Гипоксантины в качестве ингибиторов убиквитин-специфической протеазы 1
Изобретение относится к конкретным производным 7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, указанным в п.1 формулы изобретения. Технический результат – производные 7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, проявляющие ингибирующую активность в отношении USP1. 4 з.п. ф-лы, 18 табл., 53 пр.
Родственные заявки
[0001] Эта заявка заявляет преимущество и приоритет предварительной заявки на патент США №62/258,162, поданной 20 ноября 2015 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Область техники
[0002] Настоящая заявка относится к ингибиторам убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), применяемым в лечении заболеваний или расстройств, связанных с ферментами USP1. В частности, эта заявка относится к соединениям и их композициям, которые ингибируют USP1, способам лечения заболеваний или расстройств, связанных с USP1, и способам синтеза этих соединений.
Уровень техники изобретения
[0003] Убиквитинирование представляет собой обратимый процесс, в который вовлечено семейство деубиквитинирующих ферментов (DUB), которые регулируют ряд клеточных процессов путем деконъюгации убиквитина от субстрата. DUB кодируются приблизительно 100 человеческими генами и разделена на шесть семейств, при этом наибольшее семейство, которое насчитывает более 50 представителей, составляют убиквитин-специфические протеазы (USP). Регулирование DUB и их субстратных белков при онкологических заболеваниях часто нарушено, что подтверждает гипотезу, что нацеливание на конкретных представителей семейства DUB может приводить к противоопухолевой активности посредством усиления убиквитинирования и последующего разрушения онкогенных субстратов и активности других ключевых белков, вовлеченных в опухолевый рост, выживаемость, дифференцировку и поддержание микроокружения опухоли. (Hussain, S.,et. al., ʺDUBs and cancer: The role of deubiquitinating enzymes as oncogenes, non-oncogenes and tumor suppressors.ʺ Cell Cycle 8, 1688-1697 (2009))
[0004] USP1 представляет собой цистеиновую изопептидазу подсемейства USP DUB. (Nijman, S. M. B., et al. ʺThe deubiquitinating enzyme USP1 regulates the fanconi anemia pathway. Mol. Cell 17, 331-339 (2005)) Полноразмерный человеческий USP1 состоит из 785 аминокислот, включая каталитическую триаду, состоящую из Cys90, His593 и Asp751. (Villamil, M. A., et al., ʺSerine phosphorylation is critical for the activation of ubiquitin-specific protease 1 and its interaction with WD40-repeat protein UAF1.ʺ Biochem. 51, 9112-9113 (2012)) USP1 относительно неактивна сама по себе, а полная ферментативная активность достигается только при связывании в гетеродимерный комплекс с UAF1, кофактором, который также связывает и регулирует активность USP12 и USP46. (Cohn, M. A., et al., ʺA UAF1-Containing Multisubunit Protein Complex Regulates the Fanconi Anemia Pathway.ʺ Mol. Cell 28, 786-797 (2007))
[0005] USP1 деубиквитинирует ряд клеточных мишеней, участвующих в разных процессах, связанных с раком. Например, USP1 деубиквитинирует PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток), ключевой белок синтеза «через» поврежденные участки (TLS) и FANCD2 (комплементирующая группа анемии Фанкони D2, ключевой белок пути анемии Фанкони (FA). (Nijman, S. M. B. et al. ʺThe deubiquitinating enzyme USP1 regulates the Fanconi anemia pathway.ʺ Mol. Cell 17, 331-339 (2005); Huang, T. T. et al., ʺRegulation of monoubiquitinated PCNA by DUB autocleavage.ʺ Nat. Cell Biol. 8, 339-347 (2006)) Эти пути ответов на повреждение ДНК (DDR) важны для репарации ДНК после повреждения, индуцированного перекрестно-сшивающими ДНК агентами, такими как цисплатин, митомицин С, диэпоксибутан, ионизирующее излучение и ультрафиолетовое излучение.
[0006] In vivo исследования мышиных эмбриональных фибробластов (MEF), полученных от USP1-дефицитных мышей, демонстрируют повышенные уровни Ub-PCNA и Ub-FANCD2 в хроматине, демонстрируют нарушение сборки очагов FANCD2 и недостаточность репарации путем гомологической рекомбинации. Было показано, что разрушение гена USP1 в куриных клетках (DT40) приводит к гиперчувствительности ДНК к перекрестно-сшивающим агентам. (Oestergaard, V. H. et al. Деубиквитинирование FANCD2 необходимо для репарации путем перекрестного сшивания ДНК. Mol. Cell 28, 798-809 (2007)) Кроме того, удаление USP1 в человеческих клеточных линиях миРНК приводит к повышению уровней Ub-PCNA с повышением рекрутинга ДНК-полимераз, специфических в отношении синтеза «через» повреждения. (Cohn, M. A. et al., ʺA UAF1-Containing Multisubunit Protein Complex Regulates the Fanconi Anemia Pathway.ʺ Mol. Cell 28, 786-797 (2007); Huang, T.T. et al., ʺRegulation of monoubiquitinated PCNA by DUB autocleavage.ʺ Nat. Cell Biol. 8, 339-347 (2006)).
[0007] Кроме регуляции белковой динамики в путях DDR, USP1 стимулирует сохранность и устойчивость к облучению опухолевых стволовых клеток при глиобластоме посредством стабилизации ID1 и CHEK1 и играет роль в регулировании пролиферации и дифференцировки путем деубиквитинирования и стабилизации ингибиторов связывания ДНК (ID), которые антагонизируют транскрипционные факторы базовой спирали-петли-спирали (bHLH). (Lee, J.-K. et al., ʺUSP1 targeting impedes GBM growth by inhibiting stem cell maintenance and radioresistance.ʺ Neuro. Oncol. 1-11 (2015). doi:10.1093/neuonc/nov091) Нокдаун кшРНК USP1 в клетках U2OS индуцирует блокирование клеточного цикла посредством белков ID, а нокдаун кшРНК USP1 в ксенотрансплантатах человеческой остеосаркомы 143B ингибирует результат опухолевого роста. (Williams, S. A. et al., ʺUSP1 deubiquitinates ID proteins to preserve a mesenchymal stem cell program in osteosarcoma.ʺ Cell 146, 918-930 (2011)).
[0008] Следовательно, ингибирование USP1 низкомолекулярными ингибиторами потенциально может представлять вариант лечения онкологических заболеваний и других расстройств. По этой причине остается существенная потребность в эффективных низкомолекулярных ингибиторах USP1.
Сущность изобретения
[0009] Первый аспект заявки относится к соединениям формулы (I):
(I),
и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, изотопам, пролекарственным препаратам, стереоизомерам и таутомерам,
при этом:
X1 представляет собой CR6 или N;
X2 представляет собой CR7 или N;
X3 представляет собой CR8 или N;
X4 представляет собой CR9 или N;
R1 представляет собой H, -CD3, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил,
(C2-C6) гидроксиалкил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, C(O)R20, CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21,
NR20C(O)NR21R22, NR20S(O)rR21, S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20,
-P(O)R20R21, оксо и -Si((C1-C4) алкила)3;
R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C10) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;
R3 представляет собой H, D, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN;
R3 представляет собой H, D, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN; или
R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
(C3-C7) циклоалкильное кольцо; R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, галоген, -OH, NH2, CN,
C(O)(C1-C4) алкил, C(O)O(C1-C4) алкил, NR20C(O)O(C1-C4) алкил, -Si(CH3)3, -SF5,
-S(O)p(C1-C4)алкил, -S(O)p(NH)(C1-C4) алкил, NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2,
-NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, галогена, OH,
-S(O)r(C1-C4) алкила, -S(O)r(NH)(C1-C4) алкила, -SF5, -Si(CH3)3, NH2, NH(C1-C4) алкила,
N((C1-C4) алкила)2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкила и -C(O)N((C1-C4) алкила)2; а циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) галогеналкила и галогена; или
R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17;
R5 представляет собой H, D, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси,
(C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, (C3-C6) циклоалкил, гетероциклоалкил,
C(O)O(C1-C4) алкил, C(O)(C1-C4) алкил, -C(O)NR13R14, -OH, NH2, CN,
NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2 или NR13C(O)R14; или
R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой, в каждом случае, H, D, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси,
(C1-C6) гидроксиалкил, (C3-C8) циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним или более (C1-C6) алкокси;
каждый R10 независимо представляет собой, в каждом случае, D, -CD3, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14,
-S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,
-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11, а алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более R12; или
два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют
(C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C3-C8) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11;
каждый R11 независимо представляет собой, в каждом случае, D, -CD3, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,
(C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,
N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкил,
C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил,
(C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси,
(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH,
C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила,
C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, -CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C8) циклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо; или
два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C=O;
каждый R12 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкокси, NR15R16,
NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил;
каждый R13 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R14 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,
C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23;
каждый R15 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R16 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси и галогена;
каждый R17 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN;
каждый R18 и R19 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил; или
R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R20, R21 и R22 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C4) алкил или
(C6-C14) арил;
каждый R23 независимо выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,
(C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH; или
два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо; и
каждый m, n, p, q и r независимо равен 0, 1 или 2.
[0010] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с ингибированием убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1). Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[0011] Другой аспект заявки относится к способу ингибирования убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[0012] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения рака. Способ включает введение нуждающемуся в лечении рака пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[0013] Другой аспект заявки относится к способу лечения рака. Способ включает введение нуждающемуся в лечении рака пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[0014] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с повреждением ДНК. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с повреждением ДНК, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[0015] Другой аспект заявки относится к способу ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[0016] Другой аспект заявки относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарственный препарат, стереоизомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.
[0017] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения заболевания, связанного с ингибированием USP1.
[0018] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения рака.
[0019] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК.
[0020] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1).
[0021] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, связанного с ингибированием USP1.
[0022] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения рака.
[0023] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК.
[0024] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1).
[0025] В настоящей заявке дополнительно предложены способы лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), включая, но не ограничиваясь этим, рак, включающие введение пациенту, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний или расстройств, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[0026] В настоящей заявке предложены ингибиторы USP1, которые являются терапевтическими агентами при лечении заболеваний, таких как рак и другие заболевания, связанные с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1).
[0027] В настоящей заявке дополнительно предложены соединения и композиции с улучшенными эффективностью и профилем безопасности по сравнению с известными ингибиторами USP1. В настоящем изобретении также предложены агенты с новыми механизмами действия в отношении ферментов USP1 при лечении различных типов заболеваний, включая рак. По сути настоящая заявка предлагает медицинскому сообществу новую фармакологическую стратегию лечения заболеваний или расстройств, связанных с ферментами USP1.
Подробное описание изобретения
[0028] Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, способным ингибировать активность USP1. Заявка относится к способам лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности заболевания или расстройства, в котором USP1 играет важную роль, путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера. Способы по настоящей заявке можно использовать при лечении ряда USP1-зависимых заболеваний или расстройств путем ингибирования активности ферментов USP1. Ингибирование USP1 обеспечивает новый подход в лечении, предотвращении или уменьшении интенсивности заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, рак.
[0029] В первом аспекте заявки описаны соединения формулы (I):
(I),
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изотопы, пролекарственные препараты, стереоизомеры и таутомеры, где R1, R2, R3, R3', R4, R5, X1, X2, X3, X4 и n соответствуют приведенному выше описанию.
[0030] Подробности этой заявки изложены в прилагаемом ниже описании. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, можно использовать при практической реализации или испытании настоящей заявки, далее будут описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества заявки станут очевидны из описания и из формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают также множественное число, если из контекста явно не следует иное. Если не указано иное, все употребляемые в данном документе технические и научные термины имеют значения, обычно подразумеваемые специалистом в области техники, к которой принадлежит эта заявка. Все патенты и публикации, цитируемые в этом описании, в полном объеме включены в данный документ посредством ссылки.
Определения
[0031] Единственное число используется в данном описании для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.
[0032] Термин «и/или» используется в данном описании для обозначения как «и», так и «или», если не указано иное.
[0033] Подразумевается, что термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но не в обязательном порядке) быть связан с другими заместителями (например, гетероатомами). Например, необязательно замещенная алкильная группа может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (т. е. чистый углеводород). В альтернативном варианте такая же необязательно замещенная алкильная группа может иметь заместители, отличные от водорода. Например, она может, в любой точке на протяжении цепи, быть связана с атомом галогена, гидроксильной группой или любым другим заместителем, описанным в данном документе. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент потенциально может содержать другие функциональные группы, но необязательно имеет какие-либо функциональные группы. Подходящие заместители, используемые при необязательном замещении описанных групп, включают, без ограничений, галоген, оксо, OH, CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкил, C1-C6 алкокси,
(C1-C6) галогеналкил, C1-C6 галогеналкокси, -O-(C2-C6) алкенил, -O-(C2-C6) алкинил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) алкил, -C(O)(C1-C6) алкил,
-OC(O)O(C1-C6) алкил, NH2, NH((C1-C6) алкил), N((C1-C6) алкил)2, -NHC(O)(C1-C6) алкил,
-C(O)NH(C1-C6) алкил, -S(O)2(C1-C6) алкил, -S(O)NH(C1-C6) алкил и S(O)N((C1-C6) алкил)2. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. В контексте данного документа «необязательно замещенный» также относится к замещенным или незамещенным группам, чье значение описано ниже.
[0034] В контексте данного документа термин «замещенный» означает, что указанная группа или компонент несет один или более подходящих заместителей, при этом заместители могут соединяться с указанной группой или компонентом в одной или более позициях. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может указывать на то, что циклоалкил соединен с одним атомом арила связью или посредством слияния с арилом и они имеют два или более общих атомов.
[0035] В контексте данного документа термин «незамещенный» означает, что указанная группа не несет заместителей.
[0036] Если специально не указано иное, термин «арил» относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, которые имеют от 1 до 3 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. В случае наличия двух ароматических колец (бициклические соединения и т.д.), ароматические кольца арильной группы могут быть соединены в одной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, например, от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются этим,
-H, -галоген, -O-(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкил, -O-(C2-C6) алкенил, -O-(C2-C6) алкинил,
(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) алкил, -C(O)(C1-C6) алкил,
-OC(O)O(C1-C6) алкил, NH2, NH((C1-C6) алкил), N((C1-C6) алкил)2, -S(O)2-(C1-C6) алкил,
-S(O)NH(C1-C6) алкил и S(O)N((C1-C6) алкил)2. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Кроме того, в случае наличия двух конденсированных колец арильные группы по определению данного документа могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Примеры кольцевых систем этих арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталенил, тетрагидробензоаннуленил и т. п.
[0037] Если специально не указано иное, «гетероарил» обозначает одновалентный моноциклический ароматический радикал из 5-24 кольцевых атомов или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, O или S, а оставшиеся атомы представляют собой С. Гетероарил по определению данного документа также обозначает бициклическую гетероароматическую группу, в которой гетероатом выбран из N, O или S. Ароматический радикал является независимо необязательно замещенным одним или более заместителями, описанными в данном документе. Примеры включают, но не ограничиваются этим, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазол, индазол, бензимидазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b]пиразолил, фуро[2,3-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пиразоло[3,4-c]пиридинил, тиено[3,2-c]пиридинил, тиено[2,3-c]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил,индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[де]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиридинил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,4-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[5,4-b]пиридинил, пирроло[1,2-a]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидинил, 3,4-дигидро-2H-1λ2-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d] тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-c]пиридинил, фуро[2,3-c]пиридинил, 1H-пиридо[3,4-b][1,4] тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-b]пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-он, 3,4-дигидро-2H-пиразоло [1,5-b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-b]пирролил, 3H-индолил и их производные. Кроме того, в случае наличия двух конденсированных колец арильные группы по определению данного документа могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Примеры кольцевых систем этих гетероарильных групп включают индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, 3,4-дигидро-1H-изохинолинил, 2,3-дигидробензофуран, индолинил, индолил и дигидробензоксанил.
[0038] Галоген или «гало» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[0039] Алкил относится к насыщенному углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-12 атомов углерода. Примеры (C1-C6) алкильной группы включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и изогексил.
[0040] «Алкокси» относится к насыщенному углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-12 атомов углерода, содержащему атом «О» на конце цепи, т.е. -O(алкилу). Примеры алкокси-групп включают, без ограничений, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, трет-бутокси- или пентокси-группы.
[0041] «Алкенил» относится к ненасыщенному углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода. «Алкенильная» группа содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной к другой ненасыщенной группе. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, пентенил или гексенил. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Алкенил по определению данного документа может быть линейным или разветвленным.
[0042] «Алкинил» относится к ненасыщенному углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода. «Алкинильная» группа содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропаргил, н-бутинил, изобутинил, пентинил или гексинил. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0043] Термин «алкилен» или «алкиленил» относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любые из вышеуказанных одновалентных алкильных групп могут стать алкиленом путем отщепления второго атома углерода от алкила. По определению данного документа алкилен также может представлять собой C1-C6 алкилен. Алкилен может дополнительно представлять собой C1-C4 алкилен. Типичные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-,
-CH2CH2CH2CH2- и т.п.
[0044] В контексте данного документа термин «аминоалкил» относится к алкильной группе по определению данного документа, которая замещена одной или более аминогруппами. Примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, аминометил, диаминометил, аминоэтил, 1,2-аминоэтил и т.д.
[0045] «Циклоалкил» обозначает моноциклические или полициклические насыщенные углеродные кольца (например, конденсированные, мостиковые или спирокольца), содержащие 3-18 атомов углерода (например, C3-C10). Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил или бицикло[2.2.2]октенил.
[0046] «Гетероциклил» или «гетероциклоалкил» обозначает моноциклические или полициклические кольца (например, конденсированные, мостиковые или спирокольца), содержащие углерод и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, и при этом среди углерода или гетероатомов кольца отсутствуют общие делокализированные π электроны (ароматичность). Гетероциклоалкил может представлять собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 10-, 11- или 12-членное кольцо. Структура гетероциклоалкильного кольца может быть замещенной одним или более заместителями. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются этим, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S-оксид, тиоморфолинил S-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, оксазолидинонил и гомотропанил. В соответствие с настоящей заявкой 3-10-членный гетероциклил относится к насыщенным или частично насыщенным структурам неароматических колец, содержащим от 3 до 10 атомов, в которых по меньшей мере один гетероатом выбран из группы N, O или S.
[0047] Термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу по определению выше, при этом алкильная группа замещена одной или более OH группами. Примеры гидроксиалкильных групп включают HO-CH2-, HO-CH2-CH2- и CH3-CH(OH)-.
[0048] В контексте данного документа термин «галогеналкил» относится к алкильной группе по определению данного документа, которая замещена одним или более галогеном. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются этим, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т.д.
[0049] В контексте данного документа термин «галогеналкокси» относится к алкильной группе по определению данного документа, которая замещена одним или более галогеном. Примеры галогеналкокси-групп включают, но не ограничиваются этим, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.
[0050] В контексте данного документа термин «циано» обозначает заместитель, имеющий атом углерода, связанный с атомом азота тройной связью, т.е. C≡N.
[0051] В контексте данного документа термин «амин» относится к первичным (R-NH2, R ≠ H), вторичным (R2-NH, R2 ≠ H) и третичным (R3-N, R ≠ H) аминам. Подразумевается, что замещенный амин обозначает амин, в котором по меньшей мере один из атомов водорода был замещен заместителем.
[0052] В контексте данного документа термин «амино» обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. В частности, в термин «амино» включены NH2, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил)2 или диалкиламино, амидные, карбамидные, мочевинные и сульфамидные заместители.
[0053] В контексте данного документа термин «диалкиламино» относится к амино или NH2 группе, в которой оба водорода были замещены алкильными группами по определению выше, т.е. -N(алкилу)2. Алкильные группы на аминогруппе могут представлять собой одинаковые или разные алкильные группы. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются этим, диметиламино (т.е. -N(CH3)2), диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, метил(этил)амино, метил(бутиламино) и т.д.
[0054] В контексте данного документа термин «оксо» относится к группе «=O».
[0055] «Спироциклоалкил» или «спироциклил» обозначает карбогенные бициклические кольцевые системы, в которых оба кольца соединены посредством одного атома. Кольца могут иметь разный размер и природу или могут быть идентичными по размеру и природе. Примеры включают спиропентан, спирогексан, спирооктан, спирононан или спиродекан. Одно или оба кольца в спироцикле могут быть конденсированы с другим карбоциклическим, гетероциклическим, ароматическим или гетероароматическим кольцом. Один или более атомов углерода в спироцикле могут быть замещены гетероатомом (например, O, N, S или P). (C3-C12) спироциклоалкил представляет собой спироцикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода. Один или более атомов углерода могут быть замещены гетероатомом.
[0056] Термин «спирогетероциклоалкил» или «спирогетероциклил» следует понимать как обозначающий спироцикл, в котором по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим (например, по меньшей мере одно из колец представляет собой фуранил, морфолинил или пиперадинил).
[0057] Термин «сольват» относится к комплексу с вариабельной стехиометрией, образуемому растворенным веществом и растворителем. В целях данной заявки такие растворители могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, воду, MeOH, EtOH и AcOH. Сольваты, в том случае, когда молекулой растворителя является вода, обычно называются гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие вариабельные количества воды.
[0058] Термин «изомер» относится к соединениям, которые имеют одинаковую композицию и молекулярную массу, но отличаются по физическим и/или химическим свойствам. Структурная разница может состоять в строении (геометрические изомеры) или в способности к вращению плоскости поляризованного света (стереоизомеры). В отношении стереоизомеров соединения формулы (I) могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров.
[0059] Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество описанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Типовые «фармацевтически приемлемые соли» включают, например, растворимые в воде и нерастворимые в воде соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензенсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, соли кальция, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолят, эзилат, фумерат, фиунарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, соли магния, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
[0060] «Пациент» или «субъект» представляет собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или отличного от человека примата, такого как обезьяна, шимпанзе, бабуин или макак-резус.
[0061] Термин «эффективное количество» при использовании в связи с соединением, представляет собой количество, эффективное для лечения или предотвращения заболевания у субъекта, как описано в данном документе.
[0062] В контексте данного изобретения термин «носитель» охватывает носители, вспомогательные вещества и разбавители, и означает материал, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченные в доставку или транспорт фармацевтического агента из одного органа или части организма в другой орган или часть организма субъекта.
[0063] Термин «лечение» в отношении субъекта относится к улучшению по меньшей мере одного симптома расстройства субъекта. Лечение включает излечение, улучшение или по меньшей мере частичное уменьшение интенсивности расстройства.
[0064] В контексте данного изобретения термин «расстройство» означает и используется взаимозаменяемо с терминами заболевание, патологическое состояние или болезнь, если не указано иное.
[0065] В контексте данного изобретения термин «вводить» или «введение» относится как к непосредственному введению описанного соединения или фармацевтически приемлемой соли описанного соединения или композиции субъекту, так и к введению пролекарственного производного или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли описанного соединения или композиции субъекту, которые могут образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта.
[0066] В контексте данного изобретения термин «пролекарственный препарат» обозначает соединение, которое преобразуется in vivo в процессе метаболизма (например, посредством гидролиза) в описанное соединение.
[0067] Термин «рак» включает, но не ограничивается этим, следующие виды рака: адренокортикальную карциному, связанную со СПИДом лимфому, связанные со СПИДом злокачественные образования, рак анального канала, астроцитому мозжечка, рак внепеченочного желчного протока, рак мочевого пузыря, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, глиому зрительного тракта и глиому гипоталамуса, рак молочной железы, аденомы/карциноиды бронхов, карциноидные опухоли, карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта, карциному коры надпочечников, карциному островковых клеток, первичную лимфому центральной нервной системы, астроцитому мозжечка, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, светлоклеточную саркому сухожильных влагалищ, рак толстой кишки, колоректальный рак, Т-клеточную лимфому кожи, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, семейство опухолей/саркому Юинга, внечерепные эмбрионально-клеточные опухоли, внегонадные эмбрионально-клеточные опухоли, рак внепеченочного желчного протока, раковые заболевания глаз, включая интраокулярную меланому и ретинобластому, рак желчного пузыря, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, эмбрионально-клеточную опухоль яичника, гестационную трофобластную опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, болезнь Ходжкина, гипофарингиальный рак, глиому гипоталамуса и глиому зрительного тракта, интраокулярную меланому, саркому Капоши, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак печени, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, неходжкинскую лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, злокачественную мезотелиому, злокачественную тимому, медуллобластому, меланому, интраокулярную меланому, карциному из клеток Меркеля, метастатический плоскоклеточный рак шеи с неидентифицированной первичной опухолью, синдром множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому/плазмоклеточную опухоль, грибовидный микоз, миелодиспластический синдром, хронический миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз, множественную миелому, миелопролиферативные нарушения, рак носовой полости и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластому, рак ротовой полости, рак ротовой полости и губы, рак ротоглотки, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому костей, рак яичника, пограничную опухоль яичника, рак поджелудочной железы, рак придаточных пазух носа и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, феохромоцитому, опухоль гипофиза, плевролегочную бластому, рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, рак переходных клеток (например, почечной лоханки и мочеточников), ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, злокачественную фиброзную гистиоцитому костей, саркому мягких тканей, синдром Сезари, рак кожи, рак тонкого кишечника, рак желудка, супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела, кожную Т-клеточную лимфому, рак яичка, злокачественную тимому, рак щитовидной железы, гестационную трофобластическую опухоль, рак уретры, саркому матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса. В предпочтительном варианте реализации рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
[0068] В любом из вариантов реализации заявки рак может представлять собой любой рак в любом органе, например, рак выбран из группы, состоящей из глиомы, рака щитовидной железы, рака молочной железы, мелкоклеточной карциномы легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномы желудка, карциномы толстой кишки, желудочно-кишечной стромальной карциномы, карциномы поджелудочной железы, карциномы желчного протока, карциномы ЦНС, карциномы яичника, карциномы эндометрия, карциномы предстательной железы, почечной карциномы, анапластической крупноклеточной лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, мезотелиомы и меланомы, а также их комбинаций.
[0069] Настоящая заявка относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, пролекарственным препаратам, стереоизомерам или таутомерам, способным ингибировать USP1, которые применимы для лечения заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией фермента USP1. Данная заявка дополнительно относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, пролекарственным препаратам, стереоизомерам или таутомерам, применимым для ингибирования USP1.
[0070] В одном варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ia):
(Ia),
и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.
[0071] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ib):
(Ib),
и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.
[0072] В одном варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ic) или (Id):
(Ic)
или 
(Id),
и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.
[0073] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ie), формулы (If), формулы (Ig) или формулы (Ih):
и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.
[0074] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ix), формулы (Ij), формулы (Ik) или формулы (Iz):
и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.
[0075] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Im) или (Io):
и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров, причем R3 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN.
[0076] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру 
и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров, причем R3 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил,
(C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN.
[0077] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул:
R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил,
(C1-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена,
-OR20, C(O)R20, CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21, NR20C(O)NR21R22,
NR20S(O)rR21, S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20, -P(O)R20R21 и
-Si((C1-C4) алкила)3;
R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C10) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;
R3 представляет собой H, D, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN;
R3' представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN; или
R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать
(C3-C7) циклоалкильное кольцо; R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, галоген,
-OH, NH2, CN, C(O)(C1-C4) алкил, NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, OH, NH2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать
(C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17;
R5 представляет собой H, (C1-C4) алкил, (C2-C4) алкенил, (C2-C4) алкинил, (C1-C4) алкокси,
(C1-C4) гидроксиалкил, (C1-C4) галогеналкокси, галоген, (C3-C6) циклоалкил, гетероциклоалкил,
-OH, NH2, CN, NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2 или NR13C(O)R14;
каждый R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси,
(C1-C6) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним или более (C1-C6) алкокси;
каждый R10 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14,
-S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,
-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11, а алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более R12; или
два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать
(C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать (C3-C8) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, могут образовывать спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, могут образовывать спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11;
каждый R11 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,
(C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,
N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкил,
C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил,
(C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси,
(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH,
C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила,
C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, -CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать (C5-C8) циклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать (C6-C14) арильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероарильное кольцо; или
два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать C=O;
каждый R12 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкокси, NR15R16,
NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил;
каждый R13 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R14 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,
C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23;
каждый R15 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R16 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси и галогена;
каждый R17 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN;
каждый R18 и R19 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил; или
R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R20, R21 и R22 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C4) алкил или
(C6-C14) арил;
каждый R23 независимо выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,
(C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH; или
два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, могут образовывать спирогетероциклоалкильное кольцо; и
каждый m, n, p, q и r независимо равен 0, 1 или 2.
[0078] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул:
R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил,
(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена,
-OR20, C(O)R20, CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21, NR20C(O)NR21R22,
NR20S(O)rR21, S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20, -P(O)R20R21 и
-Si((C1-C4) алкила)3
R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;
R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN;
R3' представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN; или
R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
(C3-C7) циклоалкильное кольцо; R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, галоген, -OH, NH2, CN, C(O)(C1-C4) алкил,
NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, OH, NH2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17;
R5 представляет собой H;
каждый R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси,
(C1-C6) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним или более (C1-C6) алкокси;
каждый R10 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14,
-S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,
-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11, а алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более R12; или
два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют
(C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11;
каждый R11 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,
(C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,
N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкил,
C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил,
(C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси,
(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH,
C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила,
C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, -CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C8) циклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо; или
два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C=O;
каждый R12 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкокси, NR15R16,
NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил;
каждый R13 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R14 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,
C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23;
каждый R15 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R16 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси и галогена;
каждый R17 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN;
каждый R18 и R19 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил; или
R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R20, R21 и R22 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R23 независимо выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,
(C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH; или
два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо; и
каждый m, n, p, q и r независимо равен 0, 1 или 2.
[0079] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул:
R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил,
(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена,
-OR20, C(O)R20, CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21, NR20C(O)NR21R22,
NR20S(O)rR21, S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20, -P(O)R20R21 и
-Si((C1-C4) алкила)3
R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;
R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN;
R3' представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN; или
R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
(C3-C7) циклоалкильное кольцо; R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, галоген, -OH, NH2, CN, C(O)(C1-C4) алкил,
NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, OH, NH2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17;
R5 представляет собой H;
каждый R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси,
(C1-C6) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним или более (C1-C6) алкокси;
каждый R10 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14,
-S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,
-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11, а алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более R12; или
два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют
(C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11;
каждый R11 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,
(C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,
N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкил,
C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил,
(C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси,
(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH,
C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила,
C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, -CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C8) циклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо; или
два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C=O;
каждый R12 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкокси, NR15R16,
NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил;
каждый R13 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R14 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,
C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23;
каждый R15 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R16 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси и галогена;
каждый R17 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,
(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN;
каждый R18 и R19 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил; или
R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R20, R21 и R22 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;
каждый R23 независимо выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,
(C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH; или
два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо; и
каждый m, p, q и r независимо равен 0, 1 или 2.
[0080] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9. В других вариантах реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой N. В других вариантах реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N и X4 представляет собой CR9. В других вариантах реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9. В других вариантах реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9.
[0081] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19. В другом варианте реализации R1 представляет собой H, метил, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2,
-CH(CH3)C(O)OH или пиперидинил, необязательно замещенный -C(O)R20. В еще одном другом варианте реализации R1 представляет собой H или метил.
[0082] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R3 представляет собой H, (C1-C3) алкил,
(C1-C3) галогеналкил, (C1-C3) гидроксиалкил, (C1-C3) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH,
-C(O)NH2 или CN. В еще одном другом варианте реализации R3 представляет собой H, (C1-C2) алкил, (C1-C2) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В другом варианте реализации R3 представляет собой H или (C1) алкил.
[0083] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R3' представляет собой H, (C1-C3) алкил,
(C1-C3) галогеналкил, (C1-C3) гидроксиалкил, (C1-C3) аминоалкил, гетероциклоалкил, галоген,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В другом варианте реализации R3 представляет собой H, (C1-C2) алкил,
(C1-C2) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В еще одном другом варианте реализации R3' представляет собой H или метил.
[0084] В другом варианте реализации R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо. В еще одном другом варианте реализации R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C4) циклоалкильное кольцо.
[0085] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R4 представляет собой (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси, (C3-C6) циклоалкил, галоген, NH2, C(O)(C1-C4) алкил,
-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из
(C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, OH, NH2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2. В другом варианте реализации R4 представляет собой (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси,
(C3-C6) циклоалкил, галоген, NH2 или C(O)(C1-C4) алкил, причем алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями (C1-C4) алкокси. В других вариантах реализации R4 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте реализации R4 представляет собой пирролидинил, пиперазинил или пиперидинил.
[0086] В другом варианте реализации R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17. В еще одном другом варианте реализации R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17. В другом варианте реализации R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17. В еще одном другом варианте реализации R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17.
[0087] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R5 представляет собой H, (C1-C4) алкил,
(C2-C4) алкенил, (C2-C4) алкинил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) гидроксиалкил, (C1-C4) галогеналкокси, галоген, -OH, NH2, CN, NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2 или NR13C(O)R14. В другом варианте реализации R5 представляет собой H.
[0088] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C6) алкокси. В другом варианте реализации R6 представляет собой H,
(C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси, (C1-C4) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C6) алкокси. В другом варианте реализации R6 представляет собой H, (C1-C4) алкил или галоген.
[0089] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R7 представляет собой H, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C6) алкокси. В другом варианте реализации R7 представляет собой H, (C1-C4) алкил,
(C1-C4) галогеналкил или галоген. В еще одном другом варианте реализации R7 представляет собой H, (C1-C4) галогеналкил или галоген.
[0090] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R8 представляет собой H, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси, (C1-C4) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C6) алкокси. В другом варианте реализации R8 представляет собой H,
(C1-C4) алкокси или галоген.
[0091] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R9 представляет собой H, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси, (C1-C4) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C4) алкокси. В другом варианте реализации R9 представляет собой H,
(C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси или галоген.
[0092] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R10 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) циклоалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13,
NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14, -S(O)pR14, -NR13S(O)pR14,
-S(O)pNR13R14 или CN, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним - тремя R12. В другом варианте реализации R10 представляет собой C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14,
NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14, -S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14 или CN. В другом варианте реализации R10 представляет собой -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,
-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним - тремя R11.
[0093] В другом варианте реализации два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В еще одном другом варианте реализации два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В другом варианте реализации два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C3-C8) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В еще одном другом варианте реализации два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В другом варианте реализации два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В еще одном другом варианте реализации два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11.
[0094] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R11 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,
N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2,
C(O)NH(C1-C4) алкил, C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил,
N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил, (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH, C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила,
S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, CN,
NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2. В другом варианте реализации R11 представляет собой (C1-C6) алкил,
(C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси или галоген, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила,
(C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH, C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила,
S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, CN,
NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2. В другом варианте реализации R11 представляет собой CN, -OH, NH2,
NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2,
C(O)NH(C1-C4) алкил, C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил или
N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил. В другом варианте реализации R11 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из
(C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH, C(O)O(C1-C4) алкила,
C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2,
OH, NH2, CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2.
[0095] В другом варианте реализации два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном другом варианте реализации два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C8) циклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо. В еще одном другом варианте реализации два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо.
[0096] В другом варианте реализации два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C=O.
[0097] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R12 представляет собой NR15R16, NR15C(O)NR15R16,
-NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил. В другом варианте реализации R12 представляет собой
NR15R16, NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16 или -NR15S(O)mR16. В еще одном другом варианте реализации R12 представляет собой (C1-C6) алкокси или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил.
[0098] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R13 представляет собой H, метил, этил, н-пропил,
изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.
[0099] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R14 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одни-тремя заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,
(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,
C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2. В другом варианте реализации R14 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил или
(C1-C6)-галогеналкил, причем алкил необязательно замещен одни-тремя заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси,
(C1-C4) галогеналкила, (C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN,
C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и
N((C1-C4) алкила)2. В еще одном другом варианте реализации R14 представляет собой -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или
-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одни-тремя заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила, (C1-C4) галогеналкокси,
(C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкила,
C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2.
[00100] В другом варианте реализации R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23. В другом варианте реализации R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним - тремя R23.
[00101] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R15 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.
изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.
[00102] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R16 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила, (C1-C4) галогеналкокси и галогена.
[00103] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R17 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN,
[00104] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R18 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.
изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.
[00105] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R19 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.
изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.
[00106] В другом варианте реализации R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо.
[00107] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R20 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.
изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.
[00108] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R21 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.
изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.
[00109] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R22 представляет собой H, (C1-C4) алкил или
(C6-C10) арил. В еще одном другом варианте реализации R22 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,
втор-бутил или изобутил. В другом варианте реализации R22 представляет собой (C6-C10) арил.
[00110] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R23 выбран из (C1-C4) алкила,
(C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила,
-C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH. В еще одном другом варианте реализации R23 выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,
(C1-C4) галогеналкокси и галогена, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH. В другом варианте реализации R23 выбран из C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила,
-C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN.
[00111] В другом варианте реализации два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо.
[00112] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул m равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации m равен 1 или 2. В другом варианте реализации m равен 0. В еще одном другом варианте реализации m равен 1. В другом варианте реализации m равен 2.
[00113] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул n равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации n равен 1 или 2. В другом варианте реализации n равен 0. В еще одном другом варианте реализации n равен 1. В другом варианте реализации n равен 2.
[00114] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул p равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации p равен 1 или 2. В другом варианте реализации p равен 0. В еще одном другом варианте реализации p равен 1. В другом варианте реализации p равен 2.
[00115] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул q равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации q равен 1 или 2. В другом варианте реализации q равен 0. В еще одном другом варианте реализации q равен 1. В другом варианте реализации q равен 2.
[00116] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул r равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации r равен 1 или 2. В другом варианте реализации r равен 0. В еще одном другом варианте реализации r равен 1. В другом варианте реализации r равен 2.
[00117] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R1 представляет собой H, -CD3, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, (C2-C6) гидроксиалкил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена,- OR20, C(O)R20,
CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21, NR20C(O)NR21R22, NR20S(O)rR21,
S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20, -P(O)R20R21 и -Si((C1-C4) алкила)3; а R4 представляет собой
(C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил,
(C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
гетероциклоалкил, галоген, -OH, NH2, CN, C(O)(C1-C4) алкил, C(O)O(C1-C4) алкил,
NR20C(O)O(C1-C4) алкил, -Si(CH3)3, -SF5,-S(O)p(C1-C4)алкил, -S(O)p(NH)(C1-C4) алкил,
NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, OH, -S(O)r(C1-C4) алкила, -S(O)r(NH)(C1-C4) алкила, -SF5, -Si(CH3)3, NH2,
NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17.
[00118] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой
где R2 замещен одним или более R10.
[00119] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой
где каждый R2 необязательно дополнительно замещен одним - двумя R10.
[00120] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой
где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R11.
[00121] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой
где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R11.
[00122] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой
где каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя R10.
[00123] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул n равен 1, а R2 представляет собой
где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R10.
[00124] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул n равен 0, а R2 представляет собой
где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R10.
[00125] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул n равен 2, а R2 представляет собой
где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R10.
[00126] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R10 представляет собой
где каждый R10 необязательно замещен одним - тремя R11.
[00127] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R10 представляет собой
где каждый R10 необязательно замещен одним - тремя R11.
[00128] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой CR6. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, а X2 представляет собой CR7. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, а X3 представляет собой CR8. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, а X4 представляет собой CR9. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, а R5 представляет собой H. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, а R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген.
[00129] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген.
В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H,
(C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из
-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H.
[00130] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из
-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, а R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10.
[00131] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH,
-C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10.
[00132] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из
-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой
(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00133] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH,
-C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00134] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10.
[00135] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00136] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H,
(C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00137] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо.
[00138] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10.
[00139] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00140] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H,
(C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из
-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00141] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10.
[00142] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00143] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из
-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00144] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой CR6. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, а X2 представляет собой CR7. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, а X3 представляет собой CR8. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, а X4 представляет собой N. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, а R5 представляет собой H. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, а R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген.
[00145] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H.
[00146] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, а R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10.
[00147] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00148] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00149] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и
NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00150] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00151] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H,
[00152] (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, а R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо.
[00153] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой
(C6-C14) арил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой
(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00154] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой
(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00155] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой
(C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00156] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой
(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00157] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00158] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой
(C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00159] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой
(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00160] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой CR6. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, а X2 представляет собой CR7. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, а X3 представляет собой N. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, а X4 представляет собой CR9. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, а R5 представляет собой H. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, а R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R7 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, а R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19.
[00161] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R9 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,
-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10.
[00162] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R9 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00163] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой CR6. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, а X2 представляет собой N. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, а X3 представляет собой CR8. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, а R5 представляет собой H. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, а R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R8 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) алкокси или галоген, а R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19.
[00164] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
(C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;
[00165] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00166] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой N. В другом варианте реализации X1 представляет собой N, а X2 представляет собой CR7. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, а X3 представляет собой CR8. В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9. В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, а R5 представляет собой H. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, а R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген.
[00167] В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,
C(O)R20, CO2R20 и NR18R19. В еще одном еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил,
(C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,
(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,
CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH,
-C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо.
[00168] В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H.
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10.
[00169] В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H.
(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.
[00170] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,
-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил,
-NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил.
[00171] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R4 представляет собой -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или
-NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил.
[00172] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси, -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил.
[00173] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил, и R4 представляет собой -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,
-O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или
-NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил.
[00174] Неограничивающие иллюстративные соединения по заявке включают:
|
|
|
| I-1. 9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-2. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-3. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-4. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-5. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изобутоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-6. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-7. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-8. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-9. 5-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(5-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-10. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-11. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил) бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-12. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-13. (S)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин)-8-он | I-14. (R)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-15. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-16. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-17. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-изопропилпиридин3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-18.9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-19. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-этоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-20. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-21. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-пропоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-22. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-фторэтокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-23. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(циклопропилметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-24. 9-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)--7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-25. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-26. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-27. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-этилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-28. 8-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-изопропилпиримидин-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-29. 9-(4-(1H-пиранол-1-ил)бензил)-2-(1-метил-1H-индол-7-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-30. 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он |
|
|
|
| I-31. 2-(2-(дифторметил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-32. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7, 9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-33. 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-34. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-метилиндолин-7-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-35. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-36. 2-(2,2-дифторбензо[d][1,3)диоксол-4-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-37. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-38. 2-(2-ацетилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-39. 2-(2-изопропилпиридин)-3-ил)-9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-40. 2-(2-изопропилпиридин)-3-ил)-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-41. 9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-42. 9-(4-(5-метил-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-43. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8- | I-44. 2-(1-метил-1H-имидазол-7-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-45. 2-(1-метил-1H-индол-7-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-46. 2-(2-изопропилпиридин-2-ил)-9-(4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-47. 9(4-(1,4-диметил-1H- пиразол-3-ил) бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-48. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-49. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)-бензил-2-(2-трифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-50. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)-бензил-2-(2,2,2-трифторметокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-51. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-52. 9-(4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил) бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-53. 9-(-4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил) бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-54. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(2-метил-1H-пиррол-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-55. (R)-2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-56. (S)-2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-57. 2-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-58. 9-(4-(3-(дифторметил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-59. 9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-60. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-61. 2-(2-этилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он | I-62. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-метилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-63. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-64. 2-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-onei | I-65. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-66. 2-(6-фтор-2-метилпи рид ин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-67. 2-(5-фтор-2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-68. 9-(4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил(7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-69. 2-(5-фтор-2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-70. 2-(2-циклопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-71. 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-72. 2-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4--(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-73. 2-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-3-он | I-74. 2-(2-фтор-2-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-75. 2(2-фтор-6-метоксипиридин)-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-76. 9-(4-(1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-77. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-78. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
| I-79. (R)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-80. (S)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-81. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-82. 9-(3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-83. 9-(3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-84. 9-(2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-85. 9-(2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-86. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(метилсульфинил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-87. 9-(4-(4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-88. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-89. 2-(2-(дифторметокси)фенил)-9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-90. 2-(2-(диметиламино)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-91. 5-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропил-3-метилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он | I-92. 9(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропил-3-метоксифенил)-7.9-дигид ро-8H-пурин-8-он | I-93. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-хлор-2изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-94. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-циклопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-95. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-96. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-97. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-циклопропил-5-(трифторметил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-98. 2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-3-он | I-99. этил1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-3-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат |
|
|
|
|
| I-100. 7-циклопропил-2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-101. 7-циклопропил-2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-102. 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-1(4H)-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-103. 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-1 (4H)-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он | I-104. 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c] пиразол-2(4H)-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-105. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-106. 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-107. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-7-(2-(диметиламино)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-108. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-109. 9-(4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-110. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-111. 9-(((1s.4s)-4-(3.5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-112. 9-(((1r,4r)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-113. 2-(2-изопропилпиридин)-3-ил)-7-метил-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-114. 9-(4-(1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-115. (R)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-116. (S)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-117. 2-(2-изопропилпиридин)-3-ил)-7-метил-9-(4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,5-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-118. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-119. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-(оксетан-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-120. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(2-метоксиэтил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-121. 7-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-22. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-123. 7-(2-гидроксиэтил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-124. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-125. 9-(3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-126. 9-(3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-127. 9-(2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-128. 9-(2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-129. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(метил-d3)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-130. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(метил-d3)-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-131. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-132. 2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7-метил-9-(4-(1-(метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-133. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-морфолинопиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-134. 2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-135. 2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| |
|
|
| I-136. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-137. 2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он 2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
I-138. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-139. 9-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-140. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-141. (S)-9-(1-(4(2H1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-142. (R)-9-(1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-143.2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-144. 2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-145. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-146. 9-((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-3-он | I-147. (S)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-148. (R)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-145. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-150. 2-(2-изопропилфенил)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-151. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензонитрил | I-152. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,2,4-оксдиазол-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-153. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(морфолинометил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-154. 9-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-155. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-фенилэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-156. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-фенилэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-157. (S)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-158. (R)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-159. (R)-9-(хроман-4-ил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-160. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-161. 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(1(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-162. 9-(2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-163. 9-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8 | I-164. 9-((1S,2R)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8 | I-165. 9-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-166. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-167. 9-(2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-168. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-169. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(оксазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-170. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-171. 9-бензил-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-172. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-173. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-174. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)-бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-175. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-176. 9-(4-(5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-177. 9-(3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-178. (R)-9-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-179. (S)-(4-фторфенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-180. (S)-9-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-181. (S)-9-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-182. 2-(2-изопропилфенил)-9-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)-7.5-дигидро-8H-пурин-8-он | I-183. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(метилсульфонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-184. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-185. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-186. 2-(2-изопропилфенил)-9-((2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-7,5-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-187. 6-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-2-метил-3.4-дигидроизохuинолин-1(2H)-он | I-188. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-189. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-7,5-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-190. (R)-9-(1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-191. (S)-9-(1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-192. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-193. 2(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-194. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-195. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-196.1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил-1H-пиразол-3-карбонитрил | I-197. 9-(3-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-198. 9-(4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-199. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3,5-дикарбонитрил | I-200. 9-(4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-201. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-202. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-203 9-((6-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-204. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-205. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-206. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-207. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7.8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил |
|
|
|
|
| I-208. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбонитрил | I-209. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-210. 9-(4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-211. 9-(4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-212. 9-(((1s.4s)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-213. 9-(((1r,4r)-4-(3.5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-214. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)-фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-215. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)-фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-216. 9-(4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-217. N-(3-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)ацетамид | I-218. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)ацетамид | I-219. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-220. трет-бутил 4-фтор-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат | I-221. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-222. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-223. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-224. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-225. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| |
|
|
| I-226. 9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-227. 9-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-228. 9-(4-циклопропилметокси)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-229. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-230. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-231. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-5-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-232. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-233. 9-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-234. 9-(4-(2-(диметиламино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-235. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-236. 9-(4-(этоксиэтокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-237. 9-(4-циклобутоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-238. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-239. 9-(3-(циклопропилметокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-240. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензил)- 7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-241. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-242. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-(пиридин-2-илметокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-243. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-244. (9-(3-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-245. 9-(3-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-245. 9-(3-циклобутоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-247. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пиразин-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-248. 9-((3'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-249.9-((4'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-250. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(6-морфолинопиримидин-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-251. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-252. 9-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-253.9-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-254. 2-(4-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)уксусная кислота | I-255. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пиримидин-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-256. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)бензил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-257. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-258. 9-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-260. 9-((3'-(2-(диметиламино)этокси)-(1.1-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-261. 9-(4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-259. 9-((2'-(2-(диметиламино)этокси)-(1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | ||
|
|
|
|
| I-262. 9-((4'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил) -7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-263. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(6-морфолинопиримидин-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-264. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-265. 9-(4-(6.7-дигидро-4H-пиразоло[5.1-c)[1,4]оксазин-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-266.9-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-267. 9-(4-(бензо[d]изоксазол-7-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-268. 9-(4-(1H-имидазол-7-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-269. 9-(4-(имидазол[1,2-a]пиридин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-270. 9-(4-(имидазол[1,2-a]пиридин-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-271. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-272. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,4-тиазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-273. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-274. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-275. 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)-бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-276. 9-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-277. 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-278. 3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксамид | I-279. 9-(4-(1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-280. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-281. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-282. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-5-морфолино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-283. 9-(4-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-284. 9-(4(1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-285. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-286. 9-(4-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-287. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-288. 9-(4-(5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-4ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-289. 9-(4-[имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-290. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(4-метилоксазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-291. 9-(4-[имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-292. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-морфолино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-293. 2-(2-изопропилфенил)-5-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-294. 9-(4-(1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-295. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5метокси-1-метил -1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-296. 9-(4-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-297. 9-(4-(5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-298. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-299. 9-(4-(1-изопропил-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-300. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метилтиазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-301. 9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-302. 9-(4-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-303. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(5-метилтиазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-304. 9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-305. 9-(4-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-336. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(6-метилимидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-307. 9-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-308. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-309. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-310. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-311. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-U2-ил)бензил)-2-(2-метиламино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-312. 2-(2-(этиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-313. 2-(2-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-314. 2-(2-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-315. 2-(2-((2-этоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-9 (4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-316. 2-(2-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-317. 2-(2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-318. N,N-диметил-2-((3-(9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)амино)ацетамид |
|
|
|
|
| I-319. (R)-2-(2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-320. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-321. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил) амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-322. (S)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-323. 2-(2-(диметиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-324. 2-(2-(диэтиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-325. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-326. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-327. 2-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-328. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-329. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(4-(трифторметил)(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-330. 2-(2-(изопропил)метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-331. 2-(2-(этил(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-332. 2-(2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-333. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-P2-ил)бензил)-2-(2-морфолинопиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-334. 2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-335. 2-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-336. 2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-337. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-338. 9-(4-(4-(2-аминопропан-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-339. 9-(4-(4-((диметиламино)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-340. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-341. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(4-метоксифенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-342. 9-(4-(4-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-343. 9-(4-(4-циклопропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-344. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он | I-345. 9-(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-346. 9-(4-(4-((диэтиламино)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-347. (R)-9-(4-(4-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-348. 9-(4-(4-(3-аминопентан-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-349. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-350. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-((метилсульфонил)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-351. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| |
|
|
| I-352. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид | I-353. N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид | I-354. N-(4-фторбензил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
|
|
|
|
| I-355. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N,N-диметилбензамид | I-356. N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид | I-357. N-изобутил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
|
|
|
|
| I-358. N-циклопентил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид | I-359. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-фенилциклопентил)бензамид | I-360. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)бензамид |
|
|
|
|
| I-361. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)бензамид | I-362. N,N-диэтил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид | I-363. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(морфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-364. N-циклогексил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид | I-365. N-(4-фторбензил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид | I-366. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпиперидине-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-367. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(тетрагидро-2H-пиридин-4-ил)бензамид | I-368. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(метоксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидр-8H-пурин-8-он | I-369. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-370. N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид | I-371. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-((2-метилтиазол-4-ил)метил)бензамид | I-372. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензамид |
|
|
|
|
| I-373. N-этил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид | I-374. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-пропилбензамид | I-375. N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-8H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
|
|
|
|
| I-376. N-(2-гидроксиэтил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид | I-377. 9-(4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-378. (S)-9-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-379. N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид | I-380. N-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид | I-381. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(оксетан-3-ил)бензамид |
|
|
|
|
| 1-382. (S)-9-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-383. 9-(4-(4-ацетилпиперазине-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-384. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-385. 9-(4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-386. 9-(4-(3-фторазетидине-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-387. N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
|
|
|
|
| I-338. 9-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-389. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-390. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-391. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-(метоксиметил)циклопропил)l-N-метилбензамид | I-392. 9-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-393. 9-(4-(5-окса-2-азаспиро[3,4]октан-2-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-394. 9-(4-(6-окса-2-азаспиро[3,4]октан-2-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-395. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-396. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-397. 9-(4-(2-этилпиперидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-398. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-399. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилпиперидин-1-карбонил)бензил)- 7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-400. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-401. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метоксипиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-402. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид |
|
|
|
|
| I-403. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-404. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилморфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-405. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилморфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| |
|
|
| I-406. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7.8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид | I-407. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид | I-408. N-(2-(диметиламино)этил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
|
|
|
|
| I-409. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид | I-410. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-411. 9-(4-(2-окса-5-азаспиро[3,4]октан-5-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-412. 2-(2-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-413. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазо-1-ил)бензил)-2-(2-пропоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пуин-8-он | I-414. 2-(2-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-415. 2-(2-(2-этоксиэтокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-416. 2-(2-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-417. 2-(2-(втор-бутокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-418. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-419. 2-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-420. 2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-421. 2-(2-этоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-422. 2-(2-изобутоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-423. 2-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-424.9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-425.9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-426. 2-(2-(3-метоксибутокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-427. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пентан-3-илокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-428. 2-(2-((1-метоксибутан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-429. 2-(2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-430. 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-431. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-432. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-433. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-434 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-435. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-436. 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-437. 9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-438.2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(1-метил азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-439. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-440. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-441. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-442. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-443. 9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-444. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-445. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-446. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-447. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-448. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-449. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-(пиридин-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-450. 2-(2-изопропилфенил)-9-(1-изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-451. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-452. 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(изопропилсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-453. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонамид |
|
|
|
|
| I-454. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид | I-455. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1,2-диметил-1H-имидазол-4-сульфонамид | I-456. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-8H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1-диметил-1H-пиразол-3-сульфонамид |
|
|
|
|
| I-457. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метилфенил)-N,1-диметил-1H-имидазол-2-сульфонамид | I-458. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1,2-триметил-1H-имидазоле-4-сульфонамид | I-459. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-8H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамид |
|
|
|
|
| I-460. 9-((1-(циклопропилсульфонил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-461. 9-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-462. 9-((1-изобутирилпиперидин -4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-463. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-464. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-465. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-466. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-467. 9-(4-(3-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидр-8H-пурин-8-он | I-468. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-469. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамид | I-470. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,5-диметил-1H-пиразоле-3-карбоксамид | I-471. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1,3-триметил-1H-пиразол-5-карбоксамид |
|
|
|
|
| I-472. 9-(4-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-((2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-473. 9-(4-(5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-474. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-475. 9-((4-фтор-1-изобутирилпиперидин-4-метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-475. 9-(4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-477. 9-(4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,5-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-478. N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид | I-479. N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид | I-480. 4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилпиперидине-1-карбоксамид |
|
|
|
|
| I-481. 1-изопропил-3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)мочевина | I-482. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-(2-метоксиэтил)мочевина | I-483. 1-циклопропил-3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)мочевина |
|
|
|
|
| I-484. 3-изопропил-1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)метилмочевина | I-485. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевина | I-486. 3-циклопропил-1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метилмочевина |
|
|
|
|
| I-487. 4-фтор-N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид | I-488. 9-(4((циклопропилметил)амино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-489. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((2-метоксиэтил)амино)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-490. 9-(4-((циклопропилметил)(метил)амино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-491. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-492. 9-(1-(1,3,4-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-493. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-494. 9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-495. 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(пиридин-3-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-496 9-(4-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-497. 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-498. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-499. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-509. 9-(4-(1-(дифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-501. 9-((1-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-502. 2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-азетидин-3-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-503. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамид | I-504.1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5- триметил-1H-пиразолил-3-карбоксамид |
|
|
|
|
| I-505. 9-((4-фтор-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-506. 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)- 7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-507. 7-этил-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-508. 9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-509. 9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-510. 9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-511. 9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-512. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-513.9-(4-(1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-514. 9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-515. 9-(4-(4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-516. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-4-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-517. 9(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-518. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-519. 2-(2-изопропилфенил)-9-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-520. 9-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)- 2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-521. 9-(4(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-522. 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-523. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-524. метил 2-(5-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензоат | I-525. 2(-(2-(2-гидроксирrораn-2-ил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-526. 2(-(2-(1-гидроксициклопропил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-527. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-пропионилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-528. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-гидрокси пропан-2-ил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-529. 9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-530. 2-(9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8.9-дигидро-7H-пурин-7-ил)пропановаякислота | I-531. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-5-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-532. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-533. 6-(диметиламино)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-534. 6-ацетил-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-535. 2-(2-изопропилфенил)-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-536.9-(4-(1-изопропил-5-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-537. 3-(4-(1-изопропил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-538. N-(2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)ацетамид | I-539. 9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-540. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
|
|
|
|
| I-541. 2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбонитрил | I-542. 2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(5-гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | I-543. метил 4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9)-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат |
|
|
||
| I-544. 2-(2-(1-гидроксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
[00175] В другом варианте реализации заявки соединения формулы (I) являются энантиомерами. В некоторых вариантах реализации соединения являются (S)-энантиомерами. В других вариантах реализации соединения являются (R)-энантиомерами. В других вариантах реализации соединения формулы (I) могут быть (+) или (-) энантиомерами.
[00176] Следует понимать, что все изомерные формы, включая их смеси, включены в настоящую заявку. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е или Z конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается, что включены все таутомерные формы.
[00177] Соединения по заявке и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, стереоизомеры и пролекарственные препараты могут существовать в таутомерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Подразумевается, что все такие таутомерные формы составляют часть настоящей заявки.
[00178] Соединения по заявке могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в разных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений по заявке, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящей заявки. Кроме того, настоящая заявка включает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение по заявке содержит двойную связь или конденсированное кольцо, в объем заявки входят как цис-, так и транс-формы, а также смеси. Каждое описанное в данном документе соединение включает все энантиомеры, которые соответствуют общей структуре соединения. Соединения могут быть в рацемической или энантиомерно чистой форме или любой другой форме в контексте стереохимии. Результаты анализа могут отображать данные, полученные для рацемической формы, энантиомерно чистой формы или любой другой формы в контексте стереохимии.
[00179] Диастереомерные могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их химических и физических отличий методами, известными специалистам в данной области техники, таким как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Разделение энантиомеров можно проводить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь посредством реакции с соответствующим оптически активным веществом (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и преобразуя (например, путем гидролиза) отдельные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые из соединений по заявке могут быть атропизомерами (например, замещенные биарилы) и считаются частью этой заявки. Разделение энантиомеров также можно проводить, используя хиральную ВЭЖХ-колонку.
[00180] Также возможно существование соединений по заявке в разных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем заявки. Также, например, в заявку включены кетоенольные и имин-энаминные формы соединений.
[00181] Подразумевается, что все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т. п.) представленных соединений (включая стереоизомеры солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарственных препаратов соединений, а также солей, сольватов и сложных эфиров пролекарственных препаратов), такие как те, которые могут существовать вследствие наличия асимметричных углеродов на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных углеродов), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, входят в объем этой заявки, как и позиционные изомеры (такие как например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение формулы (I) содержит двойную связь или конденсированное кольцо, в объем заявки входят как цис-, так и транс-формы, а также смеси. Также, например, в заявку включены кетоенольные и имин-энаминные формы соединений.) Отдельные стереоизомеры соединений по заявке могут, например, по существу не содержать других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими или выбранными другими стереоизомерами. Хиральные центры по настоящей заявке могут иметь S или R конфигурацию по определению IUPAC 1974 Recommendations. Подразумевается, что употребление терминов «соль», «сольват», «сложный эфир», «пролекарственный препарат» и т. п. одинаково применимо к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарственным препаратам энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарственных препаратов соединений по изобретению.
[00182] Соединения формулы I могут образовывать соли, которые также включены в объем данной заявки. В данному документе ссылку на соединение формулы I следует понимать как включающую ссылку на его соли, если не указано иное.
[00183] Настоящая заявка относится к соединениям, являющимся модуляторами USP1. В одном варианте реализации соединения по настоящей заявке являются ингибиторами USP1.
[00184] В некоторых вариантах реализации соединения по настоящей заявке являются избирательными среди других ферментов USP, включая, но не ограничиваясь этим, USP2, USP4, USP5, USP6, USP7, USP8, USP9x и USP12/46. В контексте данного документа выражение «избирательный» «избирательный ингибитор USP1» или «избирательное соединение USP1» относится к соединению, например, соединению по заявке, которое эффективно ингибирует USP1 в большей степени, чем любой другой фермент USP (т. е. USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46).
[00185] «Избирательный ингибитор USP1» можно определить, например, сравнивая способность соединения ингибировать активность фермента USP1 с его способность ингибировать другие ферменты USP. Например, можно проводить анализ вещества в отношении его способности ингибировать USP1, а также в отношении его способности модулировать (т. е. ингибировать или активировать) USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46.
[00186] В определенных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 10-кратно, 25-кратно, 50-кратно или 100-кратно превосходящую избирательность по сравнению с одним или более другими ферментами USP (т. е. USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46). В различных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют до 1000-кратно превосходящую избирательность по сравнению с одним или более другими ферментами USP.
[00187] В определенных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 10-кратно, 25-кратно, 50-кратно или 100-кратно превосходящую избирательность по сравнению с другими ферментами USP (т. е. USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46). В различных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют до 1000-кратно превосходящую избирательность по сравнению с другими ферментами USP.
[00188] В определенных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 10-кратно, 25-кратно, 50-кратно или 100-кратно превосходящую избирательность по сравнению с USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46. В различных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют до 1000-кратно превосходящую избирательность по сравнению с USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46.
[00189] Эта заявка относится к описанным в данном документе соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, пролекарственным препаратам, стереоизомерам или таутомерам и фармацевтическим композициям, содержащим одно или более описанных в данном документе соединений или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарственные препараты, стереоизомеры или таутомеры.
Способ приготовления соединений
[00190] Соединения по данной заявке можно создавать рядом способов, включая стандартную химию. Подходящие пути синтеза изображены на приведенных ниже схемах.
[00191] Соединения формулы (I) можно готовить способами, известными в области органического синтеза, так, как это частично показано на следующих схемах синтеза. Следует понимать, что на описанных ниже схемах защитные группы для чувствительных или реактивных групп применяются в случае необходимости в соответствии с общими принципами или химией. Защитные группы используют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения, используя способы, хорошо знакомые специалистам в данной области техники. Процессы отбора, так же реакционные условия и порядок их проведения должны соответствовать приготовлению соединений формулы (I).
[00192] Специалист в данной области техники поймет, если в соединениях формулы (I) существует стереоцентр. Соответственно, настоящая заявка включает возможные стереоизомеры (если они не указаны в синтезе) и включает не только рацемические соединения, но также отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если соединение необходимо в виде одного энантиомера или диастереомера, его можно получить с помощью стереоспецифического синтеза или путем разделения конечного продукта или любого удобного промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно осуществлять любым подходящим способом, известным в данной области техники. Смотрите, например, "Stereochemistry of Organic Compounds" авторства E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[00193] Описанные в данном документе соединения могут быть созданы из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с помощью известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.
[00194] Соединения по настоящей заявке можно готовить большим количеством способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера соединения по настоящей заявке можно синтезировать, применяя описанные ниже способы, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариации, что очевидно для специалистов в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются способами, описанными ниже. Соединения по настоящей заявке можно синтезировать, следуя этапам, приведенным на общих схемах 1-5, которые включают разные последовательности соединения промежуточных соединений, от 2-a до 2-n. Исходные материалы либо приобретены на коммерческом основании, либо получены с помощью известных процедур в опубликованной литературе или как проиллюстрировано.
где n равен 1, а R2, R3, R3', R4, R5 и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).
[00195] Общий способ приготовления соединений формулы (I) с применением промежуточных соединений 2-a,
2-b, 2-c, 2-d, 2-e и 2-f приведен на общей схеме 1. Аминирование 2-a соединением 2-b с применением основания, т. е. N,N-диизопропилэтиламина (ДИЭА), в растворителе, т. е. ацетонитриле (MeCN), приводит к получению 2-c. Сопряжение 2-c с арилбороновой кислотой/сложным эфиром или гетероарилбороновой кислотой/сложным эфиром 2-d с применением каталитического количества палладиевого катализатора, т. е. [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) дихлорида дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) и основания, т. е. карбоната калия (K2CO3) или карбоната цезия (Cs2CO3), в растворителе, например, 1,4-диоксане, при повышенной температуре обеспечивает 2-e. Восстановление промежуточного соединения 2-e с применением металла (т. е. порошка железа (Fe)) и хлорида аммония в растворителе, т. е. тетрагидрофуране (ТГФ), этаноле (EtOH) и/или воде, обеспечивает 2-f. В альтернативном варианте амин 2-f можно получить путем восстановления промежуточного соединения 2-e металлическим катализатором и газообразным водородом (H2) в растворителе, т. е. метаноле (MeOH) или этилацетате (EtOAc). Циклизация 2-f карбонилдиимидазолом (КДИ) в растворителе, т. е. дихлорметане (ДХМ), обеспечивает необходимое соединение формулы (I).
где n равен 1, а R2, R3, R3', R4, R5 и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).
[00196] В альтернативном варианте соединения формулы (I) можно готовить с применением промежуточных соединений 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-g и 2-h, как указано в общей схеме 2. Аминирование 2-a соединением 2-b с применением основания, т. е. N,N-диизопропилэтиламина (ДИЭА), в растворителе, т. е. ацетонитриле (MeCN), приводит к получению 2-c. Восстановление промежуточного соединения 2-c с применением металла (т. е. порошка железа (Fe)) и хлорида аммония в растворителе, т. е. тетрагидрофуране (ТГФ), этаноле (EtOH) и/или воде, обеспечивает 2-g. В альтернативном варианте амин 2-g можно получить путем восстановления промежуточного соединения 2-c металлическим катализатором и газообразным водородом (H2) в растворителе, т. е. метаноле (MeOH) или этилацетате (EtOAc). Циклизация 2-g карбонилдиимидазолом (КДИ) в растворителе, т. е. дихлорметане (ДХМ), обеспечивает промежуточное соединение 2-h. Сопряжение 2-h с арилбороновой кислотой/сложным эфиром или гетероарилбороновой кислотой/сложным эфиром 2-d с применением каталитического количества палладиевого катализатора, т. е. [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) дихлорида дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) и основания, т. е. карбоната калия (K2CO3) или карбоната цезия (Cs2CO3), в растворителе, например, 1,4-диоксане, при повышенной температуре обеспечивает необходимое соединение формулы (I).
Общая схема 3
где R1, R2, R3, R3', R4, R5, n и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).
[00197] Соединения формулы (I) в общей схеме 3 можно готовить, как указано выше. Алкилирование 2-1 промежуточным соединением 2-j, где X представляет собой галоген, с применением основания, т. е. гидрида натрия (NaH) или карбоната цезия (Cs2CO3), и в растворителе, т. е. диметилформамиде (ДМФ), обеспечивает необходимые соединения формулы (I). В альтернативном варианте соединения формулы (I) можно получать путем обработки промежуточных соединений 2-i и 2-j, где X представляет собой OH, диизопропилазодикарбоксилатом (ДИАД) и трифенилфосфином в растворителе, т. е. тетрагидрофуране (ТГФ).
где R3, R3', R4, R5, R10 и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).
[00198] Соединения формулы (I) можно готовить с применением промежуточных соединений 2-k и 2-l, как указано в общей схеме 4. Сопряжение с арилбороновой кислотой/сложным эфиром 2-k с 2-l (где Y представляет собой -Br или -O-трифлат) с применением каталитического количества палладиевого катализатора, т. е. [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) дихлорида дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) и основания, т. е. карбоната калия (K2CO3) или карбоната цезия (Cs2CO3), в растворителе, например, 1,4-диоксане, при повышенной температуре обеспечивает необходимое соединение формулы (I).
где R3, R3', R4, R5, R10 и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).
[00199] В альтернативном варианте соединения формулы (I) можно готовить с применением промежуточных соединений 2-m и 2-n, как указано в общей схеме 5. Сопряжение с арилбромидом/трифлатом 2-m с 2-n (где Y представляет собой -BF3K, -B(OH)2 или -(BOR)2, причем R образует сложный боронатный эфир или боронат MIDA) с применением каталитического количества палладиевого катализатора, т. е. [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) дихлорида дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) и основания, т. е. карбоната калия (K2CO3) или карбоната цезия (Cs2CO3), в растворителе, например, 1,4-диоксане, при повышенной температуре обеспечивает необходимое соединение формулы (I).
[00200] Смесь энантиомеров, диастереомеров, цис/транс изомеров, полученных в описанном выше процессе, можно разделять на отдельные компоненты с помощью хиральной солевой методики, хроматографии с применением нормальной фазы, обратно-фазовой или хиральной колонки в зависимости от природы разделения.
[00201] Следует понимать, что в вышеприведенном описании и формуле различные группы R1, R2, R4, R5 и X1-X4 и другие переменные соответствуют определению выше, за исключением случаев, когда указано иное. Кроме того, в целях синтеза соединения из общих схем 1-5 являются просто репрезентативными и имеют выбранные радикалы, чтобы проиллюстрировать общую методологию синтеза соединений формулы (I) по определению данного документа.
Способы применения соединений
[00202] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1). Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией USP1, эффективного количества композиций и соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[00203] В другом аспекте настоящая заявка относится к способу лечения, предотвращения, ингибирования или элиминирования у пациента заболевания или расстройства, связанного с ингибированием убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), включающему введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.
[00204] Другой аспект заявки относится к способу ингибирования убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[00205] В другом аспекте настоящая заявка относится к способу лечения или предотвращения рака. Способ включает введение нуждающемуся в лечении рака пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[00206] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с повреждением ДНК. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с повреждением ДНК, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.
[00207] В другом аспекте настоящая заявка относится к способу ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.
[00208] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения заболевания, связанного с ингибированием USP1. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.
[00209] В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения рака.
[00210] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.
[00211] В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1).
[00212] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, связанного с ингибированием USP1. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.
[00213] В другом аспекте настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения рака.
[00214] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.
[00215] В другом аспекте настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.
[00216] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1).
[00217] В других вариантах реализации настоящая заявка относится к применению ингибитора USP1 для приготовления лекарственного средства, применяемого при лечении, предотвращении, ингибировании или элиминировании заболевания или расстройства, связанного с раком.
[00218] Также настоящая заявка относится к применению ингибитора USP1 для приготовления лекарственного средства, применяемого при лечении, предотвращении, ингибировании или элиминировании заболевания или патологического состояния, опосредованного USP1, причем лекарственное средство содержит соединение формулы (I).
[00219] В другом аспекте настоящая заявка относится к способу производстве лекарственного средства для лечения, предотвращения, ингибирования или элиминирования заболевания или патологического состояния, опосредованного USP1, причем лекарственное средство содержит соединение формулы (I).
[00220] В других вариантах реализации настоящая заявка относится к применению ингибитора USP1 для приготовления лекарственного средства, применяемого при лечении, предотвращении, ингибировании или элиминировании заболевания или расстройства, связанного с раком.
[00221] В другом варианте реализации настоящая заявка относится к соединению формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель, применяемой для лечения рака.
[00222] В некоторых вариантах реализации описанных в данном документе способов рак выбран из адренокортикальной карциномы, связанной со СПИДом лимфомы, связанных со СПИДом злокачественных образований, рака анального канала, астроцитомы мозжечка, рака внепеченочного желчного протока, рака мочевого пузыря, остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы, глиомы ствола головного мозга, эпендимомы, глиомы зрительного тракта и глиомы гипоталамуса, рака молочной железы, аденом/карциноидов бронхов, карциноидных опухолей, карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта, карциномы коры надпочечников, карциномы островковых клеток, первичной лимфомы центральной нервной системы, астроцитомы мозжечка, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, светлоклеточной саркомы сухожильных влагалищ, рака толстой кишки, колоректального рака, Т-клеточной лимфомы кожи, рака эндометрия, эпендимомы, рака пищевода, семейства опухолей/саркомы Юинга, внечерепных эмбрионально-клеточных опухолей, внегонадных эмбрионально-клеточных опухолей, рака внепеченочного желчного протока, раковых заболеваний глаз, включая интраокулярную меланому и ретинобластому, рака желчного пузыря, желудочно-кишечной карциноидной опухоли, эмбрионально-клеточной опухоли яичника, гестационной трофобластной опухоли, волосатоклеточного лейкоза, рака головы и шеи, болезни Ходжкина, гипофарингиального рака, глиомы гипоталамуса и глиомы зрительного тракта, интраокулярной меланомы, саркомы Капоши, рака гортани, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, рака печени, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, неходжкинской лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, злокачественной мезотелиомы, злокачественной тимомы, медуллобластомы, меланомы, интраокулярной меланомы, карциномы из клеток Меркеля, метастатического плоскоклеточного рака шеи с неидентифицированной первичной опухолью, синдрома множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы/плазмоклеточной опухоли, грибовидного микоза, миелодиспластического синдрома, хронического миелогенного лейкоза, миелоидного лейкоза, множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака носовой полости и придаточных пазух носа, рака носоглотки, нейробластомы, рака ротовой полости, рака ротовой полости и губы, рака ротоглотки, остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы костей, рака яичника, пограничной опухоли яичника, рака поджелудочной железы, рака придаточных пазух носа и носовой полости, рака паращитовидной железы, рака полового члена, феохромоцитомы, опухоли гипофиза, плевролегочной бластомы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, почечно-клеточного рака, рака переходных клеток (например, почечной лоханки и мочеточников), ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, злокачественной фиброзной гистиоцитомы костей, саркомы мягких тканей, синдрома Сезари, рака кожи, рака тонкого кишечника, рака желудка, супратенториальной примитивной нейроэктодермальной опухоли и опухоли шишковидного тела, кожной Т-клеточной лимфомы, рака яичка, злокачественной тимомы, рака щитовидной железы, гестационной трофобластической опухоли, рака уретры, саркомы матки, рака влагалища, рака вульвы и опухоли Вильмса. В других вариантах реализации рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В других вариантах реализации описанных в данном документе способов рак представляет собой дедифференцированный ID-опосредованный рак. В других вариантах реализации рак представляет собой гематологический рак. В других вариантах реализации рак представляет собой рак, чувствительный к ингибированию USP-1. В других вариантах реализации рак представляет собой рак, чувствительный к ингибированию USP-1 вследствие дисфункционального пути репарации ДНК.
[00223] В любом из вариантов реализации заявки рак может представлять собой любой рак в любом органе, например, рак выбран из группы, состоящей из глиомы, рака щитовидной железы, рака молочной железы, мелкоклеточной карциномы легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномы желудка, карциномы толстой кишки, желудочно-кишечной стромальной карциномы, карциномы поджелудочной железы, карциномы желчного протока, карциномы ЦНС, карциномы яичника, карциномы эндометрия, карциномы предстательной железы, почечной карциномы, анапластической крупноклеточной лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, мезотелиомы и меланомы, а также их комбинаций.
[00224] В других вариантах реализации рак выбран из липосаркомы, нейробластомы, глиобластомы, рака мочевого пузыря, рака надпочечников, множественной миеломы, колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого, рака шейки матки, ротоглотки, плового члена, анального канала, щитовидной железы или вагины, связанного с вирусом папилломы человека, или носоглоточной карциномы, рака желудка, рака прямой кишки, рака щитовидной железы, лимфомы Ходжкина и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, связанных с вирусом Эпштейна-Барр.
[00225] Другой аспект заявки относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарственный препарат, стереоизомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.
[00226] В одном варианте реализации способы лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), включая рак, включают введение пациенту, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний или расстройств, соединения формулы (I).
[00227] Одним терапевтическим применение соединений или композиций по настоящей заявке, которые ингибируют убиквитин-специфическую протеазу 1 (USP1), является обеспечение лечения пациентов или субъектов, страдающих раком.
[00228] Описанные соединения по заявке можно вводить в эффективных количествах для лечения или предотвращения заболевания и/или предотвращения его развития у субъектов.
[00229] Соединения по заявке можно вводить в терапевтически эффективных количествах в рамках комбинированной терапии с одним или более терапевтическими агентами (фармацевтические комбинации) или методами, например, нелекарственными вариантами терапии. Например, может возникать синергическое действие при применении с другими антипролиферативными, противораковыми, иммуномодулирующими или противовоспалительными веществами. Если соединения по заявке вводят в сочетании с другими вариантами терапии, дозировки совместно вводимых соединений, конечно, будут варьироваться в зависимости от типа применяемого сопутствующего лекарственного препарата, от конкретного применяемого лекарственного препарата, от патологического состояния, лечение которого проводят, и так далее.
[00230] Комбинированная терапия включает введение представленных соединений в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами (такими как, без ограничений, второй и отличный антинеопластический агент или агент, нацеленный на независимый от USP-1 механизм репарации ДНК) и нелекарственными вариантами терапии (такими как, без ограничений, хирургия или лучевая обработка). Например, соединения по заявке можно применять в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно соединениями, которые способны усиливать действие соединений по заявке. Соединения по заявке можно вводить одновременно (в виде одного препарата или разных препаратов) или последовательно с другим вариантом лекарственной терапии или методом лечения. В общем случае комбинированная терапия предусматривает введение двух или более лекарственных препаратов во время одного цикла или курса терапии.
[00231] Введение описанных соединений можно осуществлять с помощью любого режима введения для терапевтических агентов. Эти режимы включают системное или местное введение, такое как пероральный, назальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, вагинальный, буккальный, ректальный или местный режимы введения.
[00232] В зависимости от предполагаемого режима введения описанные композиции могут находиться в твердой, полутвердой или жидкой дозированной форме, такой как, например, инъецируемые препараты, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы для замедленного высвобождения, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии или т. п., иногда в единичных дозировках и в соответствии с традиционной фармацевтической практикой. Аналогично, их также можно вводить во внутривенной (как болюсной, так и инфузионной), внутрибрюшинной, подкожной или внутримышечной форме, а все применяемые формы хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
[00233] Иллюстративные фармацевтические композиции представляют собой таблетки и желатиновые капсулы, содержащие соединение по заявке и фармацевтически приемлемый носитель, такой как a) разбавитель, например, очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрогенизированные или частично гидрогенизированные растительные масла или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбьи жиры, такие как ЭПК или ДГК или их сложные эфиры или триглицериды, или смеси, омега-3 жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, натрий, сахарин, глюкоза и/или глицин; b) лубрикант, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; также для таблеток; c) связующее вещество, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбонат магния, природные сахара. Такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, в случае необходимости; d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; e) абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель; f) эмульсификатор или диспергирующий агент, такой как Твин 80, лабрасол, ГПМЦ, ДОСС, капроил 909, лабрафак, лабрафил, пецеол, транскутол, капмул MCM, капмул PG-12, каптекс 355, гелуцир, витамин E TGPS или другой приемлемый эмульсификатор; и/или g) агент, который повышает всасывание соединения, такой как циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин, ПЭГ400 и ПЭГ200.
[00234] Жидкие, в частности, инъекционные, композиции можно, например, готовить путем растворения, диспергирования и т. д. Например, описанное соединение растворяют или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таки как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т. п., чтобы, таким образом, получить инъекционный изотонический раствор или суспензию. Белки, такие как альбумин, хиломикронные частицы или сывороточные белки, можно использовать для солюбилизации описанных соединений.
[00235] Описанные соединения также можно готовить в виде суппозитория, который можно готовить из жирных эмульсий или суспензий; используя полиалкиленгликоль, такой как пропиленгликоль, в качестве носителя.
[00236] Парентеральное инъекционное введение в общем случае используют для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и инфузий. Инъекционные препараты можно готовить в традиционной форме, либо в виде жидких растворов или суспензий, либо в виде твердых форм, пригодных для растворения в жидкости перед инъекцией.
[00237] Другой аспект заявки относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.
[00238] Схему дозирования, в которой используется описанное соединение, выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и патологическое состояние пациента; тяжесть патологического состояния, подлежащего лечению; путь введения; почечную или печеночную функцию пациента; и конкретное применяемое описанное соединение. Врач или ветеринар, являющийся специалистом в данной области техники, может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимое для предотвращения, противодействия или сдерживания прогрессирования патологического состояния.
[00239] Эффективное дозированное количество описанных компонентов, используемое для указанных действий, находится в диапазоне от около 0,5 мг до около 5000 мг описанного соединения, необходимого для лечения патологического состояния. Композиции для in vivo или in vitro применения могут содержать около 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг описанного соединения или количество, находящееся в диапазоне от одного количества до другого количества в перечне доз. В одном варианте реализации композиции представлены в форме таблеток, которые можно подсчитать.
Примеры
[00240] Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не следует воспринимать как ограничивающие данное изобретение в объеме или сущности конкретными процедурами, описанными в данном документе. Следует понимать, что примеры приведены для иллюстрации некоторых вариантов реализации и, таким образом, они не предназначены для какого-либо ограничения рамок раскрытия. Также следует понимать, что можно обратиться к различным другим вариантам, модификациям и эквивалентам, которые могут быть предложены специалистами в данной области техники без отступления от сущности настоящего раскрытия и/или рамок прилагаемой формулы изобретения.
Аналитические способы, материалы и измерительная аппаратура
[00241] Если не указано иное, применяли реагенты и растворители, полученные у коммерческих поставщиков. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Bruker или Varian на 300 или 400 МГц. Спектры приведены в м. д. (δ), а константы взаимодействия, значения J, приведены в герцах. В качестве внутреннего стандарта применяли тетраметилсилан (ТМС). Масс-спектры получали на масс-спектрометре Waters ZQ Single Quad (ИЭР с ионной ловушкой). Данные по очистке и масс-спектральные данные низкого разрешения получали с помощью системы для ультраэффективной жидкостной хроматографии (УЭЖХ/UPLC) i-класса Waters Acquity с детектором на фотодиодной матрице Acquity, испарительным детектором по светорассеянию (ИДСР) Acquity и масс-спектрометром Waters ZQ. Данные получали с помощью программного обеспечения Waters MassLynx 4.1, а характеристики очистки получали на длине УФ-волны 220 нм с помощью ИДСР и ИЭР. Колонка: Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм 2,1 X 50 мм; скорость потока 0,6 мл/мин; растворитель A (95/5/0,1 10 мМ формат аммония/ацетонитрил/муравьиная кислота), растворитель B (95/5/0,09 ацетонитрил/вода/муравьиная кислота); градиент: 5-100% B от 0 до 2 мин, поддержание 100% B до 2,2 мин, затем 5% B в течение 2,21 мин. Предварительную ВЭЖХ-очистку проводили на препаративной колонке Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм, препаративной колонке Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм с УФ-детекцией (Waters 2489 UV/998 PDA), препаративной колонке Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 150 мм, препаративной колонке Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм x 150 мм, или препаративной колонке Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм x 150 мм на 254 нм или 220 нм с использованием стандартной программы градиента растворителя (смотрите способы ВЭЖХ 1-8, приведенные ниже). Препаративную хиральную ВЭЖХ-очистку проводили, используя колонку Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм, или колонку Daicel CHIRALPAK® IC 20 × 250 мм, 5 мкм. Технические спецификации, используемые для аналитического получения характеристик соединений, подробно описаны в способе ЖХМС 1 (приготовление промежуточных соединений) или способе ЖХМС 2.
Водный способ препаративной ВЭЖХ 1 (ИЭР, 6-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.
Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты
Колонка Препаративная колонка Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм.
Температура колонки Температура окружающей среды
ЖХ-градиент Поддержание 0% B в течение 0,9 мин, затем от 0% до 5% за 0,01 мин; затем от 5% до 35% за 3,84 мин; затем от 35% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.
Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки
Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Водный способ препаративной ВЭЖХ 2 (ИЭР, 6-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.
Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% гидроксида аммония; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% гидроксида аммония
Колонка Препаративная колонка Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм Х 50 мм
Температура колонки Температура окружающей среды
ЖХ-градиент Поддержание 0% B в течение 0,9 мин, затем от 0% до 5% за 0,01 мин; затем от 5% до 35% за 3,84 мин; затем от 35% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.
Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки
Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Полярный способ препаративной ВЭЖХ 3 (ИЭР, 6-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.
Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты
Колонка Препаративная колонка Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм
Температура колонки Температура окружающей среды
ЖХ-градиент 15% в течение 0,9 мин, затем от 15% до 25% за 0,01 мин; затем от 25% до 65% за 3,84 мин; и от 65% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.
Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки
Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Полярный способ препаративной ВЭЖХ 4 (ИЭР, 6-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.
Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% гидроксида аммония; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% гидроксида аммония
Колонка Препаративная колонка Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм Х 50 мм
Температура колонки Температура окружающей среды
ЖХ-градиент Поддержание 15% B в течение 0,9 мин, затем от 15% до 25% за 0,01 мин; затем от 25% до 65% за 3,84 мин; затем от 65% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.
Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки
Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Генерический способ препаративной ВЭЖХ 5 (ИЭР, 6-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.
Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты
Колонка Препаративная колонка Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм
Температура колонки Температура окружающей среды
ЖХ-градиент Поддержание 35% B в течение 0,9 мин, затем от 35% до 45% за 0,01 мин; затем от 45% до 85% за 3,84 мин; затем от 85% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.
Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки
Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Генерический способ препаративной ВЭЖХ 6 (ИЭР, 6-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.
Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% гидроксида аммония; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% гидроксида аммония
Колонка Препаративная колонка Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм Х 50 мм
Температура колонки Температура окружающей среды
ЖХ-градиент Поддержание 35% B в течение 0,9 мин, затем от 35% до 45% за 0,01 мин; затем от 45% до 85% за 3,84 мин; затем от 85% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.
Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки
Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Неполярный способ препаративной ВЭЖХ 7 (ИЭР, 6-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.
Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты
Колонка Препаративная колонка Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм
Температура колонки Температура окружающей среды
ЖХ-градиент Поддержание 50% B в течение 0,9 мин, затем от 50% до 60% за 0,01 мин; затем от 60% до 100% за 3,84 мин; затем поддержание при 100% в течение 0,75 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.
Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки
Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Неполярный способ препаративной ВЭЖХ 8 (ИЭР, 6-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.
Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% гидроксида аммония; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% гидроксида аммония
Колонка Препаративная колонка Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм Х 50 мм
Температура колонки Температура окружающей среды
ЖХ-градиент Поддержание 50% B в течение 0,9 мин, затем от 50% до 60% за 0,01 мин; затем от 60% до 100% за 3,84 мин; затем поддержание при 100% в течение 0,75 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.
Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки
Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Способ ЖХМС 1 (ИЭР, 2,5-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура МС: Масс-детектор Waters ZQ, ВЭЖХ: Бинарная управляющая система для растворителя Waters Acquity; УФ: Waters Acquity PDA; ДСР: ИДСР Waters Acquity
Условия Подвижная фаза А: 95% воды/5% ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в 10 мМ формиате аммония; подвижная фаза B: 95% ацетонитрила/5% воды с 0,09% муравьиной кислоты
Колонка Waters Acquity UPLC BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм
Температура колонки 35°C
ЖХ-градиент 5-100% B в течение 2,0 мин, поддержание 100% B до 2,2 мин
Скорость потока ЖХ 0,6 мл/мин
Длина УФ-волны 220 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Способ ЖХМС 2 (ИЭР, 2,5-мин способ)
Контрольно-измерительная аппаратура МС: Масс-детектор Waters ZQ, ВЭЖХ: Бинарная управляющая система для растворителя Waters Acquity; УФ: Waters Acquity PDA; ИДСР: ИДСР Waters Acquity
Условия Подвижная фаза А: 95% воды/5% ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: 95% ацетонитрила/5% воды с 0,085% муравьиной кислоты
Колонка Waters Acquity UPLC CSH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм
Температура колонки 35°C
ЖХ-градиент 5-100% B в течение 2,0 мин, поддержание 100% B до 2,2 мин
Скорость потока ЖХ 0,6 мл/мин
Длина УФ-волны 220 нм
Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная
Сокращения, используемые в следующих примерах и других местах данного документа, включают:
КДИ 1,1'-карбонилдиимидазол
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
ДИЭА N,N-диизопропилэтиламин
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
дффф бис(дифенилфосфино) ферроцен
ИЭР ионизация электрораспылением
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ч. часы
HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
HBTU N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат
HCl хлорид водорода
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
i-PrOH изопропиловый спирт
ЖХМС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
Me4tButylXPhos 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил
MeOH метанол
мин минуты
МС масс-спектрометрия
NaOH гидроксид натрия
PdAMPHOS дихлорбис{[4-(N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфино}палладий (II)
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном
PE петролейный эфир
Rf коэффициент удержания
Rt время удержания
RuPhos 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропоксибифенил
Предкатализатор RuPhos хлор-(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий (II) - аддукт метил-трет-бутилового эфира
RuPhos Pd G3 (2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II) метансульфонат
tBuXPhos Pd G3 [(2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II) метансульфонат
tBuXPhos 2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил
ТГФ тетрагидрофуран
ТФУ трифторуксусная кислота
Ксантфос 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
XPhos 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил
XPhos Pd G1 (2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладий (II) хлорид
XPhos Pd G2 хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II)
Пример 1. Промежуточное соединение B-1. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Этап 1. 3-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)фенол
[00242] Смесь 2-бром-3-фторфенола (2 г, 10,47 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,95 г, 11,60 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (858 мг, 1,05 ммоль), карбоната калия (2,90 г, 21,00 ммоль), воды (4 мл) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 60°C в атмосфере азота. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью EtOAc/PE (1:2) для получения 500 мг (31%) 3-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)фенола в виде светло-коричневого масла. МС (ИЭР) m/z 153 [M+H]+.
Этап 2. 3-фтор-2-изопропилфенол
[00243] Колбу, содержащую 3-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)фенол (500 мг, 3,29 ммоль) и палладий на углеродной подложке (10% масс., 500 мг) в MeOH (20 мл), опорожняли и три раза промывали водородом, а затем наполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 500 мг (99%) 3-фтор-2-изопропилфенола. МС (ИЭР) m/z 155 [M+H]+.
Этап 3. 3-фтор-2-изопропилфенил трифторметансульфонат
[00244] Раствор 3-фтор-2-(пропан-2-ил)фенола (500 мг, 3,24 ммоль) и триэтиламина (394 мг, 3,89 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C по капле обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (1 г, 3,55 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C, после чего реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-10% EtOAc/PE), получая 570 мг (61%) 3-фтор-2-изопропилфенил трифторметансульфоната. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52-7,43 (м, 1H), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,29-3,17 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,90 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Этап 4. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[00245] Смесь 3-фтор-2-(пропан-2-ил)фенил трифторметансульфоната (550 мг, 1,92 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (977 мг, 3,85 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (155 мг, 0,19 ммоль), ацетата калия (377 мг, 3,84 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 80°C в атмосфере азота. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью EtOAc/PE (1/100-1/10) для получения 400 мг (79%) 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. МС (ИЭР) m/z 265 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-2. 2-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
[00246] 2-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин синтезировали в соответствии с примером 1, замещая 2-бромпиридин-3-ол на 2-бром-3-фторфенол. МС (ИЭР) m/z 248 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-3. 2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[00247] 2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан синтезировали из 2-бром-6-фторфенол в соответствии с процедурой, приведенной для примера 1. МС (ИЭР) m/z 264 [M+H]+
Промежуточное соединение B-4. 2-(2-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[00248] 2-(2-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан готовили из 1-бром-2-(дифторметил)бензена в соответствии с этапом 4 примера 1. Очистка методом препаративной ТЖХ (элюирование с помощью 2% EtOAc/PE) давало указанное соединение. МС (ИЭР) m/z 254,1 [M+H]+
Промежуточное соединение B-5. 1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин
[00249] 1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин синтезировали из 7-броминдолина согласно этапу 4 примера 1. МС (ИЭР) m/z 259,1 [M+H]+
Промежуточное соединение B-6. 1-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-он
[00250] 1-(2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-он синтезировали из 1-(2-бромфенил)этан-1-она согласно этапу 4 примера 1. МС (ИЭР) m/z 246,8 [M+H]+
Промежуточное соединение B-7. 2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Этап 1. 1-бром-2-(1-метоксиэтил)бензен
[00251] 1-бром-2-(1-метоксиэтил)бензен готовили из 1-(2-бромфенил)этан-1-ола согласно условиям в примере 9. МС (ИЭР) m/z 214,0, 215,9 [M+H]+.
Этап 2. 2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[00252] 2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан готовили из 1-бром-2-(1-метоксиэтил)бензена в соответствии с этапом 4 примера 1. МС (ИЭР) m/z 262,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-8. 2-(2-циклопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Этап 1. 1-бром-2-циклопропилбензен
[00253] 1-бром-2-циклопропилбензен синтезировали в соответствии с этапом 1 примера 1, используя 1-бром-2-йодобензен и циклопропилбороновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,53-7,49 (м, 1H), 7,24-7,19 (м, 1H), 7,06-6,93 (м, 2H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,01-0,96 (м, 2H), 0,68-0,53 (м, 2H).
Этап 2. 2-(2-циклопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[00254] Смесь 1-бром-2-циклопропилбензена (11,00 г, 55,82 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (4,56 г, 5,58 ммоль), ацетата калия (16,43 г, 167,45 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (17,01 г, 66,98 ммоль) и 1,4-диоксана (500 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 90°C в атмосфере азота. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 0% до 0,1% EtOAc/PE), продукт дополнительно очищали методом C18-обратно-фазовой хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 5% до 100% ацетонитрила/водного раствора гидрида натрия CO3 (10 ммоль)). Это приводило к получению 6,1 г (44%) 2-(2-циклопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,70-7,63 (м, 1H), 7,37-7,19 (м, 1H), 7,18-7,06 (м, 1H), 6,91-6,81 (м, 1H), 2,74-2,62 (м, 1H), 1,38-1,35 (м, 12H), 1,00-0,89 (м, 2H), 0,72-0,60 (м, 2H). МС (ИЭР) m/z 244,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-9. 2-циклопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Этап 1. 2-бромпиридин-3-ил трифторметансульфонат
[00255] Смесь 2-бромпиридин-3-ола (25 г, 143,68 ммоль) и пиридина (145 мл) при 0°C обрабатывали, по капле добавляя трифторметансульфоновый ангидрид (24,2 мл, 143,24 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (500 мл), а затем экстрагировали ДХМ (200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали вакуумной дистилляцией при сниженном давлении (-0,2 МПа). Фракция, собранная при 130°C, давала 25 г (57%) 2-бромпиридин-3-ил трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 304,9, 306,9 [M]+.
Этап 2. 2-циклопропилпиридин-3-ил трифторметансульфонат
[00256] В атмосфере азота смесь 2-бромпиридин-3-ила (5,0 г, 16,34 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (944 мг, 0,82 ммоль) в ТГФ (25 мл) обрабатывали бром(циклопропил)цинком (43 мл 0,5 M раствора в ТГФ, 21,3 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. при 70°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 5% EtOAc/PE) для получения 1,9 г (44%) 2-циклопропилпиридин-3-ил трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 267,0 [M+H]+.
Этап 3. 2-циклопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
[00257] В атмосфере азота смесь 2-циклопропилпиридин-3-ил трифторметансульфоната (5 г, 18,71 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5,71 г, 22,49 ммоль), карбоната калия (5,25 г, 37,99 ммоль) и Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1,56 г, 1,91 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) перемешивали в течение 20 ч. при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в EtOAc (250 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток сначала очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-15% EtOAc/PE), затем дополнительно очищали методом C18-обратно-фазовой хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 0% до 35% ацетонитрила/10 ммоль водного раствора NH4HCO3), получая в результате 3 г (65%) 2-циклопропил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46-8,44 (м, 1H), 7,98-7,96 (м, 1H), 7,00-6,97 (м, 1H), 2,84-2,89 (м, 1H), 1,36 (с, 12H), 1,11-1,07 (м, 2H), 0,98-0,95 (м, 2H). МС (ИЭР) m/z 164,2 [M+H-C6H10]+.
Пример 2. Промежуточное соединение B-10. 4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил и промежуточное соединение B-11. 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил
[00258] Смесь 4-фторбензонитрила (20 г, 165,14 ммоль), 1H-1,2,3-триазола (13 г, 188,23 ммоль) и карбоната калия (46 г, 332,83 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (200 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 3:1 EtOAc/PE) для получения 10 г (36%) 4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрила в виде белого твердого вещества и 9 г (32%) 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрила в виде белого твердого вещества.
[00259] Промежуточное соединение B-10, 4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил (Rf=0,2 в 50% EtOAc/PE): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (с, 2H), 8,22-8,16 (м, 2H), 8,09-8,00 (м, 2H). МС (ИЭР) m/z 171 [M+H]+.
[00260] Промежуточное соединение B-11, 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил (Rf=0,8 в 50% EtOAc/PE): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,25-8,05 (м, 4H), 8,04 (д, J=1,2 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z 171 [M+H]+.
Пример 3. Промежуточное соединение B-12. (4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил )фенил)метанамин
[00261] Раствор промежуточного соединения B-10 (8 г, 47,01 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C порционно обрабатывали алюмогидридом лития (5,7 г, 150,20 ммоль). После завершения добавления полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C, затем гасили добавлением декагидрата сульфата натрия. Полученную в результате смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 10:1 ДХМ/MeOH) для получения [4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил )фенил]метанамина (7,5 г, белое твердое вещество, 92%). МС (ИЭР) m/z 175 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-13. (4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанамин
[00262] (4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил )фенил)метанамин синтезировали из 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрила согласно примеру 3. МС (ИЭР) m/z 175 [M+H]+.
Пример 4. Промежуточное соединение B-14. (2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00263] В атмосферу азота помещали 4-бром-2-хлорбензонитрил (4,3 г, 19,86 ммоль), 1H-пиразол (2 г, 29,38 ммоль), йодид меди (I) (760 мг, 3,99 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,2 г, 8,44 ммоль), карбонат калия (5,5 г, 39,79 ммоль) и 1,4-диоксан (30 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. при 110°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/PE) для получения 3 г (74%) 2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 204 [M+H]+.
Этап 2. (2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00264] Из смеси 2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (3 г, 14,73 ммоль), никеля Ренея (3 г) и MeOH (40 мл) несколько раз откачивали и обратно заливали в нее водород, а затем наполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. при температуре окружающей среды, затем фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 1 г (33%) [2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]метанамина в виде зеленого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 208 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-15. (2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00265] (2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин синтезировали из 4-бром-2-фторбензонитрила в соответствии с примером 4. МС (ИЭР) m/z 192 [M+H]+.
Пример 5. Промежуточное соединение B-16. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-амин
Этап 1. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он
[00266] 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он готовили из 1-(4-бромфенил)этан-1-она в соответствии с этапом 1 примера 4. МС (ИЭР) m/z 187 [M+H]+.
Этап 2. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он О-метилоксим
[00267] Смесь 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-она (3,2 г, 17,30 ммоль), O-метилгидроксиламин гидрохлорида (2,14 г, 25,62 ммоль), уксусной кислоты (6 мл) и EtOH (60 мл) перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/PE) для получения 3,0 г (81%) 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он О-метилоксима в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 216 [M+H]+.
Этап 3. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-амин
[00268] Смесь 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он О-метилоксима (3,0 г, 13,98 ммоль) обрабатывали раствором борана в ТГФ (1 M, 40 мл, 40 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли MeOH (20 мл), а полученный в результате раствор перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 10:1 ДХМ/MeOH) для получения 2,0 г (77%) 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-амин в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 188 [M+H]+.
Пример 6. Промежуточное соединение B-17. (4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00269] Смесь 1H-пиразола (15 г, 220,34 ммоль), 4-фторбензонитрила (27 г, 222,93 ммоль), карбоната калия (60,7 г, 439,19 ммоль) в ДМФ (200 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 110°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (500 мл), а полученные в результате твердые вещества собирали путем фильтрации и сушили в вакууме, что приводило к получению 30 г (80%) 4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрила. МС (ИЭР) m/z 170 [M+H]+.
Этап 2. (4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00270] Из смеси 4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (15 г, 88,66 ммоль), никеля Ренея (10 г), палладия на углеродной подложке (10% масс., 1 г) и гидроксида лития (1 г, 41,75 ммоль) в EtOAc (200 мл) несколько раз откачивали и обратно заливали в нее водород, а затем наполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-10% ДХМ/MeOH), что приводило к получению 8 г (52%) (4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамина. МС (ИЭР) m/z 174 [M+H]+.
Пример 7. Промежуточное соединение B-18. Трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Этап 1. Трет-бутил 4-(1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
[00271] В 250 мл круглодонных колбах, продутых и поддерживаемых в инертной атмосфере азота, смесь 4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (приготовленного из 4-бром-1H-пиразола согласно этапу 1 примера 6) (2,4 г, 9,67 ммоль), трет-бутила 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (3,59 г, 11,61 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (1,19 г, 1,46 ммоль), карбоната калия (4 г, 28,94 ммоль), 1,4-диоксана (70 мл) и воды (16 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/2 этилацетата/петролейного эфира) для получения 3,3 г (97%) трет-бутил 4-(1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 351,0 [M+H]+.
Этап 2. Трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[00272] Смесь трет-бутил 4-(1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1 г, 2,85 ммоль), метанола (100 мл) и палладия на углеродной подложке (нагрузка 10% масс., 500 мг) помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали раствором аммония в метаноле (7 M, 20 мл) и Ni Ренея (500 мг), помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 0,8 г (79%) трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 357,2 [M+H]+.
Пример 8. Промежуточное соединение B-19. 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-амин
Этап 1. 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-он
[00273] Раствор 4-(1H-пиразол-1-ил)бензальдегида (приготовленный из 4-фторбензальдегида согласно этапу 1 примера 6) (1,5 г, 8,71 ммоль) и циклопропилдифенилсульфоний тетрафторбората (2,74 г, 8,72 ммоль) в ТГФ (90 мл) обрабатывали, по капле добавляя раствор трет-бутоксида калия (1 M в ТГФ, 13 мл, 13 ммоль) с перемешиванием при 0°C. После перемешивания в течение 1 ч. при 0°C, добавляли комплекс диэтилэфира тетрафторборной кислоты (50-55% масс./масс., 15 мл), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь вливали в диэтилэфир (300 мл), промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (3×300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-40% EtOAc/PE) для получения 1,4 г (76%) 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-она в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 213 [M+H]+.
Этап 2. 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-он оксим
[00274] Раствор 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-она (900 мг, 4,24 ммоль), ацетата натрия (522 мг, 6,37 ммоль) и хлорида гидроксиламмония (440 мг, 6,38 ммоль) в MeOH (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь вливали в метиловый эфир третичного бутила (50 мл) и промывали водой (2×50 мл) и солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-30% EtOAc/PE) для получения 320 мг (33%) 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-он оксима в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 228 [M+H]+.
Этап 3. 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-амин
[00275] Колбу, содержащую смесь 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-он оксима (820 мг, 3,61 ммоль), никеля Ренея (800 мн) а раствора аммиака в MeOH (7M, 40 мл, 28 ммоль) помещали в атмосферу газообразного водорода и перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 750 мг (97%) 2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутан-1-амина в виде зеленоватого масла. МС (ИЭР) m/z 214 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-20. 4-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00276] Смесь 3,3-дибром-1,1,1-трифторпропан-2-она (6,13 г, 22,72 ммоль), ацетата натрия (1,88 г, 22,93 ммоль) и воды (6 мл) перемешивали в течение 45 мин при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь добавляли к раствору 4-формилбензонитрила (3 г, 22,88 ммоль) и гидроксида аммония (20 мл) в MeOH (100 мл), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 40 мин при температуре окружающей среды, затем в течение 1 ч. при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-50% EtOAc/PE) для получения 5 г (92%) 4-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 238 [M+H]+.
Пример 9. Промежуточное соединение B-21, 4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил, и промежуточное соединение B-22, 4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00277] Раствор промежуточного соединения B-20 (5,0 г, 21,08 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°C порционно обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 844 мг, 21,10 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч. при 0°C по капле добавляли йодометан (2,99 г, 21,07 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. Реакционную смесь вливали в воду (25 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 4,8 г (91%) ~15:1 смеси 4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила и 4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 251,9 [M+H]+.
[00278] Примечание. при необходимости присутствующий в незначительном количестве изомер 4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил можно отделять от основного изомера 4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-15% EtOAc/PE).
Пример 10. Промежуточное соединение B-23. (4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00279] Из смеси промежуточного соединения B-21 (1,5 г, 5,97 ммоль) и никеля Ренея (1,0 г) в EtOAc (20 мл) несколько раз откачивали и обратно заливали в нее водород, а затем наполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. при температуре окружающей среды, затем фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 1,5 г (98%) (4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамина в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 256,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-24. (4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00280] (4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин готовили аналогично промежуточному соединению B-23, замещая йодометан йодометаном-d3. МС (ИЭР) m/z 259,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-25. (4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00281] (4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин готовили из промежуточного соединения B-22 согласно примеру 10.
Промежуточное соединение B-26. (6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамин
[00282] (6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамин готовили в виде желтого масла в соответствии с примером 6. МС (ИЭР) m/z 175,2 [M+H]+.
Пример 11. Промежуточное соединение B-27. трет-бутил 3-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Этап 1. Трет-бутил 3-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
[00283] Смесь 3-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразола гидрохлорида (500 мг, 2,88 ммоль), триэтиламина (873 мг, 8,64 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (753 мг, 3,46 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл), промывали водой (3×30 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 680 мг (99%) трет-бутил 3-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 238 [M+H]+.
Этап 2. Трет-бутил 3-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
[00284] Трет-бутил 3-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат синтезировали из трет-бутил 3-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата согласно примеру 6. МС (ИЭР) m/z 343 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-28. (4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)метанамин
[00285] (4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)метанамин готовили в соответствии с условиями, приведенными в примере 6. МС (ИЭР) m/z 188,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-29. (4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00286] В условиях азота смесь 4-(3-йодо-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (приготовленную из 3-йодо-1H-пиразола согласно этапу 1 примера 6) (2,95 г, 10,00 ммоль), 1-метилпиперазина (1,2 г, 12,00 ммоль), RuPhos Pd G3 (836 мг, 1,00 ммоль) и карбоната цезия (6,52 г, 20,00 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (100 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-5% ДХМ/MeOH) для получения 700 мг (25%) 4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 268,1 [M+H]+.
Этап 2. (4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00287] (4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин синтезировали из 4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил согласно этапу 2 примера 4. МС (ИЭР) m/z 272,1 [M+H]+.
Пример 12. Промежуточное соединение B-30. (4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00288] Смесь 2-бром-1-метил-1H-имидазола (12 г, 74,53 ммоль), (4-цианофенил)бороновой кислоты (13,15 г, 89,44 ммоль), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (6,09 г, 7,45 ммоль), карбоната натрия (15,8 г, 149,06 ммоль), 1,4-диоксана (300 мл) и воды (60 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 80°C в атмосфере азота. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в EtOAc (200 мл), а затем промывали водой (2 x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-5% MeOH/ДХМ) для получения 7,8 г (46%) 4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 184 [M+H]+.
Этап 2. (4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00289] (4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин синтезировали из 4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила в соответствии с этапом 2 примера 4. МС (ИЭР) m/z 188 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-31. (4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол
[00290] Смесь 2-бром-1H-имидазола (20 г, 136,99 ммоль) и карбоната калия (56,71 г, 410,97 ммоль) в ацетоне (200 мл) обрабатывали, по капле добавляя (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (27,29 г, 164,39 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-10% EtOAc/PE) для получения 30 г (80%) 2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 277 [M+H]+
Этап 2. (4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00291] (4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин синтезировали из 2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола в соответствии с примером 12. МС (ИЭР) m/z 304 [M+H]+.
Пример 13. Промежуточное соединение B-32. Этил 1-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат
Этап 1. Этил 1-(4-бромфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат и этил 1-(4-бромфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат
[00292] Раствор (4-бромфенил)гидразина гидрохлорида (10 г, 44,74 ммоль) и этил 2,4-диоксопентаноата (8,5 г, 53,75 ммоль) в EtOH (500 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 80°C, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:10 EtOAc/PE) для получения 8,27 г (61%) этил 1-(4-бромфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата и 1,5 г (11%) этил 1-(4-бромфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата.
[00293] Этил 1-(4-бромфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат (коричневое масло, Rf=0,2 в 50% EtOAc/PE): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,83-7,63 (м, 2H), 7,54-7,37 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 4,38 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z 309, 311 [M+H]+.
[00294] Этил 1-(4-бромфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат (светло-желтое твердое вещество, Rf=0,35 в 50% EtOAc/PE): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,74-7,59 (м, 2H), 7,43-7,26 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 4,24 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z 309, 311 [M+H]+
Этап 2. Этил 1-(4-цианофенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат
[00295] Смесь этил 1-(4-бромфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (8,27 г, 26,75 ммоль), цианида меди (I) (2,7 г, 30,15 ммоль) и ДМФ (20 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 140°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в концентрированный гидроксид аммония (150 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:5 EtOAc/PE) для получения 1,5 г (22%) этил 1-(4-цианофенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 256 [M+H]+.
[00296] Этап 3. Этил 1-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат
[00297] Этил 1-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат синтезировали из этил 1-(4-цианофенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата в соответствии с этапом 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 260 [M+H]+
Промежуточное соединение B-33. Этил 1-(4-(аминометил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат
[00298] Этил 1-(4-бромфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат (синтезированный на этапе 1 примера 13) преобразовывали в этил 1-(4-(аминометил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат согласно этапам 2-3 примера 13. МС (ИЭР) m/z 260,2 [M+H]+.
Пример 14. Промежуточное соединение B-34. (4-(1-(2-(бензилокси)этил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(1-(2-(бензилокси)этил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00299] Смесь промежуточного продукта B-20 (1 г, 4,22 ммоль), ((2-бромэтокси)метил)бензена (1,09 г, 5,07 ммоль) и карбоната цезия (2,75 г, 8,44 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 110°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (100 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 1,5 г (96%) 4-(1-(2-(бензилокси)этил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 371,8 [M+H]+.
Этап 2. (4-(1-(2-(бензилокси)этил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00300] (4-(1-(2-(бензилокси)этил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин синтезировали из 4-(1-(2-(бензилокси)этил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила в соответствии с этапом 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 376,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-35. (4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00301] (4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин синтезировали из промежуточного соединения B-20 в соответствии с примером 14, замещая 3-йодооксетан на ((2-бромэтокси)метил)бензен. МС (ИЭР) m/z 297,95 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-36. Трет-бутил 3-(2-(4-(аминометил)фенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат
[00302] Трет-бутил 3-(2-(4-(аминометил)фенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат синтезировали из промежуточного соединения B-20 в соответствии с примером 14, замещая трет-бутил 3-йодоазетидин-1-карбоксилат на ((2-бромэтокси)метил)бензен. МС (ИЭР) m/z 397,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-37. (4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-бром-N-(цианометил)бензамид
[00303] Раствор 4-бромбензойной кислоты (5 г, 24,87 ммоль), 2-аминоацетонитрила гидрохлорида (3,47 г, 37,50 ммоль), HBTU (14 г, 36,92 ммоль) и ДИЭА (6,42 г, 49,67 ммоль) в ДМФ (100 мл) перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем вливали в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-100% EtOAc/PE) для получения 4 г (67%) 4-бром-N-(цианометил)бензамида в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,82-7,72 (м, 2H), 7,75-7,63 (м, 2H), 4,34 (с, 2H).
Этап 2. 2-(4-бромфенил)-5-хлор-1H-имидазол
[00304] Раствор 4-бром-N-(цианометил)бензамида (2,5 г, 10,46 ммоль), трифенилфосфина (6,86 г, 26,14 ммоль) и тетрахлорида углерода (4,02 г, 26,14 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 50°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме, разводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 1:100 до 25:75 EtOAc/PE) для получения 800 мг (30%) 2-(4-бромфенил)-5-хлор-1H-имидазола в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 258,8 [M+H]+.
Этап 3. 2-(4-бромфенил)-4-хлор-1-метил-1H-имидазол
[00305] Раствор 2-(4-бромфенил)-5-хлор-1H-имидазола (800 мг, 3,11 ммоль) в ДМФ (30 мл) при 0°C порционно обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 186 мг, 4,66 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем обрабатывали йодометаном (661 мг, 4,66 ммоль) при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивания в течение 1 ч. при 0°C, затем реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 600 мг (71%) 2-(4-бромфенил)-4-хлор-1-метил-1H-имидазола в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 272,8 [M+H]+.
Этап 4. 4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00306] Раствор этил 2-(4-бромфенил)-4-хлор-1-метил-1H-имидазола (600 мг, 2,21 ммоль) и цианида меди (I) (297 мг, 3,32 ммоль) в ДМФ (7 мл) перемешивали в течение 24 ч. при 130°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в концентрированный гидроксид аммония (100 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-25% EtOAc/PE) для получения 250 мг (52%) 4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 218,0 [M+H]+.
Этап 5. (4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00307] (4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин синтезировали из 4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила в соответствии с этапом 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 222,0 [M+H]+.
Пример 15. Промежуточное соединение B-38. 1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-карбонитрил
Этап 1. Трет-бутил (4-(3-циано-1H-пиразол-1-ил)бензил)карбамат
[00308] Смесь 1H-пиразол-3-карбонитрила (320 мг, 3,44 ммоль), [4-([[(трет-бутокси)карбонил]амино]метил)фенил]бороновой кислоты (1,03 г, 4,10 ммоль), триэтиламина (521 мг, 5,15 ммоль), пиридина (815 мг, 10,30 ммоль) и ацетата меди (II) (840 мг, 4,62 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 40°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:3 EtOAc/PE) для получения 0,4 г (39%) трет-бутил (4-(3-циано-1H-пиразол-1-ил)бензил)карбамата в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 299 [M+H]+
Этап 2. 1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-карбонитрил
[00309] Раствор трет-бутил (4-(3-циано-1H-пиразол-1-ил)бензил)карбамата (400 мг, 1,34 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ТФУ (5 мл) перемешивали в течение 0,5 ч. при температуре окружающей среды, затем концентрировали в вакууме для получения 0,43 г (неочищенного) 1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-карбонитрила в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 199 [M+H]+
Промежуточное соединение B-39. (4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 1-(4-бромфенил)-5-метил-1H-пиразол
[00310] Смесь (4-бромфенил)гидразина гидрохлорида (3,36 г, 15,03 ммоль) и (E)-бут-2-еналя (1,054 г, 15,03 ммоль) в EtOH (40 мл) обрабатывали йодом (3,82 г, 15,03 ммоль), а полученную в результате смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, удаляли растворитель, а остаток разделяли между EtOAc и 5% водным раствором тиосульфата натрия (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-40% EtOAc/гексан) для получения 477 мг (13%) 1-(4-бромфенил)-5-метил-1H-пиразола. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=2,6 Гц, 1 H), 7,52 (с, 4H), 6,24 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 237,02, 239,01 [M+H]+.
Этап 2. 4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00311] Смесь цианида цинка (260 мг, 2,213 ммоль), дффф (112 мг, 0,20 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0,10 ммоль) и 1-(4-бромфенил)-5-метил-1H-пиразола (477 мг, 2,012 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали до 140°C в течение 16 ч. Добавляли дополнительный цианид цинка (300 мг) и нагревали смесь до 140°C еще в течение 16 ч. Смесь охлаждали, добавляли EtOAc, а органический слой последовательно промывали водой (2x) и солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-60% EtOAc/гексан) для получения 360 мг (98%) 4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,83-7,64 (м, 4H), 6,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 184,07 [M+H]+.
Этап 3. (4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00312] Раствор 4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (360 мг, 1,965 ммоль) в MeOH (30 мл) и уксусной кислоте (3 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин, затем обрабатывали палладием на углеродной подложке (10% масс., 100 мг). Из реакционной смеси три раза откачивали и обратно заливали в нее водород и наполняли водородом до 40 фунт/кв. дюйм. Смесь перемешивали в течение 16 ч., затем фильтровали и сушили для получения 360 мг (98%) (4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамина. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,02-7,85 (м, 4H), 6,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,62-5,41 (м, 2H), 2,58-2,41 (м, 2H), 2,24 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 188,08 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-40. (4-(3-(дифторметил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00313] (4-(3-(дифторметил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин готовили в соответствии с примером 6. МС (ИЭР) m/z 233,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-41. (4-(5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамина гидрохлорид
Этап 1. 2,4,5-трибром-1-метил-1H-имидазол
[00314] К суспензии гидрида натрия (0,787 г, 19,69 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли 2,4,5-трибром-1H-имидазол (5 г, 16,41 ммоль) в ДМФ (10 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч., охлаждали до 0°C и обрабатывали метилйодидом (1,128 мл, 18,05 ммоль). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 16 ч., удаляли ДМФ при сниженном давлении и добавляли EtOAc. Смесь промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 10-80% EtOAc/гексан) приводила к получению 4,87 г (94%) 2,4,5-трибром-1-метил-1H-имидазола. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,62 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 316,77 [M+H]+.
Этап 2. 4-(4,5-дибром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00315] К раствору 2,4,5-трибром-1-метил-1H-имидазола (3,94 г, 12,36 ммоль), (4-цианофенил)бороновой кислоты (1,816 г, 12,36 ммоль) и карбоната калия (3,42 г, 24,72 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,714 г, 0,618 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем нагревали до 90°C в течение 16 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли EtOAc, смесь промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 5-70% EtOAc/гексан) приводила к получению 2,5 г (59%) 4-(4,5-дибром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,74 (м, 4H), 3,75 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 342,00 [M+H]+.
Этап 3. 4-(4-бром-5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00316] К раствору 4-(4,5-дибром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила (380 мг, 1,114 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (0,766 мл, 1,226 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч., затем добавляли раствор N-фтор-N-(фенилсульфонил) бензенсульфонамида (422 мг, 1,337 ммоль) в ТГФ (1 мл) и медленно нагревали реакцию до комнатной температуры в течение 1 ч. Через 16 ч. добавляли EtOAc, смесь промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 7-60% EtOAc/гексан) приводила к получению 210 мг (67%) 4-(4-бром-5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,72 (м, 4H), 3,69 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 279,96, 281,95 [M+H]+
Этап 4. (4-(5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамина гидрохлорид
[00317] Раствор 4-(4-бром-5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила (277 мг, 0,989 ммоль) в MeOH (30 мл) обрабатывали 1N водной HCl (10 мл, 10,00 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин и добавляли палладий на углеродной подложке (10% масс., 100 мг, 0,940 ммоль). Из смеси откачивали и обратно заливали в нее водород (3x) и перемешивали при 40 фунт/кв. Дюйм водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения 239 мг (100%) (4-(5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамина гидрохлорида. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94-7,61 (м, 4H), 7,46 (м, 1H), 4,22-4,03 (м, 2H), 3,65 (с, 3H).
Промежуточное соединение B-42, (4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин, и промежуточное соединение B-43, (4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил и 4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00318] Смесь 4-гидразинилбензонитрила (2 г, 15,02 ммоль), 1,1,1-трифторпентан-2,4-диона (3,1 г, 20,12 ммоль), ацетата натрия (2,5 г, 30,48 ммоль) и уксусной кислоты (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 120°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 10-30% EtOAc/PE) для получения 2 г (53%) ~2:1 смеси 4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила и 4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 252,0 [M+H]+
Этап 2. (4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин и (4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00319] ~2:1 смесь (4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамина и (4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамина синтезировали из ~2:1 смеси 4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила и 4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в соответствии с этапом 2 примера 4. МС (ИЭР) m/z 256,0 [M+H]+.
Пример 16. Промежуточное соединение B-44. трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Этап 1. 4-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00320] 4-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил синтезировали из 3-нитро-1H-пиразола в соответствии с этапом 1 примера 6. МС (ИЭР) m/z 215 [M+H]+.
Этап 2. 4-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00321] 4-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил синтезировали из 4-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в соответствии с этапом 2 примера 18. МС (ИЭР) m/z 185 [M+H]+.
Этап 3. 4-(3-(пиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00322] Смесь 4-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (3 г, 16,29 ммоль), бис(2-хлорэтил)амина (5,7 г, 40,13 ммоль), карбоната цезия (16 г, 49,11 ммоль) и йодида калия (13,3 г) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали в течение 6 суток при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды полученную в результате смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 10:1 ДХМ/MeOH) для получения 3 г (73%) 4-(3-(пиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 254 [M+H]+.
Этап 4. трет-бутил 4-(1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[00323] трет-бутил 4-(1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат синтезировали из 4-(3-(пиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в соответствии с этапом 1 примера 11. МС (ИЭР) m/z 354 [M+H]+.
Этап 5. Трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[00324] Трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат синтезировали из трет-бутил 4-(1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата в соответствии с примером 10. МС (ИЭР) m/z 358 [M+H]+.
Пример 17. Промежуточное соединение B-45. (4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 1-(4-бромфенил)пиразолидин-3-он
[00325] Смесь (4-бромфенил)гидразина гидрохлорида (5 г, 22,37 ммоль) и морфолина (9,57 г, 109,85 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°C обрабатывали, по капле добавляя 3-хлорпропаноил хлорид (2,85 г, 22,45 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем промывали водой (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 50% EtOAc/PE) для получения 2 г (35%) 1-(4-бромфенил)пиразолидин-3-она в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 241,0, 243,0 [M+H]+.
Этап 2. 1-(4-бромфенил)-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он
[00326] Смесь 1-(4-бромфенил)пиразолидин-3-она (2 г, 8,30 ммоль) и гексагидрата хлорида железа (III) (2,24 г, 8,30 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в EtOAc (100 мл), промывали водой (2×25 мл), а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 25% EtOAc/PE) для получения 1,9 г (91%) 1-(4-бромфенил)-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 239,0, 241,0 [M+H]+.
Этап 3. 1-(4-бромфенил)-2-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он и 1-(4-бромфенил)-3-метокси-1H-пиразол
[00327] Смесь 1-(4-бромфенил)-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она (1,8 г, 7,53 ммоль) и карбоната калия (5,20 г, 37,63 ммоль) в воде (48 мл) и Твин 20 (2 мл) обрабатывали, по капле добавляя йодометан (5,35 г, 37,69 ммоль) с перемешиванием при температуре окружающей среды. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч., затем экстрагировали EtOAc (5×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-100% EtOAc/PE) для получения 900 мг (45%) 1-(4-бромфенил)-3-метокси-1H-пиразола в виде грязно-белого твердого вещества и 800 мг (40%) 1-(4-бромфенил)-2-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она в виде желтого масла.
[00328] 1-(4-бромфенил)-2-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он (Rf=0,1 в 75% EtOAc/PE): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,84 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,73-7,71 (м, 2H), 7,34-7,31 (м, 2H), 5,64 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H). 13C ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 167,8, 141,7, 135,9, 132,9, 125,6, 121,7, 96,2, 29,3. МС (ИЭР) m/z 253,0, 255,0 [M+H]+.
[00329] 1-(4-бромфенил)-3-метокси-1H-пиразол (Rf=0,8 в 75% EtOAc/PE): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,58-7,56 (м, 4H), 5,95 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H). 13C ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 166,5, 139,3, 131,9, 128,5, 118,9, 117,7, 93,4, 56,5. МС (ИЭР) m/z 253,0, 255,0 [M+H]+.
Этап 4. 4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00330] В атмосфере азота смесь 1-(4-бромфенил)-3-метокси-1H-пиразола (900 мг, 3,56 ммоль), цианида цинка (416 мг, 3,54 ммоль), tBuXPhos (76 мг, 0,18 ммоль) и tBuXPhos Pd G3 (141 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (20 мл) интенсивно перемешивали в течение 18 ч. при 40°C. Реакционную смесь вливали в концентрированный раствор карбоната калия (10 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 6% EtOAc/PE) для получения 500 мг (67%) 4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 200,1 [M+H]+.
Этап 5. (4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00331] (4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин готовили из 4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в соответствии с этапом 2 примера 4. МС (ИЭР) m/z 203,7 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-46. 1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3,5-дикарбонитрил
Этап 1. Трет-бутил (4-(3,5-дициано-1H-пиразол-1-ил)бензил)карбамат
[00332] Смесь 1H-пиразол-3,5-дикарбонитрила (1,00 г, 8,47 ммоль), (4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновой кислоты (4,25 г, 16,93 ммоль), ацетата меди (II) (1,54 г, 8,47 ммоль), бис(триметилсилил)амида натрия (10,2 мл 1M раствора в ТГФ, 10,20 мл, 10,20 ммоль), пиридина (Py, 3,35 г, 42,34 ммоль) и 4Å молекулярных сит (1 г) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение ночи при 120°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-25% EtOAc/PE) для получения 300 мг (11%) трет-бутил (4-(3,5-дициано-1H-пиразол-1-ил)бензил)карбамата в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 324,0 [M+H]+.
Этап 2. 1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3,5-дикарбонитрил
[00333] Раствор трет-бутил (4-(3,5-дициано-1H-пиразол-1-ил)бензил)карбамата (300 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ТФУ (3 мл) перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, диспергировали в воде (20 мл), нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а полученную в результате смесь экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 100 мг (48%) 1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3,5-дикарбонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 223,7 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-47. (4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 2-бром-4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол
[00334] 2-бром-4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол готовили из 2-бром-4-метил-1H-имидазола согласно этапу 1 примера 14. МС (ИЭР) m/z 216,9, 218,9 [M+H]+.
Этап 2. 4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00335] 4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил готовили из 2-бром-4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазола согласно этапу 1 примера 12. МС (ИЭР) m/z 239,7 [M+H]+.
Этап 3. (4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00336] (4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин готовили из 4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 244,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-48. 1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропан-1-амин
[00337] К раствору промежуточного соединения B-21 (500 мг, 1,99 ммоль) и изопропоксида титана (IV) (0,642 мл, 2,19 ммоль) в диэтилэфире (10 мл) добавляли этилмагния бромид (1,460 мл, 4,38 ммоль) при -70°C. Смесь разводили ТГФ (3 мл) и перемешивали при -70°C в течение 10 мин, затем медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь обрабатывали эфиратом трехфтористого бора (0,504 мл, 3,98 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили путем добавления 1N HCl (6 мл), добавляли диэтилэфир (30 мл) и ощелачивали смесь 10% NaOH (20 мл) до достижения pH 11-12. Смесь дважды экстрагировали диэтилэфиром, а объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка, который очищали методом хроматографии на силикагеле для получения 1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропан-1-амина (62 мг, 11%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,58 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=0,9 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 1,19-1,12 (м, 2H), 1,07-1,00 (м, 2H). МС (ИЭР) m/z 282,15 [M+H]+.
Пример 18. Промежуточное соединение B-49. 2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
Этап 1. 2-хлор-N-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амин
[00338] Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (730 мг, 3,76 ммоль) и ДИЭА (1,22 г, 9,40 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали, по капле добавляя раствор промежуточного соединения B-23 (800 мг, 3,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°C. раствор перемешивали в течение 2 ч. при -78°C и оставляли постепенно нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. перед концентрированием в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 0-50% EtOAc/PE) для получения 1,1 г (85%) 2-хлор-N-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амина в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 413,1 [M+H]+
Этап 2. 2-хлор-N4-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамин
[00339] Смесь 2-хлор-N-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амина (1,100 г, 2,67 ммоль), порошка железа (744 мг, 13,32 ммоль) и хлорида аммония (285 мг, 5,33 ммоль) в 3:3:1 ТГФ/EtOH/вода (21 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-100% EtOAc/PE) для получения 0,9 г (88%) 2-хлор-N4-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамина в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 383,1 [M+H]+.
Этап 3. 2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00340] Смесь 2-хлор-N4-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамина (900 мг, 2,35 ммоль) и КДИ (1,525 г, 9,40 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 40°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в EtOAc (100 мл). Полученный в результате раствор промывали водой (3×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-100% EtOAc/PE) для получения 0,7 г (73%) 2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 408,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-50. 2-(диметиламино)этил метансульфонат
[00341] Смесь 2-(диметиламино)этан-1-ола (890 мг, 9,98 ммоль), триэтиламина (3,03 г, 29,94 ммоль) и ДХМ (50 мл) обрабатывали метансульфонил хлоридом (1,725 г, 17,25 ммоль) при 0°C, а полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. Реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 500 мг (неочищенного) 2-(диметиламино)этил метансульфоната в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 168 [M+H]+.
Пример 19. Промежуточное соединение B-51. 5-(аминометил)-2-метилизоиндолин-1-он
Этап 1. 2-метил-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрил
[00342] Смесь 1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила (500 мг, 3,16 ммоль) и ДМФ (10 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 190 мг, 4,75 ммоль) при 0°C, а полученную в результате смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при комнатной температуре. Добавляли йодометан (539 мг, 3,80 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. Реакционную смесь вливали в лед/воду (50 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 150 мг (28%) 2-метил-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 173,1 [M+H]+.
Этап 2. 5-(аминометил)-2-метилизоиндолин-1-он
[00343] 5-(аминометил)-2-метилизоиндолин-1-он получали в виде белого твердого вещества из 2-метил-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 176,8 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-52. (4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00344] (4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин готовили в соответствии с примером 6. МС (ИЭР) m/z 191,8 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-53. (4-(2-метил-1H-пиррол-1-ил)фенил)метанамин
[00345] (4-(2-метил-1H-пиррол-1-ил)фенил)метанамин готовили в соответствии с условиями, приведенными в примере 6. МС (ИЭР) m/z 182,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-54. (3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00346] (3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин готовили из 3,4-дифторбензонитрила согласно примеру 6.
Промежуточное соединение B-55. 2-(2-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[00347] 2-(2-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан получали в виде бесцветного масла из 1-бром-2-(дифторметил)бензена согласно этапу 4 примера 1. ГХ-МС (ЭУ) m/z 254,1 [M]+.
Промежуточное соединение B-56. 1-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-он
[00348] 1-(2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-он получали в виде коричневого твердого вещества из 1-(2-бромфенил)этан-1-она согласно этапу 4 примера 1. МС (ИЭР) m/z 246,8 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-57. 2-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[00349] 2-(4-Фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан синтезировали в виде желтого масла из 2-бром-4-фторфенола согласно примеру 1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,42-7,37 (м, 2H), 7,25-7,14 (м, 1H), 3,18-3,06 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,80 Гц, 6H), 1,18-1,06 (м, 12H).
Промежуточное соединение B-58. 2-(5-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
[00350] 2-(5-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан синтезировали из 2-бром-5-фторфенола согласно примеру 1. МС (ИЭР) m/z 265 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-59. 5-фтор-2-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Этап 1. 5-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-амин
[00351] В 100 мл колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь 2-бром-5-фторпиридин-3-амина (1 г, 5,24 ммоль), изопропенилтрифторбората калия (852 мг, 5,76 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (427 мг, 0,52 ммоль), карбоната калия (1,445 г, 10,46 ммоль), 1,4-диоксана (40 мл) и воды (5 мл) перемешивали в течение 6 ч. при 105°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разводили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 1/100 до 1/3 EtOAc/PE) для получения 700 мг (88%) 5-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-амина в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 152,9 [M+H]+.
Этап 2. 5-фтор-2-изопропилпиридин-3-амин
[00352] Смесь 5-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-амина (700 мг, 4,60 ммоль), MeOH (20 мл) и гидроксида палладия на подложке из углерода (≥75% Pd, 500 мг) помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 2 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 500 мг (70%) 5-фтор-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-амина в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 155,2 [M+H]+.
Этап 3. 5-фтор-2-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
[00353] Смесь 5-фтор-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-амина (500 мг, 3,24 ммоль), ацетонитрила (3 мл), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (907 мг, 3,57 ммоль) и бензоилпероксида (78 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали трет-бутиловым эфиром (501 мг, 4,86 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч., затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 1/100 до 1/10 EtOAc/PE) для получения 140 мг (16%) 5-фтор-2-(пропан-2-ил)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде красного твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 266,1 [M+H]+.
Пример 20. Промежуточное соединение B-60. 3-изопропил-4-(трибутилстаннил)пиридин
Этап 1. 4-бром-3-изопропилпиридин
[00354] Смесь 3-(пропан-2-ил)пиридин-4-ола (синтезированную из 3-бромпиридин-4-ола согласно этапам 1-2 примера 1) (1 г, 7,29 ммоль), трибромида фосфора (2,13 г, 7,87 ммоль) и фосфорилбромида (2,14 г, 7,46 ммоль) перемешивали в течение 3 ч. при 120°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в лед/воду (20 мл) и доводили значение pH до 8 с помощью 2N NaOH. Полученный в результате раствор промывали ДХМ (2×100 мл), а органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 1/99 до 25/75 EtOAc/PE) для получения 500 мг (34%) 4-бром-3-(пропан-2-ил)пиридина в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 199,9, 201,9 [M+H]+.
Этап 2. 3-изопропил-4-(трибутилстаннил)пиридин
[00355] В колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, раствор 4-бром-3-(пропан-2-ил)пиридина (600 мг, 3,00 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°C по капле обрабатывали н-бутиллитием (2,5 M в гексане, 1,2 мл, 3,00 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при -78°C. Добавляли трибутилхлорстаннан (1,04 г, 3,18 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. при -78°C. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл), а полученный в результате раствор экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 1/99 до 25/75 EtOAc/PE) для получения 180 мг (15%) 3-изопропил-4-(трибутилстаннил)пиридина в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (с, 1H), 8,31 (д, J=4,80 Гц, 1H), 7,27 (д, J=5,40 Гц, 1H), 2,71-2,66 (м, 1H), 1,65-1,49 (м, 6H), 1,41-1,22 (м, 18H), 0,99-0,84 (м, 9H).
Промежуточное соединение B-61. 3-изопропил-2-(трибутилстаннил)пиридин
[00356] 3-изопропилпиридин-2-ол (приготовленный из 3-бромпиридин-2-ола согласно этапам 1 и 2 примера 1) использовали для приготовления 3-изопропил-2-(трибутилстаннил)пиридина в виде бесцветного масла согласно примеру 20. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (шир. с, 1H), 7,46-7,44 (м, 1H), 7,15-7,07 (м, 1H), 2,88-2,85 (м, 1H), 1,65-1,17 (м, 24H), 0,91-0,75 (м, 9H).
Промежуточное соединение B-62. 9-(4-бромбензил)-2-хлор-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00357] 9-(4-бромбензил)-2-хлор-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он синтезировали из (4-бромфенил)метанамина в соответствии с примером 18. МС (ИЭР) m/z 341 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-63. (4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-азидобензонитрил
[00358] Смесь 4-аминобензонитрила (5 г, 42,32 ммоль) в ТФУ (3,25 мл) и ацетонитрила (100 мл) обрабатывали, по капле добавляя трет-бутиловый нитрит (7,55 г, 73,22 ммоль) и азидотриметилсилан (6,75 мл) с перемешиванием при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°C, затем вливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/3 EtOAc/PE) для получения 3,8 г (62%) 4-азидобензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 145,1 [M+H]+.
Этап 2. 4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил
[00359] В 100 мл круглодонной колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере, смесь 4-азидобензонитрила (2 г, 13,88 ммоль), 1-(трифенил-λ5-фосфанейлиден)пропан-2-она (4,4 г, 13,82 ммоль) и толуола (25 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме, а полученный в результате остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/PE) для получения 2,1 г (82%) 4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 185,1 [M+H]+.
Этап 3. (4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)метанамин
[00360] (4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)метанамин получали из 4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрила согласно примеру 10. МС (ИЭР) m/z 189,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-64. 6-(аминометил)-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он
[00361] 6-(аминометил)-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он готовили в соответствии с примером 19. МС (ИЭР) m/z 191,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-65. 1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-карбонитрил
[00362] 1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-карбонитрил готовили в виде бесцветного масла из 1H-пиразол-3-карбонитрила в соответствии с примером 15. МС (ИЭР) m/z 199,0 [M+H]+
Промежуточное соединение B-66. (4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 2-бром-1-(4-бромфенил)пропан-1-он
[00363] Смесь 1-(4-бромфенил)пропан-1-она (10 г, 46,93 ммоль) и уксусной кислоты (20 мл) обрабатывали, по капле добавляя бром (8,2 г, 51,31 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 25°C. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/10 EtOAc/PE) для получения 5,0 г (36%) 2-бром-1-(4-бромфенил)пропан-1-она в виде желтого твердого вещества (Rf=0,4 в 25% EtOAc/PE). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96-7,77 (м, 2H), 7,72-7,54 (м, 2H), 5,21 (кв, J=6,60 Гц, 1H), 1,89 (д, J=6,60 Гц, 3H).
Этап 2. 4-(4-бромфенил)-2,5-диметилоксазол
[00364] Смесь 2-бром-1-(4-бромфенил)пропан-1-она (4,0 г, 13,70 ммоль) и ацетамида (814 мг, 13,78 ммоль) перемешивали в течение 1 ч. при 135°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/10 EtOAc/PE) для получения 2,3 г (67%) 4-(4-бромфенил)-2,5-диметилоксазола в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 251,6, 253,6 [M+H]+.
Этап 3. 4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензонитрил
[00365] 4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензонитрил готовили из 4-(4-бромфенил)-2,5-диметилоксазола согласно этапу 4 примера 17. МС (ИЭР) m/z 199,0 [M+H]+
Этап 4. (4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)фенил)метанамин
[00366] (4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)фенил)метанамин получали из 4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензонитрила в виде бесцветного масла согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 203,2 [M+H]+
Промежуточное соединение B-67 1-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил и промежуточное соединение B-68 1-(4-(аминометил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбонитрил
[00367] Смесь (~1:1) 1-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрила и 1-(4-(аминометил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбонитрила готовили из 5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрила согласно примеру 15. МС (ИЭР) m/z 212,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-69. (4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)метанамин
[00368] трет-бутил (4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензил)карбамат (образуемый в реакции 3-бром-1-метил-1H-пиразола и (4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновой кислоты согласно этапу 1 примера 7) использовали в приготовлении указанного соединения после этапа 2 примера 15. МС (ИЭР) m/z 188,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-70. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-хлор-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00369] 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-хлор-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (приготовленный из промежуточного соединения B-17 согласно примеру 18) использовали в приготовлении 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-хлор-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она согласно примеру 33. МС (ИЭР) m/z 341 [M+H]+.
Пример 21. Промежуточное соединение B-71. 4-хлор-2-(2-изопропилфенил)-5-нитропиримидин
Этап 1. 2-хлор-4-метокси-5-нитропиримидин
[00370] Раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (50 г, 257,76 ммоль) в MeOH (1 л) при -30°C обрабатывали, по капле добавляя раствор метанолата натрия (13,9 г, 257 ммоль) в MeOH (500 мл), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 с при 0°C. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-10% EtOAc/PE) для получения 10 г (20%) 2-хлор-4-метокси-5-нитропиримидина в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 190 [M+H]+.
Этап 2. 2-(2-изопропилфенил)-4-метокси-5-нитропиримидин
[00371] Смесь 2-хлор-4-метокси-5-нитропиримидина (11 г, 58 ммоль), (2-изопропилфенил)бороновой кислоты (9,52 г, 58 ммоль), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4,73 г, 5,80 ммоль) и карбоната калия (16,02 г, 116 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) и воде (50 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-10% EtOAc/PE) для получения 10 г (63%) 2-(2-изопропилфенил)-4-метокси-5-нитропиримидина в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 274 [M+H]+.
Этап 3. 2-(2-изопропилфенил)-5-нитропиримидин-4-ол
[00372] Смесь 2-(2-изопропилфенил)-4-метокси-5-нитропиримидина (6 г, 22 ммоль) и 33% бромводорода в уксусной кислоте (100 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду/на лед (300 мл) и экстрагировали ДХМ (2×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 5 г (88%) 2-(2-изопропилфенил)-5-нитропиримидин-4-ола в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 260 [M+H]+.
Этап 4. 4-хлор-2-(2-изопропилфенил)-5-нитропиримидин
[00373] Смесь 2-(2-изопропилфенил)-5-нитропиримидин-4-ола (5 г, 19,3 ммоль) и оксихлорида фосфора (V) (100 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 90°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-10% EtOAc/PE) для получения 2,7 г (50%) 4-хлор-2-(2-изопропилфенил)-5-нитропиримидина в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,35 (с, 1H), 7,89-7,79 (м, 1H), 7,64-7,48 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 1H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H). МС (ИЭР) m/z 278,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-72. (4-(1,4-диметил-1H-пиразол-3-ил)фенил)метанамин
[00374] Используя аналогичную последовательность действий, что и при приготовлении промежуточного соединения B-69, синтезировали (4-(1,4-диметил-1H-пиразол-3-ил)фенил)метанамин из 3-бром-1,4-диметил-1H-пиразола (полученного из 3-бром-4-метил-1H-пиразола с применением условий из примера 9). МС (ИЭР) m/z 202,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-73. (4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(5-амино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00375] Смесь 4-гидразинилбензонитрила гидрохлорида (742 мг, 4,37 ммоль), 4,4,4-трифтор-3-оксобутанитрила (500 мг, 3,65 ммоль) и EtOH (10 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 3/7 EtOAc/PE) для получения 181 мг (20%) 4-(5-амино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 253,0 [M+H]+
Этап 2. 4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00376] В герметично закрытой пробирке смесь 4-(5-амино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (130 мг, 0,52 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,052 г, 4,54 ммоль), карбоната цезия (503 мг, 1,54 ммоль) и ацетонитрила (5 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1:3 EtOAc/PE) для получения 120 мг (72%) 4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 323,1 [M+H]+.
Этап 3. (4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00377] (4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин получали в виде желтого твердого вещества из 4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 327,1 [M+H]+
Промежуточное соединение B-74. (4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00378] Смесь (L)-пролина (1,0 г, 8,69 ммоль), MeOH (20 мл), триэтиламина (1,2 мл) и ацетата цинка (796 мг, 4,34 ммоль) перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре окружающей среды, а преципитат собирали путем фильтрования и сушили в вакууме для получения 1,4 г (неочищенного) Zn[(L)пролина]2 в виде белого твердого вещества.
[00379] Раствор 4-гидразинилбензонитрила гидрохлорида (1,69 г, 9,96 ммоль), метил 3-оксобутаноата (1,16 г, 9,96 ммоль), воды (10 мл) и Zn[(L)пролина]2 (293 мг, 0,99 ммоль) перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем реакционную смесь разводили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/9 EtOAc/PE) для получения 120 мг (6%) 4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 213,9 [M+H]+.
Этап 2. (4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00380] (4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин получали в виде желтого твердого вещества из 4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 218,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-75. 4-хлор-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-5-нитропиримидин
[00381] 4-хлор-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-5-нитропиримидин готовили из 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в соответствии с примером 21. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,34 (с, 1H), 7,54-7,45 (м, 1H), 7,35-7,25 (м, 1H), 7,26-7,13 (м, 1H), 3,45-3,29 (м, 1H), 1,42-1,27 (м, 6H). МС (ИЭР) m/z 295,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-76. (3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00382] Способом, аналогичным приготовлению промежуточного соединения B-23, готовили (3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин в виде зеленого масла, начиная с 3,5-дифтор-4-формилбензонитрила. МС (ИЭР) m/z 291,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-77. (2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00383] Способом, аналогичным приготовлению промежуточного соединения B-23, готовили (2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин из 2-фтор-4-формилбензонитрила.
Промежуточное соединение B-78. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил трифторметансульфонат
[00384] Смесь промежуточного соединения B-94 (5 г, 13,87 ммоль), триэтиламина (6,20 мл, 44,69 ммоль) и ДХМ (100 мл) при -25°C обрабатывали, по капле добавляя раствор трифторметансульфонового ангидрида (4,30 г, 15,23 ммоль) в ДХМ (100 мл), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при -25°C. Затем реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и экстрагировали ДХМ (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Начальная очистка методом хроматографии на силикагеле (с элюированием сначала градиентом 0-100% EtOAc/PE, затем градиентом 0-10% MeOH/ДХМ) давала неочищенный продукт (Rf=0,1 в 100% EtOAc), а вторая очистка с помощью C18-обратно-фазовой хроматографии на силикагеле (с элюированием градиентом 5-95% ацетонитрила/раствора NH4HCO3 (0,05%)) давала чистый 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил трифторметансульфонат (1,02 г, 14,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (шир. с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,52-7,44 (м, 5H), 7,42-7,34(м, 2H), 7,25-7,19 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,40-3,31 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,90 Гц, 6H). МС (ИЭР) m/z 493 [M+H]+.
Пример 22. Промежуточное соединение B-79. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00385] В атмосфере азота смесь промежуточного соединения B-78 (очистка ~80%, 300 мг, 0,49 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (774,4 мг, 3,05 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (49,76 мг, 0,06 ммоль), ацетата калия (515,8 мг, 5,26 ммоль) и бромида лития (106,1 мг, 1,23 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1:20 MeOH/ДХМ) для получения 110 мг 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (очистка ~69% методом ВЭЖХ, с примесью бис(дифенилосфино)ферроцена диоксида). МС (ИЭР) m/z 471 [M+H]+.
Пример 23. Промежуточное соединение B-80. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(пиперидин-4-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
Этап 1. Трет-бутил 4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
[00386] Трет-бутил 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (полученный из трет-бутил 4 (аминометил)пиперидин-1-карбоксилата согласно примеру 31) использовали для приготовления трет-бутил 4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата согласно примеру 33. МС (ИЭР) m/z 466,2 [M+H]+
Этап 2. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(пиперидин-4-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00387] 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(пиперидин-4-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он синтезировали в виде светло-желтого твердого вещества из трет-бутил 4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата согласно примеру 36. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (с, 1H), 7,55-7,35 (м, 3H), 7,30-7,15 (м, 1H), 3,75-3,65 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,99-2,82 (м, 2H), 2,43-2,34 (м, 2H), 2,01-1,85 (м, 1H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,30-1,01 (м, 8H). МС (ИЭР) m/z 366,2 [M+H]+
Промежуточное соединение B-81. (4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 1-(4-бромфенил)-2,2-диметилпропан-1,3-диол
[00388] Смесь 4-бромбензальдегида (21,6 г, 116,75 ммоль), 2-метилпропаналя (18 г, 249,63 ммоль) и MeOH (200 мл) обрабатывали, медленно добавляя раствор 2 N водного раствора гидроксида калия (125 мл) при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. при 67°C, а затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали для удаления MeOH и обрабатывали водой (100 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали EtOAc (3×100 мл), органические слои затем объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с ДХМ, фильтровали и концентрировали для получения 18 г (59%) 1-(4-бромфенил)-2,2-диметилпропан-1,3-диола в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 241,2, 243,2 [M+H-H2O]+.
Этап 2. 2-(4-бромфенил)-3,3-диметилоксетан
[00389] Смесь 1-(4-бромфенил)-2,2-диметилпропан-1,3-диола (8 г, 30,87 ммоль), ДХМ (100 мл) и триэтиламина (3,12 г, 30,83 ммоль) обрабатывали, медленно добавляя хлорид метансульфонила (3,90 г, 34,05 ммоль) при 0°C, а полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при температуре окружающей среды. Полученную в результате смесь промывали водой (2×100 мл) и вливали в 50% водный раствор NaOH (15,5 мл). Затем добавляли тетрабутиламмония гидросульфат (0,23 г, 6,77 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали ДХМ (2×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/20 EtOAc/PE) для получения 3,3 г (44%) 2-(4-бромфенил)-3,3-диметилоксетан в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58-7,41 (м, 2H), 7,21-7,08 (м, 2H), 5,45 (с, 1H), 4,52 (д, J=5,60 Гц, 1H), 4,24 (д, J=5,60 Гц, 1H), 1,39 (с, 3H), 0,78 (с, 3H).
Этап 3. 4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)бензонитрил
[00390] 4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)бензонитрил готовили в виде желтого масла согласно этапу 5 примера 25. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71-7,63 (м, 2H), 7,44-7,35 (м, 2H), 5,52 (с, 1H), 4,55 (д, J=5,60 Гц, 1H), 4,26 (д, J=5,60 Гц, 1H), 1,43 (с, 3H), 0,77 (с, 3H).
Этап 4. (4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)фенил)метанамин
[00391] [4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)фенил]метанамин готовили в виде желтого масла согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 192,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-82. 9-(4-азидобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7, 9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00392] Раствор азида натрия (490 мг, 7,54 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) и воде (0,5 мл) обрабатывали, добавляя промежуточное соединение B-134 (950 мг, 2,64 ммоль) и трет-бутилнитрит (3,3 г, 32,04 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. при температуре окружающей среды, затем вливали в солевой раствор (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 2:1 EtOAc/PE) для получения 303,4 мг (30%) 9-(4-азидобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7, 9-дигидро-8H-пурин-8-она в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 7,38-7,45 (м, 5H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,04-7,00 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 3,32-3,30 (м, 1H), 1,16-1,11 (м, 6H). МС (ИЭР) m/z 386,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-83. 2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00393] 2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он готовили аналогично с промежуточным соединением B-79, начиная с 1-(4-бромфенил)этан-1-амина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,64-7,62 (м, 2H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,40-7,36 (м, 4H), 7,25-7,23 (м, 1H), 5,72-5,70 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 1,95 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,27 (с, 12H), 1,03-1,00 (м, 6H). МС (ИЭР) m/z 485,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-84, трет-бутил 4-(2-йодо-1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(2-йодо-1-метил-1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Этап 1. 4-йодо-1-метил-1H-имидазол и 5-йодо-1-метил-1H-имидазол
[00394] В атмосфере азота при 0°C раствор 4-йодо-1H-имидазола (5,82 г, 30,00 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали, порционно добавляя гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,44 г, 36,00 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°C добавляли йодометан (2,8 мл, 45,00 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. при 0°C. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 6,24 г (90%) ~3:1 смеси 4-йодо-1-метил-1H-имидазола и 5-йодо-1-метил-1H-имидазола в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 209 [M+H]+
Этап 2. Трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат и трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
[00395] ~3:1 смесь 4-йодо-1-метил-1H-имидазола и 5-йодо-1-метил-1H-имидазола (6,24 г, 30,00 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (11,1 г, 36,00 ммоль), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (2,45 г, 3,00 ммоль) и карбоната натрия (6,36 г, 60,00 ммоль) в воде (60 мл) и 1,4-диоксане (300 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 3 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в EtOAc (100 мл) и промывали водой (2×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-5% ДХМ/MeOH) для получения 5 г (57%) ~3:1 смеси трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 264 [M+H]+
Этап 3. Трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[00396] из ~3:1 смеси трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (5 г, 19,01 ммоль) и палладия на подложке из углерода (10% масс., 5 г) в MeOH (100 мл) несколько раз откачивали и обратно заливали в нее водород, а затем наполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды перед фильтрацией и концентрацией в вакууме, что приводило к получению 1,7 г (34%) ~3:1 смеси трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 266 [M+H]+
Этап 4. Трет-бутил 4-(2-йодо-1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(2-йодо-1-метил-1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[00397] ~3:1 смесь трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,67 г, 6,30 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°C обрабатывали, по капле добавляя н-бутиллитий (2,5 M в ТГФ, 3 мл, 7,56 ммоль). После перемешивания смеси в течение 45 мин при -78°C добавляли раствор I2 (4,79 г, 18,87 ммоль) в ТГФ (15 мл), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 ч. при -78°C. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-50% EtOAc/PE) для получения 1,16 г (47%) ~3:1 смеси трет-бутил 4-(2-йодо-1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(2-йодо-1-метил-1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР) m/z 392 [M+H]+
Промежуточное соединение B-85, 2-бром-1-изопропил-4-метил-1H-имидазол и 2-бром-1-изопропил-5-метил-1H-имидазол
[00398] Смесь 2-бром-5-метил-1H-имидазола (500 мг, 3,13 ммоль) и ДМФ (10 мл) обрабатывали, порционно добавляя NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 250 мг, 5,22 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин при 0°C добавляли 2-йодопропан (639 мг, 3,76 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 1% до 3% EtOAc/PE) для получения 400 мг (64%) ~8:1 смеси 2-бром-1-изопропил-4-метил-1H-имидазола и 2-бром-1-изопропил-5-метил-1H-имидазола в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 203, 205 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-86. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
Этап 1. 9-(4-йодобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00399] Смесь промежуточного соединения B-134 (4,8 г, 13,35 ммоль) и ДМСО (13 мл) при 0°C обрабатывали, медленно добавляя серную кислоту (16 мл). После перемешивания в течение 1 ч. добавляли раствор нитрита натрия (1,29 г, 18,70 ммоль) в воде (4 мл), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°C с последующим добавлением по капле раствора йодида калия (6,2 г, 37,34 ммоль) в воде (20 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем вливали в воду (50 мл) и экстрагировали в ДХМ (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 50-50% EtOAc/PE) для получения 5 г (80%) 9-(4-йодобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она в виде красного твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 471,1 [M+H]+
Этап 2. 9-(4-йодобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00400] 9-(4-йодобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он готовили в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 34. МС (ИЭР) m/z 485,1 [M+H]+
Этап 3. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00401] 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он синтезировали согласно примеру 22. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,59 (с, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,50-45 (м, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,21-7,15 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,45 (с, 3H), 3,39-3,32 (м, 1H), 1,27(с, 12H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 6H). МС (ИЭР) m/z 485,3 [M+H]+
Промежуточное соединение B-87. (4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00402] В 100 мл круглодонной колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь 4-(3-бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (приготовленного из 3-бром-5-метил-1H-пиразола согласно примеру 6) (1,0 г, 3,82 ммоль), азетидина (218 мг, 3,82 ммоль), ксантфоса (221 мг, 0,38 ммоль), Pd2(dba)3 (87 мг, 0,10 ммоль), карбоната цезия (3,108 г, 9,54 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 3/7 EtOAc/PE) для получения 200 мг (22%) 4-[3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил]бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 239,1 [M+H]+.
Этап 2. (4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00403] (4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин получали в виде зеленого масла из 4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 243,2 [M+H]+.
Пример 24. Промежуточное соединение B-88. (1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанамин
Этап 1. Трет-бутил ((1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат
[00404] В колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь 3-бромпиридина (2 г, 12,66 ммоль), трет-бутил (пиперидин-4-илметил)карбамата (8,13 г, 37,94 ммоль), трет-бутоксида натрия (3,65 г, 37,98 ммоль), Pd2(dba)3,CHCl3 (1,32 г, 1,28 ммоль), ксантфоса (734 мг, 1,27 ммоль) и 1,4-диоксана (40 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии, элюируя с помощью EtOAc/PE (1/4), для получения трет-бутил ((1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (3 г, 81%). МС (ИЭР) m/z 292 [M+H]+.
Этап 2. (1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанамин
[00405] (1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанамин получали из трет-бутил ((1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата согласно примеру 36. МС (ИЭР) m/z 192 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-89. 2-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-амин
[00406] 2-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-амин готовили в виде желтого твердого вещества из трет-бутил (2-(пиперидин-4-ил)этил)карбамата согласно примеру 24. МС (ИЭР) m/z 206 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-90. 1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-амин
[00407] 1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-амин готовили в виде желтого масла из трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата согласно примеру 24. МС (ИЭР) m/z 178,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-91. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропан-1-амин гидрохлорид
Этап 1 . Трет-бутил (1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропил)карбамат
[00408] Трет-бутил (1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропил)карбамат синтезировали в виде желтого твердого вещества согласно этапу 1 примера 4. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,88 (шир. с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,60 (шир. д, J=8,2 Гц, 2H), 7,35-7,26 (м, 2H), 6,44 (шир. с, 1H), 5,35 (шир. с, 1H), 1,44 (шир. с, 9H), 1,26 (шир. д, J=15,5 Гц, 4H). МС (ИЭР) m/z 300,13 [M+H]+.
Этап 2. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропан-1-амин гидрохлорид
[00409] К раствору трет-бутил (1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропил)карбамата (0,4 г, 1,336 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли HCl (4N в 1,4-диоксане, 3 мл, 12 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 1 ч., затем охлаждали до температуры окружающей среды. Полученную в результате смесь собирали путем вакуумной фильтрации, промывали эфиром и сушили при сниженном давлении для получения 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропан-1-амин гидрохлорида (289 мг, 92%). МС (ИЭР) m/z 200,12 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-92. (4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00410] Смесь 4-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (приготовленную в примере 16) (3 г, 16,29 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (7,56 г, 32,60 ммоль), йодида калия (13,53 г, 81,50 ммоль), карбоната цезия (15,94 г, 48,92 ммоль) и ацетонитрила (40 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 0/100 до 50/50 EtOAc/PE) для получения 2 г (24%) 4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 254,9 [M+H]+
Этап 2. (4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00411] (4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин получали в виде желтого масла из 4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 259,1 [M+H]+
Пример 25. Промежуточное соединение B-93. (4-(4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
Этап 1. (2-(4-бромфенил)-1H-имидазол-4-ил)метанол
[00412] Смесь 4-бромбензен-1-карбоксимидамида (15 г, 75,36 ммоль), концентрированного гидроксида аммония (500 мл), 2,5-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксан-2,5-диола (15 г, 83,26 ммоль) и хлорида аммония (20 г, 373,52 ммоль) перемешивали в течение 1,5 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды полученный в результате преципитат собирали путем фильтрации и сушили в вакууме для получения 12 г (60%) [2-(4-бромфенил)-1H-имидазол-4-ил]метанола в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 252,6, 254,6 [M+H]+.
Этап 2. 2-(4-бромфенил)-1H-имидазол-4-карбальдегид
[00413] Смесь [2-(4-бромфенил)-1H-имидазол-4-ил]метанола (4,5 г, 17,07 ммоль), ТГФ (80 мл) и MnO2 (15,6 г, 179,44 ммоль) перемешивали в течение 18 ч. при 60°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 3,3 г (77%) 2-(4-бромфенил)-1H-имидазол-4-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 250,8, 252,8 [M+H]+.
Этап 3. 2-(4-бромфенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбальдегид
[00414] 2-(4-бромфенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбальдегид готовили в виде желтого твердого вещества согласно примеру 9. МС (ИЭР) m/z 264,8, 266,8 [M+H]+.
Этап 4. 2-(4-бромфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол
[00415] В 100 мл круглодонной колбе с 3 горлышками, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь 2-(4-бромфенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбальдегида (630 мг, 2,31 ммоль) и ДХМ (20 мл) обрабатывали, по капле добавляя трифторид диэтиламиносеры (2,86 мл, 23,05 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 18 ч. при температуре окружающей среды, затем вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали ДХМ (4×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 0/100 до 70/30 EtOAc/PE) для получения 678 мг (56%) 2-(4-бромфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазола в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 286,9, 288,9 [M+H]+.
Этап 5. 4-(4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00416] В 25 мл круглодонной колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь 2-(4-бромфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазола (578 мг, 1,93 ммоль), ДМФ (5 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (233 мг, 0,20 ммоль) и цианида цинка (236 мг, 2,01 ммоль) перемешивали в течение 18 ч. при 120°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (4×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1/1 EtOAc/PE) для получения 150 мг (30%) 4-[4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 234,2 [M+H]+.
Этап 6. (4-(4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00417] [4-[4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]фенил]метанамин получали в виде желтого твердого вещества согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 237,9 [M+H]+.
Пример 26. Промежуточное соединение B-94. 9-(4-гидроксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
Этап 1. 2-хлор-9-(4-гидроксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00418] Смесь 2-хлор-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (приготовленного из (4-метоксифенил)метанамина в соответствии с примером 18) (7 г, 24,08 ммоль) и ДХМ (200 мл) в атмосфере азота при 0°C обрабатывали, по капле добавляя трехбромистый бор (1M в ДХМ, 121 мл, 121 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. при 0°C, затем вливали в воду/лед (500 мл). Твердые вещества собирали путем вакуумной фильтрации и сушили в вакууме для получения 4 г (60%) 2-хлор-9-(4-гидроксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 277 [M+H]+.
Этап 2. 9-(4-гидроксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00419] 9-(4-гидроксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он синтезировали в соответствии с этапом 1 примера 1. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,46 (шир. с, 1H), 9,39 (шир. с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,51-7,35 (м, 3H), 7,26-7,15 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,89 (с, 2H), 3,43-3,50 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 6H). МС (ИЭР) m/z 361 [M+H]+.
Пример 27. Промежуточное соединение B-95. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензойная кислота
[00420] В атмосфере азота смесь метил 4-((2-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензоата (полученного из метил 4-(аминометил)бензоата гидрохлорида согласно примеру 18) (200 мг, 0,628 ммоль), (2-изопропилфенил)бороновой кислоты (154 мг, 0,941 ммоль), 1M фосфата калия (1255 мкл, 1,255 ммоль), XPhos Pd G2 (9,87 мг, 0,013 ммоль) и XPhos (8,97 мг, 0,019 ммоль) нагревали при 110°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, повторно наполняли (2-изопропилфенил)бороновой кислотой (154 мг, 0,941 ммоль), 1M фосфатом калия (1255 мкл, 1,255 ммоль), XPhos Pd G2 (9,87 мг, 0,013 ммоль) и XPhos (8,97 мг, 0,019 ммоль) и нагревали до 110° C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и промывали EtOAc. Водный слой аккуратно окисляли концентрированной HCl до pH 2 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные кислые экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения 257 мг (100% выход) 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 389 [M+H]+
Промежуточное соединение B-96. 9-(3-гидроксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00421] 9-(3-гидроксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он готовили в виде светло-желтого твердого вещества согласно последовательности действий, аналогичной примеру 26. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,54 (шир. с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,52-7,49 (м, 1H), 7,43-7,02 (м, 2H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,10-7,07 (м, 1H), 6,75-6,51 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 3,49-3,40 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,90 Гц, 6H). МС (ИЭР) m/z 361,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-97. (4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)фенил)метанамин гидрохлорид
Этап 1. 4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)бензонитрил
[00422] Смесь оксида меди (I) (0,170 г, 1,189 ммоль), 5-метил-2H-тетразола (1 г, 11,89 ммоль), (4-цианофенил)бороновой кислоты (3,50 г, 23,79 ммоль) и ДМСО (20 мл) перемешивали с доступом к атмосфере в течение 16 ч. при 100°C. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали, разводили ДХМ и MeOH и повторно фильтровали. Фильтрат промывали водой (2x 50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом хроматографии на силикагеле (градиентом от 0 до 5% MeOH/ДХМ) давала 190 мг (9%) 4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)бензонитрила. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,60 (с, 3 H) 7,80 (д, J=8,50 Гц, 2H) 8,2 (д, J=8,50 Гц, 2H). МС (ИЭР) m/z 186,03 [M+H]+
Этап 2. (4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)фенил)метанамин гидрохлорид
[00423] Раствор 4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)бензонитрила (190 мг, 1,026 ммоль) и 1N HCl (10 мл, 10,00 ммоль) в MeOH (30 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали 10% Pd-C (100 мг) и перемешивали в 40 фунт/кв. Дюйм атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат сушили для получения 176 мг (4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)фенил)метанамин гидрохлорида (76%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 3,33 (с, 3 H) 4,02-4,27 (м, 2 H) 7,74 (д, J=8,79 Гц, 2H) 8,09 (д, J=8,79 Гц, 2 H) 8,33-8,68 (шир., 2 H). МС (ИЭР) m/z 190,06 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-98. 2-хлор-7-циклопропил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00424] Смесь циклопропилбороновой кислоты (84 мг, 0,979 ммоль), промежуточного соединения B-49 (200 мг, 0,489 ммоль) и карбоната натрия (104 мг, 0,979 ммоль) в ДХЭ/ДМФ (2:1, 3 мл) обрабатывали суспензией ацетата меди (II) (89 мг, 0,489 ммоль) и 2,2'-бипиридина (76 мг, 0,489 ммоль) в горячем ДХЭ (1 мл) и нагревали до 70°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до остатка, который очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 0-6% MeOH/ДХМ) для получения 2-хлор-7-циклопропил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (0,185 г, 58% выход). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,16-8,12 (м, 1H), 7,60 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,98-2,93 (м, 1H), 1,15 (шир. д, J=6,4 Гц, 2H), 1,05-0,98 (м, 2H). МС (ИЭР) m/z 449,00 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-99 трет-бутил 2-(4-(аминометил)фенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-карбоксилат и промежуточное соединение B-100 трет-бутил 1-(4-(аминометил)фенил)-4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(1H)-карбоксилат
[00425] Трет-бутил 2-(4-(аминометил)фенил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-карбоксилат и трет-бутил 1-(4-(аминометил)фенил)-4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(1H)-карбоксилат готовили из трет-бутил 2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-карбоксилата согласно примеру 6. МС (ИЭР) m/z 315 [M+H]+.
Пример 28. Промежуточное соединение B-101. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00426] Раствор промежуточного соединения B-75 (0,2 M в i-PrOH, 1,69 мл, 0,338 ммоль), (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамина (0,2 M в i-PrOH, 1,86 мл, 0,372 ммоль) и ДИЭА (300 мкл, 1,72 ммоль) нагревали при 50°C в течение 2 ч., затем концентрировали при сниженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (1 мл), ТГФ (1 мл) и воде (1 мл) и обрабатывали железом (55 мг, 1 ммоль) и хлоридом аммония (100 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через хлопковый фильтр и концентрировали в потоке азота. Остаток обрабатывали 1N NaOH (2 мл), экстрагировали EtOAc (2×2 мл), а объединенные экстракты концентрировали при сниженном давлении. Остаток растворяли в диоксане (2 мл), обрабатывали КДИ (150 мг, 900 мкмоль) и нагревали до 80°C в течение 3 ч. Раствор концентрировали в потоке азота и обрабатывали 1N NaOH (2 мл), экстрагировали EtOAc (2×2 мл), а объединенные экстракты концентрировали при сниженном давлении. Очистка с применением Biotage Isolera (25 г колонка, элюирование градиентом 10-80% EtOAc/гексан) давала 101 мг (61% выход) 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она. МС (ИЭР) m/z 489,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-102. (6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамин
[00427] (6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамин готовили в виде желтого масла из 6-хлорникотинонитрила в соответствии с примером 6. МС (ИЭР) m/z 175,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-103. Трет-бутил 3-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[00428] Трет-бутил 3-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат готовили из 3-(1H-пиразол-3-ил)пиперидина дигидрохлорида согласно примеру 11. МС (ИЭР) m/z 357 [M+H]+
Промежуточное соединение B-104. 9-(4-аминобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
Этап 1. Трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)карбамат
[00429] Трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)карбамат (описанный в примере 30) использовали для синтеза трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)карбамата в виде желтого твердого вещества согласно примеру 34. МС (ИЭР) m/z 474,2 [M+H]+.
Этап 2. 9-(4-аминобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00430] 9-(4-аминобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он получали в виде светло-желтого твердого вещества согласно примеру 36. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (с, 1H), 7,63-7,35 (м, 3H), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,07 (шир. с, 2H), 4,86 (с, 2H), 3,56-3,42 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 6H). МС (ИЭР) m/z 374,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-105. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(метиламино)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
Этап 1. Трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)(метил)карбамат
[00431] Трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)(метил)карбамат готовили из трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)карбамата, используя условия, описанные в примере 9. МС (ИЭР) m/z 488,3 [M+H]+.
Этап 2. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(метиламино)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00432] 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(пиперидин-4-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он готовили из трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)(метил)карбамата согласно примеру 36. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (с, 1H), 7,54-7,38 (м, 3H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,45 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,64 (кв, J=5,1 Гц, 1H), 4,88 (с, 2H), 3,55-3,46 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,62 (д, J=5,1 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 6H). МС (ИЭР) m/z 388,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-106. (2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00433] Способом, аналогичным приготовлению промежуточного соединения B-23, готовили (2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин из 2,6-дифтор-4-формилбензонитрила.
Промежуточное соединение B-107. (3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин
[00434] Способом, аналогичным приготовлению промежуточного соединения B-23, готовили (3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)метанамин в виде желтого твердого вещества из 3-фтор-4-формилбензонитрила. МС (ИЭР) m/z 273,6 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-108. 2-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00435] В 30 мл пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения, продутую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали промежуточное соединение B-49 (1,5 г, 3,67 ммоль), (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (2,585 г, 18,35 ммоль), ацетат калия (792 мг, 8,07 ммоль), EtOH (15 мл), воду (3 мл) и PdAMPHOS (260 мг, 0,37 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали микроволновым излучением в течение 4 ч. при 120°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/10 MeOH/ДХМ) и дополнительно очищали продукт методом C18-обратно-фазовой хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 30% до 60% ацетонитрила/воды (10 ммоль NH4HCO3)), что приводило к получению 564 мг (33%) 2-(2-фторпиридин-3-ил)-9-([4-[1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил]метил)-8,9-дигидро-7H-пурин-8-она в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,70 (с, 1H), 8,56-8,53 (м, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,56-7,49 (м, 3H), 5,14 (с, 2H), 3,76 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 470,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-109. (4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)фенил)метанамин
Этап 1. 2-бром-1-(4-бромфенил)пропан-1-он
[00436] Смесь 1-(4-бромфенил)пропан-1-она (10 г, 46,9 ммоль) и уксусной кислоты (20 мл) обрабатывали, по капле добавляя бром (8,2 г, 51,3 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 25°C. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:10 EtOAc/PE) для получения 5,0 г (36%) 2-бром-1-(4-бромфенил)пропан-1-она в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96-7,77 (м, 2H), 7,72-7,54 (м, 2H), 5,21 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 1,89 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Этап 2. 4-(4-бромфенил)-2,5-диметилоксазол
[00437] Смесь 2-бром-1-(4-бромфенил)пропан-1-она (4,0 г, 13,7 ммоль) и ацетамида (814 мг, 13,8 ммоль) нагревали при 135°C в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:10 EtOAc/PE) для получения 2,3 г (67%) 4-(4-бромфенил)-2,5-диметилоксазола в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 251,6, 253,6 [M+H]+.
Этап 3. 4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензонитрил
[00438] 4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензонитрил готовили из 4-(4-бромфенил)-2,5-диметилоксазола согласно этапу 4 примера 17. МС (ИЭР) m/z 199,0 [M+H]+.
Этап 4. (4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)фенил)метанамин
[00439] (4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)фенил)метанамин готовили из 4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 203,2 [M+H]+
Промежуточное соединение B-110. 1-(3-(2-(4-(аминометил)фенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-ил)этан-1-он
Этап 1. 4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил гидрохлорид
[00440] Смесь трет-бутил 3-(2-(4-цианофенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,54 ммоль) и HCl (4M в диоксане, 10 мл) перемешивали в течение 2 ч. при температуре окружающей среды. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме для получения 0,9 г (неочищенного) 4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил гидрохлорида в виде коричневого масла. МС (ИЭР) m/z 292,9 [M+H]+.
Этап 2. 4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил
[00441] 4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил готовили из 4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрил гидрохлорида согласно этапу 2 примера 51. МС (ИЭР) m/z 335,0 [M+H]+.
Этап 3. 1-(3-(2-(4-(аминометил)фенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-ил)этан-1-он
[00442] 1-(3-(2-(4-(аминометил)фенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-ил)этан-1-он синтезировали из 4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 339,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-111 1-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил и промежуточное соединение B-112 1-(4-(аминометил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбонитрил
[00443] ~1:1 смесь 1-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрила и 1-(4-(аминометил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбонитрила готовили согласно примеру 15, используя 5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил вместо 1H-пиразол-3-карбонитрила. МС (ИЭР) m/z 212,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-113. 4-хлор-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-5-нитропиримидин
[00444] 4-хлор-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-5-нитропиримидин готовили из промежуточного соединения B-2 в соответствии с примером 21. МС (ИЭР) m/z 279,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-114 2-(4-бромфенил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он и промежуточное соединение B-115 1-(4-бромфенил)-5-метокси-1H-пиразол
Этап 1. Этил 2-(4-бромфенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилат
[00445] Смесь (4-бромфенил)гидразина гидрохлорида (10 г, 44,74 ммоль), EtOH (500 мл), карбоната калия (31 г, 224,30 ммоль) и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната (10,2 г, 47,17 ммоль) перемешивали в течение 18 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, диспергировали в воде (200 мл) и доводили pH до 4, медленно добавляя 2N HCl. Полученный в результате раствор экстрагировали EtOAc (3×200 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 18 г (неочищенного) этил 2-(4-бромфенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата в виде темно-красного твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 311,0, 313,0 [M+H]+.
Этап 2. 2-(4-бромфенил)-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он
[00446] Смесь этил 2-(4-бромфенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилата (8 г, 25,71 ммоль), NaOH (6,24 г, 156,01 ммоль) и воды (156 мл) перемешивали в течение 4 ч. при 125°C. После охлаждения до температуры окружающей среды доводили значение pH раствора до 3,5 концентрированной HCl, а полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (3×500 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 30% EtOAc/PE) для получения 4,5 г (70%) 2-(4-бромфенил)-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 239,0, 240,9 [M+H]+.
Этап 3. 2-(4-бромфенил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он и 1-(4-бромфенил)-5-метокси-1H-пиразол
[00447] Смесь 2-(4-бромфенил)-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она (4 г, 16,73 ммоль), карбоната калия (11,54 г, 83,50 ммоль), воды (96 мл,) и твин-20 (4 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали, по капле добавляя йодометан (11,88 г, 83,70 ммоль), а полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (4×50 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 9-100% EtOAc/PE) для получения 1,8 г (43%) 2-(4-бромфенил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она в виде грязно-белого твердого вещества и 1,5 г (35%) 1-(4-бромфенил)-5-метокси-1H-пиразола в виде желтого масла.
[00448] 2-(4-бромфенил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он (Rf=0,1 в 50% EtOAc/PE): 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,81 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,77-7,68 (м, 2H), 7,38-7,27 (м, 2H), 5,52 (д, J=3,5 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H). 13C ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 167,8, 146,4, 133,8, 133,7, 129,2, 123,2, 96,2, 37,5. МС (ИЭР) m/z 253,0, 255,0 [M+H]+.
[00449] 1-(4-бромфенил)-5-метокси-1H-пиразол (Rf=0,7 в 50% EtOAc/PE): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,57 (д, J=1,4 Гц, 4H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H). 13C ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 156,9, 140,0, 137,4, 131,7, 123,6, 119,5, 85,9, 58,4. МС (ИЭР) m/z 253,0, 255,0 [M+H]+.
Пример 29. Промежуточное соединение B-116. 2-(4-(аминометил)фенил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он
Этап 1. 4-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00450] 4-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил синтезировали из промежуточного соединения B-114 в виде грязно-белого твердого вещества согласно этапу 5 примера 25. МС (ИЭР) m/z 200,1 [M+H]+.
Этап 2. 2-(4-(аминометил)фенил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он
[00451] 2-(4-(аминометил)фенил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он получали в виде желтого масла из 4-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 203,7 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-117. (4-(5-метокси-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин
[00452] (4-(5-метокси-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин готовили из промежуточного соединения B-115 согласно примеру 29. МС (ИЭР) m/z 203,7 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-118 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этан-1-он и промежуточное соединение B-119 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этан-1-он
[00453] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этан-1-он и 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этан-1-он готовили в соответствии с этапом 1 примера 5 и разделяли методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью от 1% до 50% EtOAc/PE).
[00454] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этан-1-он (Rf=0,2, EtOAc/PE=1/1): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,66 (д, J=1,20 Гц, 1H), 8,22-8,19 (м, 2H), 8,06-8,02 (м, 2H), 7,93 (д, J=1,20 Гц, 1H), 2,66 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 188 [M+H]+.
[00455] 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этан-1-он (Rf=0,7, EtOAc/PE=1/1): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23-8,20 (м, 2H), 8,17-8,14 (м, 2H), 7,99 (с, 2H), 2,65 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 188 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-120. 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этан-1-амин
[00456] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этан-1-амин готовили в виде грязно-белого твердого вещества из промежуточного соединения B-118 согласно этапам 2-3 примера 5. МС (ИЭР) m/z 189 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-121. 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этан-1-амин
[00457] 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этан-1-амин готовили из промежуточного соединения B-119 согласно этапам 2-3 примера 5. МС (ИЭР) m/z 189 [M+H]+
Промежуточное соединение B-122. 2-бром-1-метил-4-нитро-1H-имидазол
[00458] Смесь 2-бром-4-нитро-1H-имидазола (10 г, 52,09 ммоль) и ДМФ (100 мл) обрабатывали, порционно добавляя гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,53 г, 62,83 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин комнатной температуре, добавляли йодометан (8,93 г, 62,89 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в лед/воду (400 мл), а полученный в результате преципитат собирали путем фильтрации и сушили в вакууме для получения 8,8 г (82%) 2-бром-1-метил-4-нитро-1H-имидазола в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 205,7, 207,7 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-123. Трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
[00459] Трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат готовили из 3-бром-1H-пиразола в виде серого масла согласно примеру 7. МС (ИЭР) m/z 357 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-124. [4-[5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил]метанамин
Этап 1. 1-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ол
[00460] Смесь (4-бромфенил)гидразина гидрохлорида (7,4 г, 33,11 ммоль), EtOH (200 мл) и NaOH (1,35 г, 33,76 ммоль) перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляли метил 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (6,89 г, 40,51 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли другую партию NaOH (2,70 г, 67,52 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. при 90°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (200 мл), а pH аккуратно доводили до 4-5, добавляя 1M хлористоводородную кислоту. Полученный в результате раствор экстрагировали EtOAc (3×500 мл), а органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:7 EtOAc/PE) для получения 4,1 г (40%) 1-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ола в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 306,6, 308,6 [M+H]+.
Этап 2. 4-(5-гидрокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил
[00461] 4-(5-гидрокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензонитрил готовили из 1-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ола в виде светло-красного масла согласно этапу 5 примера 25. МС (ИЭР) m/z 253,6 [M+H]+.
Этап 3. 4-[5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензонитрил
[00462] Согласно условиям, описанным в примере 9, получали 4-[5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензонитрил с выходом 95% в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 268,1 [M+H]+.
Этап 4. [4-[5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил]метанамин
[00463] Согласно этапу 3 примера 8, получали [4-[5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил]метанамин в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 255,1 [M+H-NH3]+.
Промежуточное соединение B-125 [4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил]метанамин и промежуточное соединение B-126 [4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил]метанамин
[00464] Начиная с 3-хлор-5-метил-1H-пиразола, получали ~1:2 смесь [4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил]метанамина и [4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил]метанамина в виде желтого масла согласно примеру 15. МС (ИЭР) m/z 221,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-127. [4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]метанамин
Этап 1. 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил 4-метилбензен-1-сульфонат
[00465] Смесь 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ола (10 г, 63,21 ммоль) и пиридина (150 мл) по капле обрабатывали 4-метилбензен-1-сульфонил хлоридом (14,6 г, 76,58 ммоль) при температуре окружающей среды, а полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, последовательно промывали 0,5 М хлористоводородной кислотой (3×100 мл), 1 M раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/3 EtOAc/PE) для получения 14 г (71%) 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил 4-метилбензен-1-сульфоната в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 141,0 [M+H-TsOH]+.
Этап 2. 1-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил]-3,5-диметил-1H-пиразол
[00466] Смесь 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил 4-метилбензен-1-сульфоната (8 г, 25,61 ммоль), 3,5-диметил-1H-пиразола (9,75 г, 101,42 ммоль), ДМФ (150 мл) и карбоната цезия (17 г, 52,18 ммоль) перемешивали в течение 4 ч. при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разводили водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/2 EtOAc/PE) для получения 2,5 г (41%) 1-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил]-3,5-диметил-1H-пиразола в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 237,0 [M+H]+.
Этап 3. 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил-1-он
[00467] Смесь 1-[1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2,36 г, 0,01 моль), ацетона (30 мл), воды (30 мл) и p-толуолсульфоната пиридиния (5,02 г, 0,02 моль) перемешивали в течение ночи при 65°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 0 до 40% EtOAc/PE) для получения 1,1 г (57%) 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил-1-она в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 193,2 [M+H]+.
Этап 4. 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил-1-карбонитрил
[00468] Смесь 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил-1-она (1 г, 5,20 ммоль), диметилового эфира этиленгликоля (30 мл) и изоцианида p-толуолсульфонила (1,32 г, 6,76 ммоль) обрабатывали, порционно добавляя трет-бутоксид калия (1,34 г, 11,94 ммоль) при 0°C, и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Через 3 ч. раствор вливали в воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×80 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/2 EtOAc/PE) для получения 600 мг (57%) 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил-1-карбонитрила в виде смеси цис- и транс-изомеров. МС (ИЭР) m/z 204,2 [M+H]+.
Этап 5. [4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]метанамин
[00469] В 100 мл круглодонной колбе в атмосфере азота 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил-1-карбонитрил (500 мг, 2,46 ммоль) обрабатывали раствором борана в ТГФ (1 M, 8 мл, 8,00 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч. реакционную смесь гасили добавлением MeOH (20 мл), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1/10 MeOH/ДХМ) для получения 320 мг (63%, желтое масло) [4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил]метанамина в виде смеси цис- и транс-изомеров. МС (ИЭР) m/z 208,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-128. 1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этан-1-амин
[00470] В условиях азота раствор промежуточного соединения B-21 (500 мг, 1,99 ммоль) и ТГФ (5 мл) обрабатывали, по капле добавляя 1 M раствор бромметилмагния в ТГФ (4 мл, 4,00 ммоль) при 0°C. После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°C и 1 ч. при 60°C. После охлаждения до 0°C добавляли 1 M раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (4 мл, 4,00 ммоль), а полученную в результате смесь оставляли постепенно нагреваться до температуры окружающей среды, а затем перемешивали в течение 1 ч. при 60°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакцию гасили добавлением Na2SO4,10 H2O (1 г), а полученную в результате смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом C18-обратно-фазовой хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 5% до 40% ацетонитрила/воды (0,05% ТФУ)) для получения 348 мг (65%) 1-[4-[1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил]этан-1-амина в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 270,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-129. [4-[1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил]метанамин
Этап 1. 4-[1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бензонитрил
[00471] В 500 мл круглодонной колбе смесь 4 Å молекулярных сит (3 г), промежуточного соединения B-20 (1 г, 4,22 ммоль), ацетата меди (II) (2,3 г, 12,66 ммоль), ДХЭ (200 мл), циклопропилбороновой кислоты (1,1 г, 12,81 ммоль), пиридина (1,33 г, 16,81 ммоль) и 2,2'-бипиридина (1,3 г, 8,32 ммоль) перемешивали в течение 16 ч. при 70°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разводили ДХМ (200 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 0 до 30% EtOAc/PE) для получения 356 мг (30%) 4-[1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 278,1 [M+H]+.
Этап 2. [4-[1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил]метанамин
[00472] [4-[1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]фенил]метанамин получали в виде желтого твердого вещества согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 282,3 [M+H]+
Промежуточное соединение B-130. 2-[2-[4-(аминометил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]этан-1-ол
Этап 1. 4-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бензонитрил
[00473] В 100 мл круглодонной колбе смесь промежуточного соединения B-20 (400 мг, 1,69 ммоль), ДМФ (5 мл), карбоната цезия (1,1 г, 3,38 ммоль) и 2-бромэтан-1-ола (232 мг, 1,86 ммоль) перемешивали в течение 16 ч. при 120°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (10 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 3:2 ацетата/PE) для получения 150 мг (32%) 4-[1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 282,1 [M+H]+.
Этап 2. 2-[2-[4-(аминометил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]этан-1-ол
[00474] 2-[2-[4-(аминометил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]этан-1-ол получали в виде желтого твердого вещества согласно этапу 3 примера 8. МС (ИЭР) m/z 286,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-131. 2-хлор-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00475] 2-хлор-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он синтезировали в виде белого твердого вещества из промежуточного соединения B-49 в соответствии с примером 33. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,25 (с, 1H), 7,70-7,59 (м, 5H), 5,20 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,49 (с, 3H). МС (ИЭР) m/z 422,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-132. (4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)метанамин гидрохлорид
Этап 1. Трет-бутил (4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)карбамат
[00476] В реакционном флаконе в условиях азота смесь 5-бром-1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазола (0,2 M в диоксане, 150 мкл, 30 мкмоль), (4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновой кислоты (0,2 M в диоксане, 225 мл, 45 мкмоль), фосфата калия (0,2 M в воде, 150 мкл, 150 мкмоль), XPhos Pd G2 (0,02 M в диоксане, 60,0 мкл, 1,2 мкмоль) и XPhos (0,02 M в диоксане, 90 мл, 1,800 мкмоль) нагревали при 100°C в течение 45 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в потоке азота и разделяли между насыщенным бикарбонатом натрия (600 мкл) и EtOAc (600 мкл). Органический слой отделяли и объединяли со вторым экстрактом EtOAc (600 мкл), а объединенные экстракты сушили в потоке азота для получения трет-бутил (4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)карбамата.
Этап 2: (4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)метанамин гидрохлорид
[00477] Смесь трет-бутил (4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)карбамата, диоксана (200 мкл), MeOH (100 мкл) и 4 M HCl/диоксана (75 мкл) нагревали при 50°C в течение 45 мин, затем концентрировали в потоке азота для получения неочищенного (4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)метанамин гидрохлорида.
Промежуточное соединение B-133. 2,6-дихлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00478] 2,6-дихлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он готовили из промежуточного соединения B-49 и 2,4,6-трихлор-5-нитропиримидина в соответствии с примером 18.
Пример 30. Промежуточное соединение B-134. 9-(4-аминобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
Этап 1. Трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)карбамат
[00479] Трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)карбамат синтезировали из трет-бутил (4-(аминометил)фенил)карбамата согласно примеру 35. МС (ИЭР) m/z 460,2 [M+H]+.
Этап 2. 9-(4-аминобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00480] 9-(4-аминобензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он синтезировали из трет-бутил (4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)(метил)карбамата согласно примеру 36. МС (ИЭР) m/z 360,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B-135. 9-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
Этап 1. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((триметилсилил)этинил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00481] В колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, раствор промежуточного соединения B-78 (2 г, 4,06 ммоль) в ацетонитриле (80 мл), этинилтриметилсилана (1,99 г, 20,28 ммоль), йодида меди (I) (773 мг, 4,06 ммоль), триэтиламина (2,05 г, 20,26 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (285 мг, 0,41 ммоль) перемешивали в течение 16 ч. при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 60/40 до 90/10 EtOAc/PE) для получения 150 мг (8,3%) 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((триметилсилил)этинил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 441,2 [M+H]+
Этап 2. 9-(4-этинилбензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00482] Раствор 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((триметилсилил)этинил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (50 мг, 0,11 ммоль) в MeOH (5 мл) и карбоната калия (32 мг, 0,23 ммоль) перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1/20 MeOH/ДХМ) для получения 40 мг (91%) 9-(4-этинилбензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 369,2 [M+H]+
Пример 31. 9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-1)
Этап 1.
2-хлор-N-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амин
[00483] Раствор (4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамина (300 мг, 1,49 ммоль), 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (346 мг, 1,78 ммоль), ацетонитрила (10 мл) и ДИЭА (384 мг, 2,97 ммоль) перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/PE) для получения 500 мг (93%) 2-хлор-N-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амина в виде коричневого масла. МС (ИЭР) m/z 359 [M+H]+.
Этап 2. 2-хлор-N4-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамин
[00484] Смесь 2-хлор-N-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амина (500 мг, 1,39 ммоль), порошка железа (391 мг, 6,98 ммоль), хлорида аммония (223 мг, 4,17 ммоль) и 3:3:1 смесь ТГФ/EtOH/вода (21 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 400 мг (87%) 2-хлор-N4-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамина в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 329 [M+H]+.
Этап 3. 2-хлор-9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00485] Раствор 2-хлор-N4-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамина (400 мг, 1,22 ммоль), КДИ (790 мг, 4,87 ммоль) и ДХМ (15 мл) перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом C18-обратно-фазовой хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:1 ацетонитрила/воды) для получения 400 мг (93%) 2-хлор-9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z 355 [M+H]+.
Этап 4. 9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-1)
[00486] В 50 мл круглодонной колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь 2-хлор-9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (100 мг, 0,28 ммоль), (2-изопропилфенил)бороновой кислоты (56 мг, 0,34 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (23 мг, 0,028 ммоль), карбоната калия (78 мг, 0,56 ммоль), 1,4-диоксана (10 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали при сниженном давлении и очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/бензина). Дополнительная очистка методом препаративной ВЭЖХ давала 27,6 мг (22%) 9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-1).
Пример 32. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-2)
[00487] В колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь промежуточного соединения B-49 (100 мг, 0,24 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (19,9 мг, 0,02 ммоль), карбоната калия (101,4 мг, 0,73 ммоль), воды (1 мл), промежуточного соединения B-2 (72,5 мг, 0,29 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 0-100% EtOAc/PE). Дополнительная очистка методом препаративной ВЭЖХ давала 19,1 мг (16%) 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-2) в виде белого твердого вещества.
[00488] Таблица 1 (Общая процедура A). Соединения, перечисленные в Таблице 1, синтезировали в соответствии с примером 31 или примером 32, используя соответствующие коммерчески доступные реагенты и/или описанные в данном документе промежуточные соединения. Энантиомеры, в случае их создания, разделяли методом хиральной ВЭЖХ, а абсолютные значения стереохимии были обозначены противоположным образом.
Таблица 1.
| Соед. № | ЖХМС |
1H ЯМР
(300 МГц) δ м. д. |
Химическое наименование |
| I-1 | m/z: 439,18 [M+H]+ Rt (мин): 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,46-7,39 (м, 5H), 7,28-7,24 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,35-3,32 (м, 1H), 2,22 (д, J=6,80 Гц, 6H), 1,16 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-2 | m/z: 494,3928 [M+H]+ Rt (мин): 0,8967 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,60-8,53 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,03-7,96 (м, 1H), 7,71-7,56 (м, 5H), 7,38-7,30 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,64-3,51 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-3 | m/z: 413,2378 [M+H]+ Rt (мин): 1,08 | 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-4 | m/z: 437,1739 [M+H]+ Rt (мин): 1,32 | 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-5 | m/z: 443,3482 [M+H]+ Rt (мин): 1,46 | 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изобутоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-6 | m/z: 425,2801 [M+H]+ Rt (мин): 1,65 | 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1H), 8,46 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,81-7,79 (м, 2H), 7,73-7,72 (м, 1H), 7,52-7,38 (м, 5H), 7,28-7,24 (м, 1H), 6,53 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,46- 3,39 (м, 4H), 1,09 (д, J=7,2 Гц, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-7 | m/z: 426,255 [M+H]+ Rt (мин): 1,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63-8,59 (м, 2H), 8,46 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,60 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,33-7,30 (м, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,65-3,58 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 1,12 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-8 | m/z: 443,2182 [M+H]+ Rt (мин): 1,69 | 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81-7,78 (м, 2H), 7,72-7,72 (м, 1H), 7,47-7,44 (м, 2H), 7,31- 7,29 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,53- 6,52 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,32- 3,24 (м, 1H), 1,22- 1,19 (м, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-9 | m/z: 443,2182 [M+H]+ Rt (мин): 1,71 | 1H ЯМР (400 M Гц, ДМСО-d6) δ 8,61 (с, 1H), 8,56-8,56 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,79-7,81 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,45-7,48 (м, 3H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,23-7,24 (м, 1H), 6,52-6,53 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,43-3,46 (с, 4H), 1,07-1,09 (м, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(5-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-10 | m/z: 443,2832 [M+H]+ Rt (мин): 1,69 | 1H ЯМР (300 МГц,CD3OD) δ 8,42 (с, 1H), 8,17-8,16 (м, 1H), 7,69-7,66 (м, 3H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,14-7,09 (м, 1H), 6,99-6,93 (м, 1H), 6,48-6,47 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,41-3,32 (м, 1H), 1,12-1,08 (м, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-11 | m/z: 443,242 [M+H]+ Rt (мин): 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,72-7,68 (м, 3H), 7,64-7,56 (м, 2H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,27-7,25 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,07-7,02 (м, 1H), 6,53 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,56 (с, 3H), 2,74-2,67 (м, 1H), 1,14-1,10 (м, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-12 | m/z: 412,2168 [M+H]+ Rt (мин): 1,02 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,59-8,57 (м, 1H), 8,45-8,42 (м, 2H), 7,97-7,94 (м, 1H), 7,87-7,78 (м, 2H), 7,72-7,71 (м, 1H), 7,47-7,44 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 1H), 6,52-6,52 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,67-3,59 (м, 1H), 1,13-1,11 (м, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-13 | m/z: 426,255 [M+H]+ Rt (мин): 1,11 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55-8,53 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,97-7,95 (м, 1H), 7,74-7,70 (м, 3H), 7,60 (д, J=8,80 Гц, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 6,51 (т, J=2,00 Гц, 1H), 5,89-5,83 (м, 1H), 3,59-3,52 (м, 1H), 2,08 (д, J=7,20 Гц, 3H), 1,19-1,12 (м, 6H). | (S)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-14 | m/z: 426,255 [M+H]+ Rt (мин): 1,11 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55 (т, J=2,80 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,19-8,18 (м, 1H), 7,97-7,94 (м, 1H), 7,72-7,69 (м, 3H), 7,60 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,35-7,32 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,89-5,84 (м, 1H), 3,59-3,52 (м, 1H), 2,07 (д, J=7,20 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,80 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,80 Гц, 3H). | (R)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-15 | m/z: 446,0951 [M+H]+ Rt (мин): 1,46 | 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-16 | m/z: 418,131 [M+H]+ Rt (мин): 1,37 | 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-метоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-17 | m/z: 426,2275 [M+H]+ Rt (мин): 1,14 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-18 | m/z: 468,0558 [M+H]+ Rt (мин): 1,36 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,56 (шир. с, 1H), 8,44-8,41 (м, 2H), 8,31-8,29 (м, 1H), 8,22-8,20 (м, 1H), 7,80-7,78 (м, 2H), 7,72-7,72 (м, 1H), 7,49-7,47 (м, 2H), 7,27-7,24 (м, 1H), 6,53-6,52 (м, 1H), 5,10-5,03 (м, 4H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-19 | m/z: 414,0512 [M+H]+ Rt (мин): 1,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,56 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,24-8,23 (м, 1H), 8,02-8,00 (м, 1H), 7,82-7,80 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,52-7,50 (м, 2H), 7,10-7,07 (м, 1H), 6,54-6,52 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,39-4,34 (м, 2H), 1,24-1,20 (м, 3H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-этоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-20 | m/z: 443,0969 [M+H]+ Rt (мин): 1,02 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-21 | m/z: 427,1365 [M+H]+ Rt (мин): 1,24 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-пропоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-22 | m/z: 467,1015 [M+H]+ Rt (мин): 1,36 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-23 | m/z: 439,1226 [M+H]+ Rt (мин): 1,23 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(циклопропилметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-24 | m/z: 508,1895 [M+H]+ Rt (мин): 1,62 | 9-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-25 | m/z: 449,2674 [M+H]+ Rt (мин): 1,5976 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-26 | m/z: 550,43 [M+H]+ Rt (мин): 1,4417 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (с, 1H), 8,30-8,24 (м, 1H), 8,20-8,13 (м, 1H), 7,70-7,57 (м, 5H), 7,24-7,16 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,01-4,89 (м, 2H), 3,75 (с, 3H). | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-27 | m/z: 397,321 [M+H]+ Rt (мин): 1,45 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-этилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-28 | m/z: 413,3782 [M+H]+ Rt (мин): 1,165 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-изопропилпиримидин-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-29 | m/z: 422,3512 [M+H]+ Rt (мин): 1,3417 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(1-метил-1H-индол-7-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-30 | m/z: 492,4 [M+H]+ Rt (мин): 0,99 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,67 (дс, 1H), 8,46-8,45 (м, 2H), 8,03-7,98 (м, 1H), 7,92(с, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24-7,20 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,79-2,76 (м, 1H), 0,98-0,95 (м, 2H), 0,81-0,73 (м, 2H). | 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-31 | m/z: 501,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,51 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,36 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,87-7,56 (м, 6H), 7,51-7,49 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,75 (с, 3H). | 2-(2-(дифторметил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-32 | m/z: 536,4523 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59-8,58 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,02-7,99 (м, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38-7,34 (м, 1H), 5,53-5,48 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,98-4,89 (м, 2H), 4,89-4,81 (м, 2H), 3,64-3,53 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-33 | m/z: 534,4369 [M+H]+ Rt (мин): 0,9483 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45-8,44 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,99-7,96 (м, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,25-7,23 (м, 1H), 5,53-5,45 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,98-4,93 (м, 2H), 4,83-4,79 (м, 2H), 2,64-2,53 (м, 1H), 1,05-1,02 (м, 2H), 0,86-0,82 (м, 2H). | 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-34 | m/z: 506,4 [M+H]+ Rt (мин): 0,85 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,26 (с, 1H), 7,64-7,61 (м, 5H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,74 (т, J=7,8 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,39-3,31 (м, 2H), 3,04-2,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H). | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-метилиндолин-7-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-35 | m/z: 518,38 [M+H]+ Rt (мин): | 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-36 | m/z: 531,3816 [M+H]+ Rt (мин): 1,6125 | 2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-37 | m/z: 535,41 [M+H]+ Rt (мин): | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-38 | m/z: 493,4 [M+H]+ Rt (мин): 0,96 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,62 (шир. с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,14-8,11 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61-7,43 (м, 4H), 7,40-7,37 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,25 (с, 3H). | 2-(2-ацетилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-39 | m/z: 494,4388 [M+H]+ Rt (мин): 1,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,70 (шир. с, 1H), 8,58-8,55 (м, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,94-7,91 (м, 1H), 7,49-7,41 (м, 4H), 7,29-7,24 (м, 1H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,63-3,55 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-40 | m/z: 494,3945 [M+H]+ Rt (мин): 1,1567 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,67 (шир. с, 1H), 8,58-8,56 (м, 1H), 8,43 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,96-7,92 (м, 1H), 7,56-7,49 (м, 4H), 7,29-7,26 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,65-3,58 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,11 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-41 | m/z: 550,4655 [M+H]+ Rt (мин): 1,6683 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,69 (шир. с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,32-8,23 (м, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 7,55-7,47 (м, 2H), 7,43-7,40 (м, 2H), 7,26-7,18 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,07-4,96 (м, 2H), 2,25 (с, 3H). | 9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-42 | m/z: 550,4572 [M+H]+ Rt (мин): 1,6917 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,64 (шир. с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,31-8,24 (м, 1H), 8,24-8,15 (м, 1H), 7,55-7,50 (м, 4H), 7,27-7,19 (м, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 5,09-4,97 (м, 2H), 2,29 (с, 3H). | 9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-43 | m/z: 538,5 [M+H]+ Rt (мин): 0,9717 | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-44 | m/z: 505,3749 [M+H]+ Rt (мин): 1,3008 | 2-(1-метил-1H-индазол-7-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-45 | m/z: 504,3 [M+H]+ Rt (мин): 1,4459 | 2-(1-метил-1H-индол-7-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-46 | m/z: 426,3239 [M+H]+ Rt (мин): 0,8 | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-47 | m/z: 440,4 [M+H]+ Rt (мин): 0,8692 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,57-8,50 (м, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,97-7,93 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,10 Гц, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,33-7,28 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,57-3,48 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 9-(4-(1,4-диметил-1H-пиразол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-48 | m/z: 532,4562 [M+H]+ Rt (мин): 1,4734 | 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-49 | m/z: 549,39 [M+H]+ Rt (мин): 1,6917 | 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-50 | m/z: 564,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,5976 | 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-51 | m/z: 520,459 [M+H]+ Rt (мин): 0,9636 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,43 (шир. с, 1H), 8,57 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33-7,23 (м, 3H), 7,17-7,12 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,66-3,61 (м, 1H), 3,61-3,51 (м, 1H), 1,75 (шир. с, 2H), 1,61 (шир. с, 2H), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-52 | m/z: 460,3201 [M+H]+ Rt (мин): 1,031 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,58-8,57 (м,1H), 8,42 (с, 1H), 7,95-7,93 (м, 1H), 7,50-7,45 (м, 4H), 7,30-7,27 (м,1H), 6,35 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,64-3,58 (м, 1H), 2,31-2,26 (м,3H), 1,11 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-53 | m/z: 460,3201 [M+H]+ Rt (мин): 1,0175 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,58-8,54 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,01-7,97 (м, 1H), 7,63-7,55 (м, 2H), 7,53-7,46 (м, 2H), 7,36-7,31 (м, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,60-3,51 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-54 | m/z: 425,3419 [M+H]+ Rt (мин): 1,1255 | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(2-метил-1H-пиррол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-55 | m/z: 509,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,4357 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1H), 7,60-7,50 (м, 4H), 7,48-7,41 (м, 3H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,28-7,22 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,86-4,84 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 1,40 (д, J=6,30 Гц, 3H). | (R)-2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-56 | m/z: 509,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,4434 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1H), 7,60-7,50 (м, 4H), 7,48-7,41 (м, 3H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,28-7,22 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,86-4,84 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 1,40 (д, J=6,30 Гц, 3H). | (S)-2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-57 | m/z: 470,3325 [M+H]+ Rt (мин): 1,2469 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,70 (с, 1H), 8,56-8,53 (м, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,56-7,49 (м, 3H), 5,14 (с, 2H), 3,76 (с, 3H). | 2-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-58 | m/z: 476,3789 [M+H]+ Rt (мин): 1,0417 | 9-(4-(3-(дифторметил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-59 | m/z: 430,3479 [M+H]+ Rt (мин): 0,9717 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,62-8,53 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,16-8,08 (м, 1H), 8,05-7,95 (м, 1H), 7,67 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,41-7,30 (м, 1H), 6,17-6,08 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,65-3,49 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,60 Гц, 6H). | 9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-60 | m/z: 510,3818 [M+H]+ Rt (мин): 1,1794 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61-8,59 (м, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,98-7,95 (м, 1H), 7,64-7,61 (м,2H), 7,51-7,48 (м, 2H), 7,33-7,29 (м,1H),6,47 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,68-3,59(м, 1H), 1,13 (д, J=6,60 Гц,6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-61 | m/z: 494,3882 [M+H]+ Rt (мин): 0,8692 | 2-(2-этилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-62 | m/z: 480,3448 [M+H]+ Rt (мин): 0,8018 | 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-метилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-63 | m/z: 507,4219 [M+H]+ Rt (мин): 1,692 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-64 | m/z: 502,3257 [M+H]+ Rt (мин): 1,2467 | 2-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-65 | m/z: 525,4348 [M+H]+ Rt (мин): 1,7325 | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-66 | m/z: 498,3541 [M+H]+ Rt (мин): 1,4357 | 2-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-67 | m/z: 512,3322 [M+H]+ Rt (мин): 1,4762 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,50-8,49 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,85-7,81 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 5H), 5,26 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,73-3,64 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,60 Гц, 6H). | 2-(5-фтор-2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-68 | m/z: 481,4 [M+H]+ Rt (мин): 0,8422 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,65 (шир. с, 1H), 8,61-8,59 (м, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,98-7,95 (м, 1H), 7,43 (с, 4H), 7,33-7,29 (м, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,78-3,73 (м, 4H), 3,70-3,54 (м, 1H), 2,28-2,21 (м, 5H), 1,21-1,16 (м, 6H). | 9-(4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-69 | m/z: 526,3755 [M+H]+ Rt (мин): 1,5976 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1H), 8,50-8,49 (м, 1H), 7,86-7,81 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 5H), 5,28 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,71-3,66 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 1,22 (д, J=6,60 Гц, 6H). | 2-(5-фтор-2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-70 | m/z: 505,4407 [M+H]+ Rt (мин): 1,6111 | 2-(2-циклопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-71 | m/z: 506,447 [M+H]+ Rt (мин): 1,0983 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,53 (с, 1H), 8,46-8,44 (м, 1H), 8,03-8,00 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,67-7,61 (м, 4H), 7,28-7,24 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 2,68-2,59 (м, 1H), 1,08-1,03 (м, 2H), 0,88-0,84 (м, 2H). | 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-72 | m/z: 516,3631 [M+H]+ Rt (мин): 1,3359 | 2-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-73 | m/z: 496,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,3412 | 2-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-74 | m/z: 528,5 [M+H]+ Rt (мин): 1,6245 | 2-(2-фтор-6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-75 | m/z: 500,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,4117 | 2-(2-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-76 | m/z: 520,394 [M+H]+ Rt (мин): 1,07 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59 -8,52 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,03-7,95 (м, 1H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,74-7,68 (м, 1H), 7,61-7,54 (м, 2H), 7,37-7,29 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,68-3,53 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,80 Гц, 6H), 1,05-0,93 (м, 2H), 0,89-0,80 (м, 2H). | 9-(4-(1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-77 | m/z: 565,5124 [M+H]+ Rt (мин): 1,166 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,04 (шир. с, 1H), 8,57-8,55 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,94-7,92 (м, 1H), 7,76-7,68 (м, 2H), 7,52-7,45 (м, 2H), 7,28-7,26 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,68-3,52 (м, 5H), 2,87-2,76 (м, 4H), 1,11 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-78 | m/z: 456,3 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61-8,59 (м, 1H), 8,42(с, 1H), 7,98-7,95 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,33-7,29 (м, 1H), 5,71 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,67-3,36 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,60 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-79 | m/z: 508,3033 [M+H]+ Rt (мин): 0,9906 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,54-8,52 (м, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,99-7,89 (м, 1H), 7,69-7,55 (м, 5H), 7,36-7,25 (м, 1H), 5,93-5,79 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,66-3,51 (м, 1H), 2,08 (д, J=7,50 Гц, 3H), 1,25-1,12 (м, 6H). | (R)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-80 | m/z: 508,3517 [M+H]+ Rt (мин): 0,9906 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,62-8,53 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,04-7,94 (м, 1H), 7,74-7,61 (м, 5H), 7,41-7,30 (м, 1H), 5,99-5,85 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,72-3,56 (м, 1H), 2,13 (д, J=7,50 Гц, 3H), 1,30-1,17 (м, 6H). | (S)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-81 | m/z: 497,1921 [M+H]+ Rt (мин): 0,9096 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57-8,54 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,01-7,97 (м, 1H), 7,68-7,57 (м, 5H), 7,35-7,32 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,61 - -3,54 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-82 | m/z: 530,2242 [M+H]+ Rt (мин): 0,977 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57-8,55 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,03-7,98 (м, 1H), 7,82 (д, J=4,80 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 3H), 5,24 (с, 2H), 3,64-3,52 (м, 4H), 1,24 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-83 | m/z: 512,1745 [M+H]+ Rt (мин): 0,9475 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,60-8,57 (м, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,58 (т, J=7,80 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,65-3,57 (м, 4H), 1,13 (д, J=6,60 Гц, 6H). | 9-(3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-84 | m/z: 512,2395 [M+H]+ Rt (мин): 0,9636 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,58-8,55 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,02-7,99 (м, 1H), 7,72-7,70 (м, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,36-7,32 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,63-3,55 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-85 | m/z: 530,246 [M+H]+ Rt (мин): 0,99 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54-8,50 (м, 1H), 8,12-8,10 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89-7,86 (м, 1H), 7,45-7,41 (м, 2H), 7,25-7,21 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,89-3,75 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 1,12 (д, J=6,60 Гц, 6H). | 9-(2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-86 | m/z: 513,2146 [M+H]+ Rt (мин): 1,1783 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(метилсульфинил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-87 | m/z: 476,2 [M+H]+ Rt (мин): 0,7208 | 9-(4-(4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-88 | m/z: 454,125 [M+H]+ Rt (мин): 1,4342 | 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-89 | m/z: 453,15 [M+H]+ Rt (мин): 1,5166 | 2-(2-(дифторметокси)фенил)-9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-90 | m/z: 494,4512 [M+H]+ Rt (мин): 0,8287 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,31 (с, 1H), 7,65 (с, 5H), 7,51-7,30 (м, 2H), 7,17-7,07 (м, 1H), 7,02-6,96 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,57 (с, 6H). | 2-(2-(диметиламино)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-91 | m/z: 425,1473 [M+H]+ Rt (мин): 1,51 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,29 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,71-7,68 (м, 3H), 7,54-7,51 (м, 2H), 7,23-7,20 (м, 1H), 7,16-7,09 (м, 2H), 6,51-6,50 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,19-3,11 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 1,11-1,09 (м, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропил-3-метилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-92 | m/z: 441,1345 [M+H]+ Rt (мин): 1,5 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропил-3-метоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-93 | m/z: 445,0988 [M+H]+ Rt (мин): 1,66 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,80-7,77 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,53-7,41 (м, 3H), 7,33-7,24 (м, 2H), 6,53-6,52 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,42-3,32 (м, 1H), 1,30-1,15 (м, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-хлор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-94 | m/z: 409,3484 [M+H]+ Rt (мин): 1,4233 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-циклопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-95 | m/z: 443,286 [M+H]+ Rt (мин): 1,6417 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-96 | m/z: 429,308 [M+H]+ Rt (мин): 1,4897 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,73-7,65 (м, 3H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,25-7,22 (м, 1H), 7,02-6,99 (м, 1H), 6,50-6,49 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 2,68 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-97 | m/z: 477,3542 [M+H]+ Rt (мин): 1,6867 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-циклопропил-5-(трифторметил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-98 | m/z: 491,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,485 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 1H), 7,73-7,51 (м, 6H), 7,41-7,32 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 7,15-7,08 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,33-2,21 (м, 1H), 0,71-0,61 (м, 2H), 0,59-0,47 (м, 2H). | 2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-99 | m/z: 495,4426 [M+H]+ Rt (мин): 1,63 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,31 (шир. с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,67-7,62 (м, 3H), 7,39-7,23 (м, 4H), 7,09-7,06 (м, 1H), 6,80 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,24-4,17 (м, 2H), 2,52-2,44 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,24-1,20 (м, 3H), 0,82-0,75 (м, 2H), 0,69-0,57 (м, 2H). | этил 1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат |
| I-100 | m/z: 531,5 [M+H]+ Rt (мин): 1,7046 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,39 (с, 1H), 7,61-7,47 (м, 4H), 7,32-7,19 (м, 4H), 7,00 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 2,94 (тд, J=3,3, 6,9 Гц, 1H), 2,47-2,33 (м, 1H), 1,11 (шир. д, J=6,4 Гц, 2H), 1,06-0,97 (м, 2H), 0,72-0,61 (м, 2H), 0,57-0,47 (м, 2H). | 7-циклопропил-2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-101 | m/z: 532,4481 [M+H]+ Rt (мин): 1,2469 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,52 (дд, J=1,8, 4,7 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,98 (дд, J=1,8, 4,7 Гц, 1H), 7,62 (м, 4H), 7,31 (с, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,05-2,98 (м, 1H), 2,82-2,72 (м, 1H), 1,23-1,15 (м, 4H), 1,09 (шир. д, J=2,1 Гц, 2H), 0,95-0,87 (м, 2H). | 7-циклопропил-2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-102 | m/z: 452,2523 [M+H]+ Rt (мин): 0,99 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, м. д.) δ 8,34 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,00 Гц, 4H), 7,48- 7,41 (м, 4H), 7,30-7,26 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,33-3,27(м, 1H), 1,16-1,12 (м, 6H). | 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-1(4H)-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-103 | m/z: 470,0799 [M+H]+ Rt (мин): 1,03 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 1H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,44-7,41 (м, 3H), 7,30-7,16 (м, 3H), 5,06 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,32-3,24 (м, 2H), 1,21-1,20 (м, 6H). | 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-1(4H)-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-104 | m/z: 470,0811 [M+H]+ Rt (мин): 1,03 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,42-7,40 (м, 2H), 7,30-7,17 (м, 3H), 5,04-5,00 (м, 2H), 3,89-3,88 (м, 4H), 3,32-3,26 (м, 2H), 1,29-1,20 (м, 6H). | 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-2(4H)-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 33. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-105)
[00489] Смесь 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-2) (100 мг, 0,20 ммоль) и ДМФ (1 мл) охлаждали до 0°C и порционно добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 10,5 мг, 0,26 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 0,5 ч. при 0°C добавляли йодометан (43,2 мг, 0,30 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 ч. при температуре окружающей среды. Добавляли воду (2 мл), а смесь экстрагировали EtOAc (3×2 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ для получения 34,7 мг (34%) 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-105) в виде белого твердого вещества.
Пример 34. 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-106)
[00490] В атмосфере азота при 0°C смесь 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-506) (140 мг, 0,27 ммоль), тетрагидрофурана (3 мл), трифенилфосфина (127 мг, 0,48 ммоль) и метанола (26 мг, 0,82 ммоль) обрабатывали, по капле добавляя диизопропиловый азодикарбоксилат (ДИАД, 109 мг, 0,84 ммоль). Полученный в результате раствор нагревали при 50°C в течение 16 ч., охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/PE), затем очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 24,4 мг (17%) 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-106) в виде белого твердого вещества.
[00491] Таблица 2 (Общая процедура B). Соединения, перечисленные в Таблице 2, синтезировали в соответствии с примером 33 или примером 34, используя соответствующие коммерчески доступные реагенты и/или описанные в данном документе промежуточные соединения. Энантиомеры, в случае их создания, разделяли методом хиральной ВЭЖХ, а абсолютные значения стереохимии были обозначены противоположным образом.
Таблица 2.
| Соед. № | ЖХМС |
1H ЯМР
(300 МГц) δ м. д. |
Химическое наименование |
| I-105 | m/z: 508,3043 [M+H]+ Rt (мин): 1,0175 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,60-8,58 (м, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,07-8,04 (м, 1H), 7,70-7,59 (м, 5H), 7,41-7,37 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 1,26 (д, J=6,60 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-106 | m/z: 537,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,5166 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,71-7,64 (м, 2H), 7,55-7,39 (м, 5H), 7,31-7,22 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 5,12-5,04 (м, 1H), 4,06 (т, J=5,20 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,20 Гц, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,451- 3,27 (м, 1H), 1,10 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-107 | m/z: 482,2349 [M+H]+ Rt (мин): 1,23 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,66-7,58 (м, 5H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,08-4,05 (м, 2H), 3,56-3,49 (м, 1H), 2,76-2,73 (м, 2H), 2,36 (с, 6H), 1,24-1,23 (м, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-7-(2-(диметиламино)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-108 | m/z: 534,5019 [M+H]+ Rt (мин): 1,0708 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64-8,57 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,95 (шир. д, J=7,3 Гц, 1H), 7,53-7,43 (м, 4H), 7,23-7,17 (м, 2H), 3,73-3,66 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 1,68-1,54 (м, 4H), 1,26 (д, J=6,7 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-109 | m/z: 495,4 [M+H]+ Rt (мин): 0,9096 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,57-8,55 (м, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,53-7,52 (м, 2H), 7,39-7,36 (м, 3H), 5,58 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,85 (т, J=7,20 Гц, 4H), 3,56-3,54 (м, 4H), 2,37-2,28(м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,22 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 9-(4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-110 | m/z: 549,4547 [M+H]+ Rt (мин): 1,638 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,28 (д, J=1,20 Гц, 1H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,50-7,37 (м, 5H), 7,30-7,21 (м, 1H), 5,55-5,43 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,99-4,90 (м, 2H), 4,86-4,77 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,36-3,32 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-111 | m/z: 459,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,6516 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (с, 1H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,30-7,21 (м, 1H), 5,70 (с, 1H), 3,98-3,88 (м, 1H), 3,75 (д, J=7,20 Гц, 2H), 3,56-3,44 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,92-1,83 (м, 1H), 1,78-1,66 (м, 6H), 1,31-1,05 (м, 8H). | 9-(((1s,4s)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-112 | m/z: 459,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,719 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (с, 1H), 7,55-7,47 (м, 1H), 7,47-7,34 (м, 2H), 7,22-7,20 (м, 1H), 5,73-5,72 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 3H), 3,54-3,46 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,31-2,29 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 2,12-1,98 (м, 5H), 1,72-1,51 (м, 6H), 1,15 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(((1r,4r)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-113 | m/z: 508,3694 [M+H]+ Rt (мин): 1,2874 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,60-8,58 (м, 1H), 8,53 (2, 1H), 8,04-8,01 (м, 1H), 7,66-7,63 (м, 2H),7,52-7,49 (м, 2H), 6,59 (с,1H), 5,29 (с, 2H), 3,62-3,57 (м, 4H), 2,34 (с,3H), 1,24 (д, J=6,40 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-114 | m/z: 534,4369 [M+H]+ Rt (мин): 1,1783 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59-8,47 (м, 2H), 8,03-7,95 (м, 1H), 7,83-7,75 (м, 2H), 7,74-7,68 (м, 1H), 7,64-7,54 (м, 2H), 7,38-7,29 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,67-3,52 (м, 5H), 1,22 (д, J=6,80 Гц, 6H), 1,04-0,94 (м, 2H), 0,88-0,79 (м, 2H). | 9-(4-(1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-115 | m/z: 522,4608 [M+H]+ Rt (мин): 1,097 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59-8,57 (м, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,70-7,63 (м, 5H), 7,37-7,34 (м, 1H), 5,97-5,91 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 2,12 (д, J=7,20 Гц, 3H), 1,27-1,20 (м, 6H). | (R)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-116 | m/z: 522,4681 [M+H]+ Rt (мин): 1,0984 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59-8,57 (м, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,70-7,64 (м, 5H), 7,37-7,34 (м, 1H), 5,96-5,91 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,68-3,60 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 2,12 (д, J=7,60 Гц, 3H), 1,27-1,21 (м, 6H). | (S)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-117 | m/z: 579,5543 [M+H]+ Rt (мин): 1,2874 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63 (с, 1H), 8,61-8,54 (м, 1H), 7,95-7,92 (м, 1H), 7,74-7,70 (м, 2H), 7,51-7,48 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,63-3,54 (м, 5H), 3,46 (с, 3H), 2,81-2,78 (м, 4H), 1,11 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-118 | m/z: 470,3 [M+H]+ Rt (мин): 0,9883 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63-8,60 (м, 2H), 7,99-7,96 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,34-7,30 (м, 1H), 5,71 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,67-3,58 (м, 1H), 3,47 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-119 | m/z: 550,4299 [M+H]+ Rt (мин): 1,0446 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (с, 1H), 8,60-8,59 (м, 1H), 7,98-7,60 (м, 1H), 7,91 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,72-7,67 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,33-7,29 (м, 1H), 5,61-5,54 (м, 1H), 5,15-5,08 (м, 4H), 5,00-4,96 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,61-3,31 (м, 1H), 1,16-1,12 (м, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-(оксетан-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-120 | m/z: 552,4071 [M+H]+ Rt (мин): 1,085 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (с, 1H), 8,59-8,57 (м, 1H), 7,96-7,94 (м, 1H), 7,92-7,90 (м, 1H), 7,70-7,67 (м, 2H), 7,48-7,45 (м, 2H), 7,31-7,28 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,12 (т, J=5,20 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,68 (т, J=5,20 Гц, 2H), 3,63-3,59 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 1,12 (д, J=6,40 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(2-метоксиэтил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-121 | m/z: 598,4064 [M+H]+ Rt (мин): 1,085 | 7-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-122 | m/z: 578,4492 [M+H]+ Rt (мин): 1,112 | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-123 | m/z: 538,3385 [M+H]+ Rt (мин): 0,9097 | 7-(2-гидроксиэтил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-124 | m/z: 550,2679 [M+H]+ Rt (мин): 0,9767 | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-125 | m/z: 544,2222 [M+H]+ Rt (мин): 1,0715 | 9-(3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-126 | m/z: 526,2587 [M+H]+ Rt (мин): 1,0446 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,65 (с, 1H), 8,61-8,58 (м, 1H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,58 (т, J=7,80 Гц, 1H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,34-7,28 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,62-3,55 (м, 4H), 3,47 (с, 3H), 1,12 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 9-(3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-127 | m/z: 526,2157 [M+H]+ Rt (мин): 1,058 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,68 (д, J=4,40 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,50-8,46 (м, 1H), 7,72-7,67 (м, 2H), 7,56-7,46 (м, 3H), 5,35 (с, 2H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-128 | m/z: 544,2872 [M+H]+ Rt (мин): 1,0984 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,56-8,54 (м, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,97-7,94 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,37-7,31 (м, 3H), 5,34 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,63-3,50 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 9-(2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-129 | m/z: 511,2647 [M+H]+ Rt (мин): 1,015 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59-8,48 (м, 2H), 8,03-7,96 (м, 1H), 7,70-7,56 (м, 5H), 7,38-7,30 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,64-3,52 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(метил-d3)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-130 | m/z: 514,2547 [M+H]+ Rt (мин): 1,0041 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57-8,52 (м, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,01-7,97 (м, 1H), 7,71-7,56 (м, 5H), 7,36-7,32 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,62-3,54 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(метил-d3)-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-131 | m/z: 511,2382 [M+H]+ Rt (мин): 1,0175 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57-8,54 (м, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,00-7,95 (м, 1H), 7,67-7,57 (м, 5H), 7,33-7,30 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 3,62-3,52 (м, 4H), 1,22 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-132 | m/z: 523,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,3917 | 2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-133 | m/z: 551,405 [M+H]+ Rt (мин): 1,0041 | 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-морфолинопиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-134 | m/z: 539,3129 [M+H]+ Rt (мин): 0,955 | 2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-135 | m/z: 557,3753 [M+H]+ Rt (мин): 1,3412 | 2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-136 | m/z: 589,4218 [M+H]+ Rt (мин): 1,2383 | 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-137 | m/z: 522,4094 [M+H]+ Rt (мин): 1,3412 | 2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 35. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-138)
Этап 1. 2-(2-изопропилфенил)-N-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амин
[00492] Смесь промежуточного соединения B-71 (4,03 г, 14,51 ммоль) и ДИЭА (5,66 г, 43,79 ммоль) в ТГФ (280 мл) при -78°C обрабатывали, по капле добавляя раствор промежуточного соединения B-23 (3,73 г, 14,61 ммоль) в ТГФ (20 мл), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при -78°C. Реакцию оставляли постепенно нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1 ч., после чего реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 33% EtOAc/PE) для получения 4,8 г (66%) 2-(2-изопропилфенил)-N-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 497,1 [M+H]+
Этап 2. 2-(2-изопропилфенил)-N4-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамин
[00493] Смесь 2-(2-изопропилфенил)-N-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-5-нитропиримидин-4-амина (4,1 г, 8,26 ммоль), порошка железа (2,31 г, 41,36 ммоль) и хлорида аммония (1,31 г, 24,49 ммоль), в 3:3:1 EtOH/ТГФ/воде (42 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 80°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 5,3 г (неочищенного) 2-(2-изопропилфенил)-N4-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамина в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 467,2 [M+H]+
Этап 3. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00494] Смесь 2-(2-изопропилфенил)-N4-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)пиримидин-4,5-диамина (3,0 г, 6,43 ммоль) и КДИ (3,12 г, 19,24 ммоль) ы ДХМ (30 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 40°C, затем концентрировали в вакууме, диспергировали в воде (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 50% EtOAc/PE), затем дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ, что приводило к получению 1,005 г (40%) 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-138) в виде белого твердого вещества.
[00495] Таблица 3 (Общая процедура C). Соединения, перечисленные в Таблице 3, синтезировали в соответствии с примером 35, используя соответствующие коммерчески доступные реагенты и/или описанные в данном документе промежуточные соединения. Энантиомеры, в случае их создания, разделяли методом хиральной ВЭЖХ, а абсолютные значения стереохимии были обозначены противоположным образом.
Таблица 3.
| Соед. № | ЖХМС |
1H ЯМР
(300 МГц) δ м. д. |
Химическое наименование |
| I-138 | m/z: 493,18 [M+H]+ Rt (мин): 1,58 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 7,67-7,62 (м, 5H), 7,46-7,38 (м, 3H), 7,27-7,23 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,35-3,28 (м, 1H), 1,20-1,14 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-139 | m/z: 412,2818 [M+H]+ Rt (мин): 1,32 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,95-7,78 (м, 3H), 7,65 (д, J=6,20 Гц, 2H),7,50-7,35 (м, 3H),7,30-7,21 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,30-3,15 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 9-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-140 | m/z: 412,2818 [M+H]+ Rt (мин): 1,59 | 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 1H), 8,12 (с, 2H), 7,99 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,56-7,45 (м, 3H), 7,45-7,32 (м, 2H), 7,30-7,18 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,52-3,31 (м, 1H), 1,06 (д, J=6,60 Гц, 6H). | 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-141 | m/z: 426,2854 [M+H]+ Rt (мин): 1,67 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,57 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,97 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,55(д, J=8,40 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,45-7,30 (м, 2H), 7,29-7,15 (м, 1H), 5,76 (кв, J=7,50 Гц, 1H), 3,49-3,35 (м, 1H), 1,96 (д, J=7,50 Гц, 3H), 1,04-0,95 (м, 6H). | (S)-9-(1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-142 | m/z: 426,32 [M+H]+ Rt (мин): 1,67 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м. д.) δ 11,47 (шир. с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,98 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,20 Гц, 1H), 7,40-7,27 (м, 2H), 7,27-7,10 (м, 1H), 5,79 (кв, J=7,20 Гц, 1H), 3,49-3,35 (м, 1H), 1,97 (д, J=7,50 Гц, 3H), 1,05-0,95 (м, 6H). | (R)-9-(1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-143 | m/z: 429,3747 [M+H]+ Rt (мин): 1,03 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,0 (шир. с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,60 Гц, 1H), 7,55-7,38 (м, 2H), 7,29-7,21 (м, 1H), 7,20-7,11 (м, 2H), 3,95 (д, J=7,20 Гц, 2H), 3,75-3,65 (м, 2H), 3,55-3,40 (м, 1H), 2,80-2,68 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 1H), 1,85-1,75 (м, 2H), 1,60-1,45 (м, 2H), 1,25 (д, J=7,20 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-144 | m/z: 415,3364 [M+H]+ Rt (мин): 0,96 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 8,25 (д, J=3,00 Гц, 1H), 7,94 (д, J=3,90 Гц, 1H), 7,47-7,36 (м, 4H), 7,27-7,21 (м, 2H), 4,65-4,53 (м, 1H), 3,97-3,93 (м, 2H), 3,44-3,37 (м, 1H), 3,01-2,77 (м, 4H), 1,91-1,85 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-145 | m/z: 411,2225 [M+H]+ Rt (мин): 1,51 | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-146 | m/z: 412,2818 [M+H]+ Rt (мин): 1,5 | 9-((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-147 | m/z: 426,1938 [M+H]+ Rt (мин): 1,39 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,53 (с,1H), 8,34 (м, 1H), 7,90-7,85 (м, 3H), 7,74-7,72 (м, 2H), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,33-7,31 (м, 1H), 5,98-5,93 (м,1H), 3,33-3,28 (м, 1H), 2,11 (д, J=7,20 Гц, 3H), 1,14-1,01 (м, 6H). | (S)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-148 | m/z: 426,2366 [M+H]+ Rt (мин): 1,39 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1H), 8,41 (м, 1H), 7,90-7,86 (м, 3H), 7,74-7,72 (м, 2H), 7,46-7,40 (м, 3H), 7,28-7,25 (м, 1H), 5,95-5,83 (м, 1H), 3,33-3,21 (м, 1H), 2,11 (д, J=7,60 Гц, 3H), 1,14-1,02 (м, 6H). | (R)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-149 | m/z: 479,2247 [M+H]+ Rt (мин): 1,79 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-150 | m/z: 427,0969 [M+H]+ Rt (мин): 1,34 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-151 | m/z: 370,1039 [M+H]+ Rt (мин): 1,47 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензонитрил | |
| I-152 | m/z: 427,3232 [M+H]+ Rt (мин): 1,5436 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-153 | m/z: 444,14 [M+H]+ Rt (мин): | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(морфолинометил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-154 | m/z: 412,0846 [M+H]+ Rt (мин): 1,29 | 9-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-155 | m/z: 359,122 [M+H]+ Rt (мин): 1,69 | (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-фенилэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-156 | m/z: 359,1219 [M+H]+ Rt (мин): 1,69 | (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-фенилэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-157 | m/z: 425,2752 [M+H]+ Rt (мин): 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,71-7,68 (м, 3H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44-7,39 (м, 3H), 7,26-7,22 (м, 1H), 6,50 (т, J=2,4 Гц, 1H), 5,88-5,82 (м, 1H), 3,34-3,28 (м, 1H), 2,07 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,11 (д, J=7,20 Гц, 3H), 1,09 (д, J=7,2 Гц, 3H). | (S)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-158 | m/z: 425,2802 [M+H]+ Rt (мин): 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,71-7,68 (м, 3H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44-7,39 (м, 3H), 7,26-7,22 (м, 1H), 6,50 (т, J=2,4 Гц, 1H), 5,88-5,82 (м, 1H), 3,34-3,28 (м, 1H), 2,07 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,11 (д, J=7,20 Гц, 3H), 1,09 (д, J=7,2 Гц, 3H). | (R)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-159 | m/z: 387,2 [M+H]+ Rt (мин): 1,58 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (с, 1H), 7,40-7,30 (м, 3H), 7,25-7,09 (м, 2H), 6,89-6,71 (м, 3H), 5,90-5,85 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 7,45-7,18 (м, 1H), 3,21-3,01 (м, 2H), 2,31-2,12 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,80 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,80 Гц, 3H). | (R)-9-(хроман-4-ил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-160 | m/z: 425,1005 [M+H]+ Rt (мин): 0,98 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,23 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,67-7,66 (м, 2H), 7,60-7,58 (м, 2H), 7,55-7,54 (м, 1H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,26-7,24 (м, 1H), 7,24-7,22 (м, 1H), 7,03-7,00 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,50-3,43 (м, 1H), 1,21-1,19 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-161 | m/z: 443,2182 [M+H]+ Rt (мин): 1,1 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,92-7,90 (м, 1H), 7,49-7,41 (м, 3H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,29-7,22 (м, 2H), 4,08 (т, J=6,80 Гц, 2H), 3,72-3,69 (м, 2H), 3,48-3,41 (м, 1H), 2,70-2,69 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 2H), 1,55-1,48 (м, 1H), 1,44-1,35 (м, 2H), 1,25-1,18 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-162 | m/z: 445,1508 [M+H]+ Rt (мин): 1,66 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,52 (шир. с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,90-7,83 (м, 2H), 7,73-7,72 (м, 1H), 7,60-7,52 (м, 2H), 7,43-7,38 (м, 3H), 7,27 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 3,43-3,36 (м, 1H), 1,16-1,13 (м, 6H). | 9-(2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-163 | m/z: 451,0999 [M+H]+ Rt (мин): 1,75 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,87 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 3H), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,35-7,32 (м, 3H), 6,46 (с, 1H), 5,20-5,13 (м, 1H), 4,86-4,78 (м, 1H), 3,60-3,57 (м, 1H), 3,33-3,12 (м, 1H), 2,49-2,42 (м, 1H), 2,37-2,31 (м, 1H), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,32-1,13 (м, 6H). | 9-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-164 | m/z: 451,1105 [M+H]+ Rt (мин): 1,75 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,87 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 3H), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,35-7,32 (м, 3H), 6,46 (с, 1H), 5,20-5,13 (м, 1H), 4,86-4,78 (м, 1H), 3,60-3,57 (м, 1H), 3,33-3,12 (м, 1H), 2,49-2,42 (м, 1H), 2,37-2,31 (м, 1H), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,32-1,13 (м, 6H). | 9-((1S,2R)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-165 | m/z: 430,0399 [M+H]+ Rt (мин): 1,35 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,88-7,83 (м, 3H), 7,65-7,61 (м, 2H), 7,29-7,25 (м, 2H), 7,14-7,10 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,14-3,10 (м, 1H), 1,29-1,23 (м, 6H). | 9-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-166 | m/z: 430,0403 [M+H]+ Rt (мин): 1,62 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (с, 1H), 8,06-8,02 (м, 2H), 7,90 (с, 2H), 7,59-7,55 (м, 2H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,14-7,10 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,14-3,08 (м, 1H), 1,26-1,24 (м, 6H). | 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-167 | m/z: 429,1469 [M+H]+ Rt (мин): 1,58 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,56 (с, 1H), 8,52-8,39 (м, 1H), 7,75-7,64 (м, 3H), 7,48-7,22 (м, 5H), 6,54 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,61-3,57 (м, 1H), 1,22-0,91 (м, 6H). | 9-(2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-168 | m/z: 427,0969 [M+H]+ Rt (мин): 1,57 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-169 | m/z: 412,0846 [M+H]+ Rt (мин): 1,49 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(оксазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-170 | m/z: 429,1115 [M+H]+ Rt (мин): 1,58 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,62 (с, 1H), 8,46-8,40 (м, 2H), 7,81-7,79 (м, 3H), 7,46-744 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,21-7,17 (м, 1H), 6,53-6,52 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,32-3,27 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,4 Гц, 6H). | 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-171 | m/z: 345,1513 [M+H]+ Rt (мин): 1,59 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,36 (с, 1H), 7,54-7,18 (м, 9H), 5,02 (с, 2H), 3,49-3,40 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 9-бензил-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-172 | m/z: 443,15 [M+H]+ Rt (мин): 0,83 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 7,58-7,54 (м, 4H), 7,33-7,22 (м, 2H), 7,21-7,07 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,18-3,11 (м, 1H), 1,18-1,16 (м, 6H). | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-173 | m/z: 509,47 [M+H]+ Rt (мин): 0,8961 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31-8,30 (м, 1H), 8,00-7,97 (м, 1H), 7,60-7,58 (м, 2H), 7,48-7,7,38 (м, 5H), 7,27-7,23 (м, 1H), 6,02-6,00 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,32-3,22 (м, 5H), 2,60-2,52 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-174 | m/z: 496,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,5706 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 2H), 7,52-7,37 (м, 5H), 7,26-7,23 (м, 1H), 6,03 (д, J=2,80 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,84-3,77 (м, 4H), 3,31-3,20 (м, 5H), 1,14 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-175 | m/z: 426,3171 [M+H]+ Rt (мин): 1,3817 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-176 | m/z: 443,3 [M+H]+ Rt (мин): 0,977 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,35 (шир. с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 3H), 7,55-7,44 (м, 2H), 7,42-7,31 (м, 2H), 7,29-7,06 (м, 1H), 6,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,52-3,31 (м, 1H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H). | 9-(4-(5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-177 | m/z: 429,2857 [M+H]+ Rt (мин): 1,5706 | 9-(3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-178 | m/z: 377,2326 [M+H]+ Rt (мин): 1,7055 | (R)-9-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-179 | m/z: 377,2653 [M+H]+ Rt (мин): 1,7055 | (S)-9-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-180 | m/z: 393,2704 [M+H]+ Rt (мин): 1,4357 | (S)-9-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-181 | m/z: 375,2513 [M+H]+ Rt (мин): 1,3952 | (S)-9-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-182 | m/z: 399,31 [M+H]+ Rt (мин): 0,7567 | 2-(2-изопропилфенил)-9-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-183 | m/z: 423,2614 [M+H]+ Rt (мин): 1,2975 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(метилсульфонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-184 | m/z: 425,3161 [M+H]+ Rt (мин): 1,5976 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,92 (шир. с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,59 (м, 5H), 7,41 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 6,21(с, 1H), 5,16 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,7 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-185 | m/z: 426,3171 [M+H]+ Rt (мин): 1,3409 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 1H), 7,70-7,60 (м, 3H), 7,57-7,53 (м, 2H) 7,49-7,41 (м, 3H), 7,30-7,21 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 3,31-3,23 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-186 | m/z: 414,3545 [M+H]+ Rt (мин): 1,1933 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,62-7,50 (м, 2H), 7,48-7,35 (м, 3H), 7,27-7,22 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,32-3,14 (м, 4H), 1,11 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-((2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-187 | m/z: 428,3976 [M+H]+ Rt (мин): 1,275 | 6-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он | |
| I-188 | m/z: 445,3015 [M+H]+ Rt (мин): 1,405 | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-189 | m/z: 445,3235 [M+H]+ Rt (мин): 1,405 | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-190 | m/z: 453,36 [M+H]+ Rt (мин): 1,6733 | (R)-9-(1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-191 | m/z: 453,36 [M+H]+ Rt (мин): 1,6733 | (S)-9-(1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-192 | m/z: 535,4166 [M+H]+ Rt (мин): 1,5183 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,37-8,25 (м, 2H), 7,65-7,56 (м, 2H), 7,53-7,35 (м, 5H), 7,34-7,19 (м, 1H), 5,58-5,42 (м, 1H), 5,01-4,77 (м, 7H), 3,42-3,24 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-193 | m/z: 511,42 [M+H]+ Rt (мин): 1,6133 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 7,70-7,53 (м, 5H), 7,31-7,21 (м, 2H), 7,16-7,06 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,21-3,09 (м, 1H), 1,28-1,25 (м, 6H). | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-194 | m/z: 493,413 [M+H]+ Rt (мин): 1,815 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,61-7,32 (м, 7H), 7,30-7,24 (м, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,47-3,43 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,10-1,06 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-195 | m/z: 493,413 [M+H]+ Rt (мин): 1,8133 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,52-7,32 (м, 7H), 7,28-7,17 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,43-3,39 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-196 | m/z: 436,3293 [M+H]+ Rt (мин): 1,5983 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,83-7,81 (м, 2H), 7,62-7,59 (м, 2H), 7,48-7,41 (м, 3H), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,30-3,26 (м, 1H), 1,15 (д, J=7,2 Гц, 6H). | 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-карбонитрил |
| I-197 | m/z: 411,3013 [M+H]+ Rt (мин): 1,525 | 9-(3-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-198 | m/z: 459,34 [M+H]+ Rt (мин): 1,465 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,65 (шир. с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,52-7,50 (м, 1H), 7,48-7,34 (м, 5H), 7,26-7,23 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,48-3,41 (м, 1H), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 9-(4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-199 | m/z: 461,3603 [M+H]+ Rt (мин): 1,61 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ8,36 (с, 1H), 7,80-7,73 (м, 3H), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,50-7,37 (м, 3H), 7,28-7,24 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 3,29-3,24 (м, 1H), 1,14 (д, J=7,2 Гц, 6H). | 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3,5-дикарбонитрил |
| I-200 | m/z: 440,36 [M+H]+ Rt (мин): 1,595 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,59 (шир. с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,60-7,58 (м, 2H), 7,52-7,50 (м, 1H), 7,43-7,37 (м, 4H), 7,27-7,23 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,46-3,42 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 9-(4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-201 | m/z: 553,5312 [M+H]+ Rt (мин): 1,5633 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32-7,21 (м, 2H), 7,17-7,08 (м, 1H), 5,55-5,43 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,99-4,91 (м, 2H), 4,84- 4,78 (м, 2H), 3,23-3,11 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-202 | m/z: 499,46 [M+H]+ Rt (мин): 0,86 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,50-7,38 (м, 3H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,19-7,09 (м, 1H), 5,49-5,37 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,02-4,90 (м, 2H), 4,88-4,78 (м, 2H), 3,24-3,12 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-203 | m/z: 440,36 [M+H]+ Rt (мин): | 9-((6-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-204 | m/z: 441,4002 [M+H]+ Rt (мин): 1,6167 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 8,02 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,55-7,41 (м, 5H), 7,29-7,26 (м, 1H), 5,94 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,94 (д, J=2,8 Гц, 3H), 3,34-3,24 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-205 | m/z: 441,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,1117 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 7,76 (д, J=3,60 Гц,1H), 7,63 (д, J=8,40 Гц,2H), 7,46-7,41 (м, 3H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,27-7,23 (м, 1H), 5,48 (д, J=3,60 Гц,1H), 5,20 (с, 2H), 3,35-3,32 (м, 1H), 3,22 (с, 3H), 1,23-1,13 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-206 | m/z: 441,4005 [M+H]+ Rt (мин): 1,505 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,34 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,54-7,41 (м, 6H), 7,30-7,26 (м, 1H), 5,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,32-3,27 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-207 | m/z: 450,401 [M+H]+ Rt (мин): 1,625 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (шир. с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52-7,50 (м, 3H), 7,44-7,37 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,48-3,35 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,09 (д, J=6,90 Гц, 6H). | 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил |
| I-208 | m/z: 450,3727 [M+H]+ Rt (мин): 1,6683 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55-7,52 (м, 3H), 7,44-7,37(м, 2H), 7,27-7,22 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,48-3,37 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбонитрил |
| I-209 | m/z: 494,3882 [M+H]+ Rt (мин): 1,6516 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-210 | m/z: 459,3448 [M+H]+ Rt (мин): 1,7817 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,58 (шир. с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,50-7,44 (м, 5H), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,24-7,20 (м, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,45-3,38 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,08-1,02 (м, 6H). | 9-(4-(3-хлор-5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-211 | m/z: 459,3448 [M+H]+ Rt (мин): 1,7864 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 7,59-7,57 (м, 2H), 7,49-7,38 (м, 5H), 7,27-7,23 (м, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,35-3,31 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,19-1,13 (м, 6H). | 9-(4-(5-хлор-3-метил-1H-имидазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-212 | m/z: 445,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,5142 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 7,48-7,40 (м, 3H), 7,28-7,24(м, 1H), 5,76 (с, 1H), 4,04-4,00 (м, 1H), 3,87-3,85 (м, 2H),3,39-3,30 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,08-2,01 (м, 4H), 1,88-1,84 (м, 6H), 1,39-1,32 (м, 8H). | 9-(((1s,4s)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-213 | m/z: 445,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,5667 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (с, 1H), 7,44-7,37 (м, 3H), 7,25-7,20 (м, 1H), 5,79 (с, 1H), 4,17-4,15 (м, 2H), 4,09-4,02 (м, 1H), 3,56-3,29 (м, 1H), 2,40-2,38 (м, 1H), 2,33-2,22 (м, 5H), 2,15 (с, 3H), 1,84-1,81 (м, 2H), 1,76-1,70 (м, 4H), 1,17 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(((1r,4r)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-214 | m/z: 507,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,6617 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31 (д, J=2,80 Гц, 1H), 7,67-7,61 (м, 5H), 7,45-7,38 (м, 3H), 7,27-7,22 (м, 1H), 5,91-5,83 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,42-3,32 (м, 1H), 2,10 (д, J=7,20 Гц, 3H), 1,21-1,10 (м, 6H). | (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-215 | m/z: 507,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,6609 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31 (с, 1H), 7,70-7,59 (м, 5H), 7,47-7,36 (м, 3H), 7,29-7,20 (м, 1H), 5,93-5,83 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,42-3,32 (м, 1H), 2,10 (д, J=7,60 Гц, 3H), 1,21-1,10 (м, 6H). | (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-216 | m/z: 429,2632 [M+H]+ Rt (мин): 1,7009 | 9-(4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-217 | m/z: 402,1073 [M+H]+ Rt (мин): 1,26 | N-(3-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)ацетамид | |
| I-218 | m/z: 402,1415 [M+H]+ Rt (мин): 1,22 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)ацетамид | |
| I-219 | m/z: 493,35 [M+H]+ Rt (мин): 1,5436 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 7,63-7,58 (м, 4H), 7,53-7,52 (м, 1H), 7,46-7,38 (м, 3H), 7,26-7,22 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,35-3,28 (м, 1H), 1,15 (д, J=7,2 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-220 | m/z: 470,4105 [M+H]+ Rt (мин): 1,6785 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,47 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 7,21 (шир. д, J=7,9 Гц, 1H), 4,09 (шир. д, J=18,5 Гц, 2H), 3,94 (шир, с, 2H), 3,40 (шир. д, J=6,7 Гц, 1H), 2,97 (шир. с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,72-1,57 (м, 2H), 1,37 (с, 9H), 1,16 (д, J=6,7 Гц, 6H). | трет-бутил 4-фтор-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат |
| I-221 | m/z: 494,3265 [M+H]+ Rt (мин): 1,06 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-222 | m/z: 480,19 [M+H]+ Rt (мин): 0,88 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 5H), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,54-3,45 (м, 2H), 3,44-3,30 (м, 1H), 3,20-3,15 (м, 1H), 3,13-2,91 (м, 2H), 2,27-2,18 (м, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,25-1,21 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-223 | m/z: 494,23 [M+H]+ Rt (мин): 0,92 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,69-7,67 (м, 2H), 7,53-7,50 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 3H), 7,27-7,23 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,30-3,24 (м, 1H), 3,13-3,10 (м, 1H), 2,98-2,88 (м, 2H), 2,76-2,73 (м, 1H), 2,14-2,11 (м,1H), 1,85-1,83 (м,1H), 1,78-1,66 (м, 2H), 1,29 (с, 1H), 1,14-1,12 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-224 | m/z: 494,21 [M+H]+ Rt (мин): 0,92 | (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-225 | m/z: 494,23 [M+H]+ Rt (мин): 0,92 | (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-226 | m/z: 437,3696 [M+H]+ Rt (мин): 1,5706 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,03-9,90 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,57-7,47 (м, 5H), 7,42-7,33 (м, 2H), 7,26-7,19 (м, 1H), 6,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,46 (шир. д, J=6,7 Гц, 1H), 1,70-1,51 (м, 4H), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 6H). | 9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-227 | m/z: 389,2778 [M+H]+ Rt (мин): 1,6785 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,62 (шир. с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,43 (м, 2H), 7,43-7,34 (м, 2H), 7,27-7,20 (м, 1H), 6,91-6,86 (м, 2H), 3,57-3,45 (м, 1H), 1,65-1,58 (м, 4H), 1,19 (д, J=6,7 Гц, 6H). | 9-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Библиотечный протокол A.
[00496] Примечание. Все реагенты в этом протоколе использовали в виде 0,2 М растворов в безводном ТГФ. В атмосфере азота смесь фенола (A) (промежуточного соединения B-94 или B-96) (150 мкл, 0,030 ммоль), MeOH (165 мкл, 0,033 ммоль) и трифенилфосфина (180 мкл, 0,036 ммоль) обрабатывали диизопропил азодикарбоксилатом (180 мкл, 0,036 ммоль) и нагревали смесь до 50°C. Через 2 ч. добавляли дополнительный трифенилфосфин (180 мкл, 0,036 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилат (180 мкл, 0,036 ммоль) и нагревали смесь до 50°C в течение 2 ч. Раствор концентрировали, обеспечивали его поглощение в безводном ТГФ (400 мкл) и добавляли спирт (B) (150 мкл, 30,0 мкмоль) и трифенилфосфин (150 мкл, 30,0 мкмоль). Флакон продували азотом, добавляли диизопропил азодикарбоксилат (180 мкл, 0,036 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°C. Через 2 ч. добавляли дополнительный трифенилфосфин (180 мкл, 0,036 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилат (180 мкл, 0,036 ммоль) и перемешивали смесь еще в течение 2 ч. при 50°C. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали для получения неочищенного продукта, который очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в Genevac для получения необходимого продукта.
Таблица 4. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с библиотечным протоколом A:
| Соед. № | ЖХМС | Химическое наименование |
| I-228 | m/z: 429,2763 [M+H]+ Rt (мин): 1,91 | 9-(4-(циклопропилметокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-229 | m/z: 459,2066 [M+H]+ Rt (мин): 1,7 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-230 | m/z: 486,3091 [M+H]+ Rt (мин): 1,21 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-231 | m/z: 466,2258 [M+H]+ Rt (мин): 1,64 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-232 | m/z: 469,2157 [M+H]+ Rt (мин): 1,16 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-233 | m/z: 446,2729 [M+H]+ Rt (мин): 1,11 | 9-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-234 | m/z: 460,2465 [M+H]+ Rt (мин): 1,16 | 9-(4-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-235 | m/z: 470,2162 [M+H]+ Rt (мин): 1,73 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-236 | m/z: 447,2477 [M+H]+ Rt (мин): 1,76 | 9-(4-(2-этоксиэтокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-237 | m/z: 429,2447 [M+H]+ Rt (мин): 1,99 | 9-(4-циклобутоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-238 | m/z: 459,2066 [M+H]+ Rt (мин): 1,7 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-239 | m/z: 429,2409 [M+H]+ Rt (мин): 1,93 | 9-(3-(циклопропилметокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-240 | m/z: 459,24 [M+H]+ Rt (мин): 1,73 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-241 | m/z: 486,3091 [M+H]+ Rt (мин): 1,23 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-242 | m/z: 466,226 [M+H]+ Rt (мин): 1,66 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-(пиридин-2-илметокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-243 | m/z: 469,2407 [M+H]+ Rt (мин): 1,18 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-244 | m/z: 446,2659 [M+H]+ Rt (мин): 1,12 | 9-(3-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-245 | m/z: 460,2729 [M+H]+ Rt (мин): 1,17 | 9-(3-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-246 | m/z: 429,2447 [M+H]+ Rt (мин): 2,01 | 9-(3-циклобутоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Библиотечный протокол B.
[00497] В атмосфере азота смесь сложного боронового эфира (A) (промежуточного соединения B-79, B-83, B-86 или B-101) (0,2 M в диоксане, 150 мкл, 30,0 мкмоль), галоидарила (B) (0,2M в диоксане, 225 мкл, 45,0 мкмоль), 1N NaOH (100 мкл, 100 мкмоль) и XPhos Pd G1 (0,02 M в диоксане, 70 мкл, 1400 мкмоль) нагревали в течение 20 мин при 160°C в микроволновом нагревателе Biotage Initiator. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали для получения неочищенного продукта, который очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в Genevac для получения необходимого продукта.
Таблица 5. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с библиотечным протоколом B:
Таблица 5.
| Соед. № | ЖХМС | Химическое наименование |
| I-247 | m/z: 423,0857 [M+H]+ Rt (мин): 1,43 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пиразин-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-248 | m/z: 492,2152 [M+H]+ Rt (мин): 1,23 | 9-((3'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-249 | m/z: 492,2184 [M+H]+ Rt (мин): 1,19 | 9-((4'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-250 | m/z: 508,2132 [M+H]+ Rt (мин): 1,27 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(6-морфолинопиримидин-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-251 | m/z: 425,1005 [M+H]+ Rt (мин): 1,01 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-252 | m/z: 439,1402 [M+H]+ Rt (мин): 1,42 | 9-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-253 | m/z: 440,0798 [M+H]+ Rt (мин): 1,59 | 9-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-254 | m/z: 483,1449 [M+H]+ Rt (мин): 1,22 | 2-(4-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)уксусная кислота |
| I-255 | m/z: 423,0856 [M+H]+ Rt (мин): 1,48 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пиримидин-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-256 | m/z: 425,1726 [M+H]+ Rt (мин): 1,02 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-257 | m/z: 439,1 [M+H]+ Rt (мин): 1,04 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-258 | m/z: 453,16 [M+H]+ Rt (мин): 0,88 | 9-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-259 | m/z: 522,29 [M+H]+ Rt (мин): 1,11 | 9-((2'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-260 | m/z: 522,29 [M+H]+ Rt (мин): 1,08 | 9-((3'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-261 | m/z: 522,24 [M+H]+ Rt (мин): 1,06 | 9-((4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-262 | m/z: 506,25 [M+H]+ Rt (мин): 1,06 | 9-((4'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-263 | m/z: 522,24 [M+H]+ Rt (мин): 1,1 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(6-морфолинопиримидин-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-264 | m/z: 439,18 [M+H]+ Rt (мин): 0,88 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-265 | m/z: 481,2228 [M+H]+ Rt (мин): 1,54 | 9-(4-(6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]оксазин-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-266 | m/z: 476,16 [M+H]+ Rt (мин): 1,54 | 9-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-267 | m/z: 476,1638 [M+H]+ Rt (мин): 1,77 | 9-(4-(бензо[d]изоксазол-7-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-268 | m/z: 475,189 [M+H]+ Rt (мин): 1,76 | 9-(4-(1H-индазол-7-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-269 | m/z: 475,19 [M+H]+ Rt (мин): 0,94 | 9-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-270 | m/z: 475,19 [M+H]+ Rt (мин): 0,95 | 9-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-271 | m/z: 439,18 [M+H]+ Rt (мин): | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-272 | m/z: 440,1596 [M+H]+ Rt (мин): 1,38 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-273 | m/z: 425,2638 [M+H]+ Rt (мин): 2,3761 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-274 | m/z: 426,12 [M+H]+ Rt (мин): | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-275 | m/z: 453,36 [M+H]+ Rt (мин): 0,9183 | 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-276 | m/z: 453,36 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | 9-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-277 | m/z: 467,38 [M+H]+ Rt (мин): 0,9771 | 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-278 | m/z: 483,4002 [M+H]+ Rt (мин): 1,4357 | 3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксамид |
| I-279 | m/z: 454,34 [M+H]+ Rt (мин): 1,3892 | 9-(4-(1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-280 | m/z: 508,3663 [M+H]+ Rt (мин): 1,8404 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-281 | m/z: 470,3911 [M+H]+ Rt (мин): 1,62 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-282 | m/z: 525,47 [M+H]+ Rt (мин): 1,5302 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-5-морфолино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-283 | m/z: 454,34 [M+H]+ Rt (мин): 1,3517 | 9-(4-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-284 | m/z: 467,37 [M+H]+ Rt (мин): 1,773 | 9-(4-(1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-285 | m/z: 440,2952 [M+H]+ Rt (мин): 1,4334 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-286 | m/z: 476,38 [M+H]+ Rt (мин): | 9-(4-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-287 | m/z: 440,2953 [M+H]+ Rt (мин): 1,4222 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-288 | m/z: 469,36 [M+H]+ Rt (мин): 0,825 | 9-(4-(5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-289 | m/z: 476,31 [M+H]+ Rt (мин): 1,4959 | 9-(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-290 | m/z: 440,3368 [M+H]+ Rt (мин): 1,7325 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(4-метилоксазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-291 | m/z: 462,34 [M+H]+ Rt (мин): 1,3534 | 9-(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-292 | m/z: 511,42 [M+H]+ Rt (мин): 1,3952 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-морфолино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-293 | m/z: 494,3611 [M+H]+ Rt (мин): 1,7055 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-294 | m/z: 440,36 [M+H]+ Rt (мин): 1,27 | 9-(4-(1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-295 | m/z: 456,3541 [M+H]+ Rt (мин): 1,4762 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-296 | m/z: 440,36 [M+H]+ Rt (мин): 1,2334 | 9-(4-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-297 | m/z: 455,35 [M+H]+ Rt (мин): 0,7613 | 9-(4-(5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-298 | m/z: 426,3171 [M+H]+ Rt (мин): 1,719 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-299 | m/z: 453,37 [M+H]+ Rt (мин): 1,638 | 9-(4-(1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-300 | m/z: 442,34 [M+H]+ Rt (мин): 1,638 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метилтиазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-301 | m/z: 456,35 [M+H]+ Rt (мин): 1,7083 | 9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-302 | m/z: 458,34 [M+H]+ Rt (мин): 1,2917 | 9-(4-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-303 | m/z: 456,3541 [M+H]+ Rt (мин): 1,7476 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(5-метилтиазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-304 | m/z: 470,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,86 | 9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-305 | m/z: 472,39 [M+H]+ Rt (мин): 1,4183 | 9-(4-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-306 | m/z: 476,38 [M+H]+ Rt (мин): 1,4184 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(6-метилимидазо-[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-307 | m/z: 457,38 [M+H]+ Rt (мин): 0,88 | 9-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-308 | m/z: 443,3 [M+H]+ Rt (мин): 0,8783 | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-309 | m/z: 439,32 [M+H]+ Rt (мин): 0,85 | (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-310 | m/z: 439,32 [M+H]+ Rt (мин): | (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Библиотечный протокол C.
[00498] Флакон для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения наполняли промежуточным соединением B-108 (0,2 M в ДМФ, 150 мкл, 30,0 мкмоль), амином (A) (0,2 M в диоксане, 300 мкл, 60 мкмоль) и ДИЭА (15 мкл, 86 мкмоль) и нагревали в течение 30 мин при 160°C в микроволновом реакторе Biotage. Летучие компоненты удаляли при сниженном давлении, а остаток разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали для получения неочищенного продукта, который очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в Genevac для получения необходимого продукта.
[00499] Таблица 6. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с библиотечным протоколом C.
Таблица 6.
| Соед. № | ЖХМС | Химическое наименование |
| I-311 | m/z: 481,3203 [M+H]+ Rt (мин): 0,7747 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(метиламино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-312 | m/z: 495,3634 [M+H]+ Rt (мин): 0,8287 | 2-(2-(этиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-313 | m/z: 509,4066 [M+H]+ [M+H]+ Rt (мин): 0,8692 | 2-(2-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-314 | m/z: 507,378 [M+H]+ Rt (мин): 0,8258 | 2-(2-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-315 | m/z: 539,4428 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | 2-(2-((2-этоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-316 | m/z: 521,4239 [M+H]+ Rt (мин): 0,9097 | 2-(2-(циклобутиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-317 | m/z: 539,4428 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | 2-(2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-318 | m/z: 552,4452 [M+H]+ Rt (мин): 0,8283 | N,N-диметил-2-((3-(9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиридин-2-ил)амино)ацетамид |
| I-319 | m/z: 539,4429 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | (R)-2-(2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-320 | m/z: 551,47 [M+H]+ Rt (мин): 0,8692 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-321 | m/z: 551,47 [M+H]+ Rt (мин): 0,8533 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-322 | m/z: 537,4274 [M+H]+ Rt (мин): 0,8667 | (S)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-323 | m/z: 495,3634 [M+H]+ Rt (мин): 0,7567 | 2-(2-(диметиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-324 | m/z: 523,4182 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | 2-(2-(диэтиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-325 | m/z: 521,4343 [M+H]+ Rt (мин): 0,7442 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-326 | m/z: 535,4121 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-327 | m/z: 539,4428 [M+H]+ Rt (мин): 0,8287 | 2-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-328 | m/z: 550,5 [M+H]+ Rt (мин): 0,7342 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-329 | m/z: 603,5 (M+H)+ [M+H]+ Rt (мин): 1,166 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-330 | m/z: 523,3847 [M+H]+ Rt (мин): 0,8692 | 2-(2-(изопропил(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-331 | m/z: 509,4065 [M+H]+ Rt (мин): 0,8287 | 2-(2-(этил(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-332 | m/z: 563,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,4357 | 2-(2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-333 | m/z: 537,3624 [M+H]+ Rt (мин): 0,9317 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-морфолинопиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-334 | m/z: 525,4 [M+H]+ Rt (мин): 0,8827 | 2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-335 | m/z: 507,3261 [M+H]+ Rt (мин): 0,7325 | 2-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-336 | m/z: 543,3436 [M+H]+ Rt (мин): 1,2334 | 2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-337 | m/z: 575,329 [M+H]+ Rt (мин): 1,1255 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Библиотечный протокол D.
Смесь промежуточного соединения B-82 (0,2 M в MeOH, 150 мкл, 30 мкмоль), алкина (A) (0,2 M в MeOH, 150 мкл, 30 мкмоль), ацетата меди (II) (0,2 M раствор в воде, 30 мкл, 6 мкмоль) и аскорбата натрия (0,2 M в воде, 30 мкл, 6 мкмоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции помещали в 500 мг колонку SiliaPrepMB TAAcONa (приобретенную у Silicycle) и элюировали с помощью MeOH (3 мл) для удаления остаточной меди с последующей очисткой методом массозависимой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в Genevac для получения необходимого продукта.
[00500] Таблица 7. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с библиотечным протоколом D.
Таблица 7.
| Соед. № | ЖХМС | Химическое наименование |
| I-338 | m/z: 469,1699 [M+H]+ Rt (мин): 1,02 | 9-(4-(4-(2-аминопропан-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-339 | m/z: 469,159 [M+H]+ Rt (мин): 1 | 9-(4-(4-((диметиламино)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-340 | m/z: 488,1128 [M+H]+ Rt (мин): 1,7 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-341 | m/z: 518,1495 [M+H]+ Rt (мин): 1,66 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(4-метоксифенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-342 | m/z: 456,1049 [M+H]+ Rt (мин): 1,16 | 9-(4-(4-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-343 | m/z: 452,075 [M+H]+ Rt (мин): 1,5 | 9-(4-(4-циклопропил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-344 | m/z: 456,1049 [M+H]+ Rt (мин): 1,33 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-345 | m/z: 470,1449 [M+H]+ Rt (мин): 1,26 | 9-(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-346 | m/z: 497,1849 [M+H]+ Rt (мин): 1,07 | 9-(4-(4-((диэтиламино)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-347 | m/z: 456,0592 [M+H]+ Rt (мин): 1,2 | (R)-9-(4-(4-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-348 | m/z: 497,1848 [M+H]+ [M+H]+ Rt (мин): 1,08 | 9-(4-(4-(3-аминопентан-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-349 | m/z: 489,1244 [M+H]+ Rt (мин): 1,48 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-350 | m/z: 504,0749 [M+H]+ Rt (мин): 1,23 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-((метилсульфонил)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Библиотечный протокол E.
[00501] Примечание. Все реагенты были приготовлены в виде растворов в ДМФ, если специально не указано иное. Смесь промежуточного соединения B-95 (0,2 M, 100 мкл, 20 мкмоль), ДИЭА (6,99 мкл, 40 мкмоль), HATU (0,2 M, 100 мкл, 20 мкмоль) и амина (A) (0,2 M, 110 мкл, 22 мкмоль) нагревали до 50°C в течение 16 ч., затем концентрировали в потоке азота. Остаток обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия (600 мкл) и экстрагировали EtOAc (2×600 мкл). Объединенные органические экстракты концентрировали в потоке азота и очищали методом массозависимой ВЭЖХ для получения конечного продукта.
Таблица 8. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с библиотечным протоколом E.
Таблица 8.
| Соед. № | ЖХМС | Химическое наименование |
| I-351 | m/z: 402,1415 (M+H)+ Rt (мин): 1,1767 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| I-352 | m/z: 446,1387 [M+H]+ Rt (мин): 1,22 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид |
| I-353 | m/z: 428,1366 [M+H]+ Rt (мин): 1,2833 | N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
| I-354 | m/z: 496,1805 [M+H]+ Rt (мин): 1,5277 | N-(4-фторбензил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
| I-355 | m/z: 416,1788 [M+H]+ Rt (мин): 1,2582 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N,N-диметилбензамид |
| I-356 | m/z: 430,283 [M+H]+ Rt (мин): 1,3683 | N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
| I-357 | m/z: 444,3262 [M+H]+ Rt (мин): 1,47 | N-изобутил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
| I-358 | m/z: 456,2891 [M+H]+ Rt (мин): 1,5031 | N-циклопентил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
| I-359 | m/z: 532,4214 [M+H]+ Rt (мин): 1,7842 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-фенилциклопентил)бензамид |
| I-360 | m/z: 482,36 [M+H]+ Rt (мин): 0,7833 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)бензамид |
| I-361 | m/z: 482,34 [M+H]+ Rt (мин): 1,166 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)бензамид |
| I-362 | m/z: 444,3262 [M+H]+ Rt (мин): 1,4492 | N,N-диэтил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
| I-363 | m/z: 458,3045 [M+H]+ Rt (мин): 1,2334 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(морфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-364 | m/z: 484,3758 [M+H]+ Rt (мин): 1,6784 | N-циклогексил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| I-365 | m/z: 510,3818 [M+H]+ Rt (мин): 1,6059 | N-(4-фторбензил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| I-366 | m/z: 470,3748 [M+H]+ Rt (мин): 1,6092 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-367 | m/z: 486,3594 [M+H]+ Rt (мин): 1,2817 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид |
| I-368 | m/z: 500,4251 [M+H]+ Rt (мин): 1,475 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(метоксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-369 | m/z: 456,3232 [M+H]+ Rt (мин): 1,4575 | (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-370 | m/z: 488,3418 [M+H]+ Rt (мин): 1,4834 | N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид |
| I-371 | m/z: 513,31 [M+H]+ Rt (мин): 1,3683 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-((2-метилтиазол-4-ил)метил)бензамид |
| I-372 | m/z: 468,32 [M+H]+ Rt (мин): 0,8692 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензамид |
| I-373 | m/z: 430,3313 [M+H]+ Rt (мин): 1,3548 | N-этил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| I-374 | m/z: 444,3262 [M+H]+ Rt (мин): 1,4592 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-пропилбензамид |
| I-375 | m/z: 444,326 [M+H]+ Rt (мин): 1,4357 | N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| I-376 | m/z: 446,2997 [M+H]+ Rt (мин): 1,1117 | N-(2-гидроксиэтил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| I-377 | m/z: 444,3262 [M+H]+ Rt (мин): 1,0833 | 9-(4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-378 | m/z: 458,3495 [M+H]+ Rt (мин): 1,085 | (S)-9-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-379 | m/z: 442,3694 [M+H]+ Rt (мин): 1,3952 | N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| I-380 | m/z: 487,4315 [M+H]+ Rt (мин): 1,15 | N-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид |
| I-381 | m/z: 444,3262 [M+H]+ Rt (мин): 1,166 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(оксетан-3-ил)бензамид |
| I-382 | m/z: 472,413 [M+H]+ Rt (мин): 1,2198 | (S)-9-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-383 | m/z: 499,4594 [M+H]+ Rt (мин): 1,112 | 9-(4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-384 | m/z: 516,4446 [M+H]+ Rt (мин): 1,2603 | (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-385 | m/z: 486,3949 [M+H]+ Rt (мин): 1,42 | 9-(4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-386 | m/z: 446,3416 [M+H]+ Rt (мин): 1,2975 | 9-(4-(3-фторазетидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-387 | m/z: 472,3547 [M+H]+ Rt (мин): 1,2317 | N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
| I-388 | m/z: 492,3783 [M+H]+ Rt (мин): 1,4884 | 9-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-389 | m/z: 442,3446 [M+H]+ Rt (мин): 1,3412 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-390 | m/z: 456,3541 [M+H]+ Rt (мин): 1,4567 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-391 | m/z: 486,3912 [M+H]+ Rt (мин): 1,4159 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-(метоксиметил)циклопропил)-N-метилбензамид |
| I-392 | m/z: 478,3459 [M+H]+ Rt (мин): 1,4217 | 9-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-393 | m/z: 484,4402 [M+H]+ Rt (мин): 1,325 | 9-(4-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-394 | m/z: 484,3758 [M+H]+ Rt (мин): 1,2233 | 9-(4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-395 | m/z: 456,4191 [M+H]+ Rt (мин): 1,4467 | (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-396 | m/z: 486,4564 [M+H]+ Rt (мин): 1,4 | (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-397 | m/z: 484,4806 [M+H]+ Rt (мин): 1,66 | 9-(4-(2-этилпиперидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-398 | m/z: 470,4625 [M+H]+ Rt (мин): 1,565 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-399 | m/z: 470,4625 [M+H]+ Rt (мин): 1,59 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилпиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-400 | m/z: 500,4996 [M+H]+ Rt (мин): 1,4933 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-401 | m/z: 486,4564 [M+H]+ Rt (мин): 1,3683 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метоксипиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-402 | m/z: 472,4281 [M+H]+ Rt (мин): 1,25 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид |
| I-403 | m/z: 486,4688 [M+H]+ Rt (мин): 1,3983 | (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-404 | m/z: 472,4637 [M+H]+ Rt (мин): 1,3033 | (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилморфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-405 | m/z: 472,4321 [M+H]+ Rt (мин): 1,305 | (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилморфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-406 | m/z: 484,4408 [M+H]+ Rt (мин): 1,51 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид |
| I-407 | m/z: 460,2274 [M+H]+ Rt (мин): 1,3 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид |
| I-408 | m/z: 459,2 [M+H]+ Rt (мин): 0,77 | N-(2-(диметиламино)этил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид |
| I-409 | m/z: 499,24 [M+H]+ Rt (мин): 0,83 | 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид |
| I-410 | m/z: 471,38 [M+H]+ Rt (мин): 0,7583 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-411 | m/z: 484,4166 [M+H]+ Rt (мин): 1,3117 | 9-(4-(2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Библиотечный протокол F.
Реакционный флакон наполняли спиртом (A) (0,2 M раствор в диоксане, 165 мкл, 33,0 мкмоль) и гидридом натрия (1,0 M суспензия в диоксане, 60 мкл, 60,0 мкмоль), а флакон закрывали крышкой и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Затем добавляли промежуточное соединение B-108 (0,2 M раствор в диоксане, 150 мкл, 30,0 мкмоль) и нагревали смесь в течение 16 ч. при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и удаляли летучие вещества при сниженном давлении. Остаток разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли и объединяли со вторым экстрагированным водным слоем с EtOAc (0,5 мл). После концентрирования продукт собирали с помощью массозависимой препаративной ВЭЖХ, а содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в Genevac.
[00502] Таблица 9. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с библиотечным протоколом F.
Таблица 9.
| Соед. № | ЖХМС | Химическое наименование |
| I-412 | m/z: 482,3 [M+H]+ Rt (мин): 1,1608 | 2-(2-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-413 | m/z: 510,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,3683 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-пропоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-414 | m/z: 522,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,3817 | 2-(2-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-415 | m/z: 540,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,2709 | 2-(2-(2-этоксиэтокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-416 | m/z: 510,2 [M+H]+ Rt (мин): 1,3517 | 2-(2-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-417 | m/z: 524,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,4762 | 2-(2-(втор-бутокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-418 | m/z: 564,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,5559 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-419 | m/z: 522,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,42 | 2-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-420 | m/z: 508,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,2334 | 2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-421 | m/z: 496,3 [M+H]+ Rt (мин): 1,2469 | 2-(2-этоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-422 | m/z: 524,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,4762 | 2-(2-изобутоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-423 | m/z: 526,4 [M+H]+ Rt (мин): 1,1929 | 2-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-424 | m/z: 552,5 [M+H]+ Rt (мин): 1,2558 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-425 | m/z: 552,5 [M+H]+ Rt (мин): 1,2198 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-426 | m/z: 554,4605 [M+H]+ Rt (мин): 1,2675 | 2-(2-(3-метоксибутокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-427 | m/z: 538,5 [M+H]+ Rt (мин): 1,5942 | 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пентан-3-илокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-428 | m/z: 554,5 [M+H]+ Rt (мин): 1,395 | 2-(2-((1-метоксибутан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-429 | m/z: 539,4 [M+H]+ Rt (мин): 0,7882 | 2-(2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 36. 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-430)
[00503] Смесь трет-бутил 3-(2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (приготовленного из промежуточного соединения B-36 согласно примеру 35) (100 мг, 0,16 ммоль), ДХМ (10 мл) и ТФУ (3 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 40°C, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2×20 мл), а объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-430) (24,8 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.
[00504] Таблица 10. Следующие соединения были синтезированы из описанных в данном документе соединений и последовательно следуя примерам 35 и 36.
Таблица 10.
| Соед. № | ЖХМС | 1H ЯМР (300 МГц) δ м. д. | Химическое наименование |
| I-430 | m/z: 534,44 [M+H]+ Rt (мин): 0,9333 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,53-7,31 (м, 7H), 7,27-7,18 (м, 1H), 5,12-4,98 (м, 3H), 3,75-3,63 (м, 4H), 3,45-3,35 (м, 1H), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-431 | m/z: 494,3326 [M+H]+ Rt (мин): 1,08 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,61-7,56 (м, 5H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 6,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,43 (шир. с, 2H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,23-3,20 (м, 2H), 2,92-2,76 (м, 3H), 2,02-2,00 (м, 2H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,25-1,15 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-432 | m/z: 495,2782 [M+H]+ Rt (мин): 1,08 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (с, 1H), 8,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,44-7,36 (м, 4H), 7,27-7,23 (м, 1H), 6,05 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,12-3,09 (м, 4H), 2,81-2,78 (м, 4H), 1,12-1,09 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-433 | m/z: 508,1736 [M+H]+ Rt (мин): 1,18 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-434 | m/z: 512,23 [M+H]+ Rt (мин): 0,94 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,68-7,66 (м, 2H), 7,52-7,50 (м, 2H), 7,28-7,23 (м, 2H), 7,14-7,09 (м, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,36-3,35 (м, 2H), 3,14-3,10 (м, 1H), 3,03-2,96 (м, 3H), 2,16-2,11 (м, 2H), 1,90-1,85 (м, 2H), 1,27-1,24 (м, 6H). | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-435 | m/z: 495,21 [M+H]+ Rt (мин): 0,54 | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-436 | m/z: 548,5 [M+H]+ Rt (мин): 0,9906 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,19-8,17 (м, 1H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,52-7,37 (м, 5H), 7,30-7,21 (м, 1H), 5,27-5,12 (м, 3H), 3,92-3,80 (м, 4H), 3,56-3,51 (м, 3H), 3,37-3,32 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,80 Гц, 6H). | 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-437 | m/z: 411,11 [M+H]+ Rt (мин): 0,76 | 9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 37. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-438)
[00505] Смесь 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорида (приготовленного из промежуточного соединения B-36, последовательно следуя примерам 35 и 36) (100 мг, 0,18 ммоль), MeOH (3 мл) и параформальдегида (78 мг, 0,87 ммоль) перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем добавляли уксусную кислоту (22 мг, 0,37 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (118 мг, 0,56 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали, добавляли солевой раствор (10 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 14,2 мг (15%) 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-438) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,56-8,55 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,00-7,98 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35-7,32 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,93-4,87 (м, 1H), 3,72-3,62 (м, 2H), 3,61-3,55 (м, 1H), 3,42-3,38 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H). МС (ИЭР) m/z 549,2 [M+H]+.
[00506] Таблица 11. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с примером 37.
Таблица 11.
| Соед. № | ЖХМС | 1H ЯМР (300 МГц) δ м. д. | Химическое наименование |
| I-438 | m/z: 549,5 [M+H]+ Rt (мин): 0,5367 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,56-8,55 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,00-7,98 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35-7,32 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,93-4,87 (м, 1H), 3,72-3,62 (м, 2H), 3,61-3,55 (м, 1H), 3,42-3,38 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-439 | m/z: 508,2337 [M+H]+ Rt (мин): 1,1 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (с, 1H), 7,78-7,77 (м, 1H), 7,62-7,52 (м, 5H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,54-3,47 (м, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 2,93-2,86 (м, 1H), 2,51-2,30 (м, 5H), 2,12-2,00 (м, 4H), 1,25-1,17 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-440 | m/z: 494,23 [M+H]+ Rt (мин): 0,91 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-441 | m/z: 526,22 [M+H]+ Rt (мин): 0,95 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,29 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,67-7,64 (м, 2H), 7,51-7,49 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,14-7,07 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,16-3,07 (м, 1H), 3,00-2,96 (м, 2H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,25-2,18 (м, 2H), 2,01-1,97 (м, 2H), 1,97-1,74 (м, 2H), 1,31-1,24 (м, 6H). | 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-442 | m/z: 509,25 [M+H]+ Rt (мин): 0,54 | 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-443 | m/z: 565,2 [M+H]+ Rt (мин): 0,83 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,32-8,26 (м, 2H), 8,16-8,15 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,73-7,56 (м, 4H), 7,20-7,16 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,10-4,95 (м, 2H), 3,06-3,02 (м, 2H), 2,76-2,73 (м, 1H), 2,47-2,29 (м, 5H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,89-1,74 (м, 2H). | 9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-444 | m/z: 508,24 [M+H]+ Rt (мин): 0,92 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-445 | m/z: 522,47 [M+H]+ Rt (мин): 0,5975 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,29 (с, 1H), 7,57 (с, 4H), 7,55-7,34 (м, 3H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,34-3,29 (м, 1H), 3,05-2,98 (м, 2H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,36-2,24 (м, 2H), 2,06-1,95 (м, 2H), 1,74-1,61 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-446 | m/z: 522,47 [M+H]+ Rt (мин): 0,5724 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,28 (с, 1H), 7,51 (с, 4H), 7,47-7,30 (м, 3H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,33-3,24 (м, 1H), 2,99-2,94 (м, 2H), 2,67-2,59 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,22-1,97 (м, 4H), 1,77-1,63 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-447 | m/z: 548,48 [M+H]+ Rt (мин): 0,9467 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 1H), 8,15 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,62-7,60 (м, 2H), 7,55-7,39 (м, 5H), 7,30-7,25 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,99-4,85 (м, 1H), 3,74-3,69 (м, 2H), 3,47-3,34 (м, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,19 (д, J=7,2 Гц, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-448 | m/z: 562,5 [M+H]+ Rt (мин): 1,0041 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,53-7,36 (м, 5H), 7,30-7,21 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,93-4,85 (м, 1H), 3,71-3,66 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,44-3,32 (м, 3H), 2,37 (с, 3H), 1,18-1,12 (м, 6H). | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 38. Общие принципы приготовления сульфонамидов
[00507] Реакционный флакон обрабатывали 0,2 M раствором соответствующего амина (A) (приготовленного согласно примеру 30) (150 мкл, 30 мкмоль) в ДХЭ, ДИЭА (10,48 мкл, 60,0 мкмоль) и 0,2 M раствором соответствующего изоцианата (180 мкл, 36,0 мкмоль) в ДХЭ. Смесь нагревали при 50°C в течение 72 ч., затем концентрировали в потоке азота. Остаток разделяли между насыщенной NaHCO3 и EtOAc (600 мкл). Органическую фазу отделяли и объединяли со вторым экстрактом EtOAc (600 мкл). Объединенные экстракты сушили в потоке азота, а неочищенный материал очищали методом массонаправленной препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ.
[00508] Таблица 12. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с примером 38.
Таблица 12.
| Соед. № | ЖХМС |
1H ЯМР
(300 МГц) δ м. д. |
Химическое наименование |
| I-449 | m/z: 507,1297 [M+H]+ Rt (мин): 1,46 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-(пиридин-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-450 | m/z: 472,0951 [M+H]+ Rt (мин): 1,55 | 2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-451 | m/z: 510,1644 [M+H]+ Rt (мин): 1,44 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-452 | m/z: 456,178 [M+H]+ Rt (мин): 1,53 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 7,48-7,41 (м, 3H), 7,29-7,25 (м, 1H), 5,04-5,00 (м, 1H), 4,10-4,05 (м, 1H), 3,99-3,96 (м, 1H), 3,84-3,81 (м, 2H), 3,49-3,35 (м, 2H), 3,08-3,02 (м, 1H), 2,34-2,15 (м, 3H), 1,24-1,16 (м, 12H). | 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(изопропилсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-453 | m/z: 518,3786 [M+H]+ Rt (мин): 1,43 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонамид | |
| I-454 | m/z: 518,38 [M+H]+ Rt (мин): 1,3952 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид | |
| I-455 | m/z: 532,4203 [M+H]+ Rt (мин): 1,5706 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1,2-диметил-1H-имидазол-4-сульфонамид | |
| I-456 | m/z: 532,4215 [M+H]+ Rt (мин): 1,5706 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1-диметил-1H-пиразол-3-сульфонамид | |
| I-457 | m/z: 532,42 [M+H]+ Rt (мин): 1,5571 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1-диметил-1H-имидазол-2-сульфонамид | |
| I-458 | m/z: 546,46 [M+H]+ Rt (мин): 1,4492 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1,2-триметил-1H-имидазол-4-сульфонамид | |
| I-459 | m/z: 466,3665 [M+H]+ Rt (мин): 1,5166 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамид | |
| I-460 | m/z: 474,3634 [M+H]+ Rt (мин): 1,3867 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,33 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,22 (шир. д, J=7,0 Гц, 1H), 4,12 (д, J=17,0 Гц, 2H), 3,65 (шир. д, J=11,7 Гц, 2H), 3,41 (шир. д, J=6,4 Гц, 1H), 3,03 (шир. с, 2H), 2,24-2,11 (м, 1H), 2,01-1,80 (м, 4H), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,09 (шир. д, J=4,4 Гц, 2H), 0,91 (шир. д, J=5,9 Гц, 2H). | 9-((1-(циклопропилсульфонил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-461 | m/z: 456,4192 [M+H]+ Rt (мин): 1,3733 | 9-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 39. Общие принципы приготовления амидов
[00509] Реакционный флакон, содержащий пуринон-амин (A) (0,2 M в диоксане, 150 мкл, 0,030 ммоль), карбоновую кислоту (B) (0,2 M в диоксане, 165 мкл, 0,033 ммоль), ДИЭА (15 мкл, 0,086 ммоль) и HATU (0,2 M в диоксане, 165 мкл, 0,033 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали для получения неочищенного продукта, который очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в Genevac для получения необходимого продукта.
[00510] Таблица 13. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с примером 39.
Таблица 13.
| Соед. № | ЖХМС | 1H ЯМР (300 МГц) δ м. д. | Химическое наименование |
| I-462 | m/z: 436,1503 [M+H]+ Rt (мин): 1,47 | 9-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-463 | m/z: 536,184 [M+H]+ Rt (мин): 1,38 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (шир. с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,62-7,57 (м, 5H), 7,47-7,44 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,17 (м, 2H), 4,65-4,62 (м, 1H), 3,91-3,87 (м, 1H), 3,51-3,47 (м, 1H), 3,24-3,20 (м, 1H), 3,18-2,95 (м, 1H), 2,81-2,74 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,73-1,64 (м, 2H), 1,25-1,23 (м, 6H). | 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-464 | m/z: 554,2792 [M+H]+ Rt (мин): 1,49 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,67-7,64 (м, 2H), 7,51-7,49 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,14-7,07 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,55-4,51 (м, 1H), 4,01-3,96 (м, 1H), 3,30-3,22 (м, 1H), 3,22-3,10 (м, 1H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,11-1,96 (м, 2H), 1,60-1,75 (м, 2H), 1,26-1,24 (м, 6H). | 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-465 | m/z: 537,2531 [M+H]+ Rt (мин): 0,83 | 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-466 | m/z: 593,2041 [M+H]+ Rt (мин): 1,31 | 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-467 | m/z: 522,241 [M+H]+ Rt (мин): 1,35 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,70-7,68 (м, 2H), 7,54-7,51 (м, 2H), 7,46-7,39 (м, 3H), 7,24-7,23 (м, 1H), 6,43-6,40 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,71-3,53 (м, 4H), 3,27-3,25 (м, 1H), 2,48-2,08 (м, 2H), 2,09-2,07 (м, 3H), 1,14-1,12 (м, 6H). | 9-(4-(3-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-468 | m/z: 536,2782 [M+H]+ Rt (мин): 1,47 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 8,11-8,09 (м, 1H), 7,71-7,68 (м, 2H), 7,54-7,51 (м, 2H), 7,44-7,43 (м, 3H), 7,21-7,19 (м, 1H), 6,41-6,39 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,62-4,58 (м, 0,5H), 4,28-4,22 (м, 0,5H), 4,04-3,98 (м, 0,5H), 3,92-3,80 (м, 0,5H), 3,42-3,39 (м, 1H), 3,28-3,15 (м, 1H), 3,00-2,82 (м, 2H), 2,21-2,19 (м, 4H), 1,90-1,77 (м, 2H), 1,71-1,50 (м, 1H), 1,15-1,13 (м, 6H). | 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-469 | m/z: 496,1985 [M+H]+ Rt (мин): 1,5533 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамид | |
| I-470 | m/z: 496,2198 [M+H]+ Rt (мин): 1,3633 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамид | |
| I-471 | m/z: 510,2578 [M+H]+ Rt (мин): 1,4873 | N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1,3-триметил-1H-пиразол-5-карбоксамид | |
| I-472 | m/z: 550,52 [M+H]+ Rt (мин): 0,8152 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,27 (с, 1H), 7,55-7,51 (м, 4H), 7,48-7,34 (м, 3H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,53 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,94 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,33-3,15 (м, 2H), 2,82-2,63 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,00-1,84 (м, 2H), 1,64-1,56 (м, 2H), 1,10 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 9-(4-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-473 | m/z: 550,49 [M+H]+ Rt (мин): 0,8152 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,28 (с, 1H), 7,51 (с, 4H), 7,43-7,34 (м, 3H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,53 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,94 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,33-3,19 (м, 2H), 2,96-2,70 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,06-1,97 (м, 2H), 1,69-1,44 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 9-(4-(5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-474 | m/z: 554,5907 [M+H]+ Rt (мин): 1,3933 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,76-7,69 (м, 2H), 7,50-7,38 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,11-7,02 (м, 1H), 6,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,40 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,87 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,23-3,10 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,75-2,62 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,92 (т, J=15,6 Гц, 2H), 1,68-1,54 (м, 1H), 1,53-1,40 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-475 | m/z: 440,4162 [M+H]+ Rt (мин): 1,345 | 9-((4-фтор-1-изобутирилпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-476 | m/z: 576,564 [M+H]+ Rt (мин): 1,375 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,53-7,51 (м, 2H), 7,43-7,41 (м, 2H), 7,35-7,33 (м, 3H), 7,18-7,13 (м, 1H), 5,13-5,08 (м, 3H), 4,51-4,46 (м, 1H), 4,35-4,26 (м, 2H), 4,09-4,05 (м, 1H), 3,22-3,20 (м, 1H), 1,78 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 6H). | 9-(4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-477 | m/z: 577,5391 [M+H]+ Rt (мин): 0,8067 | 9-(4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 40. Общие принципы приготовления мочевин
[00511] Реакционный флакон, содержащий 0,2 M раствор соответствующего пуринонамина (A) (150 мкл, 30 мкмоль) в 10% ДИЭА/ДХЭ, ДИЭА (10,48 мкл, 60,0 мкмоль) и 0,2 M раствор соответствующего изоцианата (B) (180 мкл, 36,0 мкмоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов, затем обрабатывали, добавляя ДИЭА (10,48 мкл, 60,0 мкмоль) и 0,2 M раствор соответствующего изоцианата (180 мкл, 36,0 мкмоль) в ДХЭ. Смесь нагревали при 50°C в течение 24 ч., затем концентрировали в потоке азота, а неочищенный материал очищали методом массонаправленной препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ.
[00512] Таблица 14. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с примером 40.
Таблица 14.
| Соед. № | ЖХМС | 1H ЯМР (300 МГц) δ м. д. | Химическое наименование |
| I-478 | m/z: 451,1649 [M+H]+ Rt (мин): 1,38 | N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид | |
| I-479 | m/z: 449,15 [M+H]+ Rt (мин): 1,29 | N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид | |
| I-480 | m/z: 551,3 [M+H]+ Rt (мин): 1,36 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,40 (м, 5H), 7,30-7,25 (м, 1H), 6,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,10-4,05 (м, 2H), 3,31-3,25 (м, 1H), 3,02-2,87 (м, 3H), 2,75 (с, 3H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,74-1,60 (м, 2H), 1,16 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид |
| I-481 | m/z: 459,3812 [M+H]+ Rt (мин): 1,4897 | 1-изопропил-3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил) мочевина |
|
| I-482 | m/z: 475,4037 [M+H]+ Rt (мин): 1,3534 | 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-(2-метоксиэтил) мочевина |
|
| I-483 | m/z: 457,3714 [M+H]+ Rt (мин): 1,4059 | 1-циклопропил-3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил) мочевина |
|
| I-484 | m/z: 473,4262 [M+H]+ Rt (мин): 1,5436 | 3-изопропил-1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метилмочевина | |
| I-485 | m/z: 489,447 [M+H]+ Rt (мин): 1,3942 | 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевина | |
| I-486 | m/z: 471,3727 [M+H]+ Rt (мин): 1,445 | 3-циклопропил-1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метилмочевина | |
| I-487 | m/z: 455,4436 [M+H]+ Rt (мин): 1,2767 | 4-фтор-N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид |
Пример 41. Общий протокол алкилирования анилинов
[00513] Смесь анилина (A) (промежуточного соединения B-104 или B-105) (0,2 M в ДМФ, 150 мкл, 30 мкмоль), карбоната цезия (19,55 мг, 60,0 мкмоль) и алкилгалогенида (B) (0,2 M в ДМФ, 225 мкл, 45,0 мкмоль) нагревали при 80°C в течение 20 ч. (если R1=H) или 110°C (если R1=CH3). Если через 20 ч. реакция не завершалась, добавляли дополнительный алкилгалогенид (B) (0,2 M в ДМФ, 225 мкл, 45,0 мкмоль) и нагревали реакцию при соответствующей температуре в течение дополнительных 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между насыщенным бикарбонатом натрия (0,6 мл) и EtOAc (0,6 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали и очищали методом массозависимой препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ для получения необходимого продукта.
[00514] Таблица 15. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с примером 41.
Таблица 15.
| Соед. № | ЖХМС | Химическое наименование |
| I-488 | m/z: 428,37 [M+H]+ Rt (мин): 1,5976 | 9-(4-((циклопропилметил)амино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-489 | m/z: 432,36 [M+H]+ Rt (мин): 1,5659 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((2-метоксиэтил)амино)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-490 | m/z: 442,37 [M+H]+ Rt (мин): 1,57 | 9-(4-((циклопропилметил)(метил)амино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-491 | m/z: 446,34 [M+H]+ Rt (мин): 1,6785 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 42. Общий протокол арилирования аминов
[00515] Смесь промежуточного соединения B-80 (0,2 M в ДМФ, 150 мкл, 30 мкмоль), гетероарилбромида (A) (0,2 M в ДМФ, 300 мкл, 60 мкмоль), карбоната цезия (48 мг, 150 мкмоль) и RuPhos Pd G3 (0,02 M в ДМФ, 300 мкл, 6 мкмоль) нагревали в течение 16 ч. при 110°C. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали и разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали для получения неочищенного продукта, который очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в Genevac для получения необходимого продукта.
Таблица 16. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с примером 42.
Таблица 16.
| Соед. № | ЖХМС | Химическое наименование |
| I-492 | m/z: 450,103 (M+H)+ Rt (мин): 1,34 | 9-((1-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-493 | m/z: 444,12 (M+H)+ Rt (мин): 1,58 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-494 | m/z: 477,4 (M+H)+ Rt (мин): 1,8135 | 9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-495 | m/z: 427,16 (M+H)+ Rt (мин): 0,92 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(пиридин-3-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
Пример 43. Общий протокол алкилирования имидазолов
[00516] Смесь 9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-529) (80 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 22 мг, 0,57 ммоль) при 0°C. После перемешивания полученной в результате смеси в течение 0,5 ч. при комнатной температуре добавляли алкилгалогенид (1,2 эквив.). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре, затем вливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ.
[00517] Таблица 17. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с примером 43 с применением соответствующего алкилгалогенида. Примечание. I-499 подвергали дополнительному этапу (пример 36) для удаления группы Boc.
Таблица 17.
| Соед. № | ЖХМС | 1H ЯМР (300 МГц) δ м. д. | Химическое наименование |
| I-496 | m/z: 453,16 [M+H]+ Rt (мин): 0,89 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,44 (с, 1H), 7,58-7,31 (м, 7H), 7,27-7,22 (м, 2H), 7,01 (д, J=1,20 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,07 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,53 (с, 3H), 3,35-3,26 (м, 1H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 9-(4-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-497 | m/z: 467,2 [M+H]+ Rt (мин): 0,95 | 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,47 (с, 1H), 7,63-7,36 (м, 7H), 7,38-7,21 (м, 2H), 7,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 4,53-4,44 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,35-3,30 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 6H). | 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
| I-498 | m/z: 483,18 [M+H]+ Rt (мин): 0,89 | 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-499 | m/z: 508,27 [M+H]+ Rt (мин): 0,56 | 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он | |
| I-500 | m/z: 475,14 [M+H]+ Rt (мин): 1,5 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,59-7,53 (м, 3H), 7,46-7,36 (м, 3H), 7,38-7,15 (м, 2H), 7,00 (т, J=59,6 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,54-3,45 (м, 4H), 1,77-1,28 (м, 6H). | 9-(4-(1-(дифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он |
9-((1-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-501)
Смесь промежуточного соединения B-80 (0,2 M раствор в пиридине, 150 мкл, 30 мкмоль) и 2-бром-1,4-диметил-1H-имидазола (0,2 M раствор в пиридине, 300 мкл, 60 мкмоль) нагревали в течение 30 мин при 220°C в микроволновом нагревателе Biotage Initiator. После охлаждения до температуры окружающей среды летучие вещества удаляли при сниженном давлении. Остаток обрабатывали 1N NaOH (0,5 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2×0,5 мл). Летучие вещества удаляли при сниженном давлении, а остаток очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ для получения 9-((1-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-501). ЖХМС Rt (мин): 0,9096, m/z 460,48 [M+H]+.
2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)азетидин-3-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-502)
[00518] Смесь 9-(азетидин-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (полученного из трет-бутил 3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилата, последовательно следуя примеру 35 и примеру 36) (0,2 M в ДМФ, 150 мкл, 30 мкмоль), 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (0,2 M в ДМФ, 300 мкл, 60 мкмоль) и ДИЭА (17,4 мкл, 100 мкмоль) нагревали в течение 30 мин при 120°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали для получения неочищенного продукта, который очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в Genevac для получения 2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)азетидин-3-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-502). ЖХМС Rt (мин): 1,6367, m/z 470,3975 [M+H]+.
Пример 44. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамид (I-503)
Этап 1. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
[00519] Смесь этил 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (приготовленного из промежуточного соединения B-32 согласно примеру 35) (500 мг, 1,01 ммоль), ТГФ (15 мл), MeOH (15 мл), воды (15 мл,) и гидроксида калия (170 мг, 3,03 ммоль) перемешивали в течение 18 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разводили водой (50 мл). Значение pH доводили до 4 разведенной хлористоводородной кислотой (1 N), а твердые вещества собирали путем фильтрации и сушили в вакууме для получения 420 мг (89%) 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 469,2 [M+H]+.
Этап 2. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамид
[00520] Смесь 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,21 ммоль) и тионилхлорида (10 мл) перемешивали в течение 0,5 ч. при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры полученную в результате смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (15 мл). К этому раствору последовательно добавляли триэтиламин (65 мг, 0,64 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (19 мг, 0,23 ммоль) при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°C, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 20/1 ДХМ/MeOH) и дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 15,6 мг (15%) 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (I-503) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 7,62-7,59 (м, 3H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,41-7,38 (м, 2H), 7,37-7,28 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,48-3,39 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,80 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,3817, m/z 496,5323 [M+H]+.
1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамид (I-504)
[00521] Этил 1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат (приготовленный из промежуточных соединений B-32 и B-8 согласно примеру 31) использовали для приготовления 1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (I-504) согласно примеру 44. ЖХМС Rt (мин): 1,2917, m/z 494,5584 [M+H]+
9-((4-фтор-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-505)
Этап 1. 9-((4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорид
[00522] К раствору трет-бутил 4-фтор-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (приготовленного из трет-бутил 4-(аминометил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата согласно примеру 35) (0,18 г, 0,383 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли HCl (4 M в 1,4-диоксане, 1,725 мл, 6,90 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 1 ч., затем охлаждали до температуры окружающей среды. Полученные в результате твердые вещества собирали путем вакуумной фильтрации, промывали эфиром и сушили при сниженном давлении для получения 9-((4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорида (151 мг, 97%). МС (ИЭР) m/z 370,12 [M+H]+.
Этап 2. 9-((4-фтор-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00523] Из смеси 9-((4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7H-пурин-8(9H)-она (20 мг, 0,054 ммоль), 3-бромпиридина (17 мг, 0,11 ммоль), трет-бутоксида натрия (16 мг, 0,162 ммоль) и XPhos Pd G2 (4,26 мг, 5,41 мкмоль) три раза откачивали и обратно заливали в нее азот перед добавлением 1,4-диоксана (1,2 мл) и барботировали азот через реакционную смесь. Реакционный флакон герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 48 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разводили EtOAc, последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом обратно-фазовой ВЭЖХ для получения 9-((4-фтор-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-505) (10,8 мг, 45% выход). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,31 (с, 1H), 7,51 (шир. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 7,25-7,16 (м, 5H), 7,12 (шир. с, 1H), 4,15 (с, 1H), 4,09 (с, 1H), 3,47 (м, 3H), 3,11-2,99 (м, 2H), 1,97 (м, 4H), 1,16 (д, J=7,0 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 0,835, m/z 447,38 [M+H]+.
9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-506)
[00524] Раствор 9-(4-(1-(2-(бензилокси)этил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (приготовленного из промежуточного соединения B-34 согласно примеру 35) (100 мг, 0,16 ммоль), ДХМ (5 мл) и метансульфоновой кислоты (1 мл) перемешивали в течение 18 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-506) (22,0 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,66-7,64 (м, 2H), 7,54-7,33 (м, 5H), 7,28-7,19 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 5,05 (шир. с, 1H), 4,05 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,47-3,45 (м, 1H), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,405, m/z 523,41 [M+H]+.
7-этил-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-507)
[00525] Смесь этилбороновой кислоты (14,97 мг, 0,203 ммоль), 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-2) (50 мг, 0,101 ммоль) и карбоната натрия (21,48 мг, 0,203 ммоль) в ДХЭ (1 мл) и ДМФ (0,3 мл) обрабатывали суспензией ацетата меди (II) (18,40 мг, 0,101 ммоль) и 2,2-бипиридина (15,82 мг, 0,101 ммоль) в горячем ДХЭ (0,5 мл) и перемешивали смесь при 70°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при сниженном давлении и очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 7-этил-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-507) (2,0 мг, 4% выход). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (дд, J=1,5, 4,7 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,53 (м, 4H), 7,21 (с, 1H), 7,16-7,12 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,95 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,63-3,56 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,7 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,112, m/z 522,4744 [M+H]+.
Пример 45. 9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-508)
[00526] Смесь 9-((5-хлорпиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7H-пурин-8(9H)-она (приготовленного из (5-хлорпиразин-2-ил)метанамина согласно примеру 35) (150 мкл 0,2 M раствора в ДМФ, 30 мкмоль), карбоната калия (20 мг, 145 мкмоль) и 1H-пиразола (500 мкл 0,2 M раствора в ДМФ, 100 мкмоль) последовательно нагревали в течение 10 мин при 150°C и 30 мин при 160°C в микроволновом нагревателе Biotage. Летучие вещества удаляли при сниженном давлении, добавляли 1N NaOH (0,5 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2×0,5 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ для получения 9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-508). ЖХМС Rt (мин): 1,425, m/z 413,3142 [M+H] +.
9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-509)
[00527] 9-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (приготовленный из (5-хлорпиримидин-2-ил)метанамина согласно примеру 35) использовали для приготовления 9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-509) в соответствии с примером 45. ЖХМС Rt (мин): 1,2867, m/z 413,3143 [M+H]+.
9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-510)
[00528] 9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-510) готовили в соответствии с примером 45, замещая 3,5-диметил-1H-пиразол на 1H-пиразол. ЖХМС Rt (мин): 1,595, m/z 441,3356 [M+H]+.
9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-511)
[00529] 9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он готовили аналогичным способом с 9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-оном (I-511), замещая 3,5-диметил-1H-пиразол на 1H-пиразол. ЖХМС Rt (мин): 1,3917, m/z 441,3604 [M+H]+.
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-512)
[00530] Примечание. Все растворы приготовлены в трет-бутаноле, если специально не указано иное. В атмосфере азота смесь 0,2 M промежуточного соединения B-78 (150 мкл, 30 мкмоль), 0,2 M пирролидин-2-она (225 мкл, 45,0 мкмоль), 0,02 M Pd2(dba)3 (37,5 мкл, 0,750 мкмоль) и 0,02 M Me4tButylXPhos (75 мкл, 1,500 мкмоль) и фосфата калия (9,55 мг, 45,0 мкмоль) нагревали до 110°C. Через 2 ч. добавляли дополнительные растворы пирролидин-2-она (225 мкл, 45,0 мкмоль), Pd2(dba)3 (37,5 мкл, 0,750 мкмоль) и Me4tButylXPhos (75 мкл, 1,500 мкмоль), а реакционную смесь нагревали в течение 16 ч. при 110°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали до высыхания, обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия (600 мкл) и экстрагировали EtOAc (2×600 мкл). Объединенные экстракты добавляли к смоле димеркаптотриазина (ДМТ) SiliaMetS® и элюировали с помощью 10% MeOH/EtOAc (3 мл). Элюент сушили в потоке азота, а остаток очищали методом массонаправленной препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ для получения 0,8 мг (6% выход) 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-512). ЖХМС Rt (мин): 1,3542, m/z 428,3326 [M+H]+.
9-(4-(1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-513)
[00531] Смесь 4-((2-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензонитрила (приготовленного из 4-(аминометил)бензонитрила согласно примеру 18) (0,2 M в ДМСО, 150 мкл, 30 мкмоль), азида натрия (1,950 мг, 30,0 мкмоль) и пентагидрата сульфата меди (II) (0,02 M в ДМСО, 30,0 мкл, 0,600 мкмоль) нагревали при 110°C в течение 2,5 ч., затем при 140°C в течение 2 ч. Реакцию охлаждали, обрабатывали 1N HCl (600 мкл) и экстрагировали смесь EtOAc (2×600 мкл). Объединенные органические экстракты концентрировали, растворяли в диоксане (150 мкл) и последовательно обрабатывали (2-изопропилфенил)бороновой кислотой (0,2 M в диоксане, 225 мкл, 45,0 мкмоль), 1 M фосфатом калия, XPhos Pd G2 (0,02 M в диоксане, 30,0 мкл, 0,600 мкмоль) и XPhos (0,02 M в диоксане, 45,0 мкл, 0,900 мкмоль). Смесь помещали в атмосферу азота, затем нагревали до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь повторно наполняли (2-изопропилфенил)бороновой кислотой (0,2 M в диоксане, 225 мкл, 45,0 мкмоль), 1 M фосфатом калия, XPhos Pd G2 (0,02 M в диоксане, 30,0 мкл, 0,600 мкмоль) и XPhos (0,02 M в диоксане, 45,0 мкл, 0,900 мкмоль) и нагревали при 110°C, начиная с дополнительных 7,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, обрабатывали 1N HCl (600 мкл) и экстрагировали EtOAc (2×600 мкл). Объединенные органические экстракты добавляли к смоле димеркаптотриазина (ДМТ) SiliaMetS® и элюировали с помощью 10% MeOH/EtOAc (3 мл). Элюент концентрировали и очищали методом массонаправленной препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ для получения 0,5 мг (4%) 9-(4-(1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-513). ЖХМС Rt (мин): 1,2317, m/z 413,3142 [M+H]+.
9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-514)
[00532] Примечание. Все реагенты представляют собой растворы в ТГФ, если специально не указано иное. В атмосфере азота смесь 9-((4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (11,08 мг, 30 мкмоль), трет-бутоксида натрия (5,77 мг, 60,0 мкмоль), ТГФ (250 мкл), 4-бром-2,5-диметилтиазола (0,2M, 165 мкл, 33,0 мкмоль), предкатализатора RuPhos (0,02 M, 75 мкл, 1,500 мкмоль) и RuPhos (0,02 M, 75 мкл, 1,500 мкмоль) нагревали до 100°C в течение 20 ч. Реакцию концентрировали, обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия (600 мкл) и экстрагировали EtOAc (2×600 мкл). Объединенные экстракты концентрировали и очищали методом массонаправленной препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ для получения 1,0 мг (7% выход) 9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-514). ЖХМС Rt (мин): 1,6817, m/z 481,44 [M+H]+.
9-(4-(4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-515)
Этап 1. Этил 4-((2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензимидат гидрохлорид
[00533] Смесь 4-((2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензонитрила (приготовленного из 4-(аминометил)бензонитрила, последовательно следуя примерам 31 и 33) (400 мг, 1,04 ммоль) и раствора HCl в EtOH (33% масс./об., 2 мл) перемешивали в течение 3 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для получения этил 4-((2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензимидат гидрохлорида в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ) m/z: 431,4 [M+H-HCl]+.
Этап 2. 4-((2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензимидамид
[00534] Смесь метанамина гидрохлорида (349 мг, 5,17 ммоль), MeOH (10 мл), ДИЭА (1,34 г, 10,37 ммоль) и этил 4-((2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензимидат гидрохлорида (540 мг, 1,15 ммоль) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1/5 MeOH/ДХМ) для получения 200 мг (38%) 4-((2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензимидамида в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ) m/z: 416,4 [M+H]+.
Этап 3. 9-(4-(4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00535] Герметично закрытую пробирку наполняли 4-((2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензимидамидом (100 мг, 0,24 ммоль), дигидратом хлорида меди (II) (8 мг, 0,05 ммоль), карбонатом натрия (51 мг, 0,48 ммоль), ДХЭ (0,5 мл) и пиридином (38 мг, 0,48 ммоль). В эту смесь вводили кислород с последующим медленным добавлением раствора этинилциклопропана (32 мг, 0,48 ммоль) в ДХЭ (2 мл) в течение 10 с применением шприцевого насоса (0,2 мл/ч.) при 70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 24 ч. при 70°C, затем охлаждали до комнатной температуры, а реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1/5 MeOH/ДХМ), а продукт дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ, что приводило к получению 3,6 мг (3%) 9-(4-(4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-515) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,71 (шир. с, 1H), 8,59-8,51 (м, 2H), 7,76-7,71 (м, 5H), 7,34 (с, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,01-3,97 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 1,98-1,94 (м, 1H), 1,37-1,28 (м, 6H), 1,09-1,08 (м, 2H), 0,84-0,83 (м, 2H). ЖХМС Rt (мин): 0,5475, m/z 480,4 [M+H]+.
Пример 46. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-4-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-516)
[00536] В 8 мл круглодонной колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь промежуточного соединения B-60 (80 мг, 0,20 ммоль), ДМФ (2 мл), промежуточного соединения B-70 (66 мг, 0,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (23 мг, 0,02 ммоль) и хлорида лития (25 мг, 0,60 ммоль) перемешивали в течение 16 ч. при 140°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/PE) с последующей препаративной ВЭЖХ для получения 1,6 мг (2%) 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-4-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-516) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,64 (с, 1H), 8,52-8,46 (м, 2H), 8,20 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,74-7,09 (м, 3H), 7,63-7,54 (м, 3H), 6,52-6,51 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,62-3,53 (м, 4H), 1,22 (д, J=6,90 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,08, m/z 426,19 [M+H]+.
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-517)
[00537] 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-517) готовили в виде белого твердого вещества согласно примеру 46. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,52-8,46 (м, 2H), 8,20-8,19 (м, 1H), 7,99-7,96 (м, 1H), 7,72-7,69 (м, 3H), 7,57-7,50 (м, 3H), 6,52-6,50 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,17-3,08 (м, 1H),1,16 (д, J=6,90 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,17, m/z 426,255 [M+H]+.
Пример 47. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-518)
[00538] Во флаконе для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения объединяли промежуточное соединение B-78 (14,77 мг, 30 мкмоль), 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (11,35 мг, 45,0 мкмоль), ТГФ (1,5 мл), 1 M карбонат калия (150 мкл, 150 мкмоль), 0,02 M раствор XPhos Pd G2 в ТГФ (30,0 мкл, 0,600 мкмоль) и 0,02 M раствор XPhos в ТГФ (45,0 мкл, 0,900 мкмоль). Флакон герметично закрывали и несколько раз откачивали и обратно заливали азот, затем нагревали при 160°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакцию высушивали в атмосфере азота, а остаток разделяли между насыщенным бикарбонатом натрия (600 мкл) и EtOAc (600 мкл). Органический слой отделяли и объединяли со вторым экстрактом EtOAc, а объединенные экстракты добавляли в смолу Silicycle SilicaMetSDMT и элюировали с помощью 10% MeOH/ EtOAc (3 мл). Элюент сушили в атмосфере азота, а остаток очищали методом массонаправленной препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ для получения 6,7 мг (47% выход) 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-518). ЖХМС Rt (мин): 1,43, m/z 469,21 [M+H]+.
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-519)
[00539] 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-519) синтезировали из 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола согласно примеру 47. ЖХМС Rt (мин): 1,4575, m/z 495,4285 [M+H]+.
9-(4-(1-(2-диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-520)
9-(4-(1-(2-диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-520) получали согласно примеру 47. ЖХМС Rt (мин): 0,87, m/z 482,27 [M+H]+.
9-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-521)
[00540] Раствор (2-бромэтил)диметиламина гидробромида (2 г, 8,59 ммоль) в ацетоне (12 мл), воды (4 мл), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена (2,6 г, 17,08 ммоль) и азида натрия (1,12 г, 17,23 ммоль) перемешивали в течение 4 ч. при 50°C, что после охлаждения до комнатной температуры приводило к получению раствора 2-азидо-N,N-диметилэтанамина в ацетоне и воде (0,53 M, 16 мл), который использовали в приготовлении 9-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-521) согласно примеру 48. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (д, J=7,20 Гц, 2H), 7,79 (д, J=7,20 Гц, 2H), 7,50-7,38 (м, 5H), 7,23-7,20 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,57 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,26-3,25 (м, 1H), 2,88 (т, J=6,40 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H), 1,11 (д, J=6,80 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 0,82, m/z 483,19 [M+H]+.
Пример 48. 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-522)
[00541] Смесь 2-йодоэтан-1-ола (500 мг, 2,91 ммоль), ацетона (6 мл), воды (2 мл) и азида натрия (378 мг, 5,81 ммоль) перемешивали в течение 4 ч. при 50°C, что после охлаждения до комнатной температуры приводило к получению раствора 2-азидоэтан-1-ола в ацетоне и воде (0,36 M, 8 мл), который использовали непосредственно на следующем этапе.
[00542] Во флаконе, продутом и поддерживаемом в инертной атмосфере азота, смесь раствора 2-азидоэтан-1-ола в ацетоне и воде (0,36 M, 2 мл, 0,73 ммоль), промежуточного соединения B-135 (15 мг, 0,04 ммоль), йодида меди (I) (0,77 мг, 0,004 ммоль) и ДИЭА (10,6 мг, 0,08 ммоль) перемешивали в течение 1 ч. при 20°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 8 мг (42%) 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-522) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 2H), 7,80-7,78 (м, 2H), 7,50-7,38 (м, 5H), 7,27-7,23 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,52 (т, J =5,20 Гц, 2H), 3,97 (т, J=5,20 Гц, 2H), 3,27-3,25 (м, 1H), 1,13 (д, J=7,20 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,16, m/z 456,147 [M+H]+.
9-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-523)
[00543] В колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь промежуточного соединения B-135 (30 мг, 0,08 ммоль), азидотриметилсилана (88 мг, 0,76 ммоль), йодида меди (I) (1,45 мг, 0,01 ммоль), ДМФ (2,8 мл) и MeOH (0,4 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 100°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 25 мг (74%) 9-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-523) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,50-7,38 (м, 5H), 7,27-7,23 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,30-3,24 (м, 1H), 1,11 (д, J=6,80 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,24, m/z 412,1518 [M+H]+.
Метил 2-(9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензоат (I-524)
[00544] Смесь 2-(9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензойной кислоты (приготовленной из промежуточного соединения B-49 и (2-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты согласно условиям примера 32) (64 мг, 0,13 ммоль), тионилхлорида (20 мг, 0,15 ммоль) и MeOH (1 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 60 мг (91%) метил 2-(9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензоата (I-524) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,60 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 7H), 7,55-7,52 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,58 (с, 3H). ЖХМС Rt (мин): 1,3548, m/z 509,4 [M+H]+.
2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-525)
[00545] В 25 мл круглодонной колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота при 0°C, смесь I-524 (100 мг, 0,20 ммоль) и ТГФ (3 мл) по капле обрабатывали 1 M раствором бромметилмагния ТГФ (1,96 мл, 1,96 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 ч. до нагревания до температуры окружающей среды, затем гасили добавлением воды (5 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (3×5 мл), а органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 0~100% EtOAc/PE) и дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 17,3 мг (17%) 2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-525) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31 (с, 1H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,66-7,56 (м, 6H), 7,48-7,39 (м, 1H), 7,39-7,31 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 1,43 (с, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,2983, m/z 509,4 [M+H]+.
2-(2-(1-гидроксициклопропил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-526) и 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-пропионилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-527)
[00546] Смесь I-524 (40 мг, 0,08 ммоль), ТГФ (1 мл) и изопропоксида титана (22 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали, по капле добавляя раствор бромэтилмагния в диэтиловом эфире (3M, 0,13 мл 0,39 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 18 ч. при температуре окружающей среды. Затем реакцию гасили добавлением воды (2 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×2 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 1,4 мг (4%) 2-(2-(1-гидроксициклопропил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-526) в виде грязно-белого твердого вещества и 1,3 мг (3%) 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-пропионилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-527) в виде грязно-белого твердого вещества.
[00547] I-526 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,43 (с, 1H), 7,96-7,92 (м, 1H), 7,68-7,56 (м, 6H), 7,46-7,41 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 0,88-0,84 (м, 2H), 0,67-0,63 (м, 2H). ЖХМС Rt (мин): 1,3952, m/z 507,4 [M+H]+.
[00548] I-527 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,29 (с, 1H), 8,19-8,16 (м, 1H), 7,67-7,52 (м, 7H), 7,41-7,38 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,64 (кв, J=9,00 Гц, 2H), 1,05 (т, J=9,00 Гц, 3H). ЖХМС Rt (мин): 1,031, m/z 507,4 [M+H]+.
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-528)
[00549] В 8 мл флаконе, продутом и поддерживаемом в инертной атмосфере азота, раствор 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-ацетилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (приготовленного в соответствии с примером 31) (50 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывали, по капле добавляя раствор хлорметилмагния в ТГФ (3 M, 0,4 мл, 1,20 ммоль) при -30°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C, затем гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1/1 EtOAc/PE) и дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ, что приводило к получению 5,6 мг (11%) 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-528) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,31 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,70 Гц, 1H), 7,77-7,67 (м, 3H), 7,70-7,53 (м, 4H), 7,48-7,35 (м, 2H), 6,52-6,51 (м, 1H) 5,19 (с, 2H), 1,44 (с, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,2, m/z 427,1617 [M+H]+.
9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-529)
[00550] 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (приготовленный из промежуточного соединения B-31 согласно примеру 31) преобразовывали в 9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-529) последовательно следуя примеру 33 (этап 1) и примеру 36 (этап 2). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,67-7,64 (м, 2H), 7,51-7,49 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,14-7,07 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,55-4,51 (м, 1H), 4,01-3,96 (м,1H), 3,32-3,12 (м, 1H), 1,13-1,10 (м, 6H). ЖХМС Rt (мин): 0,82, m/z 425,11 [M+H]+.
2-(9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)пропановая кислота (I-530)
[00551] Примечание. Все реагенты приготовлены в 0,2 М безводном ТГФ. В атмосфере азота раствор I-145 (150 мкл, 0,030 ммоль), метил 2-гидроксипропаноата (165 мкл, 0,033 ммоль) и трифенилфосфина (180 мкл, 0,036 ммоль) обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (180 мкл, 0,036 ммоль) и нагревали до 50°C. Через 2 ч. добавляли дополнительный трифенилфосфин (180 мкл, 0,036 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (180 мкл, 0,036 ммоль) и продолжали нагревание при 50°C в течение 2 ч. Раствор концентрировали при сниженном давлении, а остаток обрабатывали 1N NaOH (0,5 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2×0,5 мл). Объединенные экстракты концентрировали а остаток растворяли в EtOH (300 мкл) и 10 M водном гидроксиде лития (30 мкл, 300 мкмоль) и нагревали при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении, разводили водой (200 мкл) и титровали до pH 6 с помощью 1N HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (2×0,5 мл), летучие вещества удаляли при сниженном давлении, а остаток очищали методом массозависимой препаративной ВЭЖХ для получения 2-(9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)пропановой кислоты (I-530). ЖХМС Rt (мин): 1,62, m/z 483,1173 [M+H]+.
Пример 49. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-531)
Этап 1. 2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00552] Суспензию промежуточного соединения B-133 (13,30 мг, 0,030 ммоль) в EtOH (200 мкл) обрабатывали раствором метиламина (33% масс. в EtOH, 1,0 мл, 8,0 ммоль) и нагревали реакцию при 50°C в течение 96 ч. После охлаждения до комнатной температуры, летучие вещества удаляли в потоке азота, а остаток разделяли между насыщенным бикарбонатом натрия (600 мкл) и EtOAc (600 мкл). Органический слой отделяли и объединяли со вторым экстрактом EtOAc (600 мкл). Объединенные экстракты концентрировали в потоке азота для получения неочищенного 2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
Этап 2. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00553] 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-531) получали из 2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она согласно примеру 27. ЖХМС Rt (мин): 1,4897, m/z 547,4393 [M+H]+.
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-532)
[00554] 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-532) готовили в соответствии с примером 49. ЖХМС Rt (мин): 1,719, m/z 522,4 [M+H]+.
6-(диметиламино)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-533)
[00555] 6-(диметиламино)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-533) готовили в соответствии с примером 49. ЖХМС Rt (мин): 1,8268, m/z 536,5 [M+H]+.
6-ацетил-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-534)
Этап 1. 6-ацетил-2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00556] В реакционном флаконе смесь промежуточного соединения B-133 (13,30 мг, 30 мкмоль), PdCl2(PPh3)2 (4,21 мг, 6,00 мкмоль), диоксана (200 мкл) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (10,97 мкл, 31,5 мкмоль) помещали в атмосферу азота и нагревали при 100°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали EtOAc (600 мкл), водой (600 мкл) и фторидом калия (80 мкл, 39,9 мкмоль). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч., затем фильтровали и промывали фильтрационный осадок EtOAc. Органический слой отделяли от фильтрата и объединяли со вторым экстрактом EtOAc. Объединенные органические вещества концентрировали в потоке азота,а остаток растворяли в ацетоне (150 мкл) и обрабатывали моногидратом р-толуолсульфоновой кислоты (30,0 мкмоль). Реакцию нагревали при 80°C в течение 2,5 ч., затем концентрировали для получения неочищенного 6-ацетил-2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
Этап 2. 6-ацетил-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00557] 6-ацетил-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-534) получали из 6-ацетил-2-хлор-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она согласно примеру 27. ЖХМС Rt (мин): 1,8742, m/z 535,449 [M+H]+.
2-(2-изопропилфенил)-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-535)
Этап 1. 2-хлор-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00558] В реакционном флаконе смесь промежуточного соединения B-133 (12,2 мг, 0,028 ммоль), MeOH (200 мкл) и метоксида натрия (62,9 мкл, 0,275 ммоль) нагревали при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли в потоке азота, а остаток разделяли между насыщенным бикарбонатом натрия (600 мкл) и EtOAc (600 мкл). Органический слой отделяли и объединяли со вторым экстрактом EtOAc (600 мкл). Объединенные экстракты концентрировали в потоке азота для получения неочищенного 2-хлор-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
Этап 2. 2-(2-изопропилфенил)-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00559] 2-(2-изопропилфенил)-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-535) синтезировали из 2-хлор-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он согласно примеру 26. ЖХМС Rt (мин): 1,8267, m/z 523,4315 [M+H]+.
Пример 50. 9-(4-(1-изопропил-5-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-536) и 9-(4-(1-изопропил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-537)
[00560] В 20 мл герметично закрытой пробирке, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь промежуточного соединения B-85 (200 мг, 0,99 ммоль), промежуточного соединения B-79 (50% очистка, 931 мг, 1,98 ммоль), XPhos Pd G2 (31 мг, 0,04 ммоль), NaOH (120 мг, 3,00 ммоль), фторида цезия (300 мг, 1,98 ммоль), 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 30 минут при 160°C. После охлаждения до комнатной температуры, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме и очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 10:1 ДХМ/MeOH) с дополнительной очисткой методом препаративной ВЭЖХ. Региоизомеры разделяли методом препаративной хиральной ВЭЖХ, что приводило к получению 4,2 мг (2%) I-536 в виде белого твердого вещества и 24,2 мг (11%) I-537 в виде белого твердого вещества.
[00561] I-536 (время удержания хиральной ВЭЖХ=23,6 мин): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,24 (шир. с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,56-7,51 (м, 5H), 7,48-7,36 (м, 2H), 7,34-7,23 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,65-4,58 (м, 1H), 3,48-3,41 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,20 Гц, 6H), 1,18 (д, J=6,80 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 0,94, m/z 467,2 [M+H]+.
[00562] I-537 (время удержания хиральной ВЭЖХ=11,37 мин): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14-8,12 (м, 1H), 7,70-7,62 (м, 2H), 7,62-7,50 (м, 3H), 7,47-7,35 (м, 2H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,55-4,49 (м, 1H), 3,46-3,39 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,17 (д, J=6,80 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 0,94, m/z 467,2 [M+H]+.
Пример 51. N-(2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)ацетамид (I-538)
Этап 1. 9-(4-(4-амино-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00563] В 25 мл круглодонную колбу помещали 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (полученный из промежуточных соединений B-79 и B-122 согласно примеру 50) (80 мг, 0,17 ммоль), EtOH (2 мл), Pd(OH)2/C (20 масс. процентов Pd(OH)2 на активированном углероде, 55 мг) и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,05 мл). В вышеуказанную смесь вводили водород. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч. при 25°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 80 мг (неочищенного) 9-(4-(4-амино-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 440,2 [M+H]+.
Этап 2. N-(2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)ацетамид
[00564] В 25 мл круглодонную колбу помещали 9-(4-(4-амино-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (80 мг, 0,17 ммоль), ДХМ (2 мл), триэтиламине (52 мг, 0,51 ммоль) и ацетилхлорид (16 мг, 0,20 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при 25°C. Реакционную смесь разводили ДХМ (10 мл), а затем промывали водой (5 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ТЖХ (элюируя с помощью 1/20 MeOH/ДХМ) и дополнительно очищали продукт методом препаративной ВЭЖХ для получения 3,6 мг (4%) N-(2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)ацетамида (I-538) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,66-7,59 (м, 2H), 7,51-7,48 (м, 1H), 7,45-7,34 (м, 4H), 7,29-7,19 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,49-3,37 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,08 (д, J=7,20 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,0041, m/z 482,43 [M+H]+.
Пример 52. 9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-539)
Этап 1. 9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-хлор-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00565] В 100-мл круглодонной колбе, продутой и поддерживаемой в инертной атмосфере азота, смесь промежуточного соединения B-62 (150 мг, 0,44 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (103 мг, 0,53 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (40 мг, 0,049 ммоль), карбоната калия (190 мг, 1,37 ммоль), воды (2 мл) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали в течение 24 ч. при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 3:1 EtOAc/PE) для получения 115 мг (80%) 9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-хлор-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она. МС (ИЭР) m/z 327 [M+H]+.
Этап 2. 9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00566] 9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-539) получали из 9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-хлор-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она согласно примеру 32. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31 (с, 1H), 8,05-7,77 (м, 2H), 7,56-7,49 (м, 2H), 7,49-7,35 (м, 5H), 7,30-7,20 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,31-3,20 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,80 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,27, m/z 411,2419 [M+H]+.
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-540)
[00567] 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-540) получали из трет-бутил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата, последовательно следуя примеру 51 и примеру 36. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,58-7,49 (м, 2H), 7,49-7,35 (м, 5H), 7,31-7,20 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,42-4,27 (м, 1H), 3,31-3,20 (м, 3H),2,94-2,75 (м, 2H), 2,24-1,90 (м, 4H), 1,12 (д, J=7,2 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,06, m/z 494,3673 [M+H]+.
2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбонитрил (I-541)
Этап 1. 9-(4-(4-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
[00568] В атмосфере азота раствор ацетата палладия (II) (3,99 мг, 0,018 ммоль) и трис(4-фторфенил)фосфина (11,23 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ добавляли в 1,5 мл реакционный флакон, содержащий раствор промежуточного соединения B-86 (172 мг, 0,355 ммоль), 2,4-дибром-1-метил-1H-имидазола (85 мг, 0,355 ммоль) и фосфата калия (377 мг, 1,775 ммоль) в ТГФ. Смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч., затем при 110°C течение 16 ч. Летучие вещества удаляли при сниженном давлении, а остаток разделяли между 1N NaOH (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Органический слой отделяли и объединяли со вторым экстрактом водного слоя с применением EtOAc (0,5 мл). Летучие вещества удаляли при сниженном давлении, получая неочищенный 9-(4-(4-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, который использовали непосредственно на следующем этапе.
Этап 2. 2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбонитрил
[00569] 2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбонитрил (I-541) готовили в виде белого твердого вещества из 9-(4-(4-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она согласно этапу 5 примера 25. ЖХМС Rt (мин): 1,5166, m/z 464,416 [M+H]+
2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-542)
[00570] Этил 1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат (приготовленный из промежуточного соединения B-33, последовательно следуя примерам 18 и 32) использовали в приготовлении 2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-542) согласно примеру 3. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1H), 7,58-7,49 (м, 5H), 7,35-7,32 (м, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,09 (д, J=7,60 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 2,29-2,23 (м, 4H), 0,67-0,62 (м, 2H), 0,52-0,49 (м, 2H). ЖХМС Rt (мин): 1,2017, m/z 453,41 [M+H]+.
Метил 4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (I-543)
[00571] Раствор 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-431) (50 мг, 0,10 ммоль), триэтиламина (30 мг, 0,30 ммоль), дихлорметана (10 мл) и метилхлорформиата (11,3 мг, 0,12 ммоль) перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 20 мг (35%) метил 4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (I-543) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,75 (шир. с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,59-7,56 (м, 5H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 6,24 (д, J=2,40 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,20 (шир. с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,52-3,45 (м, 1H), 2,97-2,87 (м, 3H), 2,05-1,96 (м, 2H), 1,75-1,59 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,80 Гц, 6H). ЖХМС Rt (мин): 1,66, m/z 552,3149 [M+H]+.
2-(2-(1-гидроксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (I-544)
[00572] Смесь 2-(2-ацетилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-38) (50 мг, 0,10 ммоль) и метанола (1 мл) обрабатывали боргидридом натрия (3,9 мг, 0,10 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 18 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали водой (1 мл) и экстрагировали ДХМ (3×2 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ для получения 13,9 мг (28%) 2-(2-(1-гидроксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (I-544) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,38 (с, 1H), 7,75-7,60 (м, 7H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 5,27-5,23 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 1,40 (д, J=6,60 Гц, 3H). ЖХМС Rt (мин): 1,2633, m/z 495,4 [M+H]+.
Пример 53. Анализ убиквитина-родамина 110 в отношении активности USP1.
[00573] Анализ HTS проводили в конечном объеме 20 мкл в аналитическом буфере, содержащем 20 мМ Трис-HCl (pH 8,0, (1 M Трис-HCl, pH 8,0, раствор; Corning 46-031-CM)), 2 мМ CaCl2 (1 M раствор хлорида кальция; Sigma #21114) 1 мМ GSH (L-глутатион, восстановленный; Sigma #G4251), 0,01% Prionex (0,22 мкМ, отфильтрованный, Sigma #G-0411) и 0,01% Тритон X-100. Растворы исходных соединений хранили при -20°C в виде 10 мМ в ДМСО. В срок, составляющий до 1 месяца до анализа, 2 мМ исследуемых соединений было предварительно распределено по аналитическим планшетам (черные, малого объема; Corning #3820) и заморожено при -20°C. Предварительно наполненные аналитические планшеты оставляли нагреваться до комнатной температуры в день проведения анализа. Для анализа предварительно распределяли по 100 нл из 2 мМ до конечной аналитической концентрации 10 мкМ (ДМСО(кк)=0,5%). Конечная концентрация фермента (USP1, конструкция USP1 (1-785, GG670, 671AA)/UAF1 (1-677)-Flag; Viva) в анализе составляла 100 пМ. Конечная концентрация субстрата (Ub-Rh110; Ubiquitin-Rhodamine (убиквитин-родамин) 110, R&D Systems #U-555) составляла 25 нМ с [Ub-Rh110]<<Km. В аналитические планшеты (предварительно наполненные соединениями) добавляли по 10 мкл 2x фермента одновременно с 2 x Ub-Rh110 или предварительно инкубировали с USP1 40 минут перед добавлением 10 мкл 2 x Ub-Rh110 в планшеты с соединениями. Планшеты инкубировали вместе в течение 45 минут при комнатной температуре перед считыванием флуоресценции на приборе Envision (возбуждение на 485 нм и эмиссия на 535 нм; Perkin Elmer) или на приборе PheraSTAR (возбуждение на 485 нм и эмиссия на 535 нм; BMG Labtech).
[00574] В последующих исследованиях IC50 каждый анализ проводили в конечном объеме 15 мкл в аналитическом буфере, содержащем 20 мМ Трис-HCl (pH 8.0, (1M Трис-HCl, pH 8,0, раствор; Corning 46-031-CM)), 1 мМ GSH (L-глутатион, восстановленный; Sigma #G4251), 0,03% BGG (0,22 мкМ, профильтрованный, Sigma, #G7516-25G) и 0,01% Тритон X-100 (Sigma, #T9284-10L). Нанолитровые количества 8-точечного или 10-точечного, 3-кратного серийного разведения в ДМСО предварительно распределяли по аналитическим планшетам (Perkin Elmer, ProxiPlate-384 F Plus, #6008269) до конечного исследуемого диапазона концентраций от 25 мкМ до 11 нМ или от 25 мкМ до 1,3 нМ соответственно. Конечная концентрация фермента (USP1, конструкция USP1 (1-785, GG670, 671AA)/UAF1 (1-677)-Flag; Viva) в анализе составляла 25 пМ. Конечная концентрация субстрата (Ub-Rh110; Ubiquitin-Rhodamine (убиквитин-родамин) 110, R&D Systems #U-555) составляла 25 нМ с [Ub-Rh110]<<Km. В аналитические планшеты (предварительно наполненные соединениями) добавляли по 5 мкл 2x фермента, предварительно инкубировали с USP1 в течение 30 минут, а затем в аналитические планшеты добавляли по 5 мкл 2 x Ub-Rh110. Планшеты инкубировали вместе в течение 20 минут при комнатной температуре перед добавлением 5 мкл стоп-раствора (конечная концентрация 10 мМ лимонной кислоты в аналитическом буфере (Sigma, #251275-500G)). Флуоресценцию считывали на приборе Envision (возбуждение на 485 нм и эмиссия на 535 нм; Perkin Elmer) или на приборе PheraSTAR (возбуждение на 485 нм и эмиссия на 535 нм; BMG Labtech).
[00575] Для обоих форматов анализа данные были представлены в виде процента ингибирования в сравнении с контрольными лунками на основании следующего уравнения: %инг. = [1 - ((ФЛУ - Средн.Низк.) / (Средн.Выс. - Средн.Низк.))] × 100, где ФЛУ=измеренное значение флуоресценции, Средн.Низк.=средняя флуоресценция для контроля без фермента (n=16), а Средн.Выс.=средняя флуоресценция для контроля ДМСО (n=16). Значения IC50 определяли путем аппроксимации кривой с помощью стандартного 4-параметрического логистического алгоритма аппроксимации, включенного в пакет программного обеспечения Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Данные аппроксимируют, используя алгоритм Левенберга-Марквардта.
[00576] Таблица 18. USP1-активность соединений согласно настоящему изобретению в анализе USP1. ++++ указывает на IC50 менее чем около 50 нМ, +++ указывает на IC50 от около 50 нМ до около 200 нМ, ++ указывает на IC50 от около 200 нМ до около 2 мкМ, а+указывает на IC50 более чем 2 мкМ.
| Соед. № | USP1 IC50 |
| I-1 | ++++ |
| I-2 | ++++ |
| I-3 | ++ |
| I-4 | + |
| I-5 | + |
| I-6 | +++ |
| I-7 | ++ |
| I-8 | ++++ |
| I-9 | ++ |
| I-10 | ++ |
| I-11 | ++++ |
| I-12 | ++ |
| I-13 | ++ |
| I-14 | +++ |
| I-15 | + |
| I-16 | + |
| I-17 | + |
| I-18 | ++ |
| I-19 | ++ |
| I-20 | ++ |
| I-21 | +++ |
| I-22 | ++ |
| I-23 | +++ |
| I-24 | +++ |
| I-25 | +++ |
| I-26 | ++++ |
| I-27 | +++ |
| I-28 | + |
| I-29 | ++ |
| I-30 | ++++ |
| I-31 | ++++ |
| I-32 | +++ |
| I-33 | ++++ |
| I-34 | ++++ |
| I-35 | ++++ |
| I-36 | ++ |
| I-37 | ++++ |
| I-38 | ++++ |
| I-39 | +++ |
| I-40 | ++++ |
| I-41 | +++ |
| I-42 | ++++ |
| I-43 | +++ |
| I-44 | ++++ |
| I-45 | ++++ |
| I-46 | ++ |
| I-47 | ++ |
| I-48 | ++++ |
| I-49 | ++++ |
| I-50 | ++++ |
| I-51 | ++++ |
| I-52 | ++++ |
| I-53 | ++++ |
| I-54 | ++ |
| I-55 | ++++ |
| I-56 | ++++ |
| I-57 | ++ |
| I-58 | ++++ |
| I-59 | +++ |
| I-60 | ++++ |
| I-61 | +++ |
| I-62 | ++ |
| I-63 | ++++ |
| I-64 | +++ |
| I-65 | ++++ |
| I-66 | ++ |
| I-67 | ++++ |
| I-68 | +++ |
| I-69 | ++++ |
| I-70 | ++++ |
| I-71 | ++++ |
| I-72 | ++ |
| I-73 | ++++ |
| I-74 | ++ |
| I-75 | +++ |
| I-76 | ++++ |
| I-77 | ++++ |
| I-78 | ++++ |
| I-79 | ++++ |
| I-80 | ++++ |
| I-81 | ++++ |
| I-82 | ++++ |
| I-83 | ++++ |
| I-84 | ++++ |
| I-85 | +++ |
| I-86 | ++ |
| I-87 | +++ |
| I-88 | ++ |
| I-89 | ++ |
| I-90 | ++++ |
| I-91 | ++++ |
| I-92 | ++ |
| I-93 | +++ |
| I-94 | ++++ |
| I-95 | ++++ |
| I-96 | ++++ |
| I-97 | ++ |
| I-98 | ++++ |
| I-99 | ++++ |
| I-100 | ++++ |
| I-101 | ++++ |
| I-102 | ++ |
| I-103 | +++ |
| I-104 | ++ |
| I-105 | ++++ |
| I-106 | ++++ |
| I-107 | ++ |
| I-108 | ++++ |
| I-109 | +++ |
| I-110 | ++++ |
| I-111 | +++ |
| I-112 | + |
| I-113 | ++++ |
| I-114 | ++++ |
| I-115 | ++++ |
| I-116 | ++++ |
| I-117 | ++++ |
| I-118 | ++++ |
| I-119 | +++ |
| I-120 | ++++ |
| I-121 | ++ |
| I-122 | ++ |
| I-123 | +++ |
| I-124 | +++ |
| I-125 | +++ |
| I-126 | ++++ |
| I-127 | +++ |
| I-128 | +++ |
| I-129 | ++++ |
| I-130 | ++++ |
| I-131 | ++++ |
| I-132 | ++++ |
| I-133 | ++ |
| I-134 | +++ |
| I-135 | +++ |
| I-136 | +++ |
| I-137 | ++++ |
| I-138 | ++++ |
| I-139 | +++ |
| I-140 | +++ |
| I-141 | ++ |
| I-142 | ++ |
| I-143 | ++ |
| I-144 | + |
| I-145 | ++++ |
| I-146 | +++ |
| I-147 | +++ |
| I-148 | ++ |
| I-149 | +++ |
| I-150 | ++++ |
| I-151 | ++ |
| I-152 | ++++ |
| I-153 | + |
| I-154 | + |
| I-155 | +++ |
| I-156 | + |
| I-157 | +++ |
| I-158 | ++++ |
| I-159 | ++ |
| I-160 | ++++ |
| I-161 | ++ |
| I-162 | +++ |
| I-163 | ++++ |
| I-164 | ++ |
| I-165 | +++ |
| I-166 | +++ |
| I-167 | ++ |
| I-168 | +++ |
| I-169 | ++++ |
| I-170 | ++++ |
| I-171 | +++ |
| I-172 | ++++ |
| I-173 | ++++ |
| I-174 | ++++ |
| I-175 | ++++ |
| I-176 | ++++ |
| I-177 | ++++ |
| I-178 | ++++ |
| I-179 | +++ |
| I-180 | +++ |
| I-181 | ++ |
| I-182 | + |
| I-183 | + |
| I-184 | ++++ |
| I-185 | ++++ |
| I-186 | +++ |
| I-187 | ++++ |
| I-188 | ++++ |
| I-189 | ++++ |
| I-190 | ++++ |
| I-191 | ++++ |
| I-192 | ++++ |
| I-193 | ++++ |
| I-194 | ++++ |
| I-195 | ++++ |
| I-196 | ++++ |
| I-197 | +++ |
| I-198 | ++++ |
| I-199 | ++++ |
| I-200 | ++++ |
| I-201 | ++++ |
| I-202 | ++++ |
| I-203 | ++++ |
| I-204 | ++++ |
| I-205 | +++ |
| I-206 | ++++ |
| I-207 | ++++ |
| I-208 | ++++ |
| I-209 | ++++ |
| I-210 | ++++ |
| I-211 | ++++ |
| I-212 | ++++ |
| I-213 | ++ |
| I-214 | ++++ |
| I-215 | ++++ |
| I-216 | +++ |
| I-217 | ++ |
| I-218 | ++ |
| I-219 | ++++ |
| I-220 | +++ |
| I-221 | ++ |
| I-222 | ++ |
| I-223 | +++ |
| I-224 | +++ |
| I-225 | +++ |
| I-226 | ++++ |
| I-227 | ++++ |
| I-228 | +++ |
| I-229 | +++ |
| I-230 | ++ |
| I-231 | ++++ |
| I-232 | ++ |
| I-233 | +++ |
| I-234 | + |
| I-235 | ++ |
| I-236 | ++++ |
| I-237 | +++ |
| I-238 | ++ |
| I-239 | + |
| I-240 | ++ |
| I-241 | ++ |
| I-242 | + |
| I-243 | ++ |
| I-244 | + |
| I-245 | + |
| I-246 | + |
| I-247 | +++ |
| I-248 | ++ |
| I-249 | ++ |
| I-250 | +++ |
| I-251 | ++ |
| I-252 | +++ |
| I-253 | ++ |
| I-254 | + |
| I-255 | +++ |
| I-256 | ++++ |
| I-257 | ++++ |
| I-258 | ++++ |
| I-259 | ++++ |
| I-260 | +++ |
| I-261 | +++ |
| I-262 | +++ |
| I-263 | ++ |
| I-264 | +++ |
| I-265 | ++ |
| I-266 | +++ |
| I-267 | ++ |
| I-268 | +++ |
| I-269 | ++++ |
| I-270 | ++ |
| I-271 | ++++ |
| I-272 | +++ |
| I-273 | ++++ |
| I-274 | +++ |
| I-275 | ++++ |
| I-276 | ++++ |
| I-277 | ++++ |
| I-278 | +++ |
| I-279 | ++++ |
| I-280 | ++++ |
| I-281 | ++++ |
| I-282 | +++ |
| I-283 | ++++ |
| I-284 | ++ |
| I-285 | ++ |
| I-286 | ++++ |
| I-287 | ++++ |
| I-288 | ++ |
| I-289 | ++++ |
| I-290 | ++++ |
| I-291 | ++++ |
| I-292 | +++ |
| I-293 | ++++ |
| I-294 | ++++ |
| I-295 | ++++ |
| I-296 | ++++ |
| I-297 | ++ |
| I-298 | + |
| I-299 | +++ |
| I-300 | ++++ |
| I-301 | ++++ |
| I-302 | ++++ |
| I-303 | ++++ |
| I-304 | ++++ |
| I-305 | ++++ |
| I-306 | ++++ |
| I-307 | ++++ |
| I-308 | ++++ |
| I-309 | ++++ |
| I-310 | ++++ |
| I-311 | ++++ |
| I-312 | ++++ |
| I-313 | ++++ |
| I-314 | ++++ |
| I-315 | ++++ |
| I-316 | +++ |
| I-317 | +++ |
| I-318 | ++ |
| I-319 | ++ |
| I-320 | +++ |
| I-321 | ++ |
| I-322 | +++ |
| I-323 | ++++ |
| I-324 | ++++ |
| I-325 | ++++ |
| I-326 | ++++ |
| I-327 | +++ |
| I-328 | ++ |
| I-329 | ++++ |
| I-330 | +++ |
| I-331 | ++++ |
| I-332 | ++++ |
| I-333 | +++ |
| I-334 | ++++ |
| I-335 | +++ |
| I-336 | ++++ |
| I-337 | ++++ |
| I-338 | + |
| I-339 | + |
| I-340 | ++ |
| I-341 | ++ |
| I-342 | ++ |
| I-343 | +++ |
| I-344 | ++ |
| I-345 | ++ |
| I-346 | + |
| I-347 | + |
| I-348 | + |
| I-349 | ++ |
| I-350 | + |
| I-351 | +++ |
| I-352 | ++ |
| I-353 | +++ |
| I-354 | +++ |
| I-355 | ++++ |
| I-356 | ++++ |
| I-357 | +++ |
| I-358 | +++ |
| I-359 | +++ |
| I-360 | ++ |
| I-361 | ++ |
| I-362 | ++++ |
| I-363 | +++ |
| I-364 | ++++ |
| I-365 | +++ |
| I-366 | +++ |
| I-367 | +++ |
| I-368 | +++ |
| I-369 | ++++ |
| I-370 | +++ |
| I-371 | +++ |
| I-372 | +++ |
| I-373 | ++++ |
| I-374 | ++++ |
| I-375 | ++++ |
| I-376 | ++ |
| I-377 | + |
| I-378 | ++ |
| I-379 | ++++ |
| I-380 | +++ |
| I-381 | ++ |
| I-382 | ++ |
| I-383 | ++ |
| I-384 | ++ |
| I-385 | +++ |
| I-386 | +++ |
| I-387 | +++ |
| I-388 | ++ |
| I-389 | ++++ |
| I-390 | ++++ |
| I-391 | ++++ |
| I-392 | ++++ |
| I-393 | ++ |
| I-394 | ++ |
| I-395 | ++++ |
| I-396 | ++ |
| I-397 | ++++ |
| I-398 | ++++ |
| I-399 | ++++ |
| I-400 | +++ |
| I-401 | +++ |
| I-402 | ++ |
| I-403 | ++ |
| I-404 | ++ |
| I-405 | ++ |
| I-406 | +++ |
| I-407 | +++ |
| I-408 | + |
| I-409 | + |
| I-410 | + |
| I-411 | ++++ |
| I-412 | ++++ |
| I-413 | ++++ |
| I-414 | ++++ |
| I-415 | ++++ |
| I-416 | ++++ |
| I-417 | ++++ |
| I-418 | ++++ |
| I-419 | ++++ |
| I-420 | ++++ |
| I-421 | ++++ |
| I-422 | ++++ |
| I-423 | +++ |
| I-424 | ++++ |
| I-425 | ++++ |
| I-426 | ++++ |
| I-427 | ++++ |
| I-428 | +++ |
| I-429 | ++ |
| I-430 | ++++ |
| I-431 | +++ |
| I-432 | ++ |
| I-433 | ++ |
| I-434 | +++ |
| I-435 | + |
| I-436 | ++++ |
| I-437 | ++++ |
| I-438 | ++++ |
| I-439 | +++ |
| I-440 | ++ |
| I-441 | +++ |
| I-442 | + |
| I-443 | ++ |
| I-444 | ++++ |
| I-445 | ++++ |
| I-446 | ++++ |
| I-447 | ++++ |
| I-448 | ++++ |
| I-449 | + |
| I-450 | +++ |
| I-451 | ++ |
| I-452 | ++ |
| I-453 | + |
| I-454 | ++ |
| I-455 | + |
| I-456 | +++ |
| I-457 | +++ |
| I-458 | ++ |
| I-459 | ++ |
| I-460 | ++ |
| I-461 | +++ |
| I-462 | + |
| I-463 | ++++ |
| I-464 | +++ |
| I-465 | ++ |
| I-466 | ++ |
| I-467 | +++ |
| I-468 | ++++ |
| I-469 | ++ |
| I-470 | + |
| I-471 | + |
| I-472 | ++++ |
| I-473 | ++++ |
| I-474 | ++++ |
| I-475 | + |
| I-476 | ++++ |
| I-477 | ++++ |
| I-478 | + |
| I-479 | + |
| I-480 | ++++ |
| I-481 | +++ |
| I-482 | ++ |
| I-483 | ++ |
| I-484 | ++ |
| I-485 | + |
| I-486 | ++ |
| I-487 | + |
| I-488 | +++ |
| I-489 | +++ |
| I-490 | ++ |
| I-491 | ++ |
| I-492 | + |
| I-493 | + |
| I-494 | +++ |
| I-495 | ++ |
| I-496 | ++++ |
| I-497 | ++++ |
| I-498 | ++++ |
| I-499 | ++++ |
| I-500 | ++++ |
| I-501 | +++ |
| I-502 | + |
| I-503 | ++++ |
| I-504 | +++ |
| I-505 | ++ |
| I-506 | ++++ |
| I-507 | ++++ |
| I-508 | + |
| I-509 | + |
| I-510 | +++ |
| I-511 | ++ |
| I-512 | +++ |
| I-513 | + |
| I-514 | ++++ |
| I-515 | +++ |
| I-516 | + |
| I-517 | + |
| I-518 | +++ |
| I-519 | ++ |
| I-520 | ++ |
| I-521 | ++ |
| I-522 | ++ |
| I-523 | +++ |
| I-524 | ++++ |
| I-525 | ++++ |
| I-526 | ++++ |
| I-527 | ++ |
| I-528 | ++ |
| I-529 | +++ |
| I-530 | ++ |
| I-531 | ++++ |
| I-532 | ++++ |
| I-533 | ++++ |
| I-534 | +++ |
| I-535 | ++++ |
| I-536 | ++++ |
| I-537 | ++++ |
| I-538 | +++ |
| I-539 | ++ |
| I-540 | ++ |
| I-541 | ++++ |
| I-542 | ++++ |
| I-543 | ++++ |
| I-544 | +++ |
Эквиваленты
[00577] Специалистам в данной области будет понятно или они смогут установить, используя не более чем рутинные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации, описанных конкретно в данном документе. Такие эквиваленты охватываются в объеме следующей формулы изобретения.
1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изобутоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(5-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-метоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-этоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-пропоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(циклопропилметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-этилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-изопропилпиримидин-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(1-метил-1H-индол-7-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(дифторметил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-метилиндолин-7-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-ацетилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(1-метил-1H-индазол-7-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(1-метил-1H-индол-7-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1,4-диметил-1H-пиразол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(2-метил-1H-пиррол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(дифторметил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-этилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-метилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(5-фтор-2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(5-фтор-2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-циклопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-фтор-6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(метилсульфинил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(дифторметокси)фенил)-9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(диметиламино)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропил-3-метилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропил-3-метоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-хлор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-циклопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-циклопропил-5-(трифторметил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
этил 1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата;
7-циклопропил-2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-циклопропил-2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5,6-дигидропирролo[3,4-c]пиразол-1(4H)-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5,6-дигидропирролo[3,4-c]пиразол-1(4H)-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5,6-дигидропирролo[3,4-c]пиразол-2(4H)-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-7-(2-(диметиламино)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(((1s,4s)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(((1r,4r)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-(оксетан-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(2-метоксиэтил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-(2-гидроксиэтил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(метил-d3)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(метил-d3)-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-морфолинопиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-9-(1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензонитрила;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(морфолинометил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-фенилэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-фенилэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-9-(хроман-4-ил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1S,2R)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(оксазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-бензил-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-9-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(метилсульфонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-((2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
6-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-9-(1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-карбонитрила;
9-(3-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3,5-дикарбонитрила;
9-(4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((6-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрила;
1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбонитрила;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(((1s,4s)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(((1r,4r)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-(3-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)ацетамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)ацетамида;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
трет-бутил 4-фтор-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидинe-1-карбоксилата;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(циклопропилметокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2-этоксиэтокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-циклобутоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3-(циклопропилметокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-(пиридин-2-илметокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(3-циклобутоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пиразин-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((3'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((4'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(6-морфолинопиримидин-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(4-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)уксусной кислоты;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пиримидин-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((2'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((3'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((4'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(6-морфолинопиримидин-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(6,7-дигидро-4H-пиразолo[5,1-c][1,4]оксазин-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-([1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(бензо[d]изоксазол-7-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-индазол-7-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-1,2,4-триазолe-5-карбоксамида;
9-(4-(1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-5-морфолино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-([1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(4-метилоксазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-морфолино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метилтиазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(5-метилтиазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(6-метилимидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(метиламино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(этиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-((2-этоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(циклобутиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N,N-диметил-2-((3-(9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)пиридин-2-ил)амино)ацетамида;
(R)-2-(2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(диметиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(диэтиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(изопропил(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(этил(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-морфолинопиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-(2-аминопропан-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-((диметиламино)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(4-метоксифенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-циклопропил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-((диэтиламино)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-9-(4-(4-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-(3-аминопентан-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-((метилсульфонил)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамида;
N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамида;
N-(4-фторбензил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N,N-диметилбензамида;
N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамида;
N-изобутил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамида;
N-циклопентил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-фенилциклопентил)бензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)бензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)бензамида;
N,N-диэтил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамида;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(морфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-циклогексил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамида;
N-(4-фторбензил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамида;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпиперидинe-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамида;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(метоксиметил)пиперидинe-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-((2-метилтиазол-4-ил)метил)бензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензамида;
N-этил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-пропилбензамида;
N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамида;
N-(2-гидроксиэтил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамида;
9-(4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-9-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамида;
N-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(оксетан-3-ил)бензамида;
(S)-9-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-ацетилпиперазинe-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-фторазетидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамида;
9-(4-(4,4-дифторпиперидинe-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-(метоксиметил)циклопропил)-N-метилбензамида;
9-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2-этилпиперидинe-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпиперидинe-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилпиперидинe-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пиперидинe-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метоксипиперидинe-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамида;
(R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилморфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
(S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилморфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамида;
N-(2-(диметиламино)этил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамида;
4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамида;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпиперазинe-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-пропоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(2-этоксиэтокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(втор-бутокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-этоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изобутоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(3-метоксибутокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пентан-3-илокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-((1-метоксибутан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-(пиридин-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(изопропилсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазолe-2-сульфонамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1,2-диметил-1H-имидазолe-4-сульфонамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1-диметил-1H-пиразол-3-сульфонамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1-диметил-1H-имидазолe-2-сульфонамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1,2-триметил-1H-имидазолe-4-сульфонамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамида;
9-((1-(циклопропилсульфонил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1,3-триметил-1H-пиразол-5-карбоксамида;
9-(4-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((4-фтор-1-изобутирилпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидинe-1-карбоксамида;
N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидинe-1-карбоксамида;
4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилпиперидинe-1-карбоксамида;
1-изопропил-3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)мочевины;
1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины;
1-циклопропил-3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)мочевины;
3-изопропил-1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метилмочевины;
1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевины;
3-циклопропил-1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метилмочевины;
4-фтор-N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидинe-1-карбоксамида;
9-(4-((циклопропилметил)амино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((2-метоксиэтил)амино)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-((циклопропилметил)(метил)амино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(пиридин-3-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(дифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)азетидин-3-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
9-((4-фтор-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
7-этил-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-4-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
метил 2-(9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензоата;
2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-(1-гидроксициклопропил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-пропионилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)пропионовой кислоты;
2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
6-(диметиламино)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
6-ацетил-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-изопропил-5-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
9-(4-(1-изопропил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
N-(2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)ацетамида;
9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазолe-4-карбонитрила;
2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
метил 4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидинe-1-карбоксилата и
2-(2-(1-гидроксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
2. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он.
3. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, представляющее собой 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, или его фармацевтически приемлемая соль.
