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

В частности, соединение, представленное формулой (IVj), может быть получено путем реакции тиоэтерификации соединения, представленного формулой (IIj) и соединения, представленного формулой (IIIj). Соединение, представленное формулой (IVk), может быть получено путем реакции тиоэтерификации соединения, представленного формулой (IIk), и соединения, представленного формулой (IIIk).

[0188]

Реакции тиоэтерификации является известной. Например, реакцию осуществляют в органическом растворителе (диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, или тому подобное) при от 0 до 100°C в присутствии гидроксида щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, или тому подобное), гидроксида щелочноземельного металла (гидроксид бария, гидроксид кальция, или тому подобное), карбоната (карбонат натрия, карбонат калия, или тому подобное), их водного раствора, или их смеси.

[0189]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -S(O)CH₂- или -SO₂CH₂-, может быть получено, подвергая соответствующим образом атом серы соединения, представленного формулой (IVj) выше, реакции окисления.

[0190]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -CH₂S(O)- или -CH₂SO₂-, может быть получено, подвергая соответствующим образом атом серы соединения, представленного формулой (IVk) выше, реакции окисления.

[0191]

Реакция окисления (реакция сульфоокисления: -SCH₂- → -S(O)CH₂-, или -CH₂S- → -CH₂S(O)-) является известной. Например, реакцию осуществляют в органическом растворителе (дихлорметан, хлороформ, бензол, гексан, метанол, трет-бутиловый спирт, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, уксусная кислота, N,N-диметилформамид, или тому подобное), в воде или в смешанном растворителе из них при примерно -40 до 0°C в присутствии 1-1,2 эквивалентов окислителя (пероксид водорода, перйодат натрия, ацилнитрит, перборат натрия, гипохлорит натрия, перкислота (3-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота, или тому подобное), Oxone (торговое название, в дальнейшем, просто называемое Oxone; пероксимоносульфат калия), перманганат калия, хромовая кислота, диметилдиоксолан, или тому подобное).

[0192]

Реакция окисления (реакция сульфирования: -SCH₂- → -SO₂CH₂-, или -CH₂S- → -CH₂SO₂-) является известной. Например, реакцию осуществляют в подходящем органическом растворителе (дихлорметан, хлороформ, бензол, гексан, метанол, трет-бутиловый спирт, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, уксусная кислота, N,N-диметилформамид, или тому подобное), в воде или в смешанном растворителе из них при примерно 20 до 60°C в присутствии избыточного окислителя (пероксид водорода, перйодат натрия, ацилнитрит, перборат натрия, гипохлорит натрия, перкислота (3-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота, или тому подобное), Oxone (торговое название; пероксимоносульфат калия), перманганат калия, хромовая кислота, диметилдиоксолан, или тому подобное).

[0193]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -CH=CH- (соединение, представленное формулой (IVm)), может быть получено способом, представленным следующей схемой реакции (Im).

[0194]

[Формула 37]

Схема реакции (Im)

[0195]

(В формулах все символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пункте [1] выше.)

В частности, соединение, представленное формулой (IVm), может быть получено реакцией Хека соединения, представленного формулой (IIm), с соединением, представленным формулой (Vm), полученным реакцией винилирования соединения, представленного формулой (IIIm).

[0196]

Реакция винилирования является известной. Например, реакцию осуществляют с использованием соединения, представленного формулой (IIIm), и бромидом метилтрифенилфосфония в органическом растворителе (например, ацетонитрил, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол, бензол, соответствующий смешанный растворитель из этих органических растворителей, или тому подобное) при примерно 0°C до 120°C в присутствии основания (например, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутиллитий, трет-бутоксид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен триэтиламин (DBU), или тому подобное).

[0197]

Реакция Хека является известной. Например, реакцию осуществляют в органическом растворителе (например, толуол, диэтиловый эфир, бензол, дихлорбензол, диметилформамид, подходящий смешанный растворитель из этих органических растворителей, или тому подобное) при примерно 0°C до 120°C в присутствии основания (например, трикалийфосфат, бикарбонат натрия, триэтиламин, или тому подобное) и катализатор (например, палладиевый катализатор (например, хлорид палладия, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), или тому подобное), никелевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)никель, бис(трифенилфосфин)никель(II), или тому подобное), кобальтовый катализатор (например, хлорид кобальта, или тому подобное), медный катализатор (например, хлорид меди, или тому подобное), цинковый катализатор (например, цинк или тому подобное), соответствующий смешанный катализатор этих катализаторов, или тому подобное), в присутствии или в отсутствие фосфорного реагента (например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp), Ph₂P-(CH₂)₆-PPh₂, или тому подобное).

[0198]

Соединение, представленное формулой (I), где L² представляет собой -CH₂CH₂-, может быть получено, подвергая соответствующим образом "-CH=CH-" соединения, представленного формулой (IVm) выше, реакции восстановления.

[0199]

Реакция восстановления является известной. Например, реакцию осуществляют в органическом растворителе (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, метанол, этанол, бензол, толуол, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, диметилформамид, вода, этилацетат, уксусная кислота, подходящий смешанный растворитель из этих органических растворителей, или тому подобное) в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении, в присутствии формиата аммония или в присутствии гидразина при от примерно 0 до 200°C, в присутствии катализатора гидрирования (палладий на угле, палладиевая чернь, палладий, гидрооксид палладия, диоксид платины, платина на угле, никель, никель Ренея, хлорид рутения, или тому подобное), в присутствии или в отсутствие кислоты (хлористоводородная кислота, серная кислота, хлорноватистая кислота, борная кислота, тетрафторборная кислота, уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, или тому подобное).

[0200]

Соединение, представленное формулой (IIIa), в схеме реакции (Ia), где q равно 0 и где m равно 1 (соединение, представленное формулой (IIIaa)) может быть получено способом, представленным следующей схемой реакции (Iaa).

[0201]

[Формула 38]

Схема реакции (Iaa)

[0202]

(В формулах, Raa представляет собой C1-4 алкил, и другие символы имеют такие же значения, как символы, определенные в пунктах [1] и [2] выше.)

В частности, соединение, представленное формулой (IIIaa), можно получить, подвергая соединение, представленное формулой (VIaa), полученное реакцией винилирования соединения, представленного формулой (Vaa), реакции циклизации и затем реакции гидролиза.

[0203]

Реакция винилирования является известной. Например, реакцию осуществляют с использованием соединения, представленного формулой (Vaa), и бромидом метилтрифенилфосфония в органическом растворителе (например, ацетонитрил, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол, бензол, соответствующий смешанный растворитель из этих органических растворителей, или тому подобное) при примерно 0°C до 120°C в присутствии основания (например, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутиллитий, трет-бутоксид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен триэтиламин (DBU), или тому подобное).

[0204]

Реакция циклизации является известной. Например, реакцию осуществляют с использованием соединения, представленного формулой (VIaa), и диазосоединения в органическом растворителе (например, толуол, бензол, метиленхлорид, дихлорэтан, метанол, этанол, гексан, тетрагидрофуран, вода, подходящий смешанный растворитель из этих органических растворителей, или тому подобное) при примерно -78°C до 120°C в присутствии катализатора (рутениевый катализатор (например, димер дихлор(цимен)рутений ([Ru(p-цимен)Cl₂]₂), RuCl₂(PPh₃)₃, RuCl(Cp)(PPh₃)₂, или тому подобное), родиевый катализатор (например, Rh₂(O-CO-hepty)₄, Rh₂(O-CO-tBu)₄, Rh₂(OAc)₄, Rh₂(O-Piv)₄, Rh₂((S)-PTTL)₄, Rh₂((S)-DOSP)₄, Rh₂(esp)₂, Rh₂((S)-NTTL)₄, или тому подобное), серебряный катализатор (например, серебро(I) тетрафторборат, или тому подобное), a copper catalyst (например, CuOTf, Cu(OAc)₂, [Cu(MeCN)₄]PF₆, или тому подобное), оловянный катализатор (например, Sn(tpp)(OTf)₂, или тому подобное), железный катализатор (например, [Fe(Cp)(CO)₂(thf)]BF₄, или тому подобное), кобальтовый катализатор, 2,6-бис(4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин, 2,6-бис((S)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин или 2,6-бис((R)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин). В реакции циклизации, оптически активное трициклическое спиросоединение (оптический изомер соединения, представленного формулой (VIIaa)), может быть получено с использованием известного оптически активного асимметрического катализатора.

[0205]

Реакция гидролиза (реакция удаления защитной группы карбоксильной группы) является известной, и щелочной гидролиз или тому подобное является ее примером. Например, реакцию удаления защитной группы осуществляют с помощью щелочного гидролиза в органическом растворителе (метанол, тетрагидрофуран, диоксан, или тому подобное) при 0-100°C с использованием гидроксида щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, или тому подобное), гидроксида щелочноземельного металла (гидроксид бария, гидроксид кальция, или тому подобное), карбоната (карбонат натрия, карбонат калия, или тому подобное), их водного раствора, или их смеси.

[0206]

Соединение, представленное формулой (IIIb), в схеме реакции (Ib), соединение, представленное формулой (IIId), в схеме реакции (Id), или соединение, представленное формулой (IIIf), в схеме реакции (If), где m равно 1, может быть получено из соединения, представленного формулой (IIIaa), в схеме реакции (Iaa) выше, с использованием известного способа, например, с использованием способа, описанного в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0207]

Соединение, представленное формулой (IIIc), в схеме реакции (Ic), где m представляет собой целое число 1, может быть получено из соединения, представленного формулой (IIIaa), в схеме реакции (Iaa) выше, с использованием известного способа, например, с использованием способа, описанного в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0208]

Соединение, представленное формулой (IIIe), в схеме реакции (Ie), или соединение, представленное формулой (IIIm), в схеме реакции (Im), где m равно 1, может быть получено из соединения, представленного формулой (IIIaa), в схеме реакции (Iaa) выше, с использованием известного способа, например, с использованием способа, описанного в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0209]

Соединение, представленное формулой (IIIg), в схеме реакции (Ig) или соединение, представленное формулой (IIIj), в схеме реакции (Ij), где m равно 1, может быть получено из соединения, представленного формулой (IIIaa), в схеме реакции (Iaa) выше, путем восстановления карбоновой кислоты с получением производного первичного спирта и затем превращения производного спирта в производное галогена, производное тозилата или производное мезилата, с использованием известного способа, например, с использованием способа, описанного в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0210]

Соединение, представленное формулой (IIIh), в схеме реакции (Ih), где m равно 1, может быть получено из соединения, представленного формулой (IIIaa), в схеме реакции (Iaa) выше, с использованием известного способа, например, с использованием способа, описанного в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) or in Tetrahedron Letter, Vol. 28, pp. 4489-4492, 1987.

[0211]

Соединение, представленное формулой (IIIk), в схеме реакции (Ik), где m равно 1, может быть получено путем получения производного вторичного спирта из соединения, представленного формулой (IIIaa), в схеме реакции (Iaa) выше, и затем превращения производного спирта в производное тиола, с использованием известного способа, например, с использованием способа, описанного в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) or in Tetrahedron Letter, Vol. 28, pp. 4489-4492, 1987.

[0212]

Из соединений, представленных формулой (IIIa), формулой (IIIb), формулой (IIIc), формулой (IIId), формулой (IIIe), формулой (IIIf), формулой (IIIg), формулой (IIIh), формулой (IIIj), формулой (IIIk) и формулой (IIIm), используемых в качестве исходных материалов в схемах реакции, соединения с m из 1 и a q из целого числа от 1 до 3 или соединения с m из целого числа от 2 до 4 и a q из целого числа от 1 до 6 являются известными или могут быть легко получены с использованием известного способа, например, с использованием способа, описанного в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0213]

Соединения, представленные формулами (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIj), (IIk), (IIm) и (Vaa), используемые в качестве исходных материалов в схемах реакции, являются известными или могут быть легко получены с использованием известного способа, например, с использованием способа, описанного в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0214]

Соединение, используемое для настоящего изобретения, имеющее аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу, может быть получено с использованием соединения, которое было защищено, если требуется, защитной группой, обычно используемой для таких групп, например, защитной группой описанной в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999), путем осуществления известной реакции удаления защитной группы или, например, реакции удаления защитной группы, описанной в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) после завершения реакции амидирования, показанной на схеме реакции (Ia) или (Ib) выше, реакции сульфонамидирования, показанной на схеме реакции (Ic) или (Id) выше, реакции восстановительного аминирования, показанной на схеме реакции (Ie) или (If) выше, реакции этерификации, показанной на схеме реакции (Ig) или (Ih) выше, реакции тиоэтерификации, показанной на схеме реакции (Ij) или (Ik) выше, или реакции Хека, показанной на схеме реакции (Im) выше, или после подходящего процесса реакции.

[0215]

Соединения, представленные формулой (I), отличные от описанных выше соединений, могут быть получены путем комбинирования примеров, описанных в этом описании, или путем комбинирования известных способов, например способов, описанных в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).

[0216]

Когда соединение, используемое для настоящего изобретения, является оптически активным соединением, соединение также может быть получено с использованием исходного материала или реагента, обладающего оптической активностью, или получаемого путем оптического разделения рацемического промежуточного соединения, и затем превращения в соединение, используемое для настоящего изобретения из него или оптического разделения рацемической формы соединения, используемого для настоящего изобретения.

[0217]

Способ оптического разделения является известным. В способе в качестве примера, соль, комплекс или тому подобное образуется с другим оптически активным соединением, и представляющее интерес соединение выделяют после рекристаллизации или непосредственно разделяют с использованием хиральной колонки или тому подобное.

[0218]

В реакциях в настоящем описании, реакции, включая нагревание, могут быть выполнены с использованием водяной бани, масляной бани, песчаной бани, или микроволновой печи, как это очевидно для специалиста.

[0219]

В реакциях в настоящем описании может быть соответствующим образом использован твердофазный реагент на основе носителя, который нанесен на полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль или тому подобное).

[0220]

В реакциях в настоящем описании продукты реакции могут быть очищены с использованием обычных способов очистки, например, таких как перегонка при нормальном давлении или пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойная хроматография, способы с использованием ионообменной смолы или поглотительной смолы, колоночная хроматография, промывка и рекристаллизация. Очистка может быть осуществлена после каждой реакции или после нескольких реакций.

[0221]

Препараты обычно формируют с использованием соединения, используемого для настоящего изобретения, и различных добавок или фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как растворители, и вводят в виде перорального или парентерального препарата системно или местно. Фармацевтически приемлемые эксципиенты означают материалы, за исключением активных веществ, которые обычно используются для получения лекарственных средств. Фармацевтически приемлемые эксципиенты предпочтительно являются безопасными эксципиентами, которые не оказывают какого-либо фармакологического эффекта в дозировке препарата и которые не ингибируют лечебный эффект активных веществ. Кроме того, фармацевтически приемлемые эксципиенты также могут быть использованы для повышения эффективности активных веществ и препаратов, облегчают производство лекарственных средств, стабилизируют качество или улучшают удобство использования. В частности, материалы, описанные в ʺJapanese Pharmaceutical Excipients directory 2016ʺ (Yakuji nippo sha, 2016) (edited by Japan Pharmaceutical Excipients Council)ʺ, и тому подобное, могут быть соответствующим образом выбраны в соответствии с целями.

[0222]

Лекарственные формы для введения включают, например, пероральные препараты (например: таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пероральные растворы, сиропы, пероральные желатинирующие вещества и тому подобное), оромукозальные препараты (например: таблетки для оромукозального применения, спреи для оромукозального применения, полутвердые препараты для оромукозального применения, растворы для полоскания рта и тому подобное), препараты для инъекций (например: инъекции и тому подобное), препараты для диализа (например: средства для диализа и тому подобное), препараты для ингаляции (например: лекарственная форма для ингаляции и тому подобное), препараты для офтальмологического применения (например: офтальмологические жидкости и растворы, офтальмологические мази и тому подобное), препараты для ушного применения (например: ушные препараты и тому подобное), препараты для назального применения (например: назальные препараты и тому подобное), препараты для прямой кишки (например: суппозитории, полутвердые препараты для ректального применения, клизмы для ректального применения и тому подобное), препараты для вагинального применения (например: таблетки для вагинального использования, суппозитории для вагинального использования и тому подобное), препараты для наружного применения (например: твердые препараты для наружного применения, жидкости и растворы для наружного применения, спреи, мазь, кремы, гели, пластыри и тому подобное) и тому подобное.

[0223]

Доза соединения, используемого для настоящего изобретения, варьируется в зависимости от возраста, массы тела, симптома, терапевтического эффекта, способа введения, продолжительности лечения и тому подобного. Обычно, количество в диапазоне от 1 нг до 1000 мг перорально вводят на взрослого на дозу один или несколько раз в день. Альтернативно, количество в диапазоне от 0,1 нг до 100 мг парентерально вводят на взрослого на дозу один или несколько раз в день или внутривенно вводят непрерывно в течение от часа до 24 часов в день. Как описано выше, доза изменяется в зависимости от различных условий. Таким образом, количество ниже, чем доза является иногда достаточным, или иногда требуется введение дозы, превышающей диапазоны.

[Ингибитор иммунных контрольных точек]

В настоящем изобретении, молекула иммунных контрольных точек означает молекулу, которая передает супрессивный сосигнал и, таким образом, проявляет иммуносупрессивную функцию. Известными молекулами иммунной контрольной точки являются CTLA-4, PD-1, PD-L1 (лиганд 1 программируемой смерти клеток), PD-L2 (лиганд 2 программируемой смерти клеток), LAG-3 (ген активации лимфоцитов 3), TIM3 (Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-3), BTLA (аттенюатор В- и Т-лимфоцитов), B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR (рецептор аденозина А2а), KIR (рецептор подавления цитотоксичности), VISTA (V-доменный супрессор активации T-клеток), IDO1 (индоламин-2.3-диоксигеназа), аргиназа I, TIGIT (Т-клеточный иммуноглобулин и домен ITIM), CD115, и тому подобное (см., Nature Reviews Cancer, 12, p. 252-264, 2012 and Cancer Cell, 27, p. 450-461, 2015), но молекула иммунной контрольной точки конкретно не ограничена, пока молекула имеет функцию, которая соответствует определению.

[0224]

Игибитор иммунных контрольных точек, используемый для комбинации настоящего изобретения, является веществом, которое ингибирует функцию молекулы иммунной контрольной точки. Ингибитор иммунных контрольных точек конкретно не ограничен, при условии, что ингибитор представляет собой вещество, которое может ингибировать функцию (сигнал) молекулы иммунной контрольной точки.

[0225]

Ингибитор иммунных контрольных точек предпочтительно представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки человека, еще более предпочтительно нейтрализующее антитело к молекуле иммунной контрольной точки человека.

[0226]

Ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой, например, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, аргиназы I, TIGIT и CD115. Хотя примеры ингибитора иммунной контрольной точки показаны ниже, ингибитор иммунной контрольной точки не ограничивается примерами.

[0227]

Примеры ингибитора иммунных контрольных точек включают анти-CTLA-4 антитело (например, ипилимумаб (yervoy (зарегистрированный товарный знак)) и тремелимумаб), анти-PD-1 антитело (например, человеческое моноклональное (нейтрализующее) антитело против PD-1 человека (например, ниволумаб (Opdivo (зарегистрированный товарный знак)) и REGN-2810) и гуманизированное моноклональное (нейтрализующее) антитело против PD-1 человека (например, пембролизумаб (Keytruda (зарегистрированный товарный знак)), PDR-001, BGB-A317 и AMP-514 (MEDI0680)), анти-PD-L1 антитело (например, Atezolizumab (RG7446 и MPDL3280A), Avelumab (PF-06834635 и MSB0010718C), Durvalumab (MEDI4736) и BMS-936559), анти-PD-L2 антитело, слитый белок PD-L1, слитый белок PD-L2 (например, AMP-224), анти-Tim-3 антитело (например, MBG453), анти-LAG-3 антитело (например, BMS-986016 и LAG525), анти-KIR антитело (например, Lirilumab), и тому подобное. Антитела, содержащие гипервариабельные участки (CDR) тяжелой цепи и легкой цепи или вариабельную область (VR) известных антител, также являются вариантами осуществления ингибитора иммунных контрольных точек. Например, другим вариантом осуществления анти-PD-1 антитела является, например, антитело, содержащее гипервариабельные участки (CDR) тяжелой цепи и легкой цепи или вариабельную область (VR) ниволумаба.

[0228]

Примеры антител, содержащих гипервариабельные участки (CDR) тяжелой цепи и легкой цепи или вариабельную область (VR) ниволумаба, включают (1) анти-PD-1 антитела, содержащие (а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, (b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, (c) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, (d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, (e) CDR2 вариабельной области легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7 и (f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющий аминокислоту последовательность SEQ ID NO:8 или (2) анти-PD-1 антитела, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2 (предпочтительно выделенное человеческое моноклональное IgG4 антитело (1) или (2)).

[0229]

Ингибитором иммунных контрольных точек, используемым для комбинации настоящего изобретения является, предпочтительно, анти-CTLA-4 антитело, анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело, слитый белок PD-L1 или слитый белок PD-L2. Анти-CTLA-4 антитело, анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело, слитый белок PD-L1 и слитый белок PD-L2 являются более предпочтительными. Анти-CTLA-4 антитело и анти-PD-1 антитело являются особенно предпочтительными. Анти-PD-1 антитело предпочтительно представляет собой антитело, содержащее гипервариабельные участки (CDR) тяжелой цепи и легкой цепи или вариабельный участок (VR) ниволумаба (включая ниволумаб), еще более предпочтительно ниволумаб.

[0230]

В настоящем изобретении, любой вид или любые два или несколько видов этих ингибиторов иммунных контрольных точек могут использоваться в комбинации с соединением, используемым для настоящего изобретения.

[0231]

Доза ингибитора иммунных контрольных точек, используемого для комбинации настоящего изобретения, изменяется в зависимости от возраста, массы тела, симптома, терапевтического эффекта, способа введения, продолжительности лечения и тому подобного, но корректируется таким образом, чтобы были получены оптимальные желаемые эффекты.

[0232]

Когда, например, используют анти-PD-1 антитело, вариант дозы составляет от 0,1 до 20 мг/кг массы тела. Когда, например, используют ниволумаб, вариант дозы составляет от 0,3 до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно 2 мг/кг, 3 мг/кг или 6 мг/кг массы тела.

[0233]

Когда, например, используют анти-CTLA-4 антитело, вариант дозы составляет от 0,1 до 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно 3 мг/кг или 10 мг/кг массы тела.

[Токсичность]

Комбинация настоящего изобретения обладает низкой токсичностью и может таким образом безопасно использоваться в качестве лекарственного средства.

[Применения лекарственного средства]

Комбинация настоящего изобретения является полезной для лечения рака.

[0234]

Более конкретно, примеры рака включают лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз и хронический лимфобластный лейкоз), злокачественную лимфому (лимфома Ходжкина и Неходжкинская лимфома (например, Т-клеточный лейкоз взрослых, фолликулярная лимфома, и диффузная В-крупноклеточная лимфома)), множественную миелому, миелодиспластический синдром, рак головы и шеи, эзофагеальный рак, эзофагеальную аденокарциному, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рака печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома), рак желчного пузыря/желчного протока, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого (например, сквамозный немелкоклеточный рак легких и неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких) и мелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы, рак яичников (например, серозный рак яичников), рак шейки матки, рак тела матки, рак эндометрия, рак влагалища, рак вульвы, рак почки (например, почечно-клеточная карцинома), рак почечной лоханки/мочеточника, рак уротелия (например, рак мочевого пузыря и рак верхних мочевых путей), рак полового члена, рак предстательной железы, тестикулярную опухоль (например, эмбрионально-клеточная опухоль), остеосаркому/саркому мягких тканей, злокачественную накостную опухоль, рак кожи (например, увеальная злокачественная меланома, злокачественная меланома, и карцинома из клеток Меркеля), тимому, мезотелиому, глиобластому, рак крови, рак неизвестной первичной локализации, и тому подобное.

[0235]

Например, ожидается, что комбинация настоящего изобретения показывает свой противоопухолевый эффект особенно у пациента с раком, при котором терапевтический эффект только ингибитора иммунных контрольных точек или антагониста рецептора EP4 является недостаточным для этих примеров. Также при использовании комбинации настоящего изобретения лекарственные средства можно вводить в более низких дозах, и ожидается, что побочные эффекты уменьшатся.

[0236]

В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения также может применяться для лечения метастатического рака или ингибирования метастазов.

[0237]

В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения ингибирует рецидив.

[0238]

В настоящем изобретении, лечение означает вызывать по меньшей мере одно из уменьшение размера опухоли, ингибирование (задержка или остановка) роста опухоли, ингибирование (задержка или остановка) метастазирования опухоли, ингибирование (профилактика или задержка) рецидива, и облегчение одного симптома или нескольких, связанных с раком.

[0239]

В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения используется для лечения лимфомы Ходжкина, рака головы и шеи, эзофагеального рака, рака желудка, колоректального рака, гепатоцеллюлярной карциномы, рака желчных протоков, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичников, рака почки, рака уротелия, мезотелиомы, злокачественной меланомы, глиобластомы или рака крови.

[0240]

В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения используется для лечения лимфомы Ходжкина, рака головы и шеи, эзофагеального рака, рака желудка, колоректального рака, гепатоцеллюлярной карциномы, рака желчных протоков, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичников, рака уротелия, мезотелиомы, глиобластомы, или рака крови.

[0241]

В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения используется для лечения рака желудка, колоректального рака, рака легкого, рака почки или злокачественной меланомы.

[0242]

Комбинированное введение комбинации по настоящему изобретению включает одновременное введение соединений в одном препарате или отдельных препаратах и раздельное введение соединений (например, последовательное введение).

[0243]

В настоящем изобретении, комбинация настоящего изобретения может использоваться в комбинации с другим лекарственным средством (например, известное противораковое лечение) для того, чтобы (1) дополнить и/или улучшить терапевтический эффект, (2) улучшить кинетику/абсорбцию и уменьшить дозу, и/или (3) уменьшить побочный эффект.

[0244]

Если не указано иное, все технические и научные термины и все аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют значение, как обычно понимается специалистом в данной области техники.

[0245]

Содержание всех патентных документов и непатентных документов и содержание ссылочных документов, явно указанных в настоящем описании, включены в настоящее описание как часть описания.

Пример

[0246]

Примеры синтеза:

Настоящее изобретение подробно описано ниже посредством примеров, но настоящее изобретение не ограничено следующими описаниями.

[0247]

Растворители, показанные в круглых скобках, при хроматографическом разделении и ТСХ, представляют собой используемые растворители для элюирования или проявляющие растворители. Соотношения являются отношениями объема.

[0248]

Растворители, представленные в круглых скобках, в ЯМР представляют собой растворители, используемые для измерения.

[0249]

Названия соединений, используемые в этом описании, основаны на компьютерной программе ACD/Name (зарегистрированный товарный знак) или Chemdraw Ultra (версия 12.0, Cambridge Soft), которые обычно генерируют химические названия в соответствии с правилами IUPAC или на основе номенклатуры IUPAC.

[0250]

Ссылочный пример 1: 4-Метиленхроман

[0251]

[Формула 39]

[0252]

Раствор лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (в дальнейшем, "THF") (1,3 моль/л, 931 мл) добавляли по каплям в 1500 мл THF раствора метилтрифенилфосфоний бромида (435 г) в потоке азота при охлаждении льдом, и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч после добавления по каплям 180-мл THF раствора 4-хроманона (150 г) при -5°C. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония к реакционной смеси при охлаждении льдом, смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (75,9 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,62 (гексан:этилацетат = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,59-2,75, 4,18-4,31, 4,89, 5,51, 6,79-6,94, 7,12-7,20, 7,56.

[0253]

Ссылочный пример 2: Этил (2'R,4S)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоксилат

[0254]

[Формула 40]

[0255]

В потоке азота, димер дихлор(п-цимен)рутения(II) (15,8 г) и (S,S)-2,6-бис(4-изопропил-2-оксазолин-2-ил)пиридин (15,6 г) добавляли к раствору дихлорметана (2500 мл) соединения (75,9 г), полученного в ссылочном примере 1. Раствор дихлорметана (150 мл) диазоэтилацетата (содержащий 13% дихлорметана, 134 г) медленно добавляли по каплям при комнатной температуре, и смесь затем перемешивали в течение 1 ч. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония к реакционной смеси, смесь экстрагировали дихлорметаном и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (91,2 г), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,26, 1,54-1,67, 2,07-2,22, 4,05-4,21, 4,27, 6,68, 6,78-6,89, 7,04-7,12.

[0256]

Ссылочный пример 3: (2'R,4S)-2,3-Дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоновая кислота

[0257]

[Формула 41]

[0258]

Водный раствор (160 мл) моногидрата гидроксида лития (29,6 г) добавляли к раствору метанола (400 мл) и 1,2-диметоксиэтана (400 мл) соединения (91,2 г), полученного в ссылочном примере 2, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали с помощью дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения (55,2 г), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,59-1,67, 1,68-1,76, 2,15, 2,21-2,29, 4,12-4,23, 4,25-4,36, 6,70, 6,80-6,92, 7,06-7,16;

Время удерживания ВЭЖХ: 6,9 мин (CHIRALPAK IC 4,6 мм× 250 мм гексан:этилацетат:муравьиная кислота = 97:3:1).

[0259]

Ссылочный пример 4: Метил (2'R,4S)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоксилат

[0260]

[Формула 42]

[0261]

В потоке азота, карбонат калия (28,5 г) добавляли к раствору N,N-диметилформамида (в дальнейшем, "DMF") (200 мл) соединения (40,0 г), полученного в ссылочном примере 3. Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре после добавления по каплям иодметана (31,9 г). Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смешанным раствором гексан-этилацетат. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40,1 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,30 (гексан:этилацетат = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,57-1,69, 2,09-2,22, 3,71, 4,07-4,17, 4,27, 6,68, 6,78-6,90, 7,04-7,14.

[0262]

Ссылочный пример 5: Метил (2'R,4S)-6-иод-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоксилат

[0263]

[Формула 43]

[0264]

В потоке азота, 1,3-дииодо-5,5-диметилгидантоин (35,6 г) и три капли концентрированной серной кислоты добавляли к раствору метанола (320 мл) соединения (40,1 г), полученного в ссылочном примере 4, при охлаждении льдом. Смесь затем перемешивали в течение 1,5 ч при тех же условиях и в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли смешанным раствором гексан-этилацетат и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой подвергали экстракции смешанным раствором гексан-этилацетат. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (63,8 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,33 (гексан:этилацетат = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,60, 2,06-2,19, 3,71, 4,09, 4,20-4,31, 6,59, 6,93, 7,36.

[0265]

Ссылочный пример 6: (2'R,4S)-6-иод-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-карбоновая кислота

[0266]

[Формула 44]

[0267]

Водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 44 мл) добавляли к раствору метанола (60 мл) и 1,2-диметоксиэтана (60 мл) соединения (15,0 г), полученного в ссылочном примере 5, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После добавления хлористоводородной кислоты в реакционную смесь, смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14,4 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,57-1,74, 2,11, 2,16-2,25, 4,10-4,20, 4,23-4,33, 6,59, 6,94, 7,37.

[0268]

Ссылочный пример 7: Этил 4-(4-формил-2-нитрофенил)бутаноат

[0269]

[Формула 45]

[0270]

Йод (26,0 г) добавляли к 700 мл раствора порошка цинка (99,2 г) в N, N-диметилацетамиде (далее «DMA») в потоке азота и смесь перемешивали в течение 10 мин. После добавления по каплям этил-4-бромбутирата (200 г), смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч для получения цинкового реагента. В потоке азота, добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (7,14 г) и ацетат палладия (1,96 г) к 500 мл THF раствора 3-нитро-4-бромбензальдегида (100 г), и затем полученный цинковый реагент (500 мл) добавляли по каплям в смесь при охлаждении льдом. Затем последовало перемешивание при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду к реакционной смеси, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (91,2 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,61 (гексан:этилацетат = 2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,27, 1,97-2,09, 2,42, 3,01, 4,15, 7,57, 8,04, 8,38, 10,03.

[0271]

Ссылочный пример 8: Этил 4-(4-циано-2-нитрофенил)бутаноат

[0272]

[Формула 46]

[0273]

Гидроксиламин гидрохлорид (26,0 г) добавляли к 350 мл раствора DMF соединения (92,0 г), полученного в ссылочном примере 7, и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч после добавления ацетилхлорида (30 мл). К реакционной смеси добавляли воду, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (81,0 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,65 (гексан:этилацетат = 2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,27, 1,92-2,10, 2,37-2,45, 2,91-3,06, 4,15, 7,55, 7,81, 8,21.

[0274]

Ссылочный пример 9: Этил 4-(2-амино-4-цианофенил)бутаноат

[0275]

[Формула 47]

[0276]

Палладий-углерод (50% влажн., 8,0 г) добавляли к 80-мл раствору этанола соединения (17,0 г), полученного в ссылочном примере 8, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч в атмосфере водорода. После фильтрования реакционной смеси с целитом (торговое название), фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,56 (гексан:этилацетат = 2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,28, 1,79-1,95, 2,38-2,45, 2,50-2,60, 4,09-4,30, 6,89, 6,93-6,98, 7,04-7,10.

[0277]

Ссылочный пример 10: Этил 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-иод-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0278]

[Формула 48]

[0279]

4-Метилморфолин (24,0 мл), 4-диметиламинопиридин (5,33 г), и циклический ангидрид пропилфосфоновой кислоты тример (в дальнейшем, "T3P"; 1,7 моль/л, 46,5 мл) добавляли к 90 мл DMA раствора соединения (14,4 г), полученного в ссылочном примере 6, и соединения (10,0 г), полученного в ссылочном примере 9, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, воду и водный раствор хлористоводородной кислоты к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали смешанным раствором гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (19,3 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,42 (гексан:этилацетат = 2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20, 1,61, 1,66-1,79, 1,83, 2,18-2,28, 2,39-2,49, 2,60, 3,66, 3,90, 4,00-4,12, 4,26, 6,58, 7,05, 7,15-7,22, 7,26-7,31, 7,33, 8,72, 9,39.

[0280]

Ссылочный пример 11: (2'R,4S)-2'-{[5-циано-2-(4-этокси-4-оксобутил)фенил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-6-карбоновая кислота

[0281]

[Формула 49]

[0282]

Ацетат ацетата (3,35 г) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметан (555 мг) добавляли к 60 мл DMF раствора соединения (7,40 г), полученного в ссылочном примере 10, и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч в атмосфере монооксида углерода. К реакционной смеси добавляли водный раствор карбоната калия и смесь перемешивали в течение некоторого времени. Затем, после добавления трет-бутилметилового эфира и воды, смесь фильтровали с помощью целита (Celite торговое название). Водный раствор хлористоводородной кислоты добавляли к фильтрату, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением указанного в заголовке соединения (6,14 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,48 (дихлорметан:этилацетат:метанол = 8:4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,08, 1,65-1,80, 1,83-1,92, 2,25-2,36, 2,37-2,49, 2,55-2,66, 2,71, 3,55, 3,79, 4,12-4,23, 4,37, 6,88, 7,15-7,22, 7,27-7,32, 7,61, 7,83, 8,73, 9,40.

[0283]

Ссылочный пример 12: Этил 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0284]

[Формула 50]

[0285]

Указанное в заголовке соединение (53,0 мг), имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 10, за исключением того, что соединение (60,0 мг), полученное в ссылочном примере 11, использовали вместо соединения, полученного в ссылочном примере 6, и что метиламин гидрохлорид (87,5 мг) использовали вместо соединения, полученного в ссылочном примере 9.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,07, 1,64-1,79, 1,81-1,89, 2,20-2,35, 2,40, 2,60, 2,69, 2,98, 3,44-3,59, 3,68-3,83, 4,07-4,19, 4,27-4,38, 6,05, 6,82, 7,15-7,22, 7,27-7,32, 7,35-7,44, 8,72, 9,37.

[0286]

Пример 1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0287]

[Формула 51]

[0288]

Указанное в заголовке соединение (45 мг), имеющее приведенные ниже значения физических свойств, получали, осуществляя те же процедуры, как в ссылочном примере 6, с использованием соединения (53 мг), полученного в ссылочном примере 12, используя этанол вместо метанола.

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,21-1,30, 1,55, 1,65-1,82, 2,06-2,26, 2,38-2,67, 2,67-2,76, 3,02, 3,57, 4,33, 4,49-4,58, 6,25, 6,81, 7,19, 7,23-7,30, 7,94, 8,87, 9,93.

[0289]

Пример 2

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 12 → примере 1, за исключением того, что метиламин гидрохлорид заменяли соответствующим аминосоединением.

[0290]

Пример 2-1: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(циклопропилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0291]

[Формула 52]

[0292]

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,23-0,31, 0,52-0,63, 0,96-1,14, 1,22-1,30, 1,55, 1,66-1,81, 2,06-2,24, 2,38-2,66, 2,66-2,76, 3,31, 3,57, 4,34, 4,49-4,59, 6,31, 6,83, 7,19, 7,24-7,29, 7,32, 7,95, 8,87, 9,93.

[0293]

Пример 2-2: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0294]

[Формула 53]

[0295]

TLC: Rf 0,51 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,26, 1,55, 1,67-1,84, 2,06-2,27, 2,39-2,67, 2,67-2,78, 3,39, 3,51-3,78, 4,33, 4,49-4,59, 6,62, 6,82, 7,19, 7,24-7,29, 7,32, 7,92, 8,86, 9,88.

[0296]

Пример 2-3: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метил-2-пропанил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0297]

[Формула 54]

[0298]

TLC: Rf 0,63 (хлороформ:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,37, 1,57, 1,64-1,85, 2,04-2,25, 2,42-2,48, 2,60-2,71, 4,01-4,15, 4,24-4,38, 6,80, 7,34-7,45, 7,52-7,66, 7,88, 9,89, 12,11.

[0299]

Пример 2-4: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-метокси-2-пропанил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0300]

[Формула 55]

[0301]

TLC: Rf 0,62 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,22, 1,65-1,89, 2,12-2,26, 2,33, 2,62-2,77, 3,30-3,32, 3,37, 3,41, 3,47, 4,21-4,39, 6,82, 7,37-7,51, 7,58, 8,05.

[0302]

Пример 2-5: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,61, 1,66-1,87, 2,08-2,25, 2,50, 2,59-2,73, 3,81, 4,06-4,19, 4,28-4,42, 6,90, 7,41, 7,49-7,61, 7,73, 7,88, 7,99, 9,91, 10,19, 12,10.

[0303]

Пример 2-6: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(3-метокси-1-азетидинил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,54 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,56, 1,67-1,80, 2,04-2,26, 2,45, 2,58-2,72, 3,21, 3,74-3,91, 4,06-4,27, 4,30, 4,37-4,51, 6,83, 7,15, 7,34-7,44, 7,57, 7,88, 9,89, 12,11.

[0304]

Пример 2-7: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1,3-оксазол-2-илметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,64 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,63, 1,65-1,83, 2,07-2,25, 2,48, 2,58-2,70, 4,03-4,16, 4,27-4,40, 4,47-4,64, 6,87, 7,15, 7,40, 7,48, 7,56, 7,67, 7,87, 8,04, 9,02, 9,90, 12,10.

[0305]

Пример 2-8: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,61, 1,66-1,80, 1,86, 2,11-2,25, 2,52, 2,61-2,72, 4,14, 4,38, 6,93, 7,19, 7,42, 7,54-7,65, 7,76, 7,88, 7,96, 9,92, 11,38, 12,10.

[0306]

Пример 2-9: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0307]

[Формула 56]

[0308]

TLC: Rf 0,62 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,59, 1,67-1,81, 1,92, 2,10-2,25, 2,54, 2,60-2,72, 3,77, 4,12, 4,35, 6,59, 6,89, 7,42, 7,55-7,62, 7,68, 7,77, 7,88, 9,92, 10,75, 12,10.

[0309]

Пример 2-10: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0310]

[Формула 57]

[0311]

TLC: Rf 0,65 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,49-0,59, 0,65-0,75, 1,58, 1,66-1,82, 2,06-2,26, 2,47, 2,61-2,71, 2,81, 4,09, 4,34, 6,83, 7,36-7,45, 7,54-7,65, 7,88, 8,30, 9,89, 12,09.

[0312]

Пример 2-11: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(бутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,79 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,93-1,00, 1,21-1,83, 2,06-2,25, 2,37-2,77, 3,41-3,50, 3,51-3,63, 4,33, 4,54, 6,18, 6,81, 7,15-7,31, 7,94, 8,87, 9,93.

[0313]

Пример 2-12: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклогексилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,86 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,10-1,87, 1,94-2,26, 2,38-2,79, 3,50-3,64, 3,85-4,04, 4,33, 4,54, 6,04, 6,81, 7,14-7,31, 7,93, 8,87, 9,93.

[0314]

Пример 2-13: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0315]

[Формула 58]

[0316]

TLC: Rf 0,74 (этилацетат:метанол =19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,27, 1,34-1,92, 2,01-2,30, 2,38-2,80, 3,50-3,61, 4,18-4,43, 4,54, 6,00, 6,81, 7,15-7,31, 7,94, 8,87, 9,93.

[0317]

Пример 2-14: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопентилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0318]

[Формула 59]

[0319]

TLC: Rf 0,83 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,86, 2,00-2,26, 2,38-2,79, 3,50-3,64, 4,25-4,45, 4,46-4,61, 6,13, 6,81, 7,13-7,31, 7,94, 8,87, 9,93.

[0320]

Пример 2-15: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изобутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,83 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,84-1,03, 1,21-2,01, 2,06-2,26, 2,37-2,79, 3,20-3,38, 3,51-3,62, 4,34, 4,49-4,59, 6,18-6,32, 6,82, 7,14-7,32, 7,94, 8,87, 9,93.

[0321]

Пример 2-16: 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-бутанилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]-4-цианофенил}бутановая кислота

[0322]

[Формула 60]

[0323]

TLC: Rf 0,84 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,95, 1,18-1,91, 2,05-2,25, 2,39-2,78, 3,50-3,64, 4,03-4,20, 4,33, 4,48-4,60, 5,97, 6,81, 7,13-7,32, 7,94, 8,87, 9,93.

[0324]

Пример 2-17: 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2R)-2-бутанилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]-4-цианофенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,84 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,98, 1,18-1,32, 1,49-1,86, 2,05-2,25, 2,39-2,81, 3,57, 4,11, 4,33, 4,54, 5,95, 6,81, 7,13-7,33, 7,93, 8,81, 8,86, 9,93.

[0325]

Пример 2-18: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(бензилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,84 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,86, 2,06-2,26, 2,40-2,79, 3,58, 4,34, 4,48-4,72, 6,47, 6,80, 7,15-7,42, 7,99, 8,87, 9,92.

[0326]

Пример 2-19: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(3R)-тетрагидро-3-фуранилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,56 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,59, 1,67-1,83, 1,90, 2,07-2,26, 2,46, 2,61-2,71, 3,58, 3,72, 3,82-3,92, 4,10, 4,33, 4,48, 6,85, 7,38-7,48, 7,58, 7,67, 7,88, 8,39, 9,91, 12,11.

[0327]

Пример 2-20: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0328]

[Формула 61]

[0329]

TLC: Rf 0,57 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,77-1,85, 1,95-2,26, 2,38-2,77, 3,48-3,77, 3,83-4,04, 4,33, 4,54, 5,97, 6,81, 7,15-7,35, 7,92, 8,87, 9,92.

[0330]

Пример 2-21: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(цис-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0331]

[Формула 62]

[0332]

TLC: Rf 0,64 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,31, 1,51-1,86, 2,05-2,24, 2,38-2,79, 3,51-3,62, 3,94-4,09, 4,33, 4,54, 6,16, 6,82, 7,13-7,31, 7,92, 8,87, 9,92.

[0333]

Пример 2-22: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[2-(диметиламино)этил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,17 (этилацетат:метанол = 9:1, Chromatorex diol TLC plate (Fuji Silysia Chemical Ltd.));

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19-1,34, 1,59, 1,66-1,84, 2,09-3,16, 3,38, 3,62-3,81, 4,33, 4,52, 6,85, 7,15-7,31, 7,52-7,64, 7,87, 8,80, 9,55.

[0334]

Пример 2-23: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пиридин-2-ил-карбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0335]

[Формула 63]

[0336]

TLC: Rf 0,83 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,58, 1,73, 1,88-1,99, 2,10-2,24, 2,60-2,70, 4,06-4,18, 4,30-4,40, 6,90, 7,14, 7,41, 7,57, 7,72, 7,77-7,90, 8,18, 8,38, 9,91, 10,78, 12,09.

[0337]

Пример 2-24: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-пиридинилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,62 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,58, 1,63-1,84, 2,01-2,24, 2,59-2,69, 4,04-4,16, 4,27-4,39, 4,55, 6,87, 7,22-7,33, 7,40, 7,55, 7,66-7,80, 7,87, 8,45-8,55, 9,01, 9,90, 12,09.

[0338]

Пример 2-25: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2R)-1-метокси-2-пропанил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,76 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,12, 1,59, 1,67-1,83, 2,08-2,25, 2,47, 2,61-2,70, 3,23-3,31, 3,40, 4,09, 4,20, 4,33, 6,85, 7,39-7,46, 7,58, 7,65, 7,89, 8,09, 9,90, 12,11.

[0339]

Пример 2-26: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(3-оксетанилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,56 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,59, 1,66-1,80, 2,09-2,25, 2,46, 2,61-2,71, 3,15, 3,52, 4,10, 4,28-4,39, 4,63, 6,85, 7,37-7,47, 7,57-7,64, 7,89, 8,50, 9,92, 12,10.

[0340]

Пример 2-27: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(3S)-тетрагидро-3-фуранилкарбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,51-1,63, 1,64-1,97, 2,04-2,28, 2,41-2,47, 2,60-2,70, 3,58, 3,64-3,77, 3,80-3,92, 4,02-4,16, 4,26-4,38, 4,38-4,53, 6,84, 7,36-7,48, 7,58, 7,67, 7,87, 8,37, 9,91, 12,10.

[0341]

Пример 2-28: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(циклобутилметил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,63 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,52-1,62, 1,62-1,88, 1,88-2,06, 2,06-2,24, 2,60-2,70, 3,23-3,30, 4,01-4,14, 4,26-4,37, 6,83, 7,36-7,45, 7,59, 7,88, 8,31, 9,91, 12,10.

[0342]

Пример 2-29: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0343]

[Формула 64]

[0344]

TLC: Rf 0,65 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,59, 1,72, 1,87-1,99, 2,05-2,24, 2,54-2,70, 4,05-4,23, 4,30-4,44, 6,93, 7,41, 7,57, 7,72, 7,76-7,93, 8,38, 9,00, 9,99, 11,45, 12,11.

[0345]

Пример 2-30: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-4-пиперидинил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,21 (дихлорметан:метанол:28% водный раствор аммиака = 4:1:0,1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,49-1,83, 1,90-2,06, 2,06-2,24, 2,65, 2,81, 3,73, 4,02-4,15, 4,26-4,37, 6,83, 7,37-7,46, 7,56, 7,63, 7,90, 8,14, 10,01.

[0346]

Пример 2-31: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-4-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,65-1,90, 2,24, 2,35, 2,60-2,80, 4,20-4,42, 6,89, 7,39-7,50, 7,59, 7,70, 7,89, 8,03.

[0347]

Пример 2-32: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2,2-дифторэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,76 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,81, 2,06-2,25, 2,41-2,47, 2,58-2,71, 3,55-3,78, 4,04-4,17, 4,25-4,40, 5,84-6,36, 6,87, 7,41, 7,48, 7,55, 7,67, 7,87, 8,73, 9,91, 12,10.

[0348]

Пример 2-33: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[(3S)-1-метил-3-пирролидинил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,33 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,50-1,59, 1,62-1,84, 2,06-2,23, 2,37, 2,64, 2,74-2,84, 4,14, 4,24-4,36, 4,45, 6,83, 7,35-7,48, 7,55, 7,63, 7,98, 8,45, 10,09.

[0349]

Пример 2-34: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-2-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,68 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,56-1,64, 1,65-1,81, 1,86-1,96, 2,10-2,24, 2,60-2,70, 4,07-4,19, 4,32-4,43, 6,94, 7,26, 7,41, 7,53-7,60, 7,79, 7,82-7,90, 9,92, 12,11, 12,53.

[0350]

Пример 2-35: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,58-1,65, 1,72, 1,83, 2,08-2,24, 2,61-2,70, 4,30-4,43, 6,94, 7,35-7,45, 7,57, 7,79, 7,88, 8,11-8,18, 8,30, 8,90, 9,93, 10,24, 12,09.

[0351]

Пример 2-36: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиримидинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,56 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,63, 1,63-1,80, 1,84-1,95, 2,07-2,24, 2,60-2,70, 4,06-4,19, 4,29-4,43, 6,90, 7,24, 7,41, 7,57, 7,64, 7,75, 7,86, 8,72, 9,91, 10,94, 12,08.

[0352]

Пример 2-37: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,2-оксазол-3-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,65 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36-1,50, 1,62, 1,86-2,15, 2,53-2,68, 2,68-2,89, 4,19-4,37, 6,85, 6,91, 7,31-7,41, 7,41-7,49, 7,62, 7,79, 8,36, 8,75, 11,61, 12,62.

[0353]

Пример 2-38: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклобутилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0354]

[Формула 65]

[0355]

TLC: Rf 0,72 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,62-1,90, 2,02-2,44, 2,59-2,80, 4,19-4,30, 4,33, 4,49, 6,82, 7,37-7,51, 7,58, 8,04.

[0356]

Пример 2-39: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-метил-2-пропанил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0357]

[Формула 66]

[0358]

TLC: Rf 0,64 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,59, 1,67-1,92, 2,16-2,29, 2,30-2,41, 2,62-2,78, 4,21-4,32, 4,33-4,46, 6,88, 7,37-7,51, 7,58, 7,65-7,74, 8,03, 8,11.

[0359]

Пример 2-40: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0360]

[Формула 67]

[0361]

TLC: Rf 0,62 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,44-1,86, 2,02-2,24, 2,59-2,70, 3,35-3,44, 3,80-4,15, 4,25-4,37, 6,84, 7,37-7,46, 7,57, 7,64, 7,87, 8,13, 9,90, 12,09.

[0362]

Пример 2-41: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,2-оксазол-5-илкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,71 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,56-1,66, 1,73, 1,87, 2,06-2,25, 2,60-2,70, 4,06-4,19, 4,31-4,44, 6,39, 6,94, 7,41, 7,57, 7,67, 7,81, 7,87, 8,50, 9,92, 11,90, 12,09.

[0363]

Пример 2-42: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридинилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол = 4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,57-1,66, 1,73, 1,83, 2,09-2,24, 2,60-2,70, 4,08-4,21, 4,31-4,42, 6,95, 7,41, 7,52-7,61, 7,74-7,91, 8,42-8,52, 9,91, 10,38, 12,09.

[0364]

Пример 2-43: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,55-1,65, 1,66-1,90, 2,06-2,29, 2,50, 2,60-2,74, 3,66, 4,06-4,22, 4,30-4,46, 6,17, 6,93, 7,35-7,45, 7,52-7,61, 7,77, 7,88, 9,91, 10,15, 12,10.

[0365]

Пример 2-44: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0366]

[Формула 68]

[0367]

TLC: Rf 0,75 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,88, 1,45-1,63, 1,68-1,82, 2,07-2,25, 2,45, 2,61-2,72, 3,15-3,26, 4,10, 4,32, 6,85, 7,39-7,46, 7,57-7,63, 7,88, 8,32, 9,90, 12,11.

[0368]

Пример 2-45: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-этоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0369]

[Формула 69]

[0370]

TLC: Rf 0,51 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,11, 1,59, 1,67-1,83, 2,07-2,26, 2,47, 2,61-2,71, 3,35-3,52, 4,10, 4,33, 6,85, 7,38-7,48, 7,57-7,64, 7,88, 8,42, 9,90, 12,09.

[0371]

Пример 2-46: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0372]

[Формула 70]

[0373]

TLC: Rf 0,59 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,10, 1,58, 1,65-1,80, 2,07-2,24, 2,45, 2,58-2,69, 3,19-3,33, 4,09, 4,32, 6,84, 7,37-7,45, 7,57, 7,62, 7,88, 8,33, 9,89, 12,09.

[0374]

Пример 2-47: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метокси-2-метил-2-пропанил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,72 (гексан:этилацетат = 1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,33, 1,57, 1,67-1,86, 2,08-2,25, 2,47, 2,62-2,71, 3,27, 3,53, 4,09, 4,32, 6,82, 7,35-7,45, 7,48, 7,57-7,62, 7,88, 9,89, 12,10.

[0375]

Ссылочный пример 13: Этил 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0376]

[Формула 71]

[0377]

Триэтиламин (60 мкл) и T3P (1,7 моль/л этилацетатный раствор, 95 мкл) добавляли при комнатной температуре в 0,5-мл раствора дихлорметана соединения (50 мг), полученного в ссылочном примере 11, и ацетилгидразина (16 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Реагент Берджесса (метил-N-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат, 117 мг) добавляли при комнатной температуре к 5 мл THF раствора соединения, полученного путем очистки полученного остатка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device). Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа с использованием микроволнового реактора (Biotage, Ltd.). В реакционную смесь выливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,53 (гексан:этилацетат = 1:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,94, 1,65-1,83, 1,89, 2,26-2,34, 2,35-2,44, 2,56-2,63, 2,66-2,76, 3,12-3,28, 3,36-3,55, 3,58-3,74, 4,07-4,23, 4,30-4,41, 6,92, 7,18, 7,28, 7,54, 7,70, 8,72, 9,39.

[0378]

Пример 3: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0379]

[Формула 72]

[0380]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 13, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,93 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,27, 1,54, 1,70-1,91, 2,17, 2,32, 2,45-2,90, 3,64, 4,35-4,48, 4,56-4,66, 6,92, 7,20, 7,28, 7,58, 8,15, 8,92, 9,91, 12,68.

[0381]

Пример 4

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 13 → примере 1, за исключением того, что ацетилгидразин заменяли соответствующим соединением гидразина.

[0382]

Пример 4-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0383]

[Формула 73]

[0384]

TLC: Rf 0,64 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,14-1,32, 1,78, 2,07-2,41, 2,43-2,91, 3,63, 4,33-4,49, 4,61, 6,86-6,96, 7,16-7,32, 7,54, 8,13, 8,92, 9,91.

[0385]

Пример 4-2: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(2-метил-2-пропанил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,83 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19-1,32, 1,44-1,52, 1,64-1,87, 2,10-2,40, 2,44-2,90, 3,64, 4,35-4,49, 4,56-4,67, 6,93, 7,16-7,35, 7,60, 8,15, 8,92, 9,92.

[0386]

Пример 4-3: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,32, 1,60, 1,66-1,82, 2,10-2,24, 2,60-2,70, 2,92, 4,09-4,21, 4,31-4,42, 6,99, 7,41, 7,46, 7,57, 7,71, 7,88, 9,91, 12,08.

[0387]

Ссылочный пример 14: Этил 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0388]

[Формула 74]

[0389]

Триэтиламин (0,144 мл) и T3P (1,7 моль/л этилацетатный раствор, 0,380 мл) добавляли при комнатной температуре в 0,5-мл раствора этилацетата соединения (80 мг), полученного в ссылочном примере 11, и ацетамидоксима (32 мг). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,55 (гексан:этилацетат = 1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,92, 1,64-1,83, 1,86-1,95, 2,22-2,35, 2,36-2,44, 2,45, 2,54-2,65, 2,72, 3,39-3,54, 3,59-3,73, 4,10-4,23, 4,32-4,44, 6,94, 7,20, 7,28, 7,59, 7,84, 8,74, 9,39.

[0390]

Пример 5: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0391]

[Формула 75]

[0392]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 14, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,74 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,55-1,64, 1,67-1,83, 2,11-2,29, 2,39, 2,51-2,60, 2,61-2,73, 4,11-4,25, 4,31-4,44, 7,02, 7,41, 7,52-7,62, 7,83, 7,88, 9,90, 12,10.

[0393]

Ссылочный пример 15: Этил 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0394]

[Формула 76]

[0395]

Карбонат цезия (84 мг), 4-фторфенилбороновую кислоту (36 мг), и очищенную воду (0,4 мл) добавляли при комнатной температуре к 0,4 мл 1,2-диметоксиэтанового раствора соединения (70 мг), полученного в ссылочном примере 10, и воздух был заменен аргоном. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметан (5 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при 85°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем экстрагировали этилацетатом после добавления воды. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,48 (гексан:этилацетат = 2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,83, 1,64-1,79, 1,82-1,93, 2,29, 2,33-2,43, 2,48-2,74, 3,30, 3,49, 4,06-4,19, 4,26-4,38, 6,84-6,91, 6,97, 7,04-7,15, 7,15-7,22, 7,22-7,32, 7,39-7,51, 8,73, 9,30.

[0396]

Пример 6: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0397]

[Формула 77]

[0398]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 15, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,58 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,50-1,60, 1,72, 1,87, 2,06-2,24, 2,60-2,69, 4,03-4,15, 4,24-4,35, 6,87, 7,11, 7,19-7,29, 7,32-7,44, 7,56, 7,61-7,70, 7,87, 9,88, 12,09.

[0399]

Пример 7

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 15 → примере 1, за исключением того, что 4-фторфенилбороновую кислоту заменяли соответствующим соединением бороновой кислоты или соответствующим гетероциклическим кольцом.

[0400]

Пример 7-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-фенил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол = 9:1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,58-1,81, 2,14-2,27, 2,36-2,46, 2,49-2,71, 2,78, 4,22-4,37, 6,92, 7,15, 7,16-7,22, 7,26-7,51, 7,52-7,61, 8,69, 8,95.

[0401]

Пример 7-2: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,52-1,63, 1,64-1,79, 1,87-1,99, 2,08-2,30, 2,43-2,73, 3,99-4,20, 4,25-4,41, 6,93, 7,31, 7,40, 7,56, 7,66-7,71, 7,87, 8,51-8,62, 9,88, 11,90-12,18.

[0402]

Пример 7-3: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0403]

[Формула 78]

[0404]

TLC: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,56, 1,65-1,77, 1,88-2,00, 2,06-2,30, 2,34-2,75, 4,03-4,19, 4,25-4,39, 6,92, 7,22, 7,37-7,51, 7,57, 7,87, 7,99-8,09, 8,48-8,53, 8,87, 9,87.

[0405]

Пример 7-4: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-1-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0406]

[Формула 79]

[0407]

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,23-1,34, 1,62, 1,66-1,83, 2,05-2,23, 2,40-2,59, 2,61-2,82, 3,37-3,47, 4,22-4,35, 4,44-4,52, 6,49, 6,88, 7,11, 7,20, 7,28, 7,41, 7,71, 8,86, 9,95.

[0408]

Пример 7-5: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0409]

[Формула 80]

[0410]

TLC: Rf 0,35 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,51-1,62, 1,63-1,86, 2,04-2,33, 2,34-2,75, 3,98-4,14, 4,23-4,35, 6,65, 6,82, 7,29, 7,40, 7,48-7,60, 7,63, 7,87, 9,91, 12,47.

[0411]

Пример 7-6: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0412]

[Формула 81]

[0413]

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,62, 1,63-1,80, 1,95-2,06, 2,09-2,33, 2,34-2,78, 4,01-4,22, 4,28-4,42, 6,97, 7,42, 7,47, 7,57, 7,71, 7,87, 7,94-8,04, 9,20, 9,60, 9,87, 12,1.

[0414]

Пример 7-7: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,25 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,44-1,88, 2,22-2,33, 2,48, 2,58-2,76, 3,70, 4,16-4,36, 6,81-6,95, 7,11-7,34, 7,39, 7,56, 8,73, 9,16.

[0415]

Пример 7-8: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-пиримидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,44 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,57, 1,65-1,79, 1,92-2,03, 2,06-2,35, 2,36-2,77, 4,01-4,17, 4,27-4,40, 6,94, 7,33, 7,40, 7,50-7,61, 7,87, 9,12, 9,86, 12,08.

[0416]

Пример 7-9: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-тиенил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,44 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,51-1,61, 1,65-1,78, 1,79-1,88, 2,05-2,31, 2,40-2,76, 3,98-4,14, 4,23-4,36, 6,83, 7,04-7,16, 7,30-7,49, 7,57, 7,86, 9,90, 12,08.

[0417]

Пример 7-10: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1-пирролидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0418]

[Формула 82]

[0419]

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,50-1,59, 1,60-1,80, 1,93-2,12, 2,19, 2,31-2,51, 2,54-2,78, 3,78, 3,93-4,09, 4,19-4,31, 6,78, 7,09, 7,29, 7,40, 7,56, 7,85, 9,91, 12,08.

[0420]

Пример 7-11: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,53 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,30, 1,58, 1,73-1,90, 2,26-2,37, 2,52, 2,64-2,82, 4,19-4,41, 6,81-6,97, 7,13-7,35, 7,77, 8,60, 8,69, 9,25.

[0421]

Пример 7-12: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,59-1,70, 1,76-1,84, 2,31, 2,43-2,53, 2,60-2,80, 4,15-4,44, 6,72, 6,89, 6,97, 7,09-7,36, 7,68, 7,89, 8,43, 8,70, 9,15.

[0422]

Пример 7-13: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метокси-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0423]

[Формула 83]

[0424]

TLC: Rf 0,56 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,65-1,93, 2,14-2,29, 2,33, 2,58, 2,67-2,78, 3,92, 4,21, 4,32, 6,80-6,91, 7,06, 7,30, 7,42, 7,48, 7,84-7,95, 8,31.

[0425]

Пример 7-14: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-пиразол-1-ил)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0426]

[Формула 84]

[0427]

TLC: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,57, 1,63-1,79, 1,89-2,01, 2,08-2,25, 2,50-2,56, 2,60-2,72, 4,03-4,18, 4,27-4,40, 6,59, 6,93, 7,27, 7,40, 7,47-7,60, 7,80-7,91, 7,96, 8,27, 8,63, 8,76, 9,88, 12,10.

[0428]

Пример 7-15: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0429]

[Формула 85]

[0430]

TLC: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,51-1,62, 1,63-1,80, 1,84-1,95, 2,06-2,25, 2,51-2,57, 2,60-2,75, 3,18, 4,02-4,17, 4,23-4,39, 6,88, 7,01-7,21, 7,35-7,47, 7,55, 7,87, 8,10-8,29, 9,92, 12,10.

[0431]

Пример 7-16: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0432]

[Формула 86]

[0433]

TLC: Rf 0,63 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,46-1,56, 1,56-1,79, 2,03, 2,16, 2,66, 4,15, 4,22-4,33, 6,86, 7,20, 7,27, 7,33-7,44, 7,44-7,52, 8,08-8,21, 8,70, 11,11.

[0434]

Пример 7-17: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,59 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,52-1,60, 1,65-1,79, 1,93, 2,07-2,23, 2,60-2,70, 4,03-4,15, 4,27-4,37, 6,90, 7,19-7,27, 7,40, 7,45, 7,56, 7,87, 8,25, 8,51, 9,87, 12,09.

[0435]

Пример 7-18: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(метилсульфонил)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,57 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,58, 1,72, 1,92-2,01, 2,09-2,24, 2,60-2,70, 4,06-4,17, 4,30-4,40, 6,96, 7,33-7,45, 7,58, 7,88, 8,06, 8,41, 9,09, 9,90, 12,10.

[0436]

Пример 7-19: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,55 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,51-1,61, 1,65-1,80, 1,91, 2,09-2,24, 2,60-2,70, 4,09, 4,25-4,36, 6,47, 6,89, 7,18, 7,38-7,45, 7,45-7,50, 7,56, 7,88, 8,17, 8,47, 9,94, 11,65, 12,06.

[0437]

Пример 7-20: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,65 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,48-1,58, 1,65-1,79, 1,88, 2,06-2,14, 2,19, 2,59-2,70, 3,03, 3,40-3,47, 3,99-4,11, 4,19-4,33, 6,81, 7,03, 7,23, 7,29, 7,40, 7,56, 7,86, 7,95, 9,87, 12,08.

[0438]

Пример 7-21: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0439]

[Формула 87]

[0440]

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,52-1,61, 1,72, 1,84-1,94, 2,06-2,23, 2,60-2,70, 2,94, 4,02-4,13, 4,25-4,36, 6,88, 6,99, 7,14, 7,34-7,43, 7,56, 7,86, 8,09-8,21, 9,91, 12,13, 13,60.

[0441]

Пример 7-22: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[3-(2-гидрокси-2-пропанил)фенил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,56 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,46, 1,54-1,62, 1,72, 1,79-1,88, 2,07-2,24, 2,60-2,70, 4,02-4,15, 4,25-4,36, 5,05, 6,88, 7,09, 7,29-7,46, 7,57, 7,66, 7,87, 9,90, 12,09.

[0442]

Пример 7-23: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1-азетидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,54-1,79, 2,02-2,11, 2,19, 2,39-2,68, 3,01-3,05, 3,55-3,61, 3,95-4,03, 4,20-4,29, 6,77-6,81, 7,16, 7,41, 7,56, 7,85, 9,90, 12,10.

[0443]

Пример 7-24: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,54-1,79, 2,05-2,24, 2,39-2,68, 3,96-4,06, 4,23-4,31, 4,36-4,45, 6,81, 7,01, 7,27, 7,41, 7,56, 7,86, 9,92, 12,10.

[0444]

Пример 7-25: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(4R)-4-гидрокси-2-оксо-1-пирролидинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,80, 2,06-2,13, 2,19, 2,37-2,81, 3,47-3,55, 4,00-4,08, 4,20-4,39, 5,29-5,37, 6,78, 7,14, 7,25, 7,40, 7,55, 7,87, 9,91, 12,10.

[0445]

Пример 7-26: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,58, 1,72, 1,92, 2,08-2,24, 2,60-2,70, 3,23, 4,05-4,17, 4,27-4,39, 6,93, 7,25, 7,41, 7,50, 7,57, 7,84-7,99, 9,88, 12,09.

[0446]

Пример 7-27: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-цианофенил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,58 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,56, 1,72, 1,93, 2,08-2,24, 2,59-2,69, 4,04-4,16, 4,27-4,38, 6,92, 7,25, 7,40, 7,51, 7,56, 7,87, 9,86, 12,08.

[0447]

Пример 7-28: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,59 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,51-1,61, 1,64-1,88, 2,08-2,28, 2,39-2,46, 2,58-2,71, 3,82, 4,05-4,17, 4,27-4,39, 6,32, 6,90, 7,00, 7,25, 7,37-7,45, 7,55, 7,86, 9,89, 12,10.

[0448]

Ссылочный пример 16: Этил 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутаноат

[0449]

[Формула 88]

[0450]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 15, с использованием сложного пинаколового эфира 1-(2-тетрагидропиранил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты, вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,62 (гексан:этилацетат = 1:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,86, 1,64-1,79, 1,82-1,90, 2,02-2,16, 2,21-2,29, 2,34-2,43, 2,52-2,72, 3,28-3,42, 3,45-3,60, 3,65-3,80, 4,03-4,16, 4,25-4,40, 5,35-5,45, 6,81, 6,90, 7,13-7,23, 7,28, 7,71, 7,76, 8,74, 9,36.

[0451]

Пример 8: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-пиразол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0452]

[Формула 89]

[0453]

Добавляли раствор хлористоводородной кислоты-1,4-диоксана (4 моль/л, 0,1 мл) при комнатной температуре к 1-мл раствора 1,4-диоксана соединения (30 мг), полученного в ссылочном примере 16. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении осуществляли процедуры, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,40 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,55, 1,64-1,79, 1,81-1,92, 2,04-2,27, 2,35-2,47, 2,52-2,74, 4,02, 4,27, 6,76, 7,09, 7,32, 7,40, 7,56, 7,85, 7,99, 9,89.

[0454]

Ссылочный пример 17: Этил 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0455]

[Формула 90]

[0456]

При замене воздуха аргоном, ацетат калия (1,44 г), бис(пинаколато)диборон (2,43 г) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметан (300 мг) добавляли к 40 мл раствора диметилсульфоксида соединения (4,00 г), полученного в ссылочном примере 10, и смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч. После разбавления реакционной смеси этилацетатом, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением указанного в заголовке соединения (3,54 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,37 (гексан:этилацетат = 2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,01, 1,20-1,29, 1,31, 1,63-1,77, 1,84, 2,18-2,27, 2,33-2,42, 2,53-2,60, 3,20-3,34, 3,45-3,60, 4,00-4,10, 4,25-4,37, 6,78, 7,18, 7,28, 7,52, 8,68, 9,37.

[0457]

Пример 9: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0458]

[Формула 91]

[0459]

При замене воздуха аргоном, 2-бромпиридин (36 мкл), карбонат цезия (120 мг) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметан (7,5 мг) добавляли к раствору соединения (100 мг), полученного в ссылочном примере 17, в 1,2-диметоксиэтане (0,3 мл) и воде (0,3 мл), и смесь перемешивали при 95°C в течение 17 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением этил 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутаноата, и осуществляли такие же процедуры, как в примере 1, с использованием этого соединения с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,44 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,54-1,66, 1,68-1,88, 2,07-2,29, 2,54-2,76, 4,04-4,17, 4,26-4,38, 6,89, 7,23-7,33, 7,40, 7,52-7,64, 7,77-7,99, 8,61, 9,90, 12,10.

[0460]

Пример 10

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 9, за исключением того, что 2-бромпиридин заменили соответствующим галогенсодержащим гетероциклическим кольцом.

[0461]

Пример 10-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиримидинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,54-1,83, 2,07-2,28, 2,35-2,77, 4,05-4,22, 4,26-4,42, 6,93, 7,29-7,45, 7,56, 7,88, 7,94, 8,15, 8,84, 9,93, 12,10.

[0462]

Пример 10-2: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0463]

[Формула 92]

[0464]

TLC: Rf 0,81 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19-1,32, 1,34-1,85, 2,10-2,25, 2,40-2,79, 3,61, 4,35, 4,48-4,62, 6,88, 7,15-7,30, 7,35, 7,38-7,47, 7,68-7,77, 7,85, 8,88, 10,00.

[0465]

Пример 10-3: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0466]

[Формула 93]

[0467]

TLC: Rf 0,81 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,18-1,29, 1,53, 1,68-1,86, 2,09-2,33, 2,43-2,87, 3,60, 4,39, 4,52-4,64, 6,90, 7,15, 7,17, 7,28, 7,67, 7,72, 8,05, 8,92, 9,95.

[0468]

Пример 10-4: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0469]

[Формула 94]

[0470]

TLC: Rf 0,58 (этилацетат:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,21-1,32, 1,56, 1,69-1,86, 2,14-2,31, 2,44-2,88, 3,64, 4,15-4,20, 4,34, 4,53, 6,86, 7,13-7,31, 7,63, 7,68, 7,79, 8,92, 10,01.

[0471]

Пример 10-5: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(3-пиридазинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0472]

[Формула 95]

[0473]

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,17-1,31, 1,61, 1,66-1,90, 2,11-2,32, 2,36-2,82, 3,48-3,71, 4,35, 4,54, 6,98, 7,21, 7,28, 7,36, 7,66, 7,83, 7,80-7,83, 8,87, 9,15, 10,07.

[0474]

Пример 10-6: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(2-пиразинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25, 1,61, 1,68-1,88, 2,08-2,29, 2,40-2,87, 3,49, 4,25-4,41, 4,52, 6,97, 7,21, 7,29, 7,46, 7,61, 8,45, 8,62, 8,85, 8,97, 9,93.

[0475]

Пример 10-7: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,48 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,61, 1,73, 1,80-1,92, 2,07-2,28, 2,38-2,75, 3,34, 4,06-4,20, 4,26-4,44, 6,96, 7,41, 7,57, 7,71, 7,88, 7,97, 8,18-8,36, 9,06, 9,91, 12,08.

[0476]

Пример 10-8: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(гидроксиметил)-2-пиридинил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,51-1,62, 1,63-1,87, 2,07-2,30, 2,53-2,75, 4,03-4,19, 4,25-4,39, 4,54, 5,29, 6,88, 7,40, 7,52-7,64, 7,70-7,94, 8,53, 9,92, 12,07.

[0477]

Пример 10-9: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-фтор-2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,64 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,64, 1,65-1,88, 2,06-2,32, 2,40-2,80, 4,00-4,19, 4,24-4,40, 6,89, 7,40, 7,51-7,65, 7,71-7,84, 7,88, 8,00-8,05, 8,60, 9,92, 12,08.

[0478]

Пример 10-10: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(6-метокси-2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,50 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,64, 1,66-1,79, 1,79-1,91, 2,03-2,30, 2,40-2,79, 3,94, 4,02-4,16, 4,26-4,40, 6,70, 6,89, 7,40, 7,48-7,62, 7,73, 7,80-7,89, 9,89, 12,07.

[0479]

Пример 10-11: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метокси-2-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,70 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16-1,30, 1,57, 1,70-1,83, 2,04-2,27, 2,52, 2,59-2,73, 2,74-2,92, 3,54, 3,92, 4,30, 4,48, 6,89, 7,19, 7,24-7,31, 7,38, 7,49, 7,52, 8,18, 8,83, 10,06.

[0480]

Пример 10-12: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,69 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19-1,31, 1,56, 1,70-1,88, 2,12-2,32, 2,42-2,84, 3,54, 4,37, 4,56, 6,92, 7,16-7,31, 7,71-7,82, 8,91, 9,84.

[0481]

Пример 11: 4-(4-циано-2-{[(2'R,4S)-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонил]амино}фенил)бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 10 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 9, и соединения, полученного в ссылочном примере 3.

TLC: Rf 0,62 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,66, 1,77-1,91, 2,08-2,28, 2,34, 2,48, 2,71, 4,16, 4,28, 6,74, 6,82-6,91, 7,06, 7,42, 7,48, 7,91.

[0482]

Ссылочный пример 18: (2'R,4S)-2'-{[2-(4-этокси-4-оксобутил)-5-фторфенил]карбамоил}-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-6-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 7 → ссылочном примере 9 → ссылочном примере 10 → примере 1, за исключением того, что 5-фтор-2-иоднитробензол использовали вместо 3-нитро-4-бромбензальдегида.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,12, 1,52-1,77, 2,12, 2,26, 2,51-2,62, 3,87-4,02, 4,12, 4,34, 6,86, 6,92, 7,20, 7,41, 7,47, 7,68, 9,68, 12,68.

[0483]

Пример 12

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 12 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 18, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 11, с использованием метиламин гидрохлорида или соответствующего аминосоединения.

[0484]

Пример 12-1: 4-[4-фтор-2-({[(2'R,4S)-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,69 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,62-1,87, 2,12-2,28, 2,32, 2,56-2,78, 2,90, 4,23, 4,34, 6,76-6,89, 7,20, 7,38-7,51, 7,54.

[0485]

Пример 12-2: 4-{4-фтор-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,67 (этилацетат:метанол = 19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,51-1,79, 2,06-2,22, 2,41-2,61, 3,25, 3,36-3,46, 4,07, 4,31, 6,83, 6,95, 7,19, 7,33, 7,43, 7,63, 8,42, 9,74, 12,06.

[0486]

Пример 12-3: 4-{4-фтор-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

TLC: Rf 0,64 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,66-1,86, 2,12-2,37, 2,57-2,70, 3,88, 4,25, 4,37, 6,81-6,92, 7,21, 7,45, 7,58, 7,63, 7,68, 8,00.

[0487]

Ссылочный пример 19: Этил 4-(2-{[(1R,2R)-6'-(бензилокси)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил]амино}-4-цианофенил)бутаноат

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 1 → ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 10, с использованием 6-(бензилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она вместо 4-хроманона.

[0488]

[Формула 96]

[0489]

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25, 1,38-1,45, 1,68-1,81, 1,82-1,87, 2,32-2,46, 2,57-2,67, 2,86-3,08, 3,82-3,92, 3,97-4,07, 5,00, 6,46, 6,77, 7,12, 7,17, 7,25-7,31, 7,32-7,43, 8,78, 9,15.

[0490]

Пример 13: 4-[2-({[(1R,2R)-6'-(бензилокси)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 19, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,53 (дихлорметан:метанол = 10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,36-1,43, 1,66-1,77, 1,79-1,85, 2,31, 2,42-2,73, 2,84-3,09, 5,05, 6,49, 6,81, 7,13-7,21, 7,24-7,30, 7,32-7,47, 8,72, 8,92.

[0491]

Пример 14: 4-[4-циано-2-({[(1R,2R)-6'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

10% Палладий/углерод (12 мг) добавляли к раствору соединения (40 мг), полученного в примере 13, в этилацетате (3 мл) и 1,4-диоксане (1 мл). После замещения воздуха водородом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (32 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,36-1,43, 1,65-1,85, 2,32, 2,47-2,55, 2,58-2,76, 2,83-3,08, 6,37, 6,62, 7,06, 7,22, 7,25-7,37, 8,74, 8,92.

[0492]

Ссылочный пример 20: Этил 4-(4-циано-2-{[(1R,2R)-6'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил]амино}фенил)бутаноат

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 14, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 19, вместо соединения, полученного в примере 13.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,24, 1,38-1,43, 1,70-1,87, 2,31-2,49, 2,58-2,67, 2,85-3,07, 3,89-4,01, 4,04-4,16, 4,49, 6,31, 6,58, 7,04, 7,17, 7,26-7,31, 8,78, 9,18.

[0493]

Ссылочный пример 21: Этил 4-[4-циано-2-({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил}амино)фенил]бутаноат

В потоке азота, цианометилентрибутилфосфоран (0,06 мл) добавляли по каплям в 0,2 мл толуольного раствора соединения (30 мг), полученного в ссылочном примере 20, и (1-метилпиразол-4-ил)метанола (9,6 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (7 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,26, 1,39-1,42, 1,68-1,85, 2,28-2,51, 2,55-2,65, 2,83-3,05, 3,87-4,01, 4,04-4,18, 4,89, 6,40, 6,72-6,79, 7,06-7,38, 7,41, 7,51, 8,77, 9,13.

[0494]

Пример 15: 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 21, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,26 (дихлорметан:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,45-1,57, 1,66-1,79, 2,13-2,25, 2,26-2,75, 2,84-2,92, 3,81, 4,90, 6,51, 6,77, 7,09, 7,39, 7,47, 7,55, 7,77, 7,96.

[0495]

Ссылочный пример 22: Этил 4-[4-циано-2-({(1R,2R)-6'-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил}амино)фенил]бутаноат

Карбонат калия (33 мг) и тетрабутиламмоний йодид (4,4 мг) и затем 2-хлор-N-метилацетамид (25,7 мг) добавляли при комнатной температуре в 0,5 мл DMF раствора соединения (50 мг), полученного в ссылочном примере 20. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и воды, экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и 20% насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,26 (гексан:этилацетат = 4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19, 1,39-1,44, 1,68-1,84, 1,86-1,89, 2,27-2,70, 2,84-3,08, 3,79-3,93, 3,95-4,06, 4,07, 4,44, 6,38, 6,55, 6,70, 7,13-7,20, 7,26-7,30, 8,75, 9,07.

[0496]

Пример 16: 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 22, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,59 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,44-1,51, 1,56, 2,07-2,34, 2,66, 2,87, 6,54, 6,76, 7,12, 7,41, 7,56, 7,92, 8,01, 9,75, 12,12.

[0497]

Пример 17: 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 22 → примере 1, с использованием 2-хлор-N,N-диметилацетамида вместо 2-хлор-N-метилацетамида.

TLC: Rf 0,54 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,47-1,58, 1,71, 2,08-2,32, 2,33-2,70, 2,82-2,91, 3,00, 4,74, 6,49, 6,70, 7,10, 7,41, 7,57, 7,91, 9,79, 12,16.

[0498]

Ссылочный пример 23: Этил 4-[4-циано-2-({(1R,2R)-6'-[(трифторметансульфонил)окси]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил}амино)фенил]бутаноат

[0499]

[Формула 97]

[0500]

В атмосфере азота, триэтиламин (0,1 мл) и 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (128 мг) добавляли в 2 мл раствора дихлорметана соединения (100 мг), полученного в ссылочном примере 20, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч после добавления 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида (128 мг) к реакционной жидкости. Реакционную жидкость очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (130 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22-1,29, 1,39-1,44, 1,70-1,83, 1,86-1,91, 2,34-2,51, 2,60-2,67, 2,95-3,14, 3,90-4,02, 4,05-4,16, 6,67, 7,03, 7,19, 7,21-7,31, 8,78, 9,19.

[0501]

Ссылочный пример 24: (1R,2R)-2-{[5-циано-2-(4-этокси-4-оксобутил)фенил]карбамоил}-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-6'-карбоновая кислота

[0502]

[Формула 98]

[0503]

Соединение (120 мг), полученное в ссылочном примере 23, растворяли в DMSO (3 мл) и деаэрировали с помощью ультразвука при пониженном давлении. 1,3-Бис(дифенилфосфино)пропан (dppp; 18 мг), палладий(II) ацетат (10 мг), хлорид лития (92 мг), формиат натрия (148 мг), диизопропилэтиламин (0,34 мл) и уксусный ангидрид (0,19 мл) добавляли к реакционной жидкости. Смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч при замене атмосферы монооксидом углерода. После добавления 0,1 н водного раствора хлористоводородной кислоты, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (40 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,18, 1,44-1,51, 1,64-1,79, 1,85-1,90, 2,35-2,48, 2,57-2,78, 2,99-3,17, 3,84-3,91, 4,03-4,11, 7,18, 7,24-7,36, 7,52, 7,89, 8,81, 9,29.

[0504]

Пример 18

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 12 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 24, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 11, с использованием метиламин гидрохлорида или соответствующего аминосоединения.

[0505]

Пример 18-1: 4-[4-циано-2-({[(1R,2R)-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0506]

[Формула 99]

[0507]

TLC: Rf 0,29 (дихлорметан:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,26-1,31, 1,66-1,78, 1,82-1,87, 2,23-2,30, 2,34-2,48, 2,52-2,71, 2,91-3,03, 3,04, 3,13-3,27, 6,21-6,29, 7,17, 7,19-7,35, 7,70, 8,82, 9,56.

[0508]

Пример 18-2: 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0509]

[Формула 100]

[0510]

TLC: Rf 0,50 (дихлорметан:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,31, 1,65-1,77, 1,81-1,86, 2,23-2,30, 2,35-2,47, 2,51-2,71, 2,91-3,03, 3,13-3,27, 3,41, 3,54-3,78, 6,62-6,67, 7,17, 7,19-7,30, 7,34, 7,66, 8,82, 9,51.

[0511]

Пример 18-3: 4-{4-циано-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0512]

[Формула 101]

[0513]

TLC: Rf 0,28 (дихлорметан:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,26-1,34, 1,68-1,78, 1,81-1,88, 2,25-2,31, 2,43-2,72, 2,95-3,06, 3,17-3,23, 3,92, 7,16-7,33, 7,42, 7,52, 7,75, 7,86, 7,99, 8,83, 9,54.

[0514]

Пример 19: 4-[4-циано-2-({[(1R,2R)-6'-(3-пиридинил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 15 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 23, с ипользованием пиридин-3-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,30 (дихлорметан:метанол = 20:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,58-1,66, 1,75-1,90, 2,25-2,45, 2,47-2,55, 2,68-2,79, 3,07-3,16, 7,15, 7,34-7,56, 7,98, 8,10, 8,52, 8,78.

[0515]

Ссылочный пример 25: (2'R,4S)-2'-{[5-циано-2-(4-этокси-4-оксобутил)фенил]карбамоил}-7-фтор-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-6-карбоновая кислота

[0516]

[Формула 102]

[0517]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 1 → ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 4 → ссылочном примере 5 → ссылочном примере 6 → ссылочном примере 10 → ссылочном примере 11, используя 7-фторхроман-4-он вместо 4-хроманона.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,13, 1,66-1,78, 1,84-1,90, 2,25-2,35, 2,42-2,47, 2,58-2,67, 3,60-3,73, 3,78-3,90, 4,10-4,22, 4,35-4,44, 6,60, 7,19, 7,26-7,33, 7,50, 8,71, 9,37.

[0518]

Пример 20

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 12 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 25, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 11, с использованием метиламин гидрохлорида или соответствующего аминосоединения.

[0519]

Пример 20-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0520]

[Формула 103]

[0521]

TLC: Rf 0,74 (дихлорметан:метанол = 10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,18-1,29, 1,50-1,62, 1,70-1,80, 2,05-2,15, 2,20-2,27, 2,44-2,76, 3,03, 3,54-3,60, 4,31-4,40, 4,54-4,59, 6,57, 6,82-6,95, 7,20, 7,24-7,33, 8,06, 8,88, 9,94.

[0522]

Пример 20-2: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-фтор-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0523]

[Формула 104]

[0524]

TLC: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол = 10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19-1,26, 1,58-1,64, 1,68-1,84, 2,05-2,29, 2,45-2,77, 3,39, 3,53-3,64, 3,65-3,72, 4,31-4,43, 4,54-4,62, 6,57, 7,17-7,34, 8,05, 8,88, 9,93.

[0525]

Пример 20-3: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-7-фтор-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,62 (гексан:этилацетат = 1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,09, 1,55, 1,65-1,78, 2,02-2,28, 2,47, 2,60-2,71, 3,17-3,33, 4,12, 4,33, 6,73, 7,19, 7,41, 7,56, 7,88, 8,07, 9,89, 12,11.

[0526]

Пример 20-4: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,56 (гексан:этилацетат = 1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,87, 1,42-1,58, 1,62-1,78, 2,04-2,23, 2,42, 2,60-2,69, 3,11-3,23, 4,12, 4,31, 6,73, 7,18, 7,41, 7,56, 7,88, 8,06, 9,90, 12,11.

[0527]

Пример 20-5: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-фтор-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0528]

[Формула 105]

[0529]

TLC: Rf 0,68 (гексан:этилацетат = 1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,13, 1,53, 1,63-1,79, 2,02-2,24, 2,46, 2,61-2,69, 3,96-4,18, 4,33, 6,72, 7,14, 7,41, 7,56, 7,80-7,92, 9,89, 12,11.

[0530]

Пример 21: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-фтор-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 1 → ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 10 → примере 1, используя 6-фтор-4-хроманон вместо 4-хроманона.

TLC: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол = 10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,80, 2,18-2,24, 2,48-2,75, 4,09-4,32, 6,55, 6,75-6,87, 7,21, 7,25-7,34, 8,66, 9,00.

[0531]

Ссылочный пример 26: Этил 4-(2-{[(2'R,4S)-6-бензоил-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонил]амино}-4-цианофенил)бутаноат

Фенилбороновую кислоту (10 мг), карбонат калия (22 мг), и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметан (9 мг) добавляли к 1 мл анизольного раствора соединения (30 мг), полученного в ссылочном примере 10, и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч в атмосфере монооксида углерода. В реакционную смесь выливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,38 (гексан:этилацетат = 1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,99, 1,61-1,80, 1,87, 2,27-2,36, 2,37-2,44, 2,61, 2,71, 3,43-3,56, 3,66, 3,81, 4,11-4,23, 4,32-4,42, 6,86, 7,19, 7,27, 7,42-7,62, 7,73, 8,73, 9,38.

[0532]

Пример 22: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-бензоил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 26, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,64, 1,64-1,78, 2,10-2,30, 2,41-2,75, 3,20-3,49, 4,10-4,23, 4,33-4,45, 6,94, 7,36-7,45, 7,46-7,59, 7,60-7,73, 7,87, 9,89, 12,09.

[0533]

Пример 23

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 26 → примере 1, за исключением того, что фенилбороновую кислоту заменяли соответствующей бороновой кислотой.

[0534]

Пример 23-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилкарбонил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,41 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,02-1,38, 1,67-1,83, 2,06-2,38, 2,45-2,78, 4,33-4,45, 4,53-4,67, 6,89, 7,19, 7,25-7,30, 7,87, 7,98, 8,88, 9,85.

[0535]

Пример 23-2: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-ацетил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,31, 1,70-1,85, 2,05-2,20, 2,23-2,33, 2,44-2,83, 4,33-4,45, 4,53-4,65, 6,85, 7,20, 7,28, 7,70, 8,06, 8,89, 9,83.

[0536]

Ссылочный пример 27: Этил 4-(4-циано-2-{[(2'R,4S)-6-(метансульфонил)-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонил]амино}фенил)бутаноат

В атмосфере аргона, гидроксид натрия (2,3 мг) добавляли к 2 мл DMSO раствора L-пролина (7 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавляли соединение (40 мг), полученное в ссылочном примере 10, йодид меди (11 мг), и метансульфинат натрия (37 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч с использованием микроволнового реактора (Biotage, Ltd.). Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,58 (гексан:этилацетат = 1:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,13, 1,66-1,80, 1,91, 2,20-2,45, 2,53-2,64, 2,67, 3,01, 3,45-3,60, 3,73-3,86, 4,11-4,20, 4,40, 6,96, 7,20, 7,30, 7,40, 7,63, 8,71, 9,44.

[0537]

Пример 24: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 27, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,53-1,64, 1,72, 1,80-1,87, 2,08-2,29, 2,35-2,74, 3,18, 4,05-4,20, 4,32-4,44, 7,02, 7,40, 7,42, 7,57, 7,64, 7,87, 9,95, 12,10.

[0538]

Пример 25: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(циклопропилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 27 → примере 1, используя циклопропансульфинат натрия вместо метансульфината натрия.

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,00-1,15, 1,20-1,43, 1,60-1,82, 2,09-2,35, 2,38-2,60, 2,63-2,75, 3,39, 4,35, 4,57, 6,95, 7,20, 7,29, 7,59, 7,71, 8,90, 9,64.

[0539]

Ссылочный пример 28: (2'R,4S)-7-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбоновая кислота

[0540]

[Формула 106]

[0541]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 1 → ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3, используя 7-(бензилокси)-2,3-дигидро-4H-хромен-4-он вместо 4-хроманона.

TLC: Rf 0,21 (гексан:этилацетат = 1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,53-1,70, 2,07, 2,20, 4,20-4,09, 4,23-4,33, 5,01, 6,46, 6,52, 6,60, 7,27-7,44.

Время удерживания ВЭЖХ: 12,2 мин (CHIRALPAK IC 4,6 мм × 250 мм гексан:этилацетат:муравьиная кислота = 97:3:1).

[0542]

Ссылочный пример 29: Этил 4-(2-{[(2'R,4S)-7-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонил]амино}-4-цианофенил)бутаноат

[0543]

[Формула 107]

[0544]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 10, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 28, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 6.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,13, 1,54-1,61, 1,64-1,81, 2,22, 2,37-2,45, 2,51-2,66, 3,55-3,68, 3,72-3,86, 4,03, 4,16, 4,22-4,32, 4,99, 6,42-6,51, 6,73, 7,18, 7,28, 7,29-7,44, 8,72, 9,28.

[0545]

Пример 26: 4-[2-({[(2'R,4S)-7-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутановая кислота

[0546]

[Формула 108]

[0547]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 29, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,58, 1,68-1,84, 2,10-2,20, 2,36, 2,46, 2,50-2,75, 4,03-4,16, 4,20-4,32, 5,02, 6,48, 6,54, 6,71, 7,20, 7,27-7,45, 8,54, 8,82.

[0548]

Ссылочный пример 30: Этил 4-(4-циано-2-{[(2'R,4S)-7-гидрокси-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонил]амино}фенил)бутаноат

[0549]

[Формула 109]

[0550]

ASCA-2 (торговое название, 50% влажн., 300 мг) добавляли к смешанному раствору соединения (650 мг), полученного в ссылочном примере 29, в этаноле (50 мл) и этилацетате (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита (торговое название), и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) и затем промывали трет-бутилметиловым эфиром и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (368 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат = 1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16, 1,55-1,62, 1,66-1,80, 2,16-2,25, 2,38-2,47, 2,52-2,66, 3,60-3,73, 3,76-3,87, 4,04-4,15, 4,22-4,32, 4,63, 6,28-6,37, 6,69, 7,18, 7,28, 8,71, 9,28.

[0551]

Пример 27: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-(3-пиридинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 23 → ссылочном примере 15 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 30, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 20, с использованием пиридин-3-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,55-1,63, 1,65-1,80, 2,09-2,18, 2,21, 2,40-2,47, 2,53-2,77, 4,04-4,16, 4,28-4,38, 7,05, 7,15, 7,25, 7,41, 7,43-7,50, 7,57, 7,88, 8,02-8,08, 8,55, 8,85, 9,90, 12,10.

[0552]

Пример 28

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 23 → ссылочном примере 24 → ссылочном примере 12 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 30, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 20, с использованием метиламин гидрохлорида или 2-метоксиэтиламина.

[0553]

Пример 28-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0554]

[Формула 110]

[0555]

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,56, 1,63-1,80, 2,02-2,15, 2,20, 2,42, 2,57-2,69, 2,74, 4,01-4,13, 4,23-4,37, 6,99, 7,24, 7,36, 7,40, 7,56, 7,86, 8,34, 9,89, 12,11.

[0556]

Пример 28-2: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0557]

[Формула 111]

[0558]

TLC: Rf 0,40 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,63-1,89, 2,00-2,13, 2,25-2,47, 2,48-2,73, 2,78-2,93, 3,24-3,39, 3,51, 3,55-3,65, 3,85-4,06, 6,68, 6,79, 7,06, 7,20, 7,29, 7,98, 8,78, 9,84.

[0559]

Пример 29: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)-4-цианофенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 1 → ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 4 → ссылочном примере 6 → ссылочном примере 10 → примере 1, используя 6-(бензилокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-он вместо 4-хроманона, используя иодэтан вместо иодметана.

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,55, 1,62-1,80, 2,12-2,18, 2,43-2,48, 2,51-2,76, 4,18-4,26, 4,95-5,07, 6,62, 6,75-6,80, 7,18, 7,28, 7,31-7,45, 8,68, 9,14.

[0560]

Ссылочный пример 31: Этил 4-(4-циано-2-{[(2'R,4S)-6-гидрокси-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонил]амино}фенил)бутаноат

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 1 → ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 4 → ссылочном примере 6 → ссылочном примере 10 → ссылочном примере 30, используя 6-(бензилокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-он вместо 4-хроманона.

TLC: Rf 0,66 (гексан:этилацетат = 1:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16, 1,52-1,58, 1,66-1,83, 2,21, 2,41, 2,55-2,73, 3,65-3,78, 3,84-3,98, 4,02-4,13, 4,17-4,27, 4,54, 6,33, 6,55, 6,68, 7,19, 7,28, 8,74, 9,38.

[0561]

Пример 30: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-гидрокси-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 31, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,55-1,70, 1,77-1,90, 2,11-2,20, 2,33, 2,40-2,48, 2,67-2,78, 4,04-4,15, 4,17-4,26, 6,28, 6,53, 6,64, 7,41, 7,48, 7,90.

[0562]

Пример 31

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 21 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 31, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 20, с использованием 2-оксазолметанола или метанола вместо (1-метилпиразол-4-ил)метанола.

[0563]

Пример 31-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-оксазол-2-илметокси)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,58-1,76, 1,77-1,90, 2,09-2,21, 2,33, 2,47, 2,72, 4,08-4,17, 4,18-4,29, 5,11, 6,53, 6,70, 6,77, 7,21, 7,42, 7,48, 7,92, 7,96.

[0564]

Пример 31-2: 4-(4-циано-2-{[(2'R,4S)-6-метокси-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбонил]амино}фенил)бутановая кислота

TLC: Rf 0,35 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ 1,50-1,56, 1,65-1,80, 2,00-2,09, 2,20, 2,35-2,47, 2,55-2,60, 2,61-2,69, 2,70-2,75, 3,69, 3,92-4,04, 4,15-4,26, 6,43, 6,71, 7,40, 7,56, 7,85, 9,86, 12,11.

[0565]

Пример 32: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-(1,3-оксазол-2-илметокси)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 21 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 30, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 20, с использованием 2-оксазолметанола вместо (1-метилпиразол-4-ил)метанола.

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,58-1,68, 1,68-1,80, 2,03-2,15, 2,18-2,46, 2,41-2,50, 2,50-2,63, 2,64-2,83, 4,00-4,13, 4,20-4,31, 5,05, 5,17, 6,33, 6,48, 6,63, 7,10, 7,20, 7,28, 7,73, 8,62, 8,91.

[0566]

Ссылочный пример 32: Этил (2'R,4S)-7-метокси-2,3-дигидроспиро[1-бензопиран-4,1'-циклопропан]-2'-карбоксилат

[0567]

[Формула 112]

[0568]

Осуществляли такие же процедуры, как в ссылочном примере 4, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 28, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 3, используя иодэтан вместо иодметана. Гидроксид палладия/углерод (10% влажн., 0,2 г) добавляли к 5-мл этилацетатного раствора полученного соединения (2,1 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита (торговое название), и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. После добавления карбоната калия (1,46 г) в 5-мл DMF раствора полученного остатка (1,31 г), добавляли по каплям иодметан (1,5 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смешанным раствором гексан-этилацетат. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,69 (гексан:этилацетат = 1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25, 1,55-1,60, 2,05, 2,13-2,20, 3,75, 4,05-4,20, 4,23-4,31, 6,38, 6,45, 6,59.

[0569]

Пример 33

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 5 → ссылочном примере 6 → ссылочном примере 10 → ссылочном примере 11 → ссылочном примере 12 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 32, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, с использованием метиламин гидрохлорида или соответствующего аминосоединения.

[0570]

Пример 33-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(метилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0571]

[Формула 113]

[0572]

TLC: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,42-1,60, 1,65-1,79, 2,00-2,29, 2,32-2,74, 2,77, 3,83, 4,05-4,17, 4,24-4,38, 6,54, 7,35-7,45, 7,55, 7,89, 7,98, 9,88, 12,12.

[0573]

Пример 33-2: 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-7-метокси-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0574]

[Формула 114]

[0575]

TLC: Rf 0,39 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,46-1,60, 1,64-1,81, 2,00-2,29, 2,36-2,76, 3,27, 3,38-3,48, 3,85, 4,06-4,18, 4,25-4,36, 6,56, 7,40, 7,41, 7,55, 7,89, 8,09, 9,87, 12,10.

[0576]

Пример 33-3: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(этилкарбамоил)-7-метокси-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,54 (гексан:этилацетат = 1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,09, 1,47-1,58, 1,65-1,78, 2,04-2,23, 2,47, 2,60-2,69, 3,21-3,30, 3,84, 4,11, 4,30, 6,54, 7,35-7,44, 7,56, 7,89, 8,04, 9,88, 12,11.

[0577]

Пример 33-4: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(пропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,70 (гексан:этилацетат = 1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,87, 1,41-1,58, 1,63-1,76, 2,00-2,23, 2,43, 2,59-2,70, 3,13-3,28, 3,84, 4,11, 4,29, 6,55, 7,32-7,42, 7,56, 7,90, 8,02, 9,88, 12,11.

[0578]

Пример 33-5: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-7-метокси-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

TLC: Rf 0,68 (гексан:этилацетат = 1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,14, 1,46-1,58, 1,63-1,78, 2,01-2,22, 2,46, 2,58-2,69, 3,84, 3,97-4,16, 4,31, 6,55, 7,34-7,43, 7,56, 7,74, 7,89, 9,87, 12,09.

[0579]

Пример 34: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-7-метокси-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 5 → ссылочном примере 6 → ссылочном примере 10 → ссылочном примере 11 → ссылочном примере 13 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 32, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4.

TLC: Rf 0,38 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16-1,27, 1,50-1,58, 1,66-1,85, 2,09-2,30, 2,42-2,83, 3,46, 3,85, 4,35, 4,55, 6,48, 7,19, 7,27, 7,68, 8,88, 9,90.

[0580]

Пример 35: 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(4-морфолинил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

Карбонат цезия (129 мг), [(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(II) хлорид (9 мг), и морфолин (34 мг) добавляли к 1 мл DMF раствора соединения (72 мг), полученного в ссылочном примере 10, и смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч с использованием микроволнового реактора (Biotage, Ltd.). Водный раствор карбоната калия выливали в реакционную смесь, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen Autopurification Device) с получением этилового эфира (46 мг). Указанное в заголовке соединение получали такой же реакцией, как в примере 1, с использованием полученного этилового эфира вместо соединения, полученного в ссылочном примере 12.

TLC: Rf 0,36 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,45-1,55, 1,62-1,80, 2,00-2,10, 2,16-2,26, 2,32-2,77, 2,89-3,06, 3,65-3,78, 3,90-4,05, 4,13-4,26, 6,39, 6,67, 6,74, 7,40, 7,56, 7,84, 9,87, 12,08.

[0581]

Ссылочный пример 33: Этил 4-(4-циано-2-{[(2'R,3S)-5-иод-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-карбонил]амино}фенил)бутаноат

[0582]

[Формула 115]

[0583]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 1 → ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 4 → ссылочном примере 5 → ссылочном примере 6 → ссылочном примере 10, используя 3-кумаранон вместо 4-хроманона, используя иодэтан вместо иодметана.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,32, 1,57, 1,66-1,82, 2,36-2,70, 2,79, 3,95-4,22, 4,70, 6,60, 7,02, 7,20, 7,24-7,32, 7,38, 8,74, 9,40.

[0584]

Пример 36: 4-[4-циано-2-({[(2'R,3S)-5-(3-пиридинил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0585]

[Формула 116]

[0586]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 15 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 33, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 10, с использованием пиридин-3-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,06, 1,62-1,92, 2,58, 2,78, 2,94, 4,85, 6,47, 6,87, 7,01-7,40, 8,41, 8,61, 8,79, 9,75.

[0587]

Пример 37

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 11 → ссылочном примере 12 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 33, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 10, с использованием метиламин гидрохлорида или 2-метоксиэтиламина.

[0588]

Пример 37-1: 4-[4-циано-2-({[(2'R,3S)-5-(метилкарбамоил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0589]

[Формула 117]

[0590]

TLC: Rf 0,47 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,57, 1,61-1,86, 2,30-2,73, 3,02, 3,22, 4,59, 4,73, 6,18, 6,76, 7,18, 7,20-7,32, 7,59, 8,70, 9,51.

[0591]

Пример 37-2: 4-{4-циано-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановая кислота

[0592]

[Формула 118]

[0593]

TLC: Rf 0,57 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,58, 1,60-1,85, 2,30-2,75, 3,19, 3,41, 3,50-3,73, 4,61, 4,74, 6,47-6,62, 6,77, 7,19, 7,21-7,40, 7,56, 8,72, 9,47.

[0594]

Ссылочный пример 34: 6-иод-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-он

[0595]

[Формула 119]

[0596]

Водный раствор нитрита натрия (4,5 моль/л, 4 мл) добавляли по каплям в водный раствор хлористоводородной кислоты (5 моль/л, 15 мл) 6-амино-3,3-диметил-индан-1-она (2,1 г) при охлаждении льдом, и затем смесь перемешивали в течение 30 мин. После подтверждения исчезновения исходного материала в смесь добавляли по каплям водный раствор иодида калия (4 моль/л, 6 мл) при охлаждении льдом. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч после добавления ацетонитрила (20 мл). К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении льдом, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,66 г), имеющего следующие значения физических свойств.

TLC: Rf 0,86 (гексан:этилацетат = 1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,38-1,44, 2,59, 7,25-7,30, 7,90, 8,03.

[0597]

Ссылочный пример 35: Этил 4-(4-циано-2-{[(1S,2R)-6'-иод-3',3'-диметил-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-карбонил]амино}фенил)бутаноат

[0598]

[Формула 120]

[0599]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 1 → ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 10, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 34 вместо 4-хроманона.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,14-1,35, 1,44, 1,64-1,79, 1,79-1,88, 2,17, 2,28-2,50, 2,50-2,71, 3,83, 4,05, 6,91, 7,11, 7,19, 7,22-7,31, 7,45-7,53, 8,79, 9,28.

[0600]

Пример 38

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 11 → ссылочном примере 12 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 35, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 10, с использованием метиламин гидрохлорида или 2-метоксиэтиламина.

[0601]

Пример 38-1: 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-3',3'-диметил-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0602]

[Формула 121]

[0603]

TLC: Rf 0,64 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,28-1,40, 1,72, 1,86, 2,01-2,10, 2,14-2,23, 2,63, 3,16, 3,40, 3,53-3,81, 6,64, 7,17, 7,22-7,31, 7,33-7,44, 7,70, 8,82, 9,51.

[0604]

Пример 38-2: 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(метилкарбамоил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0605]

[Формула 122]

[0606]

TLC: Rf 0,55 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,29-1,42, 1,63-1,80 1,83-1,90, 1,98-2,11, 2,11-2,24, 2,32-2,56, 2,57-2,69, 3,04, 3,19, 6,24, 7,11-7,19, 7,21-7,34, 7,72, 8,82, 9,57.

[0607]

Пример 39: 4-[4-циано-2-({[(1S,2R)-3',3'-диметил-6'-(3-пиридинил)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2-ил]карбонил}амино)фенил]бутановая кислота

[0608]

[Формула 123]

[0609]

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие значения физических свойств, получали путем осуществления таких же процедур, как в ссылочном примере 15 → примере 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 35, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 10, с использованием пиридин-3-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.

TLC: Rf 0,62 (этилацетат:метанол = 9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,59, 1,27-1,43, 1,55-1,69, 1,79, 2,18-2,38, 2,52-2,64, 2,64-2,91, 6,53, 7,16-7,35, 7,54, 8,39-8,50, 8,75-8,84, 9,35.

[0610]

Фармакологические примеры:

Фармакологический пример 1: Эксперимент по измерению антагонистической активности EP₄ с использованием клеток, экспрессирующих подтип простаноидного рецептора

Клетки CHO, экспрессирующие подтипы рецептора EP₄ крысы, получали в соответствии со способами Nishigaki et al. (непатентный документ 4) и использовали для эксперимента. Культивированные субконфлюэнтные клетки отделяли и суспендировали в среде для анализа (MEM, содержащей 1 ммоль/л IBMX, 1% HSA) в концентрации 1×10⁶ клеток/мл. Для начала реакции PGE₂ добавляли к суспензии клеток (25 мкл) в конечной концентрации 10 нмоль/л либо отдельно, либо в виде 25-мкл раствора PGE₂, содержащего тестируемое соединение. Через 30 минут реакции при комнатной температуре количество cAMP в клетках определяли количественно в соответствии с методом в описаниях набора для анализа cAMP (CISBIO).

[0611]

Антагонистический эффект (значение IC₅₀) тестируемого соединения рассчитывали как значение, которое представляет собой скорость ингибирования против реакции с PGE₂ только при 10 нМ, концентрацию, которая вызывает субмаксимальный эффект продуцирования cAMP.

[0612]

В результате было показано, что соединения, используемые для настоящего изобретения, имеют сильную антагонистическую активность к рецептору ЕР₄. Например, значения IC₅₀ некоторых соединений, используемых для настоящего изобретения, приведены в таблице 1 ниже. Антагонистическая активность в отношении рецептора ЕР₄ примера 8-128 патентного документа 2 была очень слабой, 2800 нМ.

[0613]

[Таблица 1]

Пример	EP4 антагонистическая активность (IC50, нM)	Пример	EP4 антагонистическая активность (IC50, nM)	Пример	EP4 антагонистическая активность (IC50, нM)
1	2,5	2-41	3,4	10-5	4,1
2-2	5,3	2-43	3,6	10-9	6,7
2-3	3,5	2-44	2,5	18-1	1,2
2-4	3,3	2-45	8,3	18-2	3,0
2-5	1,3	2-46	3,0	18-3	2,7
2-9	4,5	3	2,7	20-1	8,5
2-10	4,0	5	2,8	20-2	1,6
2-13	7,8	7-1	17	20-5	9,5
2-14	4,5	7-3	3,8	28-1	6,4
2-23	4,5	7-4	2,4	28-2	6,9
2-29	2,5	7-10	8,6	33-1	10
2-32	3,7	7-13	3,5	33-2	8,4
2-33	9,7	7-16	5,7	36	4,5
2-36	5,4	7-17	6,1	37-1	7,2
2-37	3,4	7-19	4,5	37-2	6,2
2-38	4,7	7-21	10	38-1	5,4
2-39	3,4	10-3	5,7	38-2	4,3
2-40	7,2	10-4	3,5	39	5,7

[0614]

Следующее испытание проводили с использованием 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты (соединение примера 2-13) в качестве антагониста рецептора ЕР₄, представленного формулой (I).

[0615]

Фармакологический пример 2-1: Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 в модели аллотрансплантата клеточной линии MC38 колоректального рака у мышей

Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 оценивали на модели аллотрансплантата линии клеток колоректального рака мыши, MC38 (Cancer Res. (1975), 35(9), p2434-9). Клетки MC38 культивировали в среде DMEM, содержащей 10% об. FBS, 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина в CO₂-инкубаторе. В день трансплантации супернатант клеточной культуры удаляли, и затем клетки MC38 промывали PBS и собирали. Собранные клетки MC38 суспендировали в PBS и использовали в качестве клеток для трансплантации. Под анестезией 200000 клеток для трансплантации подкожно трансплантировали в правые боковые области живота самки мышей C57BL/6. На 7-й день после трансплантации мышей делили на четыре группы группу, получающую носитель, группу с терапией одним только соединением примера 2-13, группу с терапией одним только антителом против мышиного PD-1 и группу комбинированной терапии (соединение примера 2-13 и антитело против мышиного PD-1), каждая из которых содержала 10 индивидов. Соединение примера 2-13 повторно вводили перорально мышам группы с терапией одним только соединением примера 2-13 и группы комбинированной терапии по 3 мг/кг, один раз на 7-й день после трансплантации и два раза в день с 8-го дня после трансплантации до 28 дня после трансплантации. Антитело против мышиного PD-1 вводили внутрибрюшинно мышам из группы с терапией одним только антителом против мышиного PD-1 и группы комбинированной терапии в дозе 20 мг/кг на 7-й день после трансплантации и в дозе 10 мг/кг на 13-й день и 19-й день после трансплантации. Дистиллированную воду неоднократно вводили перорально мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей антитело против мышиного PD-1, в течение того же периода, что и соединение примера 2-13. PBS вводили внутрибрюшинно мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей соединение примера 2-13, в те же моменты времени, что и антитело против мышиного PD-1. Объемы опухоли (мм³) рассчитывали по следующему уравнению из длин опухоли вдоль малой оси и большой оси, которые измеряли с помощью цифрового штангенциркуля.

[0616]

[Матем. формула 1]

Объем опухоли = [(Малая ось)²×Большая ось]/2

Изменения в объемах опухоли групп во времени показаны на фиг. 1. Результаты случаев, в которых опухоль исчезла, показаны в таблице 2.

[0617]

[Таблица 2]

Группа введения	Случаи исчезновения опухолей/случаи
Носитель	0/10
Соединение примера 2-13	0/10
антитело против мышиного PD-1	3/10
Комбинированная терапия с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1	8/10

[0618]

Вышеприведенные результаты показывают, что соединение примера 2-13 ингибирует рост опухоли при монотерапии и также сильно ингибирует рост опухоли при использовании в комбинации с антителом против мышиного PD-1.

[0619]

Фармакологический пример 2-2: Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-2 и антителом против мышиного PD-1 в модели аллотрансплантата клеточной линии MC38 колоректального рака у мышей

Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-2 и антителом против мышиного PD-1 оценивали в модели аллотрансплантата линии клеток колоректального рака мыши, MC38 (Cancer Res. (1975), 35(9), p2434-9). Клетки MC38 культивировали в среде DMEM, содержащей 10% об. FBS, 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина в CO₂-инкубаторе. В день трансплантации супернатант клеточной культуры удаляли, и затем клетки MC38 промывали PBS и собирали. Собранные клетки MC38 суспендировали в PBS и использовали в качестве клеток для трансплантации. Под анестезией 1000000 клеток для трансплантации подкожно трансплантировали в правые боковые области живота самки мышей C57BL/6. На 8-й день после трансплантации мышей делили на четыре группы группу, получающей носитель, группу с терапией одним только соединением примера 2-2, группу с терапией одним только антителом против мышиного PD-1 и группу комбинированной терапии (соединение примера 2-2 и антитело против мышиного PD-1), каждая из которых содержала 10 индивидов. Соединение примера 2-2 повторно вводили перорально мышам группы с терапией одним только соединением примера 2-2 и группы комбинированной терапии по 3 мг/кг дважды в день с 8-го дня после трансплантации до 24-го дня после трансплантации. Антитело против мышиного PD-1 вводили внутрибрюшинно мышам из группы с терапией одним только антителом против мышиного PD-1 и группы комбинированной терапии в дозе 20 мг/кг на 8-й день после трансплантации и в дозе 10 мг/кг на 14 день и 20 день после трансплантации. Дистиллированную воду неоднократно вводили перорально мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей антитело против мышиного PD-1, в течение того же периода, что и соединение примера 2-2. PBS вводили внутрибрюшинно мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей соединение примера 2-2, в те же моменты времени, что и антитело против мышиного PD-1. Объемы опухоли (мм³) рассчитывали по следующему уравнению из длин опухоли вдоль малой оси и большой оси, которые измеряли с помощью цифрового штангенциркуля.

[0620]

[Матем. формула 2]

Объем опухоли = [(Малая ось)² ×Большая ось]/2

Изменения в объемах опухоли групп во времени показаны на фиг. 2. Результаты показывают, что соединение примера 2-2 ингибирует рост опухоли при монотерапии и также сильно ингибирует рост опухоли при использовании в комбинации с антителом против мышиного PD-1.

[0621]

Фармакологический пример 3: Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного CTLA-4 в модели аллотрансплантата клеточной линии MC38 колоректального рака у мышей

Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антитела против мышиного CTLA-4 оценивали в модели аллотрансплантата линии клеток колоректального рака мыши, MC38. Клетки MC38 культивировали с использованием среды DMEM, содержащей 10% об.FBS, 2 ммоль/л Glutamax, 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина в CO₂-инкубаторе. В день трансплантации супернатант клеточной культуры удаляли, и затем клетки MC38 промывали PBS и собирали. Собранные клетки MC38 суспендировали в PBS и использовали в качестве клеток для трансплантации. Под анестезией 1000000 клеток для трансплантации подкожно трансплантировали в правые боковые области живота самки мышей C57BL/6. На 7-й день после трансплантации мышей делили на четыре группы группу, получающей носитель, группу с терапией одним только соединением примера 2-13, группу с терапией одним только антителом против мышиного CTLA-4 и группу комбинированной терапии (соединение примера 2-13 и антитело против мышиного CTLA-4), каждая из которых содержала 15 индивидов. Соединение примера 2-13 повторно вводили перорально мышам группы с терапией одним только соединением примера 2-13 и группы комбинированной терапии по 5 мг/кг дважды в день с 7-го дня после трансплантации до 28-го дня после трансплантации. Антитело против мышиного CTLA-4 вводили внутрибрюшинно мышам из группы с терапией одним только антителом против мышиного CTLA-4 и группы комбинированной терапии в дозе 10 мг/кг на 7 день, 10 день, 14 день и 17 день после трансплантации. Дистиллированную воду неоднократно вводили перорально мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей антитело против мышиного CTLA-4, в течение того же периода, что и соединение из примера 2-13. Мышиное IgG1 антитело вводили внутрибрюшинно мышам из группы, получающей носитель, в те же моменты времени, что и антитело против CTLA-4. Объемы опухоли (мм³) рассчитывали по следующему уравнению из длин опухоли вдоль малой оси и большой оси и высоты опухоли, которые измеряли с помощью цифрового штангенциркуля.

[0622]

[Матем. формула 3]

Объем опухоли = Малая ось× Большая ось × Высота × 0,52

Изменения в объемах опухоли групп во времени показаны на фиг. 3. Результаты показывают, что соединение примера 2-13 ингибирует рост опухоли в монотерапии и также сильно ингибирует рост опухоли при использовании в комбинации с антителом против мышиного CTLA-4.

[0623]

Фармакологический пример 4: Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 в модели аллотрансплантата клеточной линии Sa1N фибросаркомы у мышей

Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 оценивали в модели аллотрансплантата клеточной линии фибросаркомы у мышей, Sa1N (Cancer Res. (2012), 72(4), p917-27). Клетки Sa1N культивировали с использованием среды DMEM, содержащей 10% об. FBS, 2 ммоль/л Glutamax, 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина в CO₂-инкубаторе. В день трансплантации супернатант клеточной культуры удаляли, и затем клетки Sa1N промывали PBS и собирали. Собранные клетки Sa1N суспендировали в PBS и использовали в качестве клеток для трансплантации. Под анестезией 2000000 клеток для трансплантации подкожно трансплантировали в правые боковые области живота самки мышей A/J. На 7-й день после трансплантации мышей делили на четыре группы группу, получающей носитель, группу с терапией одним только соединением примера 2-13, группу с терапией одним только антителом против мышиного PD-1 и группу комбинированной терапии (соединение примера 2-13 и антитело против мышиного PD-1), каждая из которых содержала 15 индивидов. Соединение примера 2-13 повторно вводили перорально мышам группы с терапией одним только соединением примера 2-13 и группы комбинированной терапии по 5 мг/кг дважды в день с 7-го дня после трансплантации до 21-го дня после трансплантации. Антитело против мышиного PD-1 вводили внутрибрюшинно мышам из группы с терапией одним только антителом против мышиного PD-1 и группы комбинированной терапии в дозе 3 мг/кг на 7 день, 10 день, 14 день и 17 день после трансплантации. Дистиллированную воду неоднократно вводили перорально мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей лечение одним только антителом против мышиного PD-1, в течение того же периода, что и соединение из примера 2-13. Мышиное IgG1 антитело вводили внутрибрюшинно мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей лечение только соединением примера 2-13, в те же моменты времени, что и антитело против мышиного PD-1. Объемы опухоли (мм³) рассчитывали по следующему уравнению из длин опухоли вдоль малой оси и большой оси и высоты опухоли, которые измеряли с помощью цифрового штангенциркуля.

[0624]

[Матем. формула 4]

Объем опухоли = Малая ось× Большая ось×Высота×0,52

Изменения в объемах опухоли групп во времени показаны на фиг. 4. В результате, соединение примера 2-13 ингибирует рост опухоли при монотерапии и также сильно ингибирует рост опухоли при использовании в комбинации с антителом против мышиного PD-1.

[0625]

Фармакологический пример 5: Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 в модели аллотрансплантата клеточной линии CT26 колоректального рака у мышей

Эффект комбинированной терапии с соединением примера 2-13 и антителом против мышиного PD-1 оценивали в модели аллотрансплантата линии клеток колоректального рака мыши, CT26 (Cancer Res. (2013), 73(12), p3591-603). Клетки CT26 культивировали с использованием среды RPMI, содержащей 10% об. FBS, 2 ммоль/л Glutamax, 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина в CO₂-инкубаторе. В день трансплантации супернатант клеточной культуры удаляли, и затем клетки CT26 промывали PBS и собирали. Собранные клетки CT26 суспендировали в PBS и использовали в качестве клеток для трансплантации. Под анестезией 1000000 клеток для трансплантации подкожно трансплантировали в правые боковые области живота самки мышей BALB/c. На 7-й день после трансплантации мышей делили на четыре группы: группу, которой вводили носитель, группу с терапией одним только соединением примера 2-13, группу с терапией одним только антителом против мышиного PD-1 и группу комбинированной терапии (соединение примера 2-13 и антитело против мышиного PD-1), каждая из которых содержала 15-18 индивидов. Соединение примера 2-13 повторно вводили перорально мышам группы с терапией одним только соединением примера 2-13 и группы комбинированной терапии по 5 мг/кг дважды в день с 7-го дня после трансплантации до 21-го дня после трансплантации. Антитело против мышиного PD-1 вводили внутрибрюшинно мышам из группы с терапией одним только антителом против мышиного PD-1 и группы комбинированной терапии в дозе 3 мг/кг на 7 день, 10 день, 14 день и 17 день после трансплантации. Дистиллированную воду неоднократно вводили перорально мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей лечение одним только антителом против мышиного PD-1, в течение того же периода, что и соединение примера 2-13. Мышиное IgG1 антитело вводили внутрибрюшинно мышам из группы, получающей носитель, и из группы, получающей лечение только соединением примера 2-13, в те же моменты времени, что и антитело против мышиного PD-1. Объемы опухоли (мм³) рассчитывали по следующему уравнению из длин опухоли вдоль малой оси и большой оси и высоты опухоли, которые измеряли с помощью цифрового штангенциркуля.

[0626]

[Матем. формула 5]

Объем опухоли = Малая ось× Большая ось × Высота × 0,52

Изменения в объемах опухоли групп во времени показаны на фиг. 5.

[0627]

В результате, соединение примера 2-13 ингибирует рост опухоли при монотерапии и также сильно ингибирует рост опухоли при использовании в комбинации с антителом против мышиного PD-1.

Промышленная применимость

[0628]

Комбинация настоящего изобретения проявляет сильный противоопухолевый эффект и, таким образом, является полезной для лечения рака.

--->

Список последовательностей

<110> ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

<120> КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТАГОНИСТ EP4 И ИНГИБИТОР ИММУННЫХ

КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

<130> P17-073WO

<150> US 62/359504

<151> 2016-07-07

<160> 8

<210> 1

<211> 113

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 1

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser

<210> 2

<211> 107

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 2

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 3

<211> 5

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 3

Asn Ser Gly Met His

1 5

<210> 4

<211> 17

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 4

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 5

<211> 4

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 5

Asn Asp Asp Tyr

1

<210> 6

<211> 11

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 6

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 7

<211> 7

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 7

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 8

<211> 9

<212> Белок

<213> Homo sapiens

<400> 8

Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr

1 5

<---

1. Лекарственное средство для лечения рака, содержащее комбинацию соединения формулы (I), его соли или его сольвата и ингибитора иммунных контрольных точек, где соединение формулы (I) представляет собой

(1) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту или

(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, и

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

2. Лекарственное средство для лечения рака, содержащее комбинацию 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли или ее сольвата и ингибитора иммунных контрольных точек,

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

3. Лекарственное средство для лечения рака, содержащее комбинацию 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановой кислоты, ее соли или ее сольвата и ингибитора иммунных контрольных точек,

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

4. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-PD-1 антитело.

5. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-CTLA-4 антитело.

6. Лекарственное средство по любому из пп. 1-5, где рак выбран из группы, состоящей из злокачественной лимфомы, рака головы и шеи, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака легкого, рака почек и злокачественной меланомы.

7. Комбинация соединения, представленного формулой (I), его соли или его сольвата и ингибитора иммунных контрольных точек для лечения рака, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

(1) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту или

(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, и

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

8. Применение комбинации соединения, представленного формулой (I), его соли или его сольвата и ингибитора иммунных контрольных точек для получения терапевтического средства против рака, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

(1) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту или

(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, и

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

9. Способ лечения рака, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, комбинированно вводят (i) эффективное количество соединения, представленного формулой (I), его соли или его сольвата и (ii) ингибитор иммунных контрольных точек,

где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

(1) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту или

(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, и

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1,

где комбинированное введение включает одновременное введение соединений в одном препарате или отдельных препаратах и раздельное введение соединений.

10. Способ лечения рака, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, комбинированно вводят (i) эффективное количество 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановой кислоты, ее соли или ее сольвата и (ii) ингибитор иммунных контрольных точек,

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1,

где комбинированное введение включает одновременное введение соединений в одном препарате или отдельных препаратах и раздельное введение соединений.

11. Способ лечения рака, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, комбинированно вводят (i) эффективное количество 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли или ее сольвата и (ii) ингибитор иммунных контрольных точек,

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1,

где комбинированное введение включает одновременное введение соединений в одном препарате или отдельных препаратах и раздельное введение соединений.

12. Способ лечения рака, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения, представленного формулой (I), его соли или его сольвата, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

(1) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту или

(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту,

где пациент далее получает лечение ингибитором иммунных контрольных точек, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

13. Способ лечения рака, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановой кислоты, ее соли или ее сольвата,

где пациент далее получает лечение ингибитором иммунных контрольных точек, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

14. Способ лечения рака, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановой кислоты, ее соли или ее сольвата,

где пациент далее получает лечение ингибитором иммунных контрольных точек, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

15. Способ лечения рака, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество ингибитора иммунных контрольных точек, где пациент далее получает лечение соединением, представленным формулой (I), его солью или его сольватом, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

(1) 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту или

(2) 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, и

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

16. Способ лечения рака, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество ингибитора иммунных контрольных точек, где пациент далее получает лечение соединением, представляющим собой 4-{4-циано-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил}карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту, ее соль или ее сольват,

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

17. Способ лечения рака, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество ингибитора иммунных контрольных точек, где пациент далее получает лечение соединением, представляющим собой 4-[4-циано-2-({[(2'R,4S)-6-(изопропилкарбамоил)-2,3-дигидроспиро[хромен-4,1'-циклопропан]-2'-ил]карбонил}амино)фенил]бутановую кислоту, ее соль или ее сольват,

где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из CTLA-4 и PD-1.

18. Способ по любому из пп. 9-17, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-PD-1 антитело.

19. Способ по любому из пп. 9-17, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-CTLA-4 антитело.

20. Способ по любому из пп. 9-19, где рак выбран из группы, состоящей из злокачественной лимфомы, рака головы и шеи, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака легкого, рака почек и злокачественной меланомы.