Способ диагностики малых форм эндометриоза

Изобретение относится к области медицины и предназначено для диагностики малых форм эндометриоза. В венозной крови женщин определяют концентрацию провоспалительного цитокина – интерлейкина 6 (ИЛ-6) и углеводного антигена – онкомаркера СА125. Дополнительно производят определение в менструальной крови уровней ИЛ-6 и альфа-2-микроглобулина фертильности – гликоделина. При концентрации ИЛ-6 5,3±2,4 пкг/мл и концентрации СА125 14,6±3,8 Ед/л в венозной крови, концентрации ИЛ-6 8,7 ±3,1 пкг/мл и уровня гликоделина 49,1±5,6 нг/мл в менструальной крови диагностируют малые формы эндометриоза. Изобретение обеспечивает повышение точности диагностики. 2 пр.

 

Эндометриоз является частой патологией репродуктивного периода женщин, которая определяется доброкачественным ростом ткани эндометрия в эктопических участках. Эндометриоз поражает около 10% женщин репродуктивного возраста, вызывая дисменорею, диспареунию, хроническую тазовую боль и бесплодие. Клинические проявления могут варьировать от бессимптомного и необъяснимого бесплодия до тяжелой дисменореи и хронической боли. Эндометриоз стал серьезным экономическим и клиническим бременем в промышленно развитых странах мира. Один из ключевых моментов в диагностике эндометриоза является тот факт, что от появления первых симптомов до постановки точного диагноза в среднем, по данным разных авторов, проходит около 7 лет [Dunselman G.A., Vermeulen N., Becker C., Calhaz-Jorge C., D'Hooghe T., De Bie B. et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Human reproduction (Oxford, England). 2014; 29(3): 400–12. DOI: 10.1093/humrep/det457].

Этиология заболевания не известна. Однако широко признанная теория о ретроградной менструации предполагает, что менструальная кровь рефлюксируется в брюшную полость посредством сокращений матки. Оказавшись на брюшине, ткань эндометрия может прикрепляться к перитонеальным структурам, активировать ангиогенез и развиваться в эндометриодные очаги поражения. Тем не менее, 78-90% женщин испытывают ретроградную менструацию, в то время как только у 5-10% женщин в конечном итоге развивается заболевание [Bulletti C. et al. Endometriosis and infertility. Journal of assisted reproduction and genetics. 2010; 27 (8): 441-447].

Это свидетельствует о том, что женщины, у которых развивается эндометриоз, потенциально имеют дисфункциональную иммунную реакцию на клетки эктопированного эндометрия, не приводящую к их элиминации, но усиливающую воспалительную, ангиогенную и патологическую среду. Тем не менее, молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляции иммунной системы при эндометриозе, а также раннее установление и пролиферация повреждений остаются плохо изученными. Существуют данные о том, что различные экологические, иммунологические и гормональные факторы связаны с эндометриозом и генетическими локусами, которые создают риск эндометриоза, но относительный вклад этих и других причинных факторов все еще не ясен [Vercellini P., Viganò P., Somigliana E., Fedele L. Endometriosis: Pathogenesis and treatment. Nat. Rev. Endocrinol. 2014;10:261–275. Doi: 10.1038/nrendo.2013.255].

Все органы в брюшной полости омывает перитонеальная жидкость, которая, в основном, представляет собой экссудат яичников, вырабатываемый развивающимися фолликулами и желтым телом [Králíčková M., Vetvicka V. Immunological aspects of endometriosis: A review. Ann. Transl. Med. 2015; 3:153]. Объем экссудата и содержание значительно варьируют в разные фазы менструального цикла, поскольку проницаемость сосудов увеличивается с увеличением концентрации эстрогенов. Перитонеальная жидкость содержит электролиты, мочевину, стероидные гормоны яичников, такие как эстроген и прогестерон, а также клеточные компоненты, включая клетки эндометрия, макрофаги, лимфоциты и эритроциты. Эти клеточные компоненты самостоятельно секретируют некоторые субстраты: например, клетки эндометрия секретируют гликоделины, а макрофаги могут продуцировать цитокины и ростовые или ангиогенные факторы [Mu F., Harris H.R., Rich-Edwards J.W., Hankinson S.E., Rimm E.B., Spiegelman D., Missmer S.A. A Prospective Study of Inflammatory Markers and Risk of Endometriosis. Am J Epidemiol. 2018 Mar 1;187(3):515-522. Doi: 10.1093/aje/kwx272].

Согласно современным представлениям, эндометриоз является следствием хронического воспаления, вызванного аномальной перитонеальной средой. Объем перитонеальной жидкости значительно выше у бесплодных женщин с эндометриозом, чем у женщин без этого заболевания. При эндометриозе изменяются многие аспекты иммунной системы, включая ингибированную Т-клеточную цитотоксичность по отношению к клеткам эндометрия, низкую активность естественных киллеров и повышенное количество активированных макрофагов и провоспалительных цитокинов. Эти изменения создают окислительное и иммунотолерантное микроокружение для выживания эндометриоидных имплантатов [Wang XM, Ma ZY, Song N. Inflammatory cytokines IL-6, IL-10, IL-13, TNF-α and peritoneal fluid flora were associated with infertility in patients with endometriosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 May; 22(9):2513-2518. doi: 10.26355/eurrev-201805-14899].

Было рассмотрено взаимодействие между очагами эндометриоза и его локальной иммунной средой [Bossuyt PM, Shaikh R, Farquhar C, Jordan V, Scheffers CS, Mol BW, Johnson N, Hull ML. Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Nisenblat V. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 1; (5):CD012179. Epub 2016 May 1]. Эндометриоидные гетеротопии секретируют эстрадиол, прогестерон, альфа-2-микроглобулин фертильности (гликоделин), углеводные антигены (СА125, СА19-9), моноцитарный хемоаттрактантный белок (MCP-1), трансформирующий фактор роста (TGF-β), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин - 1 (ИЛ 1), ИЛ 6 и ИЛ 8, а также фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и другие. Этот коктейль выделений в перитонеальной жидкости способствует пролиферативной и ангиогенной среде, которая усиливает развитие и прогрессирование эндометриоза [Istrate-Ofiţeru A.M., Pirici D., Niculescu M., Berceanu C., Berceanu S., Voicu N.L. et al. Clinical, morphological and immunohistochemical survey in different types of endometriosis. Rom. J. Morphol. Embryol. 2018; 59(4): 1133-53].

Эндометриоидные кисты яичников могут изменять функцию яичников за счет пространственного и локального воздействия. Кистозная жидкость внутри эндометриомы является богатым источником провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 8), железа, активных форм кислорода, факторов роста, таких как TGF-β, и матриксных металлопротеаз. Активные элементы кистозной жидкости могут влиять на функцию соседних яичников через диффузию в окружающие ткани. Структурные изменения были выявлены в соседней ткани эндометриомы яичника с меньшей плотностью фолликулов, большим фиброзом и потерей кортекс-специфической стромы. Кроме того, при кортикальной биопсии яичников, содержащих эндометриодные кисты, выявлена атрезия ранних фолликулов с повышенным расщеплением иммуностимулирующей каспазы-3, чего не наблюдалось на контралатеральных яичниках без эндометриом. Повышенный окислительный стресс вследствие местных воспалительных реакций наблюдается в коре яичников, окружающих эндометриоидные кисты [Khan K.N., Fujishita A., Kitajima M., Hiraki K., Nakashima M., Masuzaki H. Occult microscopic endometriosis: undetectable by laparoscopy in normal peritoneum. J Hum reprod. 2014; 29(3): 462–72. doi: 10.1093/humrep/det438].

Фолликулярная жидкость образует особое микроокружение внутри яичников и содержит цитокины, продуцируемые гранулезой и местными иммунными клетками. Фолликулярная жидкость пациенток с эндометриозом, перенесших ЭКО после стимуляции гонадотропином, содержит высокие уровни ИЛ 1β, ИЛ 6, ИЛ 8 и ИЛ 18 [Wilson RB. Hypoxia, cytokines and stromal recruitment: parallels between pathophysiology of encapsulating peritoneal sclerosis, endometriosis and peritoneal metastasis. PleuraPeritoneum. 2018 Mar 21; 3(1):20180103. Doi: 10.1515/pp-2018-0103. eCollection 2018 Mar 1]. Установлено, что фолликулярная жидкость естественно созревших фолликулов (без стимуляции гонадотропинами) у пациенток с эндометриозом имеет более высокие уровни ИЛ 1β и ИЛ 6 [De Andrade VT, Nácul AP, Dos Santos BR, Lecke SB, Spritzer PM, MorschDM.Circulating and peritoneal fluid interleukin-6 levels and gene expression in pelvic endometriosis. ExpTher Med. 2017 Sep; 14(3):2317-2322. Doi: 10.3892/etm.2017.4794. Epub 2017 Jul 13]. Аномальное присутствие внутрифолликулярных ИЛ 1β и ИЛ 6 может повлиять на развитие фолликулов у пациенток с эндометриозом, поскольку низкий уровень внутрифолликулярного ИЛ 6 ассоциирован с более высокой частотой беременности [Sikora J, Mielczarek-Palacz A, Kondera-AnaszZ.Association of the Precursor of Interleukin-1β and Peritoneal Inflammation-Role in Pathogenesis of Endometriosis. J ClinLabAnal. 2016 Nov; 30(6):831-837. Doi: 10.1002/jcla.21944. Epub 2016 Mar 28].

Эндометрий, сыворотка крови и перитонеальная жидкость женщин с эндометриозом имеют высокие уровни воспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ 1β, 6, 8, 18 и др.), ангиогенных факторов роста и адгезии, супрессорных белков фертильности (в частности, гликоделина), а также раковых молекул (например, СА125, СА19-9) [Liang Y., Yang X., Lan Y., Lei L., Li Y., Wang S. Effect of Endometrioma cystectomy on cytokines of follicular fluid and IVF outcomes. J Ovarian Res. 2019 Oct 21; 12(1):98. Doi: 10.1186/s13048-019-0572-7]. Считается, что эти растворимые факторы имеют преимущественное участие в инициации и прогрессировании заболевания. ИЛ 1β оказывает пролиферативное действие на эндометриоидные клетки, чего не происходит в здоровых клетках эндометрия. Данный цитокин стимулирует продукцию ИЛ 6 и ИЛ 8 в культурах эндометриоидных клеток, которые дополнительно индуцируют пролиферацию и снижают скорость апоптоза. Кроме того, более высокие уровни ИЛ 6 могут указывать на переход воспаления из острой формы в хроническую [Nanda A., Banerjee P., Dutta M., Wangdi T., Sharma P., Chaudhury K., Jana S.K. Cytokines, Angiogenesis, and Extracellular Matrix Degradation are Augmented by Oxidative Stress in Endometriosis. Ann Lab Med. 2020 Sep; 40(5):390-397. Doi: 10.3343/alm.2020.40.5.390].

Выявление биомаркеров, которые могут помочь в неинвазивной диагностике и мониторинге эндометриоза, остается сложной задачей из-за гетерогенного характера процесса заболевания и его проявлений, а также влияния сопутствующих заболеваний. Существует недостаточно доказательств для рекомендации какого-либо системного или местного биомаркера, диагностического комплекса для широкого внедрения в клиническую практику. Хотя большое количество зарегистрированных маркеров выделяют женщин с эндометриозом и без него в небольших пилотных исследованиях, многие не демонстрируют убедительного потенциала в качестве диагностического теста, когда они оцениваются в более крупных исследованиях различными исследовательскими группами. Диагностическая ценность этих тестов ранее не была полностью систематически оценена и суммирована с использованием Кокрановских методов. В настоящее время нет никакого простого малоинвазивного теста для раннего выявления эндометриоза, оправдавшего себя в клинической практике [Banerjee J., Sharma R., Agarwal A., Maitra D., Diamond M.P., Abu-Soud H.M. IL-6 and mouse oocyte spindle. PLoSOne. 2012; 7(4):e35535. Doi: 10.1371/journal.pone.0035535. Epub 2012 Apr 20].

Разработка новых высокоинформативных методов ранней диагностики малых форм эндометриоза, имеющих стертую клиническую картину и показывающих более высокую эффективность при лечении, должна проводиться с учетом ведущих патогенетических системных и местных механизмов, участвующих в реализации данного заболевания.

Известен способ ранней диагностики наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием [Беспалова Ж.В., Волков Н.И., Кулаков В.И. Ранняя диагностика наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием. Журнал акушерства и женских болезней. 2004. Т. 53, №2. С. 11-15].

В известном способе на основе клинико-анамнестических данных рассчитывается вероятность наличия эндометриоза у женщин с бесплодием. У пациенток оцениваются: данные анамнеза, клинические проявления, менструальная и репродуктивная функции. Математическая обработка указанных признаков с применением формулы полной вероятности позволяет вычислить статистическую вероятность эндометриоза при наличии каждого признака в отдельности и при случайном их сочетании.

Недостатком данного способа является невозможность выделить в общей группе женщин, не страдающих бесплодием, пациенток с малыми формами эндометриоза. Следовательно, данная методика недостаточно специфична для ранней диагностики. Анамнез заболевания и влагалищное бимануальное исследование таза играют роль в диагностике эндометриоза, но гетерогенность в клинической картине, высокая распространенность бессимптомного эндометриоза (от 2% до 50%) и слабая связь между проявлением симптомов и тяжестью заболевания способствуют низкой диагностической точности метода, основанного исключительно на данных анамнеза и клинических симптомов.

Известен способ диагностики эндометриоза с применением ультразвуковых критериев сочетанного генитального эндометриоза [Калинкина О.Б., Зазулина Я.А., Сресели Г.М., Михеева Е.М. Диагностика и противорецидивная терапия генитального эндометриоза при подготовке к реализации вспомогательных репродуктивных технологий. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2014. Т. 16, № 5-4. С. 1449-1452].

В известном способе на основе разработанных ультразвуковых маркеров проводится диагностика эндометриоза у женщин со II-III стадиями заболевания, имеющих сочетанные формы и клинические проявления.

Недостатком данного способа является пониженная точность диагностики эндометриоза в связи с низкой чувствительностью и специфичностью ультразвуковых критериев в отношении малых форм эндометриоза, при отсутствии выраженных структурных изменений в окружающих очаги эндометриоза тканях.

Известен способ ранней диагностики эндометриоза с помощью диагностической лапароскопии [Колева Н.Н. Лапароскопия – эффективный способ диагностики и лечения эндометриоза. В сборнике: Проблемы внедрения результатов инновационных разработок. Сборник статей Международной научно-практической конференции. Оренбург: Издательство ООО “Омега Сайнс”, 2018. С. 134-136].

В известном способе диагностика осуществляется путем визуализации очагов эндометриоза в ходе лапароскопической операции с последующей биопсией и гистологической верификацией.

Недостатком известного способа ранней диагностики эндометриоза является значительная инвазивность диагностической лапароскопической процедуры, необходимость общей анестезии, возможность образования спаечного процесса, низкий, но риск повреждения сосудов (0,001%), внутренних органов, смертности (0,0001%), только у трети женщин подтверждается эндометриоз, остальные пациентки излишне подвергаются хирургическому риску. Кроме того, достоверность лапароскопии для ранней диагностики эндометриоза сильно зависит от навыков хирурга.

Высокоинформативный неивазивный способ выявления эндометриоза по биомаркерам может привести к диагностике эндометриоза без необходимости хирургического вмешательства или значительно уменьшить потребность в диагностической хирургии.

Наиболее близким к заявляемому является способ ранней диагностики малых форм эндометриоза путем регистрации в крови женщин уровней провоспалительного цитокина и углеводного антигена – онкомаркера [Иванова Н.В., Щербакова Л.Н., Панина О.Б., Бугеренко Е.Ю., Шимановский Н.Л, Фомина М.Г. Цитокины и онкомаркеры в диагностике малых форм эндометриоза. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012. Т. 11, №4. С. 47-52].

В этом способе ранней диагностики эндометриоза в сыворотке крови женщин определяют концентрацию провоспалительного цитокина – ИЛ 6 и содержание онкомаркера СА125 и по отклонениям от нормы судят о возможном наличии малых форм эндометриоза. В данном способе диагностики эндометриоза заявлена его высокая чувствительность (93%) и специфичность (88%).

Недостатком этого, наиболее близкого к заявляемому, способа ранней диагностики малых форм эндометриоза является то, что на высочувствительный результат могут повлиять экстрагенитальная патология и любые системные инфекционно-воспалительные процессы (заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные процессы, ОРВИ и др.), приводящие к повышению в организме уровней ИЛ 6 и СА125. В данном способе не учитываются местные изменения в органах репродуктивной системы, а именно, местный цитокиновый статус и изменения регуляторных белков фертильности на фоне хронического воспалительного процесса, играющего ключевую роль в становлении и развитии ранних форм эндометриоза.

Задача, решаемая изобретением, заключается в малоинвазивном способе ранней диагностики малых форм эндометриоза по биомаркерам.

Технический результат заключается в повышении точности диагностики. Указанный технический результат достигается тем, что в способе ранней диагностики малых форм эндометриоза путем определения у женщин в венозной крови провоспалительного цитокина - ИЛ 6 и углеводного антигена СА125, дополнительно проводят определение в менструальной крови содержания гликоделина (альфа-2-микроглобулина фертильности) и ИЛ 6. При изменении этих показателей по сравнению с нормой диагностируются малые формы эндометриоза.

Способ ранней диагностики малых форм эндометриоза осуществляется следующим образом.

Женщину с подозрением на эндометриоз обследуют с учетом выявленных достоверных различий исследуемых показателей при отсутствии эндометриоза и при наличии малых форм эндометриоза. Для удобства забор из кубитальной вены венозной крови и менструальной крови для определения лабораторных показателей осуществляют у женщины натощак в период менструации в один день.

Обследование проводят путем определения:

в венозной крови

- концентрации интерлейкина 6 (ИЛ 6)

- концентрации онкомаркера СА125

в менструальной крови

- концентрации ИЛ 6

- концентрации гликоделина (альфа-2-микроглобулина фертильности).

Приведенные данные получены при определении в сыворотке крови концентраций ИЛ 6, СА125, гликоделина методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью системы Architect i2000 («Abbott», США) c использованием реактивов фирмы Abbott (Ирландия). При диагностике стадий эндометриоза учитывались критерии, представленные в последних клинических рекомендациях [Адамян Л.В., ред. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация, клинические рекомендации по ведению больных. Москва, 2016].

Лабораторные параметры представлены соответственно различным клиническим вариантам: норме и малым формам эндометриоза.

У здоровой женщины вышеуказанные параметры имели следующие количественные характеристики:

в венозной крови

- ИЛ 6 (пкг/мл) – 1,7±0,6

- СА125(Ед/мл) - 7, 2±2,7

в менструальной крови

- ИЛ 6 (пкг/мл) – 3,5 ±0,9

- гликоделин (нг/мл) - 13,8±2,5.

Для малых форм эндометриоза характерны следующие значения показателей:

в венозной крови

- ИЛ 6 (пкг/мл) – 5,3±2,4

- СА125(Ед/мл) - 14,6±3,8

в менструальной крови

- ИЛ 6 (пкг/мл) – 8,7 ±3,1

- гликоделин (нг/мл) - 49,1±5,6.

Предлагаемым способом диагностики обследовано 86 женщин с подозрением на эндометриоз. Положительные результаты обследования, согласно предлагаемому способу, зафиксированы у 78 пациенток, которым для верификации диагноза была проведена диагностическая лапароскопия с последующим гистологическим исследованием биоптата. Результаты: диагноз «малые формы эндометриоза» был подтвержден у 73 женщин, у 5 пациенток диагноз эндометриоза не подтвердился. С позиции доказательной медицины проведен расчет тестов клинической эпидемиологии, которые подтвердили высокую информативность и достоверность предлагаемого способа ранней диагностики эндометриоза: чувствительность составила 95,8%, специфичность - 91,9%, точность – 92,5%, прогностическая ценность положительного результата – 89,5%, прогностическая ценность отрицательного результата – 93,78%.

Пример 1. Пациентка М., 29 лет, обратилась на прием в женскую консультацию с жалобами на вторичное бесплодие. При осмотре в зеркалах не обнаружено очагов наружного генитального эндометриоза. При бимануальном исследовании данных за объемное образование придатков, инфильтраты в малом тазу, косвенных признаков спаек малого таза не получено. Матка чувствительна при пальпации, шарообразной формы, не увеличена в размерах. По данным ультразвукового влагалищного исследования незначительная асимметрия стенок матки, неоднородный миометрий, утолщения базальной мембраны эндометрия нет, вены малого таза не расширены.

Операций не было. Менархе в 12 лет, менструальный цикл установился сразу, менструации регулярные через 27-28 дней, длительностью по 5-6 дней с эпизодами кровомазания, умеренно болезненные, обильные. Беременностей – 1 в 26 лет, закончилась самопроизвольным абортом на сроке 8-9 недель. В браке, один партнер, на ИППП обследованы – отрицательно, мазок на флору – 2 степень чистоты, онкоцитология – без атипии. Пациентка живет регулярной половой жизнью, не использует никакие методы контрацепции, после выкидыша беременность не наступала.

Данной пациентке с подозрением на эндометриоз для верификации диагноза по стандарту ведения требуется выполнение диагностической лапароскопии. Однако учитывая нежелание пациентки проводить лапароскопию с целью диагностики причины бесплодия, было принято решение в пользу выполнения малоинвазивного способа выявления эндометриоза по предлагаемым биомаркерам.

Получены следующие результаты: в венозной крови содержание ИЛ 6 – 6,9 пкг/мл, СА125 – 17,1 Ед/мл; в менструальной крови содержание ИЛ 6 cоставило 10,2 пкг/мл, гликоделина - 53,7 нг/мл.

В ходе обследования все показатели характерны для наличия малых форм эндометриоза, что послужило обоснованием назначения пациентке диагностической лапароскопии, подтвердившей малые формы эндометриоза на яичниках и брюшине малого таза. После проведенного комплексного лечения (хирургическое удаление видимых очагов эндометриоза и медикаментозного курса лечения диеногестом в течение 6 месяцев) у пациентки через 4 месяца после окончания лечения наступила маточная беременность, закончившаяся срочными родами в сроке 39 недель. Данный пример демонстрирует возможности предлагаемого способа по ранней диагностике малых форм эндометриоза.

Пример 2. Пациентка Д., 32 лет, обратилась в женскую консультацию с жалобами на обильные менструации до 7-8 дней, иногда беспокоящие схваткообразные боли в правой паховой области. Менструации с 13 лет, регулярные через 30-31 день, обильные, умеренно болезненные. Не замужем. Мама пациентки ранее оперирована с диагнозом «двусторонние эндометриоидные кисты яичников», родная сестра также лечилась по поводу эндометриоза. При осмотре в зеркалах – без особенностей, при бимануальном исследовании правый яичник чуть увеличен в размере, безболезненный, плотный. При обследовании методом УЗИ - эхо-признаки кисты правого яичника до 2,5 см с кровотоком, диффузно-неоднородный эндометрий. В общем анализе крови – гемоглобин 107 г/л, индекс риска озлокачествления объемных образований яичников, гормоны щитовидной железы, андрогены, пролактин, прогестерон - в пределах референсных значений.

Для верификации диагноза по стандарту ведения необходимо выполнить диагностическую лапароскопию. Однако, учитывая отсутствие показаний для хирургического удаления кисты яичника и возможности динамического наблюдения, пациентке применен малоинвазивный способ верификации эндометриоза. Получены следующие результаты обследования, согласно предлагаемому способу: в венозной крови содержание ИЛ 6 – 1,4 пкг/мл, СА125 – 5,6 Ед/мл; в менструальной крови содержание ИЛ 6 составило 3,2 пкг/мл, гликоделина - 12,5 нг/мл.

Полученные параметры биомаркеров у данной пациентки соответствуют нормальным значениям. Диагноз наружного генитального эндометриоза, эндометриодной кисты правого яичника не подтвержден. Несмотря на результаты обследования, женщина настояла на проведении диагностической лапароскопии – выявлена фолликулярная киста правого яичника небольших размеров. Проведено консервативное лечение фолликулярной кисты, через 2 месяца по данным УЗИ – правый яичник нормальных размеров, эхо-признаки кисты отсутствуют.

Данный клинический пример демонстрирует преимущество предлагаемого способа ранней диагностики эндометриоза, по сравнению с оценкой анамнестических факторов риска и результатов ультразвукового исследования, и позволил избежать у данной пациентки необоснованного назначения гормональной терапии эндометриоза, выбрать правильную врачебную тактику.

Таким образом, использование диагностического комплекса для ранней диагностики малых форм эндометриоза с определением маркеров местного хронического воспалительного процесса – провоспалительного цитокина ИЛ 6 и регуляторного белка функционального состояния яичников, маточных труб и эндометрия – гликоделина, наряду с определением провоспалительного цитокина ИЛ 6 и онкомаркера СА125 в системном кровотоке, значительно расширяет диагностические возможности метода, позволяет своевременно фиксировать изменения на ранних стадиях патологического процесса, что способствует повышению эффективности лечения и сохранению качества жизни.

Пониженная точность ранней диагностики эндометриоза на начальных стадиях заболевания только по наличию соответствующих уровней содержания в крови ИЛ 6 и СА125 обусловлено тем, что указанные параметры, определяемые в общем кровотоке, без учета местных изменений в органах репродуктивной системы, имеют низкую специфичность в отношении эндометриоза, а также, могут меняться при системных инфекционно-воспалительных процессах, выраженной соматической патологии, что обуславливает сложность интерпретации результатов обследования.

Изменение показателей, предложенных для малоинвазивного способа диагностики эндометриоза (определение ИЛ 6 и гликоделина в менструальной крови), дает своевременную патогенетически обоснованную возможность суждения о нарушениях провоспалительной активности цитокинов, регуляторных белков эндометрия и дезаптации иммунной системы к повышенной пролиферативной способности эктопически развивающихся клеток с измененным рецепторным статусом.

Положительный эффект предлагаемого способа выявления эндометриоза по биомаркерам дает новые возможности для ранней диагностики начальных стадий эндометриоза с высокой результативностью благодаря оценке неиспользуемых ранее параметров. Способ неинвазивен, безопасен для здоровья женщины и широко доступен для современных учреждений амбулаторно-поликлинического звена.

На дату подачи заявки заявители не обнаружили способа диагностики с заявленной совокупностью признаков, в результате чего делаем вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».

По результатам сравнительного анализа совокупность признаков заявляемого способа диагностики обеспечивает ему новые свойства в виде повышения точности диагностики, то есть, по мнению заявителей, обеспечивает соответствие заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».

Критерий изобретения «промышленная применимость» подтверждается тем, что заявляемый способ диагностики может быть успешно применен в массовых обследованиях женщин с выявлением точных и ранних признаков эндометриоза.

Способ диагностики малых форм эндометриоза, включающий определение в венозной крови женщин концентрации провоспалительного цитокина – интерлейкина 6 (ИЛ-6) и углеводного антигена – онкомаркера СА125, с последующим анализом данных, отличающийся тем, что дополнительно производят определение в менструальной крови уровней ИЛ-6 и альфа-2-микроглобулина фертильности – гликоделина, и при значении этих показателей: концентрации ИЛ-6 (пкг/мл) - 5,3±2,4, концентрации СА125 (Ед/л) - 14,6±3,8 в венозной крови; концентрации ИЛ-6 (пкг/мл) - 8,7 ±3,1, уровня гликоделина (нг/мл) – 49,1±5,6 в менструальной крови диагностируют малые формы эндометриоза.