Гипоксантины в качестве ингибиторов убиквитин-специфической протеазы 1

Изобретение относится к конкретным производным 7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, указанным в п.1 формулы изобретения. Технический результат – производные 7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, проявляющие ингибирующую активность в отношении USP1. 4 з.п. ф-лы, 18 табл., 53 пр.

 

Родственные заявки

[0001] Эта заявка заявляет преимущество и приоритет предварительной заявки на патент США №62/258,162, поданной 20 ноября 2015 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящая заявка относится к ингибиторам убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), применяемым в лечении заболеваний или расстройств, связанных с ферментами USP1. В частности, эта заявка относится к соединениям и их композициям, которые ингибируют USP1, способам лечения заболеваний или расстройств, связанных с USP1, и способам синтеза этих соединений.

Уровень техники изобретения

[0003] Убиквитинирование представляет собой обратимый процесс, в который вовлечено семейство деубиквитинирующих ферментов (DUB), которые регулируют ряд клеточных процессов путем деконъюгации убиквитина от субстрата. DUB кодируются приблизительно 100 человеческими генами и разделена на шесть семейств, при этом наибольшее семейство, которое насчитывает более 50 представителей, составляют убиквитин-специфические протеазы (USP). Регулирование DUB и их субстратных белков при онкологических заболеваниях часто нарушено, что подтверждает гипотезу, что нацеливание на конкретных представителей семейства DUB может приводить к противоопухолевой активности посредством усиления убиквитинирования и последующего разрушения онкогенных субстратов и активности других ключевых белков, вовлеченных в опухолевый рост, выживаемость, дифференцировку и поддержание микроокружения опухоли. (Hussain, S.,et. al., ʺDUBs and cancer: The role of deubiquitinating enzymes as oncogenes, non-oncogenes and tumor suppressors.ʺ Cell Cycle 8, 1688-1697 (2009))

[0004] USP1 представляет собой цистеиновую изопептидазу подсемейства USP DUB. (Nijman, S. M. B., et al. ʺThe deubiquitinating enzyme USP1 regulates the fanconi anemia pathway. Mol. Cell 17, 331-339 (2005)) Полноразмерный человеческий USP1 состоит из 785 аминокислот, включая каталитическую триаду, состоящую из Cys90, His593 и Asp751. (Villamil, M. A., et al., ʺSerine phosphorylation is critical for the activation of ubiquitin-specific protease 1 and its interaction with WD40-repeat protein UAF1.ʺ Biochem. 51, 9112-9113 (2012)) USP1 относительно неактивна сама по себе, а полная ферментативная активность достигается только при связывании в гетеродимерный комплекс с UAF1, кофактором, который также связывает и регулирует активность USP12 и USP46. (Cohn, M. A., et al., ʺA UAF1-Containing Multisubunit Protein Complex Regulates the Fanconi Anemia Pathway.ʺ Mol. Cell 28, 786-797 (2007))

[0005] USP1 деубиквитинирует ряд клеточных мишеней, участвующих в разных процессах, связанных с раком. Например, USP1 деубиквитинирует PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток), ключевой белок синтеза «через» поврежденные участки (TLS) и FANCD2 (комплементирующая группа анемии Фанкони D2, ключевой белок пути анемии Фанкони (FA). (Nijman, S. M. B. et al. ʺThe deubiquitinating enzyme USP1 regulates the Fanconi anemia pathway.ʺ Mol. Cell 17, 331-339 (2005); Huang, T. T. et al., ʺRegulation of monoubiquitinated PCNA by DUB autocleavage.ʺ Nat. Cell Biol. 8, 339-347 (2006)) Эти пути ответов на повреждение ДНК (DDR) важны для репарации ДНК после повреждения, индуцированного перекрестно-сшивающими ДНК агентами, такими как цисплатин, митомицин С, диэпоксибутан, ионизирующее излучение и ультрафиолетовое излучение.

[0006] In vivo исследования мышиных эмбриональных фибробластов (MEF), полученных от USP1-дефицитных мышей, демонстрируют повышенные уровни Ub-PCNA и Ub-FANCD2 в хроматине, демонстрируют нарушение сборки очагов FANCD2 и недостаточность репарации путем гомологической рекомбинации. Было показано, что разрушение гена USP1 в куриных клетках (DT40) приводит к гиперчувствительности ДНК к перекрестно-сшивающим агентам. (Oestergaard, V. H. et al. Деубиквитинирование FANCD2 необходимо для репарации путем перекрестного сшивания ДНК. Mol. Cell 28, 798-809 (2007)) Кроме того, удаление USP1 в человеческих клеточных линиях миРНК приводит к повышению уровней Ub-PCNA с повышением рекрутинга ДНК-полимераз, специфических в отношении синтеза «через» повреждения. (Cohn, M. A. et al., ʺA UAF1-Containing Multisubunit Protein Complex Regulates the Fanconi Anemia Pathway.ʺ Mol. Cell 28, 786-797 (2007); Huang, T.T. et al., ʺRegulation of monoubiquitinated PCNA by DUB autocleavage.ʺ Nat. Cell Biol. 8, 339-347 (2006)).

[0007] Кроме регуляции белковой динамики в путях DDR, USP1 стимулирует сохранность и устойчивость к облучению опухолевых стволовых клеток при глиобластоме посредством стабилизации ID1 и CHEK1 и играет роль в регулировании пролиферации и дифференцировки путем деубиквитинирования и стабилизации ингибиторов связывания ДНК (ID), которые антагонизируют транскрипционные факторы базовой спирали-петли-спирали (bHLH). (Lee, J.-K. et al., ʺUSP1 targeting impedes GBM growth by inhibiting stem cell maintenance and radioresistance.ʺ Neuro. Oncol. 1-11 (2015). doi:10.1093/neuonc/nov091) Нокдаун кшРНК USP1 в клетках U2OS индуцирует блокирование клеточного цикла посредством белков ID, а нокдаун кшРНК USP1 в ксенотрансплантатах человеческой остеосаркомы 143B ингибирует результат опухолевого роста. (Williams, S. A. et al., ʺUSP1 deubiquitinates ID proteins to preserve a mesenchymal stem cell program in osteosarcoma.ʺ Cell 146, 918-930 (2011)).

[0008] Следовательно, ингибирование USP1 низкомолекулярными ингибиторами потенциально может представлять вариант лечения онкологических заболеваний и других расстройств. По этой причине остается существенная потребность в эффективных низкомолекулярных ингибиторах USP1.

Сущность изобретения

[0009] Первый аспект заявки относится к соединениям формулы (I):

(I),

и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, изотопам, пролекарственным препаратам, стереоизомерам и таутомерам,

при этом:

X1 представляет собой CR6 или N;

X2 представляет собой CR7 или N;

X3 представляет собой CR8 или N;

X4 представляет собой CR9 или N;

R1 представляет собой H, -CD3, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил,

(C2-C6) гидроксиалкил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, C(O)R20, CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21,

NR20C(O)NR21R22, NR20S(O)rR21, S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20,

-P(O)R20R21, оксо и -Si((C1-C4) алкила)3;

R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C10) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;

R3 представляет собой H, D, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN;

R3 представляет собой H, D, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN; или

R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

(C3-C7) циклоалкильное кольцо; R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, галоген, -OH, NH2, CN,

C(O)(C1-C4) алкил, C(O)O(C1-C4) алкил, NR20C(O)O(C1-C4) алкил, -Si(CH3)3, -SF5,

-S(O)p(C1-C4)алкил, -S(O)p(NH)(C1-C4) алкил, NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2,

-NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, галогена, OH,

-S(O)r(C1-C4) алкила, -S(O)r(NH)(C1-C4) алкила, -SF5, -Si(CH3)3, NH2, NH(C1-C4) алкила,

N((C1-C4) алкила)2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкила и -C(O)N((C1-C4) алкила)2; а циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) галогеналкила и галогена; или

R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17;

R5 представляет собой H, D, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси,

(C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, (C3-C6) циклоалкил, гетероциклоалкил,

C(O)O(C1-C4) алкил, C(O)(C1-C4) алкил, -C(O)NR13R14, -OH, NH2, CN,

NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2 или NR13C(O)R14; или

R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой, в каждом случае, H, D, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси,

(C1-C6) гидроксиалкил, (C3-C8) циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним или более (C1-C6) алкокси;

каждый R10 независимо представляет собой, в каждом случае, D, -CD3, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14,

-S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,

-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11, а алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более R12; или

два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют

(C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C3-C8) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11;

каждый R11 независимо представляет собой, в каждом случае, D, -CD3, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,

(C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,

N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкил,

C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил,

(C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси,

(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH,

C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила,

C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, -CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C8) циклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо; или

два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C=O;

каждый R12 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкокси, NR15R16,

NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил;

каждый R13 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R14 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,

C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23;

каждый R15 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R16 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси и галогена;

каждый R17 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN;

каждый R18 и R19 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил; или

R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R20, R21 и R22 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C4) алкил или

(C6-C14) арил;

каждый R23 независимо выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,

(C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH; или

два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо; и

каждый m, n, p, q и r независимо равен 0, 1 или 2.

[0010] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с ингибированием убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1). Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[0011] Другой аспект заявки относится к способу ингибирования убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[0012] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения рака. Способ включает введение нуждающемуся в лечении рака пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[0013] Другой аспект заявки относится к способу лечения рака. Способ включает введение нуждающемуся в лечении рака пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[0014] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с повреждением ДНК. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с повреждением ДНК, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[0015] Другой аспект заявки относится к способу ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[0016] Другой аспект заявки относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарственный препарат, стереоизомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.

[0017] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения заболевания, связанного с ингибированием USP1.

[0018] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения рака.

[0019] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК.

[0020] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1).

[0021] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, связанного с ингибированием USP1.

[0022] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения рака.

[0023] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК.

[0024] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1).

[0025] В настоящей заявке дополнительно предложены способы лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), включая, но не ограничиваясь этим, рак, включающие введение пациенту, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний или расстройств, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[0026] В настоящей заявке предложены ингибиторы USP1, которые являются терапевтическими агентами при лечении заболеваний, таких как рак и другие заболевания, связанные с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1).

[0027] В настоящей заявке дополнительно предложены соединения и композиции с улучшенными эффективностью и профилем безопасности по сравнению с известными ингибиторами USP1. В настоящем изобретении также предложены агенты с новыми механизмами действия в отношении ферментов USP1 при лечении различных типов заболеваний, включая рак. По сути настоящая заявка предлагает медицинскому сообществу новую фармакологическую стратегию лечения заболеваний или расстройств, связанных с ферментами USP1.

Подробное описание изобретения

[0028] Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, способным ингибировать активность USP1. Заявка относится к способам лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности заболевания или расстройства, в котором USP1 играет важную роль, путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера. Способы по настоящей заявке можно использовать при лечении ряда USP1-зависимых заболеваний или расстройств путем ингибирования активности ферментов USP1. Ингибирование USP1 обеспечивает новый подход в лечении, предотвращении или уменьшении интенсивности заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, рак.

[0029] В первом аспекте заявки описаны соединения формулы (I):

(I),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изотопы, пролекарственные препараты, стереоизомеры и таутомеры, где R1, R2, R3, R3', R4, R5, X1, X2, X3, X4 и n соответствуют приведенному выше описанию.

[0030] Подробности этой заявки изложены в прилагаемом ниже описании. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, можно использовать при практической реализации или испытании настоящей заявки, далее будут описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества заявки станут очевидны из описания и из формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают также множественное число, если из контекста явно не следует иное. Если не указано иное, все употребляемые в данном документе технические и научные термины имеют значения, обычно подразумеваемые специалистом в области техники, к которой принадлежит эта заявка. Все патенты и публикации, цитируемые в этом описании, в полном объеме включены в данный документ посредством ссылки.

Определения

[0031] Единственное число используется в данном описании для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

[0032] Термин «и/или» используется в данном описании для обозначения как «и», так и «или», если не указано иное.

[0033] Подразумевается, что термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но не в обязательном порядке) быть связан с другими заместителями (например, гетероатомами). Например, необязательно замещенная алкильная группа может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (т. е. чистый углеводород). В альтернативном варианте такая же необязательно замещенная алкильная группа может иметь заместители, отличные от водорода. Например, она может, в любой точке на протяжении цепи, быть связана с атомом галогена, гидроксильной группой или любым другим заместителем, описанным в данном документе. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент потенциально может содержать другие функциональные группы, но необязательно имеет какие-либо функциональные группы. Подходящие заместители, используемые при необязательном замещении описанных групп, включают, без ограничений, галоген, оксо, OH, CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкил, C1-C6 алкокси,

(C1-C6) галогеналкил, C1-C6 галогеналкокси, -O-(C2-C6) алкенил, -O-(C2-C6) алкинил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) алкил, -C(O)(C1-C6) алкил,

-OC(O)O(C1-C6) алкил, NH2, NH((C1-C6) алкил), N((C1-C6) алкил)2, -NHC(O)(C1-C6) алкил,

-C(O)NH(C1-C6) алкил, -S(O)2(C1-C6) алкил, -S(O)NH(C1-C6) алкил и S(O)N((C1-C6) алкил)2. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. В контексте данного документа «необязательно замещенный» также относится к замещенным или незамещенным группам, чье значение описано ниже.

[0034] В контексте данного документа термин «замещенный» означает, что указанная группа или компонент несет один или более подходящих заместителей, при этом заместители могут соединяться с указанной группой или компонентом в одной или более позициях. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может указывать на то, что циклоалкил соединен с одним атомом арила связью или посредством слияния с арилом и они имеют два или более общих атомов.

[0035] В контексте данного документа термин «незамещенный» означает, что указанная группа не несет заместителей.

[0036] Если специально не указано иное, термин «арил» относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, которые имеют от 1 до 3 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. В случае наличия двух ароматических колец (бициклические соединения и т.д.), ароматические кольца арильной группы могут быть соединены в одной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, например, от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются этим,

-H, -галоген, -O-(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкил, -O-(C2-C6) алкенил, -O-(C2-C6) алкинил,

(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) алкил, -C(O)(C1-C6) алкил,

-OC(O)O(C1-C6) алкил, NH2, NH((C1-C6) алкил), N((C1-C6) алкил)2, -S(O)2-(C1-C6) алкил,

-S(O)NH(C1-C6) алкил и S(O)N((C1-C6) алкил)2. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Кроме того, в случае наличия двух конденсированных колец арильные группы по определению данного документа могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Примеры кольцевых систем этих арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталенил, тетрагидробензоаннуленил и т. п.

[0037] Если специально не указано иное, «гетероарил» обозначает одновалентный моноциклический ароматический радикал из 5-24 кольцевых атомов или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, O или S, а оставшиеся атомы представляют собой С. Гетероарил по определению данного документа также обозначает бициклическую гетероароматическую группу, в которой гетероатом выбран из N, O или S. Ароматический радикал является независимо необязательно замещенным одним или более заместителями, описанными в данном документе. Примеры включают, но не ограничиваются этим, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазол, индазол, бензимидазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b]пиразолил, фуро[2,3-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пиразоло[3,4-c]пиридинил, тиено[3,2-c]пиридинил, тиено[2,3-c]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил,индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[де]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиридинил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,4-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[5,4-b]пиридинил, пирроло[1,2-a]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидинил, 3,4-дигидро-2H-1λ2-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d] тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-c]пиридинил, фуро[2,3-c]пиридинил, 1H-пиридо[3,4-b][1,4] тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-b]пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-он, 3,4-дигидро-2H-пиразоло [1,5-b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-b]пирролил, 3H-индолил и их производные. Кроме того, в случае наличия двух конденсированных колец арильные группы по определению данного документа могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Примеры кольцевых систем этих гетероарильных групп включают индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, 3,4-дигидро-1H-изохинолинил, 2,3-дигидробензофуран, индолинил, индолил и дигидробензоксанил.

[0038] Галоген или «гало» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

[0039] Алкил относится к насыщенному углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-12 атомов углерода. Примеры (C1-C6) алкильной группы включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и изогексил.

[0040] «Алкокси» относится к насыщенному углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-12 атомов углерода, содержащему атом «О» на конце цепи, т.е. -O(алкилу). Примеры алкокси-групп включают, без ограничений, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, трет-бутокси- или пентокси-группы.

[0041] «Алкенил» относится к ненасыщенному углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода. «Алкенильная» группа содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной к другой ненасыщенной группе. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, пентенил или гексенил. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Алкенил по определению данного документа может быть линейным или разветвленным.

[0042] «Алкинил» относится к ненасыщенному углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода. «Алкинильная» группа содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропаргил, н-бутинил, изобутинил, пентинил или гексинил. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0043] Термин «алкилен» или «алкиленил» относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любые из вышеуказанных одновалентных алкильных групп могут стать алкиленом путем отщепления второго атома углерода от алкила. По определению данного документа алкилен также может представлять собой C1-C6 алкилен. Алкилен может дополнительно представлять собой C1-C4 алкилен. Типичные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-,

-CH2CH2CH2CH2- и т.п.

[0044] В контексте данного документа термин «аминоалкил» относится к алкильной группе по определению данного документа, которая замещена одной или более аминогруппами. Примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, аминометил, диаминометил, аминоэтил, 1,2-аминоэтил и т.д.

[0045] «Циклоалкил» обозначает моноциклические или полициклические насыщенные углеродные кольца (например, конденсированные, мостиковые или спирокольца), содержащие 3-18 атомов углерода (например, C3-C10). Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил или бицикло[2.2.2]октенил.

[0046] «Гетероциклил» или «гетероциклоалкил» обозначает моноциклические или полициклические кольца (например, конденсированные, мостиковые или спирокольца), содержащие углерод и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, и при этом среди углерода или гетероатомов кольца отсутствуют общие делокализированные π электроны (ароматичность). Гетероциклоалкил может представлять собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 10-, 11- или 12-членное кольцо. Структура гетероциклоалкильного кольца может быть замещенной одним или более заместителями. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются этим, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S-оксид, тиоморфолинил S-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, оксазолидинонил и гомотропанил. В соответствие с настоящей заявкой 3-10-членный гетероциклил относится к насыщенным или частично насыщенным структурам неароматических колец, содержащим от 3 до 10 атомов, в которых по меньшей мере один гетероатом выбран из группы N, O или S.

[0047] Термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу по определению выше, при этом алкильная группа замещена одной или более OH группами. Примеры гидроксиалкильных групп включают HO-CH2-, HO-CH2-CH2- и CH3-CH(OH)-.

[0048] В контексте данного документа термин «галогеналкил» относится к алкильной группе по определению данного документа, которая замещена одним или более галогеном. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются этим, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т.д.

[0049] В контексте данного документа термин «галогеналкокси» относится к алкильной группе по определению данного документа, которая замещена одним или более галогеном. Примеры галогеналкокси-групп включают, но не ограничиваются этим, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.

[0050] В контексте данного документа термин «циано» обозначает заместитель, имеющий атом углерода, связанный с атомом азота тройной связью, т.е. C≡N.

[0051] В контексте данного документа термин «амин» относится к первичным (R-NH2, R ≠ H), вторичным (R2-NH, R2 ≠ H) и третичным (R3-N, R ≠ H) аминам. Подразумевается, что замещенный амин обозначает амин, в котором по меньшей мере один из атомов водорода был замещен заместителем.

[0052] В контексте данного документа термин «амино» обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. В частности, в термин «амино» включены NH2, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил)2 или диалкиламино, амидные, карбамидные, мочевинные и сульфамидные заместители.

[0053] В контексте данного документа термин «диалкиламино» относится к амино или NH2 группе, в которой оба водорода были замещены алкильными группами по определению выше, т.е. -N(алкилу)2. Алкильные группы на аминогруппе могут представлять собой одинаковые или разные алкильные группы. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются этим, диметиламино (т.е. -N(CH3)2), диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, метил(этил)амино, метил(бутиламино) и т.д.

[0054] В контексте данного документа термин «оксо» относится к группе «=O».

[0055] «Спироциклоалкил» или «спироциклил» обозначает карбогенные бициклические кольцевые системы, в которых оба кольца соединены посредством одного атома. Кольца могут иметь разный размер и природу или могут быть идентичными по размеру и природе. Примеры включают спиропентан, спирогексан, спирооктан, спирононан или спиродекан. Одно или оба кольца в спироцикле могут быть конденсированы с другим карбоциклическим, гетероциклическим, ароматическим или гетероароматическим кольцом. Один или более атомов углерода в спироцикле могут быть замещены гетероатомом (например, O, N, S или P). (C3-C12) спироциклоалкил представляет собой спироцикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода. Один или более атомов углерода могут быть замещены гетероатомом.

[0056] Термин «спирогетероциклоалкил» или «спирогетероциклил» следует понимать как обозначающий спироцикл, в котором по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим (например, по меньшей мере одно из колец представляет собой фуранил, морфолинил или пиперадинил).

[0057] Термин «сольват» относится к комплексу с вариабельной стехиометрией, образуемому растворенным веществом и растворителем. В целях данной заявки такие растворители могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, воду, MeOH, EtOH и AcOH. Сольваты, в том случае, когда молекулой растворителя является вода, обычно называются гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие вариабельные количества воды.

[0058] Термин «изомер» относится к соединениям, которые имеют одинаковую композицию и молекулярную массу, но отличаются по физическим и/или химическим свойствам. Структурная разница может состоять в строении (геометрические изомеры) или в способности к вращению плоскости поляризованного света (стереоизомеры). В отношении стереоизомеров соединения формулы (I) могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров.

[0059] Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество описанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Типовые «фармацевтически приемлемые соли» включают, например, растворимые в воде и нерастворимые в воде соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензенсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, соли кальция, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолят, эзилат, фумерат, фиунарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, соли магния, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

[0060] «Пациент» или «субъект» представляет собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или отличного от человека примата, такого как обезьяна, шимпанзе, бабуин или макак-резус.

[0061] Термин «эффективное количество» при использовании в связи с соединением, представляет собой количество, эффективное для лечения или предотвращения заболевания у субъекта, как описано в данном документе.

[0062] В контексте данного изобретения термин «носитель» охватывает носители, вспомогательные вещества и разбавители, и означает материал, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченные в доставку или транспорт фармацевтического агента из одного органа или части организма в другой орган или часть организма субъекта.

[0063] Термин «лечение» в отношении субъекта относится к улучшению по меньшей мере одного симптома расстройства субъекта. Лечение включает излечение, улучшение или по меньшей мере частичное уменьшение интенсивности расстройства.

[0064] В контексте данного изобретения термин «расстройство» означает и используется взаимозаменяемо с терминами заболевание, патологическое состояние или болезнь, если не указано иное.

[0065] В контексте данного изобретения термин «вводить» или «введение» относится как к непосредственному введению описанного соединения или фармацевтически приемлемой соли описанного соединения или композиции субъекту, так и к введению пролекарственного производного или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли описанного соединения или композиции субъекту, которые могут образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта.

[0066] В контексте данного изобретения термин «пролекарственный препарат» обозначает соединение, которое преобразуется in vivo в процессе метаболизма (например, посредством гидролиза) в описанное соединение.

[0067] Термин «рак» включает, но не ограничивается этим, следующие виды рака: адренокортикальную карциному, связанную со СПИДом лимфому, связанные со СПИДом злокачественные образования, рак анального канала, астроцитому мозжечка, рак внепеченочного желчного протока, рак мочевого пузыря, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, глиому зрительного тракта и глиому гипоталамуса, рак молочной железы, аденомы/карциноиды бронхов, карциноидные опухоли, карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта, карциному коры надпочечников, карциному островковых клеток, первичную лимфому центральной нервной системы, астроцитому мозжечка, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, светлоклеточную саркому сухожильных влагалищ, рак толстой кишки, колоректальный рак, Т-клеточную лимфому кожи, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, семейство опухолей/саркому Юинга, внечерепные эмбрионально-клеточные опухоли, внегонадные эмбрионально-клеточные опухоли, рак внепеченочного желчного протока, раковые заболевания глаз, включая интраокулярную меланому и ретинобластому, рак желчного пузыря, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, эмбрионально-клеточную опухоль яичника, гестационную трофобластную опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, болезнь Ходжкина, гипофарингиальный рак, глиому гипоталамуса и глиому зрительного тракта, интраокулярную меланому, саркому Капоши, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак печени, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, неходжкинскую лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, злокачественную мезотелиому, злокачественную тимому, медуллобластому, меланому, интраокулярную меланому, карциному из клеток Меркеля, метастатический плоскоклеточный рак шеи с неидентифицированной первичной опухолью, синдром множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому/плазмоклеточную опухоль, грибовидный микоз, миелодиспластический синдром, хронический миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз, множественную миелому, миелопролиферативные нарушения, рак носовой полости и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластому, рак ротовой полости, рак ротовой полости и губы, рак ротоглотки, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому костей, рак яичника, пограничную опухоль яичника, рак поджелудочной железы, рак придаточных пазух носа и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, феохромоцитому, опухоль гипофиза, плевролегочную бластому, рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, рак переходных клеток (например, почечной лоханки и мочеточников), ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, злокачественную фиброзную гистиоцитому костей, саркому мягких тканей, синдром Сезари, рак кожи, рак тонкого кишечника, рак желудка, супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела, кожную Т-клеточную лимфому, рак яичка, злокачественную тимому, рак щитовидной железы, гестационную трофобластическую опухоль, рак уретры, саркому матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса. В предпочтительном варианте реализации рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

[0068] В любом из вариантов реализации заявки рак может представлять собой любой рак в любом органе, например, рак выбран из группы, состоящей из глиомы, рака щитовидной железы, рака молочной железы, мелкоклеточной карциномы легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномы желудка, карциномы толстой кишки, желудочно-кишечной стромальной карциномы, карциномы поджелудочной железы, карциномы желчного протока, карциномы ЦНС, карциномы яичника, карциномы эндометрия, карциномы предстательной железы, почечной карциномы, анапластической крупноклеточной лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, мезотелиомы и меланомы, а также их комбинаций.

[0069] Настоящая заявка относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, пролекарственным препаратам, стереоизомерам или таутомерам, способным ингибировать USP1, которые применимы для лечения заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией фермента USP1. Данная заявка дополнительно относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, пролекарственным препаратам, стереоизомерам или таутомерам, применимым для ингибирования USP1.

[0070] В одном варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ia):

(Ia),

и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.

[0071] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ib):

(Ib),

и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.

[0072] В одном варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ic) или (Id):

(Ic)

или (Id),

и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.

[0073] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ie), формулы (If), формулы (Ig) или формулы (Ih):

и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.

[0074] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Ix), формулы (Ij), формулы (Ik) или формулы (Iz):

и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров.

[0075] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру формулы (Im) или (Io):

и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров, причем R3 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN.

[0076] В другом варианте реализации соединения формулы (I) имеют структуру

и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, изотопов, пролекарственных препаратов, стереоизомеров и таутомеров, причем R3 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил,

(C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN.

[0077] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул:

R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил,

(C1-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена,

-OR20, C(O)R20, CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21, NR20C(O)NR21R22,

NR20S(O)rR21, S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20, -P(O)R20R21 и

-Si((C1-C4) алкила)3;

R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C10) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;

R3 представляет собой H, D, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN;

R3' представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN; или

R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать

(C3-C7) циклоалкильное кольцо; R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;

R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, галоген,

-OH, NH2, CN, C(O)(C1-C4) алкил, NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, OH, NH2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать

(C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17;

R5 представляет собой H, (C1-C4) алкил, (C2-C4) алкенил, (C2-C4) алкинил, (C1-C4) алкокси,

(C1-C4) гидроксиалкил, (C1-C4) галогеналкокси, галоген, (C3-C6) циклоалкил, гетероциклоалкил,

-OH, NH2, CN, NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2 или NR13C(O)R14;

каждый R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси,

(C1-C6) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним или более (C1-C6) алкокси;

каждый R10 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14,

-S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,

-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11, а алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более R12; или

два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать

(C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать (C3-C8) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, могут образовывать спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, могут образовывать спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11;

каждый R11 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,

(C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,

N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкил,

C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил,

(C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси,

(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH,

C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила,

C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, -CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать (C5-C8) циклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать (C6-C14) арильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероарильное кольцо; или

два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать C=O;

каждый R12 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкокси, NR15R16,

NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил;

каждый R13 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R14 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,

C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23;

каждый R15 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R16 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси и галогена;

каждый R17 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN;

каждый R18 и R19 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил; или

R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R20, R21 и R22 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C4) алкил или

(C6-C14) арил;

каждый R23 независимо выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,

(C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH; или

два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, могут образовывать спирогетероциклоалкильное кольцо; и

каждый m, n, p, q и r независимо равен 0, 1 или 2.

[0078] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул:

R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил,

(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена,

-OR20, C(O)R20, CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21, NR20C(O)NR21R22,

NR20S(O)rR21, S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20, -P(O)R20R21 и

-Si((C1-C4) алкила)3

R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;

R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN;

R3' представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN; или

R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

(C3-C7) циклоалкильное кольцо; R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, галоген, -OH, NH2, CN, C(O)(C1-C4) алкил,

NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, OH, NH2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17;

R5 представляет собой H;

каждый R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси,

(C1-C6) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним или более (C1-C6) алкокси;

каждый R10 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14,

-S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,

-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11, а алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более R12; или

два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют

(C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11;

каждый R11 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,

(C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,

N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкил,

C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил,

(C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси,

(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH,

C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила,

C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, -CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C8) циклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо; или

два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C=O;

каждый R12 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкокси, NR15R16,

NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил;

каждый R13 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R14 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,

C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23;

каждый R15 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R16 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси и галогена;

каждый R17 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN;

каждый R18 и R19 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил; или

R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R20, R21 и R22 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R23 независимо выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,

(C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH; или

два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо; и

каждый m, n, p, q и r независимо равен 0, 1 или 2.

[0079] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул:

R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил,

(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена,

-OR20, C(O)R20, CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21, NR20C(O)NR21R22,

NR20S(O)rR21, S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20, -P(O)R20R21 и

-Si((C1-C4) алкила)3

R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;

R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN;

R3' представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) гидроксиалкил, (C1-C6) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN; или

R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

(C3-C7) циклоалкильное кольцо; R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, галоген, -OH, NH2, CN, C(O)(C1-C4) алкил,

NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, OH, NH2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17;

R5 представляет собой H;

каждый R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси,

(C1-C6) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним или более (C1-C6) алкокси;

каждый R10 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14,

-S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,

-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11, а алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более R12; или

два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют

(C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11; или два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11;

каждый R11 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,

(C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,

N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкил,

C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил,

(C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси,

(C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH,

C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила,

C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, -CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C8) циклоалкильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо; или два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо; или

два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C=O;

каждый R12 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкокси, NR15R16,

NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил;

каждый R13 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R14 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,

C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или

R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23;

каждый R15 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R16 независимо представляет собой, в каждом случае, H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси и галогена;

каждый R17 независимо представляет собой, в каждом случае, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил,

(C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN;

каждый R18 и R19 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил; или

R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R20, R21 и R22 независимо представляет собой, в каждом случае, H или (C1-C4) алкил;

каждый R23 независимо выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,

(C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH; или

два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо; и

каждый m, p, q и r независимо равен 0, 1 или 2.

[0080] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9. В других вариантах реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой N. В других вариантах реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N и X4 представляет собой CR9. В других вариантах реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9. В других вариантах реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9.

[0081] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19. В другом варианте реализации R1 представляет собой H, метил, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2,

-CH(CH3)C(O)OH или пиперидинил, необязательно замещенный -C(O)R20. В еще одном другом варианте реализации R1 представляет собой H или метил.

[0082] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R3 представляет собой H, (C1-C3) алкил,

(C1-C3) галогеналкил, (C1-C3) гидроксиалкил, (C1-C3) аминоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)OH,

-C(O)NH2 или CN. В еще одном другом варианте реализации R3 представляет собой H, (C1-C2) алкил, (C1-C2) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В другом варианте реализации R3 представляет собой H или (C1) алкил.

[0083] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R3' представляет собой H, (C1-C3) алкил,

(C1-C3) галогеналкил, (C1-C3) гидроксиалкил, (C1-C3) аминоалкил, гетероциклоалкил, галоген,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В другом варианте реализации R3 представляет собой H, (C1-C2) алкил,

(C1-C2) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В еще одном другом варианте реализации R3' представляет собой H или метил.

[0084] В другом варианте реализации R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо. В еще одном другом варианте реализации R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C4) циклоалкильное кольцо.

[0085] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R4 представляет собой (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси, (C3-C6) циклоалкил, галоген, NH2, C(O)(C1-C4) алкил,

-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из

(C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, OH, NH2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2. В другом варианте реализации R4 представляет собой (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси,

(C3-C6) циклоалкил, галоген, NH2 или C(O)(C1-C4) алкил, причем алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями (C1-C4) алкокси. В других вариантах реализации R4 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте реализации R4 представляет собой пирролидинил, пиперазинил или пиперидинил.

[0086] В другом варианте реализации R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17. В еще одном другом варианте реализации R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17. В другом варианте реализации R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17. В еще одном другом варианте реализации R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17.

[0087] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R5 представляет собой H, (C1-C4) алкил,

(C2-C4) алкенил, (C2-C4) алкинил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) гидроксиалкил, (C1-C4) галогеналкокси, галоген, -OH, NH2, CN, NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2 или NR13C(O)R14. В другом варианте реализации R5 представляет собой H.

[0088] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C6) алкокси. В другом варианте реализации R6 представляет собой H,

(C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси, (C1-C4) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C6) алкокси. В другом варианте реализации R6 представляет собой H, (C1-C4) алкил или галоген.

[0089] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R7 представляет собой H, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C6) алкокси. В другом варианте реализации R7 представляет собой H, (C1-C4) алкил,

(C1-C4) галогеналкил или галоген. В еще одном другом варианте реализации R7 представляет собой H, (C1-C4) галогеналкил или галоген.

[0090] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R8 представляет собой H, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси, (C1-C4) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C6) алкокси. В другом варианте реализации R8 представляет собой H,

(C1-C4) алкокси или галоген.

[0091] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R9 представляет собой H, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкил, (C1-C4) галогеналкокси, (C1-C4) гидроксиалкил или галоген, причем алкил необязательно замещен одним - тремя (C1-C4) алкокси. В другом варианте реализации R9 представляет собой H,

(C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси или галоген.

[0092] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R10 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) циклоалкил, галоген, C(O)R14, C(O)OR13,

NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14, -S(O)pR14, -NR13S(O)pR14,

-S(O)pNR13R14 или CN, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним - тремя R12. В другом варианте реализации R10 представляет собой C(O)R14, C(O)OR13, NR13R14,

NR13C(O)R14, NR13C(O)NR13R14, C(O)NR13R14, -S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14 или CN. В другом варианте реализации R10 представляет собой -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил,

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -O-(C0-C2)-алкилен-арил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероарил,

-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним - тремя R11.

[0093] В другом варианте реализации два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В еще одном другом варианте реализации два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В другом варианте реализации два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C3-C8) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В еще одном другом варианте реализации два R10 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В другом варианте реализации два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спироциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11. В еще одном другом варианте реализации два R10 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R11.

[0094] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R11 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, галоген, CN, -OH, NH2, NH(C1-C4) алкил,

N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2,

C(O)NH(C1-C4) алкил, C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил,

N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил, (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкокси, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH, C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила,

S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, CN,

NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2. В другом варианте реализации R11 представляет собой (C1-C6) алкил,

(C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси или галоген, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила,

(C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH, C(O)O(C1-C4) алкила, C(O)(C1-C4) алкила,

S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, OH, NH2, CN,

NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2. В другом варианте реализации R11 представляет собой CN, -OH, NH2,

NH(C1-C4) алкил, N((C1-C4) алкил)2, -C(O)O(C1-C4) алкил, S(O)q(C1-C4) алкил, C(O)NH2,

C(O)NH(C1-C4) алкил, C(O)N((C1-C4) алкил)2, NHC(O)(C1-C4) алкил или

N((C1-C4) алкил)C(O)(C1-C4) алкил. В другом варианте реализации R11 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из

(C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкила, C(O)OH, C(O)O(C1-C4) алкила,

C(O)(C1-C4) алкила, S(O)q(C1-C4) алкила, C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2,

OH, NH2, CN, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2.

[0095] В другом варианте реализации два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном другом варианте реализации два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C8) циклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо. В еще одном другом варианте реализации два R11 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо.

[0096] В другом варианте реализации два R11 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C=O.

[0097] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R12 представляет собой NR15R16, NR15C(O)NR15R16,

-NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16 или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил. В другом варианте реализации R12 представляет собой

NR15R16, NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16 или -NR15S(O)mR16. В еще одном другом варианте реализации R12 представляет собой (C1-C6) алкокси или -C(O)NH(C3-C8) циклоалкил.

[0098] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R13 представляет собой H, метил, этил, н-пропил,

изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.

[0099] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R14 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одни-тремя заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила,

(C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2,

C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2. В другом варианте реализации R14 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил или

(C1-C6)-галогеналкил, причем алкил необязательно замещен одни-тремя заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси,

(C1-C4) галогеналкила, (C1-C4) галогеналкокси, (C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN,

C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкила, C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и

N((C1-C4) алкила)2. В еще одном другом варианте реализации R14 представляет собой -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C6-C14) арил или

-(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одни-тремя заместителями, выбранными из (C1-C4) алкила, необязательно замещенного (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила, (C1-C4) галогеналкокси,

(C6-C14) арила, гетероарила, галогена, -OH, NH2, CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4) алкила,

C(O)N((C1-C4) алкила)2, NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2.

[00100] В другом варианте реализации R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R23. В другом варианте реализации R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним - тремя R23.

[00101] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R15 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.

изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.

[00102] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R16 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) галогеналкил, (C3-C8) циклоалкил или -(C0-C2)-алкиленгетероарил, причем алкил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкила, (C1-C4) галогеналкокси и галогена.

[00103] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R17 представляет собой (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил, (C1-C6) галогеналкокси, (C1-C6) гидроксиалкил, галоген, -OH, NH2 или CN,

[00104] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R18 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.

изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.

[00105] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R19 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.

изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.

[00106] В другом варианте реализации R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо.

[00107] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R20 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.

изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.

[00108] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R21 представляет собой H, метил, этил, н-пропил.

изопропил, н-бутил, втор-бутил или изобутил.

[00109] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R22 представляет собой H, (C1-C4) алкил или

(C6-C10) арил. В еще одном другом варианте реализации R22 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,

втор-бутил или изобутил. В другом варианте реализации R22 представляет собой (C6-C10) арил.

[00110] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R23 выбран из (C1-C4) алкила,

(C1-C4) алкокси, (C1-C4) галогеналкокси, галогена, C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила,

-C(O)(C3-C8) циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним - тремя заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH. В еще одном другом варианте реализации R23 выбран из (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси,

(C1-C4) галогеналкокси и галогена, причем алкил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C4) алкокси и -OH. В другом варианте реализации R23 выбран из C(O)(C1-C4) алкила, C(O)O(C1-C4) алкила, -C(O)(C3-C8) циклоалкила,

-C(O)гетероциклоалкила, -OH, NH2 и CN.

[00111] В другом варианте реализации два R23 на одном атоме, к которому они присоединены, образуют спирогетероциклоалкильное кольцо.

[00112] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул m равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации m равен 1 или 2. В другом варианте реализации m равен 0. В еще одном другом варианте реализации m равен 1. В другом варианте реализации m равен 2.

[00113] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул n равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации n равен 1 или 2. В другом варианте реализации n равен 0. В еще одном другом варианте реализации n равен 1. В другом варианте реализации n равен 2.

[00114] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул p равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации p равен 1 или 2. В другом варианте реализации p равен 0. В еще одном другом варианте реализации p равен 1. В другом варианте реализации p равен 2.

[00115] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул q равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации q равен 1 или 2. В другом варианте реализации q равен 0. В еще одном другом варианте реализации q равен 1. В другом варианте реализации q равен 2.

[00116] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул r равен 0 или 1. В еще одном другом варианте реализации r равен 1 или 2. В другом варианте реализации r равен 0. В еще одном другом варианте реализации r равен 1. В другом варианте реализации r равен 2.

[00117] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R1 представляет собой H, -CD3, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) галогеналкил, (C2-C6) гидроксиалкил, (C3-C8) циклоалкил или гетероциклоалкил, причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена,- OR20, C(O)R20,

CO2R20, NR18R19, NR20C(O)R21, C(O)NR20R21, NR20C(O)NR21R22, NR20S(O)rR21,

S(O)rNR20R21, NR20S(O)rNR21R22, S(O)rR20, -P(O)R20R21 и -Si((C1-C4) алкила)3; а R4 представляет собой

(C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (C2-C6) алкинил, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) галогеналкил,

(C1-C6) галогеналкокси, (C3-C8) циклоалкил, -(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

гетероциклоалкил, галоген, -OH, NH2, CN, C(O)(C1-C4) алкил, C(O)O(C1-C4) алкил,

NR20C(O)O(C1-C4) алкил, -Si(CH3)3, -SF5,-S(O)p(C1-C4)алкил, -S(O)p(NH)(C1-C4) алкил,

NH(C1-C4) алкил или N((C1-C4) алкил)2, причем алкил, алкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (C1-C6) алкила, (C1-C6) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, OH, -S(O)r(C1-C4) алкила, -S(O)r(NH)(C1-C4) алкила, -SF5, -Si(CH3)3, NH2,

NH(C1-C4) алкила и N((C1-C4) алкила)2; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C6-C14) арильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (C5-C7) циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17; или R4 и X4 на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более R17.

[00118] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой

где R2 замещен одним или более R10.

[00119] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой

где каждый R2 необязательно дополнительно замещен одним - двумя R10.

[00120] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой

где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R11.

[00121] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой

где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R11.

[00122] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R2 представляет собой

где каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя R10.

[00123] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул n равен 1, а R2 представляет собой

где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R10.

[00124] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул n равен 0, а R2 представляет собой

где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R10.

[00125] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул n равен 2, а R2 представляет собой

где каждый необязательно дополнительно замещен одним - двумя R10.

[00126] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R10 представляет собой

где каждый R10 необязательно замещен одним - тремя R11.

[00127] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул R10 представляет собой

где каждый R10 необязательно замещен одним - тремя R11.

[00128] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой CR6. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, а X2 представляет собой CR7. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, а X3 представляет собой CR8. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, а X4 представляет собой CR9. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, а R5 представляет собой H. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, а R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген.

[00129] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген.

В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H,

(C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из

-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H.

[00130] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из

-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, а R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10.

[00131] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH,

-C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10.

[00132] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из

-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой

(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00133] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH,

-C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00134] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10.

[00135] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00136] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H,

(C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00137] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо.

[00138] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10.

[00139] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00140] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H,

(C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из

-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00141] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10.

[00142] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00143] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из

-OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00144] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой CR6. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, а X2 представляет собой CR7. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, а X3 представляет собой CR8. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, а X4 представляет собой N. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, а R5 представляет собой H. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, а R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген.

[00145] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H.

[00146] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, а R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10.

[00147] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00148] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00149] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и

NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00150] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00151] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H,

[00152] (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, а R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо.

[00153] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой

(C6-C14) арил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой

(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00154] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой

(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00155] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой

(C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00156] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой

(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00157] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероарил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00158] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой

(C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C3-C8) циклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00159] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или более R10, а R10 представляет собой

(C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00160] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой CR6. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, а X2 представляет собой CR7. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, а X3 представляет собой N. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, а X4 представляет собой CR9. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, а R5 представляет собой H. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, а R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R7 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, а R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19.

[00161] В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R9 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил,

-C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10.

[00162] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой N, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R9 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00163] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой CR6. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, а X2 представляет собой N. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, а X3 представляет собой CR8. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, а R5 представляет собой H. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, а R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R8 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) алкокси или галоген, а R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19.

[00164] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

(C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10;

[00165] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой N, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, R3' представляет собой H, R3 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00166] В некоторых вариантах реализации формулы (I), X1 представляет собой N. В другом варианте реализации X1 представляет собой N, а X2 представляет собой CR7. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, а X3 представляет собой CR8. В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8 и X4 представляет собой CR9. В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, а R5 представляет собой H. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, а R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген. В еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) галогеналкил или галоген, а R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген.

[00167] В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген. В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, а R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20,

C(O)R20, CO2R20 и NR18R19. В еще одном еще одном другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил,

(C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H,

(C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20,

CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH,

-C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо.

[00168] В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H.

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, а R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10.

[00169] В другом варианте реализации X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) галогеналкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси или галоген, R1 представляет собой H, (C1-C6) алкил, (C2-C6) гидроксиалкил или гетероциклоалкил, причем алкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из -OR20, C(O)R20, CO2R20 и NR18R19, а R3' представляет собой H, R3 представляет собой H.

(C1-C6) алкил, (C1-C6) гидроксиалкил, -C(O)OH, -C(O)NH2 или CN, или R3 и R3' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкильное кольцо, R2 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил, (C3-C8) циклоалкил, гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил замещены одним или более R10, а R10 представляет собой (C6-C14) арил, гетероарил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более R11.

[00170] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси,

-O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил,

-NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил.

[00171] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой N, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R4 представляет собой -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или

-NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил.

[00172] В некоторых вариантах реализации вышеприведенных формул X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, а R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил, а R4 представляет собой (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси, -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил, -O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или -NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил.

[00173] В другом варианте реализации X1 представляет собой CR6, X2 представляет собой CR7, X3 представляет собой CR8, X4 представляет собой CR9, R5 представляет собой H, R6 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R7 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R8 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R9 представляет собой H, (C1-C6) алкил или галоген, R1 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3 представляет собой H или (C1-C6) алкил, R3' представляет собой H или (C1-C6) алкил, и R4 представляет собой -O-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил,

-O-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил, -NH-(C0-C2)-алкилен-(C3-C8) циклоалкил или

-NH-(C0-C2)-алкиленгетероциклоалкил.

[00174] Неограничивающие иллюстративные соединения по заявке включают:

I-1. 9-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-2. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-3. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-4. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-5. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изобутоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-6. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-7. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-8. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-9. 5-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(5-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-10. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-11. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил) бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-12. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-13. (S)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин)-8-он I-14. (R)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-15. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-16. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-17. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-изопропилпиридин3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-18.9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-19. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-этоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-20. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-21. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-пропоксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-22. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-фторэтокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-23. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(циклопропилметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-24. 9-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)--7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-25. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-26. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-27. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-этилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-28. 8-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-изопропилпиримидин-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-29. 9-(4-(1H-пиранол-1-ил)бензил)-2-(1-метил-1H-индол-7-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-30. 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он
I-31. 2-(2-(дифторметил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-32. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7, 9-дигидро-8H-пурин-8-он I-33. 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-34. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-метилиндолин-7-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-35. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-36. 2-(2,2-дифторбензо[d][1,3)диоксол-4-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-37. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(трифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-38. 2-(2-ацетилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-39. 2-(2-изопропилпиридин)-3-ил)-9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-40. 2-(2-изопропилпиридин)-3-ил)-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-41. 9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-42. 9-(4-(5-метил-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-43. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8- I-44. 2-(1-метил-1H-имидазол-7-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-45. 2-(1-метил-1H-индол-7-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-46. 2-(2-изопропилпиридин-2-ил)-9-(4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-47. 9(4-(1,4-диметил-1H- пиразол-3-ил) бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-48. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-49. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)-бензил-2-(2-трифторметокси)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-50. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)-бензил-2-(2,2,2-трифторметокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-51. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-52. 9-(4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил) бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-53. 9-(-4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил) бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-54. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(2-метил-1H-пиррол-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-55. (R)-2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-56. (S)-2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-57. 2-(2-фторпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-58. 9-(4-(3-(дифторметил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-59. 9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-60. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-метокси-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-61. 2-(2-этилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он I-62. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-метилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-63. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-64. 2-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-onei I-65. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-66. 2-(6-фтор-2-метилпи рид ин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-67. 2-(5-фтор-2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-68. 9-(4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил(7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-69. 2-(5-фтор-2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-70. 2-(2-циклопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-71. 2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-72. 2-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4--(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-73. 2-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-3-он I-74. 2-(2-фтор-2-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-75. 2(2-фтор-6-метоксипиридин)-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-76. 9-(4-(1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-77. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-78. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-79. (R)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-80. (S)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-81. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-82. 9-(3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-83. 9-(3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-84. 9-(2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-85. 9-(2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-86. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(метилсульфинил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-87. 9-(4-(4-(дифторметил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-88. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-89. 2-(2-(дифторметокси)фенил)-9-(4-(3-фтор-1H-пиразол-1-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-90. 2-(2-(диметиламино)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-91. 5-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропил-3-метилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он I-92. 9(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропил-3-метоксифенил)-7.9-дигид ро-8H-пурин-8-он I-93. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-хлор-2изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-94. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-циклопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-95. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-96. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-97. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-циклопропил-5-(трифторметил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-98. 2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-3-он I-99. этил1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-3-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат
I-100. 7-циклопропил-2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-101. 7-циклопропил-2-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-102. 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-1(4H)-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-103. 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-1 (4H)-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он I-104. 9-(4-(5,6-дигидропирроло[3,4-c] пиразол-2(4H)-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-105. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-106. 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-107. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-7-(2-(диметиламино)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-108. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)циклопропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-109. 9-(4-(3-(азетидин-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-110. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-111. 9-(((1s.4s)-4-(3.5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-112. 9-(((1r,4r)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-113. 2-(2-изопропилпиридин)-3-ил)-7-метил-9-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-114. 9-(4-(1-циклопропил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-115. (R)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-116. (S)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-117. 2-(2-изопропилпиридин)-3-ил)-7-метил-9-(4-(5-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,5-дигидро-8H-пурин-8-он
I-118. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-метокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-119. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-(оксетан-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-120. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(2-метоксиэтил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-121. 7-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-22. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-123. 7-(2-гидроксиэтил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-124. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил) бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-125. 9-(3,5-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-126. 9-(3-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-127. 9-(2-фтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-128. 9-(2,6-дифтор-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(1-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-129. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(метил-d3)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-130. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-(метил-d3)-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-131. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-(метил-d3)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-132. 2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7-метил-9-(4-(1-(метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-133. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-морфолинопиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-134. 2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-135. 2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-136. 7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-137. 2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-7-метил-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-138. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-139. 9-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-140. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-141. (S)-9-(1-(4(2H1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-142. (R)-9-(1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-143.2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-144. 2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-145. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-146. 9-((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-3-он I-147. (S)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-148. (R)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-145. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-150. 2-(2-изопропилфенил)-5-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-151. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензонитрил I-152. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,2,4-оксдиазол-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-153. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(морфолинометил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-154. 9-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-155. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-фенилэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-156. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-фенилэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-157. (S)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-158. (R)-9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-159. (R)-9-(хроман-4-ил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-160. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-161. 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(1(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-162. 9-(2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-163. 9-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8 I-164. 9-((1S,2R)-2-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклобутил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8 I-165. 9-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-166. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-167. 9-(2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-168. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-169. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(оксазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-170. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-171. 9-бензил-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-172. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-173. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-174. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-морфолино-1H-пиразол-1-ил)-бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-175. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-176. 9-(4-(5-фтор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-177. 9-(3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-178. (R)-9-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-179. (S)-(4-фторфенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-180. (S)-9-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-181. (S)-9-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-182. 2-(2-изопропилфенил)-9-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)-7.5-дигидро-8H-пурин-8-он I-183. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(метилсульфонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-184. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-185. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-186. 2-(2-изопропилфенил)-9-((2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-7,5-дигидро-8H-пурин-8-он
I-187. 6-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-2-метил-3.4-дигидроизохuинолин-1(2H)-он I-188. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-189. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-7,5-дигидро-8H-пурин-8-он
I-190. (R)-9-(1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-191. (S)-9-(1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-192. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-193. 2(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-194. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-195. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-196.1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил-1H-пиразол-3-карбонитрил I-197. 9-(3-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-198. 9-(4-(4-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-199. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3,5-дикарбонитрил I-200. 9-(4-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-201. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(оксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-202. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-203 9-((6-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-204. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-205. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-206. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-207. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7.8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил
I-208. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-метил-1H-пиразол-5-карбонитрил I-209. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-210. 9-(4-(3-хлор-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-211. 9-(4-(5-хлор-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-212. 9-(((1s.4s)-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-213. 9-(((1r,4r)-4-(3.5-диметил-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-214. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)-фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-215. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(1-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)-фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-216. 9-(4-(3,3-диметилоксетан-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-217. N-(3-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)ацетамид I-218. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)ацетамид I-219. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-220. трет-бутил 4-фтор-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат I-221. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-222. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-223. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-224. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-225. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-226. 9-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклопропил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-227. 9-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-228. 9-(4-циклопропилметокси)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-229. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-230. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-231. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-5-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-232. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-233. 9-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-234. 9-(4-(2-(диметиламино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-235. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-236. 9-(4-(этоксиэтокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-237. 9-(4-циклобутоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-238. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-239. 9-(3-(циклопропилметокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-240. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензил)- 7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-241. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-242. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-(пиридин-2-илметокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-243. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(3-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-244. (9-(3-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-245. 9-(3-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-245. 9-(3-циклобутоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-247. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пиразин-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-248. 9-((3'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-249.9-((4'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-250. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(6-морфолинопиримидин-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-251. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-252. 9-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-253.9-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-254. 2-(4-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)уксусная кислота I-255. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пиримидин-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-256. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)бензил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-257. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-258. 9-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-260. 9-((3'-(2-(диметиламино)этокси)-(1.1-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-261. 9-(4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-259. 9-((2'-(2-(диметиламино)этокси)-(1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-262. 9-((4'-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил) -7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-263. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(6-морфолинопиримидин-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-264. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-265. 9-(4-(6.7-дигидро-4H-пиразоло[5.1-c)[1,4]оксазин-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-266.9-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-267. 9-(4-(бензо[d]изоксазол-7-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-268. 9-(4-(1H-имидазол-7-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-269. 9-(4-(имидазол[1,2-a]пиридин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-270. 9-(4-(имидазол[1,2-a]пиридин-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-271. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-272. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,4-тиазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-273. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-274. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-275. 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)-бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-276. 9-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-277. 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-278. 3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксамид I-279. 9-(4-(1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-280. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-281. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метокси-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-282. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-5-морфолино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-283. 9-(4-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-284. 9-(4(1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-285. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-286. 9-(4-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-287. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-288. 9-(4-(5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-4ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-289. 9-(4-[имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-290. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(4-метилоксазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-291. 9-(4-[имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-292. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-морфолино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-293. 2-(2-изопропилфенил)-5-(4-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-294. 9-(4-(1,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-295. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5метокси-1-метил -1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-296. 9-(4-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-297. 9-(4-(5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-298. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-299. 9-(4-(1-изопропил-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-300. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(5-метилтиазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-301. 9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-302. 9-(4-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-303. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(5-метилтиазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-304. 9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-305. 9-(4-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-336. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(6-метилимидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-307. 9-(4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-308. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-309. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-310. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-311. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-U2-ил)бензил)-2-(2-метиламино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-312. 2-(2-(этиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-313. 2-(2-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-314. 2-(2-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-315. 2-(2-((2-этоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-9 (4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-316. 2-(2-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-317. 2-(2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-318. N,N-диметил-2-((3-(9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)амино)ацетамид
I-319. (R)-2-(2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-320. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-321. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил) амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-322. (S)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-323. 2-(2-(диметиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-324. 2-(2-(диэтиламино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-325. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-326. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-327. 2-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-328. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-329. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(4-(трифторметил)(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-330. 2-(2-(изопропил)метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-331. 2-(2-(этил(метил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-332. 2-(2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-333. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-P2-ил)бензил)-2-(2-морфолинопиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-334. 2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-335. 2-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-336. 2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-337. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(3-(трифторметил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-338. 9-(4-(4-(2-аминопропан-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-339. 9-(4-(4-((диметиламино)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-340. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-341. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(4-метоксифенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-342. 9-(4-(4-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-343. 9-(4-(4-циклопропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-344. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин8-он I-345. 9-(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-346. 9-(4-(4-((диэтиламино)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-347. (R)-9-(4-(4-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-348. 9-(4-(4-(3-аминопентан-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-349. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-350. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-((метилсульфонил)метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-351. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид
I-352. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид I-353. N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид I-354. N-(4-фторбензил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид
I-355. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N,N-диметилбензамид I-356. N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид I-357. N-изобутил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид
I-358. N-циклопентил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид I-359. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-фенилциклопентил)бензамид I-360. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)бензамид
I-361. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)бензамид I-362. N,N-диэтил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид I-363. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(морфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-364. N-циклогексил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид I-365. N-(4-фторбензил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид I-366. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпиперидине-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-367. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(тетрагидро-2H-пиридин-4-ил)бензамид I-368. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(метоксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидр-8H-пурин-8-он I-369. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-370. N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид I-371. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-((2-метилтиазол-4-ил)метил)бензамид I-372. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
I-373. N-этил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид I-374. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-пропилбензамид I-375. N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-8H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид
I-376. N-(2-гидроксиэтил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид I-377. 9-(4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-378. (S)-9-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-379. N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид I-380. N-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метилбензамид I-381. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(оксетан-3-ил)бензамид
1-382. (S)-9-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-383. 9-(4-(4-ацетилпиперазине-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-384. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-385. 9-(4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-386. 9-(4-(3-фторазетидине-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-387. N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид
I-338. 9-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-389. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-390. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-391. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(1-(метоксиметил)циклопропил)l-N-метилбензамид I-392. 9-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-393. 9-(4-(5-окса-2-азаспиро[3,4]октан-2-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-394. 9-(4-(6-окса-2-азаспиро[3,4]октан-2-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-395. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-396. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-397. 9-(4-(2-этилпиперидин-1-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-398. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-399. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилпиперидин-1-карбонил)бензил)- 7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-400. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-401. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метоксипиперидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-402. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид
I-403. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-404. (R)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилморфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-405. (S)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-метилморфолин-4-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-406. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7.8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид I-407. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид I-408. N-(2-(диметиламино)этил)-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)бензамид
I-409. 4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид I-410. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-411. 9-(4-(2-окса-5-азаспиро[3,4]октан-5-карбонил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-412. 2-(2-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-413. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазо-1-ил)бензил)-2-(2-пропоксипиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пуин-8-он I-414. 2-(2-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-415. 2-(2-(2-этоксиэтокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-416. 2-(2-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-417. 2-(2-(втор-бутокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-418. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-419. 2-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-420. 2-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-421. 2-(2-этоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-422. 2-(2-изобутоксипиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-423. 2-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-424.9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-425.9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-426. 2-(2-(3-метоксибутокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-427. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-(пентан-3-илокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-428. 2-(2-((1-метоксибутан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-429. 2-(2-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-430. 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-431. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-432. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперазин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-433. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-434 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-435. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-436. 9-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-437. 9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-438.2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-(1-метил азетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-439. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-440. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-441. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-442. 2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-443. 9-(4-(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-444. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-445. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-446. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-447. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-448. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(1-метилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-449. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-(пиридин-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-450. 2-(2-изопропилфенил)-9-(1-изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-451. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-452. 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(изопропилсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-453. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонамид
I-454. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид I-455. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1,2-диметил-1H-имидазол-4-сульфонамид I-456. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-8H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1-диметил-1H-пиразол-3-сульфонамид
I-457. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метилфенил)-N,1-диметил-1H-имидазол-2-сульфонамид I-458. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1,2-триметил-1H-имидазоле-4-сульфонамид I-459. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-8H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамид
I-460. 9-((1-(циклопропилсульфонил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-461. 9-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-462. 9-((1-изобутирилпиперидин -4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-463. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-464. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-465. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-466. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-467. 9-(4-(3-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидр-8H-пурин-8-он I-468. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-469. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамид I-470. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,5-диметил-1H-пиразоле-3-карбоксамид I-471. N-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,1,3-триметил-1H-пиразол-5-карбоксамид
I-472. 9-(4-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-((2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-473. 9-(4-(5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-474. 9-(4-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-475. 9-((4-фтор-1-изобутирилпиперидин-4-метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-475. 9-(4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-477. 9-(4-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7,5-дигидро-8H-пурин-8-он
I-478. N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид I-479. N-циклопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид I-480. 4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилпиперидине-1-карбоксамид
I-481. 1-изопропил-3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)мочевина I-482. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-(2-метоксиэтил)мочевина I-483. 1-циклопропил-3-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)мочевина
I-484. 3-изопропил-1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)метилмочевина I-485. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-3-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевина I-486. 3-циклопропил-1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метилмочевина
I-487. 4-фтор-N-изопропил-4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид I-488. 9-(4((циклопропилметил)амино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-489. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((2-метоксиэтил)амино)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-490. 9-(4-((циклопропилметил)(метил)амино)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-491. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-492. 9-(1-(1,3,4-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-493. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-494. 9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-495. 2-(2-изопропилфенил)-9-(2-(пиридин-3-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-5-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-496 9-(4-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-497. 9-(4-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-498. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-499. 2-(2-изопропилфенил)-7-метил-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-509. 9-(4-(1-(дифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-501. 9-((1-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-502. 2-(2-изопропилфенил)-9-((1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-азетидин-3-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-503. 1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5-триметил-1H-пиразол-3-карбоксамид I-504.1-(4-((2-(2-циклопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-N,N,5- триметил-1H-пиразолил-3-карбоксамид
I-505. 9-((4-фтор-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-506. 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)- 7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-507. 7-этил-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-508. 9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-509. 9-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-510. 9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-511. 9-((5-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-512. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-513.9-(4-(1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-514. 9-((1-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-515. 9-(4-(4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-бензил)-2-(2-изопропилпиридин-3-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-516. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-4-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-517. 9(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-518. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-519. 2-(2-изопропилфенил)-9-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-520. 9-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)бензил)- 2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-521. 9-(4(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-522. 9-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-523. 9-(4-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-524. метил 2-(5-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензоат I-525. 2(-(2-(2-гидроксирrораn-2-ил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-526. 2(-(2-(1-гидроксициклопропил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-527. 9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-пропионилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-528. 9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(2-гидрокси пропан-2-ил)фенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-529. 9-(4-(1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7-метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-530. 2-(9-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8.9-дигидро-7H-пурин-7-ил)пропановаякислота I-531. 2-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-5-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-532. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-6-(метиламино)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-533. 6-(диметиламино)-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-534. 6-ацетил-2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-535. 2-(2-изопропилфенил)-6-метокси-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-536.9-(4-(1-изопропил-5-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-537. 3-(4-(1-изопропил-4-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-538. N-(2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)ацетамид I-539. 9-(4-(1H-пиразол-4-ил)бензил)-2-(2-изопропилфенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-540. 2-(2-изопропилфенил)-9-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
I-541. 2-(4-((2-(2-изопропилфенил)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)метил)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбонитрил I-542. 2-(2-циклопропилфенил)-9-(4-(5-гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он I-543. метил 4-(1-(4-((2-(2-изопропилфенил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9)-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
I-544. 2-(2-(1-гидроксиэтил)фенил)-9-(4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он

[00175] В другом варианте реализации заявки соединения формулы (I) являются энантиомерами. В некоторых вариантах реализации соединения являются (S)-энантиомерами. В других вариантах реализации соединения являются (R)-энантиомерами. В других вариантах реализации соединения формулы (I) могут быть (+) или (-) энантиомерами.

[00176] Следует понимать, что все изомерные формы, включая их смеси, включены в настоящую заявку. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е или Z конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается, что включены все таутомерные формы.

[00177] Соединения по заявке и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, стереоизомеры и пролекарственные препараты могут существовать в таутомерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Подразумевается, что все такие таутомерные формы составляют часть настоящей заявки.

[00178] Соединения по заявке могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в разных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений по заявке, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящей заявки. Кроме того, настоящая заявка включает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение по заявке содержит двойную связь или конденсированное кольцо, в объем заявки входят как цис-, так и транс-формы, а также смеси. Каждое описанное в данном документе соединение включает все энантиомеры, которые соответствуют общей структуре соединения. Соединения могут быть в рацемической или энантиомерно чистой форме или любой другой форме в контексте стереохимии. Результаты анализа могут отображать данные, полученные для рацемической формы, энантиомерно чистой формы или любой другой формы в контексте стереохимии.

[00179] Диастереомерные могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их химических и физических отличий методами, известными специалистам в данной области техники, таким как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Разделение энантиомеров можно проводить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь посредством реакции с соответствующим оптически активным веществом (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и преобразуя (например, путем гидролиза) отдельные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые из соединений по заявке могут быть атропизомерами (например, замещенные биарилы) и считаются частью этой заявки. Разделение энантиомеров также можно проводить, используя хиральную ВЭЖХ-колонку.

[00180] Также возможно существование соединений по заявке в разных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем заявки. Также, например, в заявку включены кетоенольные и имин-энаминные формы соединений.

[00181] Подразумевается, что все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т. п.) представленных соединений (включая стереоизомеры солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарственных препаратов соединений, а также солей, сольватов и сложных эфиров пролекарственных препаратов), такие как те, которые могут существовать вследствие наличия асимметричных углеродов на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных углеродов), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, входят в объем этой заявки, как и позиционные изомеры (такие как например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение формулы (I) содержит двойную связь или конденсированное кольцо, в объем заявки входят как цис-, так и транс-формы, а также смеси. Также, например, в заявку включены кетоенольные и имин-энаминные формы соединений.) Отдельные стереоизомеры соединений по заявке могут, например, по существу не содержать других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими или выбранными другими стереоизомерами. Хиральные центры по настоящей заявке могут иметь S или R конфигурацию по определению IUPAC 1974 Recommendations. Подразумевается, что употребление терминов «соль», «сольват», «сложный эфир», «пролекарственный препарат» и т. п. одинаково применимо к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарственным препаратам энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарственных препаратов соединений по изобретению.

[00182] Соединения формулы I могут образовывать соли, которые также включены в объем данной заявки. В данному документе ссылку на соединение формулы I следует понимать как включающую ссылку на его соли, если не указано иное.

[00183] Настоящая заявка относится к соединениям, являющимся модуляторами USP1. В одном варианте реализации соединения по настоящей заявке являются ингибиторами USP1.

[00184] В некоторых вариантах реализации соединения по настоящей заявке являются избирательными среди других ферментов USP, включая, но не ограничиваясь этим, USP2, USP4, USP5, USP6, USP7, USP8, USP9x и USP12/46. В контексте данного документа выражение «избирательный» «избирательный ингибитор USP1» или «избирательное соединение USP1» относится к соединению, например, соединению по заявке, которое эффективно ингибирует USP1 в большей степени, чем любой другой фермент USP (т. е. USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46).

[00185] «Избирательный ингибитор USP1» можно определить, например, сравнивая способность соединения ингибировать активность фермента USP1 с его способность ингибировать другие ферменты USP. Например, можно проводить анализ вещества в отношении его способности ингибировать USP1, а также в отношении его способности модулировать (т. е. ингибировать или активировать) USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46.

[00186] В определенных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 10-кратно, 25-кратно, 50-кратно или 100-кратно превосходящую избирательность по сравнению с одним или более другими ферментами USP (т. е. USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46). В различных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют до 1000-кратно превосходящую избирательность по сравнению с одним или более другими ферментами USP.

[00187] В определенных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 10-кратно, 25-кратно, 50-кратно или 100-кратно превосходящую избирательность по сравнению с другими ферментами USP (т. е. USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46). В различных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют до 1000-кратно превосходящую избирательность по сравнению с другими ферментами USP.

[00188] В определенных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 10-кратно, 25-кратно, 50-кратно или 100-кратно превосходящую избирательность по сравнению с USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46. В различных вариантах реализации соединения по заявке демонстрируют до 1000-кратно превосходящую избирательность по сравнению с USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 и USP12/46.

[00189] Эта заявка относится к описанным в данном документе соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, пролекарственным препаратам, стереоизомерам или таутомерам и фармацевтическим композициям, содержащим одно или более описанных в данном документе соединений или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарственные препараты, стереоизомеры или таутомеры.

Способ приготовления соединений

[00190] Соединения по данной заявке можно создавать рядом способов, включая стандартную химию. Подходящие пути синтеза изображены на приведенных ниже схемах.

[00191] Соединения формулы (I) можно готовить способами, известными в области органического синтеза, так, как это частично показано на следующих схемах синтеза. Следует понимать, что на описанных ниже схемах защитные группы для чувствительных или реактивных групп применяются в случае необходимости в соответствии с общими принципами или химией. Защитные группы используют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения, используя способы, хорошо знакомые специалистам в данной области техники. Процессы отбора, так же реакционные условия и порядок их проведения должны соответствовать приготовлению соединений формулы (I).

[00192] Специалист в данной области техники поймет, если в соединениях формулы (I) существует стереоцентр. Соответственно, настоящая заявка включает возможные стереоизомеры (если они не указаны в синтезе) и включает не только рацемические соединения, но также отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если соединение необходимо в виде одного энантиомера или диастереомера, его можно получить с помощью стереоспецифического синтеза или путем разделения конечного продукта или любого удобного промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно осуществлять любым подходящим способом, известным в данной области техники. Смотрите, например, "Stereochemistry of Organic Compounds" авторства E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

[00193] Описанные в данном документе соединения могут быть созданы из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с помощью известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.

[00194] Соединения по настоящей заявке можно готовить большим количеством способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера соединения по настоящей заявке можно синтезировать, применяя описанные ниже способы, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариации, что очевидно для специалистов в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются способами, описанными ниже. Соединения по настоящей заявке можно синтезировать, следуя этапам, приведенным на общих схемах 1-5, которые включают разные последовательности соединения промежуточных соединений, от 2-a до 2-n. Исходные материалы либо приобретены на коммерческом основании, либо получены с помощью известных процедур в опубликованной литературе или как проиллюстрировано.

где n равен 1, а R2, R3, R3', R4, R5 и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).

[00195] Общий способ приготовления соединений формулы (I) с применением промежуточных соединений 2-a,

2-b, 2-c, 2-d, 2-e и 2-f приведен на общей схеме 1. Аминирование 2-a соединением 2-b с применением основания, т. е. N,N-диизопропилэтиламина (ДИЭА), в растворителе, т. е. ацетонитриле (MeCN), приводит к получению 2-c. Сопряжение 2-c с арилбороновой кислотой/сложным эфиром или гетероарилбороновой кислотой/сложным эфиром 2-d с применением каталитического количества палладиевого катализатора, т. е. [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) дихлорида дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) и основания, т. е. карбоната калия (K2CO3) или карбоната цезия (Cs2CO3), в растворителе, например, 1,4-диоксане, при повышенной температуре обеспечивает 2-e. Восстановление промежуточного соединения 2-e с применением металла (т. е. порошка железа (Fe)) и хлорида аммония в растворителе, т. е. тетрагидрофуране (ТГФ), этаноле (EtOH) и/или воде, обеспечивает 2-f. В альтернативном варианте амин 2-f можно получить путем восстановления промежуточного соединения 2-e металлическим катализатором и газообразным водородом (H2) в растворителе, т. е. метаноле (MeOH) или этилацетате (EtOAc). Циклизация 2-f карбонилдиимидазолом (КДИ) в растворителе, т. е. дихлорметане (ДХМ), обеспечивает необходимое соединение формулы (I).

где n равен 1, а R2, R3, R3', R4, R5 и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).

[00196] В альтернативном варианте соединения формулы (I) можно готовить с применением промежуточных соединений 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-g и 2-h, как указано в общей схеме 2. Аминирование 2-a соединением 2-b с применением основания, т. е. N,N-диизопропилэтиламина (ДИЭА), в растворителе, т. е. ацетонитриле (MeCN), приводит к получению 2-c. Восстановление промежуточного соединения 2-c с применением металла (т. е. порошка железа (Fe)) и хлорида аммония в растворителе, т. е. тетрагидрофуране (ТГФ), этаноле (EtOH) и/или воде, обеспечивает 2-g. В альтернативном варианте амин 2-g можно получить путем восстановления промежуточного соединения 2-c металлическим катализатором и газообразным водородом (H2) в растворителе, т. е. метаноле (MeOH) или этилацетате (EtOAc). Циклизация 2-g карбонилдиимидазолом (КДИ) в растворителе, т. е. дихлорметане (ДХМ), обеспечивает промежуточное соединение 2-h. Сопряжение 2-h с арилбороновой кислотой/сложным эфиром или гетероарилбороновой кислотой/сложным эфиром 2-d с применением каталитического количества палладиевого катализатора, т. е. [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) дихлорида дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) и основания, т. е. карбоната калия (K2CO3) или карбоната цезия (Cs2CO3), в растворителе, например, 1,4-диоксане, при повышенной температуре обеспечивает необходимое соединение формулы (I).

Общая схема 3

где R1, R2, R3, R3', R4, R5, n и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).

[00197] Соединения формулы (I) в общей схеме 3 можно готовить, как указано выше. Алкилирование 2-1 промежуточным соединением 2-j, где X представляет собой галоген, с применением основания, т. е. гидрида натрия (NaH) или карбоната цезия (Cs2CO3), и в растворителе, т. е. диметилформамиде (ДМФ), обеспечивает необходимые соединения формулы (I). В альтернативном варианте соединения формулы (I) можно получать путем обработки промежуточных соединений 2-i и 2-j, где X представляет собой OH, диизопропилазодикарбоксилатом (ДИАД) и трифенилфосфином в растворителе, т. е. тетрагидрофуране (ТГФ).

где R3, R3', R4, R5, R10 и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).

[00198] Соединения формулы (I) можно готовить с применением промежуточных соединений 2-k и 2-l, как указано в общей схеме 4. Сопряжение с арилбороновой кислотой/сложным эфиром 2-k с 2-l (где Y представляет собой -Br или -O-трифлат) с применением каталитического количества палладиевого катализатора, т. е. [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) дихлорида дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) и основания, т. е. карбоната калия (K2CO3) или карбоната цезия (Cs2CO3), в растворителе, например, 1,4-диоксане, при повышенной температуре обеспечивает необходимое соединение формулы (I).

где R3, R3', R4, R5, R10 и X1-X4 соответствуют определениям в формуле (I).

[00199] В альтернативном варианте соединения формулы (I) можно готовить с применением промежуточных соединений 2-m и 2-n, как указано в общей схеме 5. Сопряжение с арилбромидом/трифлатом 2-m с 2-n (где Y представляет собой -BF3K, -B(OH)2 или -(BOR)2, причем R образует сложный боронатный эфир или боронат MIDA) с применением каталитического количества палладиевого катализатора, т. е. [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) дихлорида дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) и основания, т. е. карбоната калия (K2CO3) или карбоната цезия (Cs2CO3), в растворителе, например, 1,4-диоксане, при повышенной температуре обеспечивает необходимое соединение формулы (I).

[00200] Смесь энантиомеров, диастереомеров, цис/транс изомеров, полученных в описанном выше процессе, можно разделять на отдельные компоненты с помощью хиральной солевой методики, хроматографии с применением нормальной фазы, обратно-фазовой или хиральной колонки в зависимости от природы разделения.

[00201] Следует понимать, что в вышеприведенном описании и формуле различные группы R1, R2, R4, R5 и X1-X4 и другие переменные соответствуют определению выше, за исключением случаев, когда указано иное. Кроме того, в целях синтеза соединения из общих схем 1-5 являются просто репрезентативными и имеют выбранные радикалы, чтобы проиллюстрировать общую методологию синтеза соединений формулы (I) по определению данного документа.

Способы применения соединений

[00202] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1). Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией USP1, эффективного количества композиций и соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[00203] В другом аспекте настоящая заявка относится к способу лечения, предотвращения, ингибирования или элиминирования у пациента заболевания или расстройства, связанного с ингибированием убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), включающему введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.

[00204] Другой аспект заявки относится к способу ингибирования убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[00205] В другом аспекте настоящая заявка относится к способу лечения или предотвращения рака. Способ включает введение нуждающемуся в лечении рака пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[00206] Другой аспект заявки относится к способу лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного с повреждением ДНК. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с повреждением ДНК, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.

[00207] В другом аспекте настоящая заявка относится к способу ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера.

[00208] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения заболевания, связанного с ингибированием USP1. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.

[00209] В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения рака.

[00210] Другой аспект настоящей заявки относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.

[00211] В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату, стереоизомеру или таутомеру для применения в способе ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1).

[00212] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, связанного с ингибированием USP1. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.

[00213] В другом аспекте настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения рака.

[00214] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.

[00215] В другом аспекте настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного повреждением ДНК. В одном варианте реализации заболевание или расстройство представляет собой рак.

[00216] Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарственного препарата, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для ингибирования или снижения активности репарации ДНК, модулируемой убиквитин-специфической протеазой 1 (USP1).

[00217] В других вариантах реализации настоящая заявка относится к применению ингибитора USP1 для приготовления лекарственного средства, применяемого при лечении, предотвращении, ингибировании или элиминировании заболевания или расстройства, связанного с раком.

[00218] Также настоящая заявка относится к применению ингибитора USP1 для приготовления лекарственного средства, применяемого при лечении, предотвращении, ингибировании или элиминировании заболевания или патологического состояния, опосредованного USP1, причем лекарственное средство содержит соединение формулы (I).

[00219] В другом аспекте настоящая заявка относится к способу производстве лекарственного средства для лечения, предотвращения, ингибирования или элиминирования заболевания или патологического состояния, опосредованного USP1, причем лекарственное средство содержит соединение формулы (I).

[00220] В других вариантах реализации настоящая заявка относится к применению ингибитора USP1 для приготовления лекарственного средства, применяемого при лечении, предотвращении, ингибировании или элиминировании заболевания или расстройства, связанного с раком.

[00221] В другом варианте реализации настоящая заявка относится к соединению формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель, применяемой для лечения рака.

[00222] В некоторых вариантах реализации описанных в данном документе способов рак выбран из адренокортикальной карциномы, связанной со СПИДом лимфомы, связанных со СПИДом злокачественных образований, рака анального канала, астроцитомы мозжечка, рака внепеченочного желчного протока, рака мочевого пузыря, остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы, глиомы ствола головного мозга, эпендимомы, глиомы зрительного тракта и глиомы гипоталамуса, рака молочной железы, аденом/карциноидов бронхов, карциноидных опухолей, карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта, карциномы коры надпочечников, карциномы островковых клеток, первичной лимфомы центральной нервной системы, астроцитомы мозжечка, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, светлоклеточной саркомы сухожильных влагалищ, рака толстой кишки, колоректального рака, Т-клеточной лимфомы кожи, рака эндометрия, эпендимомы, рака пищевода, семейства опухолей/саркомы Юинга, внечерепных эмбрионально-клеточных опухолей, внегонадных эмбрионально-клеточных опухолей, рака внепеченочного желчного протока, раковых заболеваний глаз, включая интраокулярную меланому и ретинобластому, рака желчного пузыря, желудочно-кишечной карциноидной опухоли, эмбрионально-клеточной опухоли яичника, гестационной трофобластной опухоли, волосатоклеточного лейкоза, рака головы и шеи, болезни Ходжкина, гипофарингиального рака, глиомы гипоталамуса и глиомы зрительного тракта, интраокулярной меланомы, саркомы Капоши, рака гортани, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, рака печени, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, неходжкинской лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, злокачественной мезотелиомы, злокачественной тимомы, медуллобластомы, меланомы, интраокулярной меланомы, карциномы из клеток Меркеля, метастатического плоскоклеточного рака шеи с неидентифицированной первичной опухолью, синдрома множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы/плазмоклеточной опухоли, грибовидного микоза, миелодиспластического синдрома, хронического миелогенного лейкоза, миелоидного лейкоза, множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака носовой полости и придаточных пазух носа, рака носоглотки, нейробластомы, рака ротовой полости, рака ротовой полости и губы, рака ротоглотки, остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы костей, рака яичника, пограничной опухоли яичника, рака поджелудочной железы, рака придаточных пазух носа и носовой полости, рака паращитовидной железы, рака полового члена, феохромоцитомы, опухоли гипофиза, плевролегочной бластомы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, почечно-клеточного рака, рака переходных клеток (например, почечной лоханки и мочеточников), ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, злокачественной фиброзной гистиоцитомы костей, саркомы мягких тканей, синдрома Сезари, рака кожи, рака тонкого кишечника, рака желудка, супратенториальной примитивной нейроэктодермальной опухоли и опухоли шишковидного тела, кожной Т-клеточной лимфомы, рака яичка, злокачественной тимомы, рака щитовидной железы, гестационной трофобластической опухоли, рака уретры, саркомы матки, рака влагалища, рака вульвы и опухоли Вильмса. В других вариантах реализации рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В других вариантах реализации описанных в данном документе способов рак представляет собой дедифференцированный ID-опосредованный рак. В других вариантах реализации рак представляет собой гематологический рак. В других вариантах реализации рак представляет собой рак, чувствительный к ингибированию USP-1. В других вариантах реализации рак представляет собой рак, чувствительный к ингибированию USP-1 вследствие дисфункционального пути репарации ДНК.

[00223] В любом из вариантов реализации заявки рак может представлять собой любой рак в любом органе, например, рак выбран из группы, состоящей из глиомы, рака щитовидной железы, рака молочной железы, мелкоклеточной карциномы легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномы желудка, карциномы толстой кишки, желудочно-кишечной стромальной карциномы, карциномы поджелудочной железы, карциномы желчного протока, карциномы ЦНС, карциномы яичника, карциномы эндометрия, карциномы предстательной железы, почечной карциномы, анапластической крупноклеточной лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, мезотелиомы и меланомы, а также их комбинаций.

[00224] В других вариантах реализации рак выбран из липосаркомы, нейробластомы, глиобластомы, рака мочевого пузыря, рака надпочечников, множественной миеломы, колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого, рака шейки матки, ротоглотки, плового члена, анального канала, щитовидной железы или вагины, связанного с вирусом папилломы человека, или носоглоточной карциномы, рака желудка, рака прямой кишки, рака щитовидной железы, лимфомы Ходжкина и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, связанных с вирусом Эпштейна-Барр.

[00225] Другой аспект заявки относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарственный препарат, стереоизомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.

[00226] В одном варианте реализации способы лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией убиквитин-специфической протеазы 1 (USP1), включая рак, включают введение пациенту, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний или расстройств, соединения формулы (I).

[00227] Одним терапевтическим применение соединений или композиций по настоящей заявке, которые ингибируют убиквитин-специфическую протеазу 1 (USP1), является обеспечение лечения пациентов или субъектов, страдающих раком.

[00228] Описанные соединения по заявке можно вводить в эффективных количествах для лечения или предотвращения заболевания и/или предотвращения его развития у субъектов.

[00229] Соединения по заявке можно вводить в терапевтически эффективных количествах в рамках комбинированной терапии с одним или более терапевтическими агентами (фармацевтические комбинации) или методами, например, нелекарственными вариантами терапии. Например, может возникать синергическое действие при применении с другими антипролиферативными, противораковыми, иммуномодулирующими или противовоспалительными веществами. Если соединения по заявке вводят в сочетании с другими вариантами терапии, дозировки совместно вводимых соединений, конечно, будут варьироваться в зависимости от типа применяемого сопутствующего лекарственного препарата, от конкретного применяемого лекарственного препарата, от патологического состояния, лечение которого проводят, и так далее.

[00230] Комбинированная терапия включает введение представленных соединений в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами (такими как, без ограничений, второй и отличный антинеопластический агент или агент, нацеленный на независимый от USP-1 механизм репарации ДНК) и нелекарственными вариантами терапии (такими как, без ограничений, хирургия или лучевая обработка). Например, соединения по заявке можно применять в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно соединениями, которые способны усиливать действие соединений по заявке. Соединения по заявке можно вводить одновременно (в виде одного препарата или разных препаратов) или последовательно с другим вариантом лекарственной терапии или методом лечения. В общем случае комбинированная терапия предусматривает введение двух или более лекарственных препаратов во время одного цикла или курса терапии.

[00231] Введение описанных соединений можно осуществлять с помощью любого режима введения для терапевтических агентов. Эти режимы включают системное или местное введение, такое как пероральный, назальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, вагинальный, буккальный, ректальный или местный режимы введения.

[00232] В зависимости от предполагаемого режима введения описанные композиции могут находиться в твердой, полутвердой или жидкой дозированной форме, такой как, например, инъецируемые препараты, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы для замедленного высвобождения, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии или т. п., иногда в единичных дозировках и в соответствии с традиционной фармацевтической практикой. Аналогично, их также можно вводить во внутривенной (как болюсной, так и инфузионной), внутрибрюшинной, подкожной или внутримышечной форме, а все применяемые формы хорошо известны специалистам в области фармацевтики.

[00233] Иллюстративные фармацевтические композиции представляют собой таблетки и желатиновые капсулы, содержащие соединение по заявке и фармацевтически приемлемый носитель, такой как a) разбавитель, например, очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрогенизированные или частично гидрогенизированные растительные масла или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбьи жиры, такие как ЭПК или ДГК или их сложные эфиры или триглицериды, или смеси, омега-3 жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, натрий, сахарин, глюкоза и/или глицин; b) лубрикант, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; также для таблеток; c) связующее вещество, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбонат магния, природные сахара. Такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, в случае необходимости; d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; e) абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель; f) эмульсификатор или диспергирующий агент, такой как Твин 80, лабрасол, ГПМЦ, ДОСС, капроил 909, лабрафак, лабрафил, пецеол, транскутол, капмул MCM, капмул PG-12, каптекс 355, гелуцир, витамин E TGPS или другой приемлемый эмульсификатор; и/или g) агент, который повышает всасывание соединения, такой как циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин, ПЭГ400 и ПЭГ200.

[00234] Жидкие, в частности, инъекционные, композиции можно, например, готовить путем растворения, диспергирования и т. д. Например, описанное соединение растворяют или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таки как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т. п., чтобы, таким образом, получить инъекционный изотонический раствор или суспензию. Белки, такие как альбумин, хиломикронные частицы или сывороточные белки, можно использовать для солюбилизации описанных соединений.

[00235] Описанные соединения также можно готовить в виде суппозитория, который можно готовить из жирных эмульсий или суспензий; используя полиалкиленгликоль, такой как пропиленгликоль, в качестве носителя.

[00236] Парентеральное инъекционное введение в общем случае используют для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и инфузий. Инъекционные препараты можно готовить в традиционной форме, либо в виде жидких растворов или суспензий, либо в виде твердых форм, пригодных для растворения в жидкости перед инъекцией.

[00237] Другой аспект заявки относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.

[00238] Схему дозирования, в которой используется описанное соединение, выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и патологическое состояние пациента; тяжесть патологического состояния, подлежащего лечению; путь введения; почечную или печеночную функцию пациента; и конкретное применяемое описанное соединение. Врач или ветеринар, являющийся специалистом в данной области техники, может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимое для предотвращения, противодействия или сдерживания прогрессирования патологического состояния.

[00239] Эффективное дозированное количество описанных компонентов, используемое для указанных действий, находится в диапазоне от около 0,5 мг до около 5000 мг описанного соединения, необходимого для лечения патологического состояния. Композиции для in vivo или in vitro применения могут содержать около 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг описанного соединения или количество, находящееся в диапазоне от одного количества до другого количества в перечне доз. В одном варианте реализации композиции представлены в форме таблеток, которые можно подсчитать.

Примеры

[00240] Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не следует воспринимать как ограничивающие данное изобретение в объеме или сущности конкретными процедурами, описанными в данном документе. Следует понимать, что примеры приведены для иллюстрации некоторых вариантов реализации и, таким образом, они не предназначены для какого-либо ограничения рамок раскрытия. Также следует понимать, что можно обратиться к различным другим вариантам, модификациям и эквивалентам, которые могут быть предложены специалистами в данной области техники без отступления от сущности настоящего раскрытия и/или рамок прилагаемой формулы изобретения.

Аналитические способы, материалы и измерительная аппаратура

[00241] Если не указано иное, применяли реагенты и растворители, полученные у коммерческих поставщиков. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Bruker или Varian на 300 или 400 МГц. Спектры приведены в м. д. (δ), а константы взаимодействия, значения J, приведены в герцах. В качестве внутреннего стандарта применяли тетраметилсилан (ТМС). Масс-спектры получали на масс-спектрометре Waters ZQ Single Quad (ИЭР с ионной ловушкой). Данные по очистке и масс-спектральные данные низкого разрешения получали с помощью системы для ультраэффективной жидкостной хроматографии (УЭЖХ/UPLC) i-класса Waters Acquity с детектором на фотодиодной матрице Acquity, испарительным детектором по светорассеянию (ИДСР) Acquity и масс-спектрометром Waters ZQ. Данные получали с помощью программного обеспечения Waters MassLynx 4.1, а характеристики очистки получали на длине УФ-волны 220 нм с помощью ИДСР и ИЭР. Колонка: Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм 2,1 X 50 мм; скорость потока 0,6 мл/мин; растворитель A (95/5/0,1 10 мМ формат аммония/ацетонитрил/муравьиная кислота), растворитель B (95/5/0,09 ацетонитрил/вода/муравьиная кислота); градиент: 5-100% B от 0 до 2 мин, поддержание 100% B до 2,2 мин, затем 5% B в течение 2,21 мин. Предварительную ВЭЖХ-очистку проводили на препаративной колонке Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм, препаративной колонке Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм X 50 мм с УФ-детекцией (Waters 2489 UV/998 PDA), препаративной колонке Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 150 мм, препаративной колонке Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм x 150 мм, или препаративной колонке Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Å, 5 мкм, 19 мм x 150 мм на 254 нм или 220 нм с использованием стандартной программы градиента растворителя (смотрите способы ВЭЖХ 1-8, приведенные ниже). Препаративную хиральную ВЭЖХ-очистку проводили, используя колонку Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм, или колонку Daicel CHIRALPAK® IC 20 × 250 мм, 5 мкм. Технические спецификации, используемые для аналитического получения характеристик соединений, подробно описаны в способе ЖХМС 1 (приготовление промежуточных соединений) или способе ЖХМС 2.

Водный способ препаративной ВЭЖХ 1 (ИЭР, 6-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.

Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты

Колонка Препаративная колонка Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм.

Температура колонки Температура окружающей среды

ЖХ-градиент Поддержание 0% B в течение 0,9 мин, затем от 0% до 5% за 0,01 мин; затем от 5% до 35% за 3,84 мин; затем от 35% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.

Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки

Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Водный способ препаративной ВЭЖХ 2 (ИЭР, 6-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.

Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% гидроксида аммония; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% гидроксида аммония

Колонка Препаративная колонка Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм Х 50 мм

Температура колонки Температура окружающей среды

ЖХ-градиент Поддержание 0% B в течение 0,9 мин, затем от 0% до 5% за 0,01 мин; затем от 5% до 35% за 3,84 мин; затем от 35% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.

Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки

Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Полярный способ препаративной ВЭЖХ 3 (ИЭР, 6-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.

Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты

Колонка Препаративная колонка Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм

Температура колонки Температура окружающей среды

ЖХ-градиент 15% в течение 0,9 мин, затем от 15% до 25% за 0,01 мин; затем от 25% до 65% за 3,84 мин; и от 65% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.

Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки

Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Полярный способ препаративной ВЭЖХ 4 (ИЭР, 6-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.

Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% гидроксида аммония; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% гидроксида аммония

Колонка Препаративная колонка Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм Х 50 мм

Температура колонки Температура окружающей среды

ЖХ-градиент Поддержание 15% B в течение 0,9 мин, затем от 15% до 25% за 0,01 мин; затем от 25% до 65% за 3,84 мин; затем от 65% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.

Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки

Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Генерический способ препаративной ВЭЖХ 5 (ИЭР, 6-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.

Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты

Колонка Препаративная колонка Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм

Температура колонки Температура окружающей среды

ЖХ-градиент Поддержание 35% B в течение 0,9 мин, затем от 35% до 45% за 0,01 мин; затем от 45% до 85% за 3,84 мин; затем от 85% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.

Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки

Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Генерический способ препаративной ВЭЖХ 6 (ИЭР, 6-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.

Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% гидроксида аммония; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% гидроксида аммония

Колонка Препаративная колонка Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм Х 50 мм

Температура колонки Температура окружающей среды

ЖХ-градиент Поддержание 35% B в течение 0,9 мин, затем от 35% до 45% за 0,01 мин; затем от 45% до 85% за 3,84 мин; затем от 85% до 100% за 0,01 мин; поддержание при 100% в течение 0,74 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.

Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки

Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Неполярный способ препаративной ВЭЖХ 7 (ИЭР, 6-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.

Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты

Колонка Препаративная колонка Waters SunFire C18 OBD, 100 Å, 5 мкм, 19 мм x 50 мм

Температура колонки Температура окружающей среды

ЖХ-градиент Поддержание 50% B в течение 0,9 мин, затем от 50% до 60% за 0,01 мин; затем от 60% до 100% за 3,84 мин; затем поддержание при 100% в течение 0,75 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.

Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки

Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Неполярный способ препаративной ВЭЖХ 8 (ИЭР, 6-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура ВЭЖХ: Бинарный градиентный модуль Waters 2545. МС: Масс-детектор Waters 3100/ZQ. УФ: Waters 2489 UV/998 PDA.

Условия Подвижная фаза A: вода с 0,1% гидроксида аммония; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,1% гидроксида аммония

Колонка Препаративная колонка Waters XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 мкм, 19 мм Х 50 мм

Температура колонки Температура окружающей среды

ЖХ-градиент Поддержание 50% B в течение 0,9 мин, затем от 50% до 60% за 0,01 мин; затем от 60% до 100% за 3,84 мин; затем поддержание при 100% в течение 0,75 мин, затем от 100% до 0% за 0,01 мин; поддержание при 0% в течение 0,49 мин.

Скорость потока ЖХ 23 мл/мин, бинарный насос, 2 мл/мин, ацетонитрил при разведении колонки

Длина УФ-волны 220 нм и 254 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Способ ЖХМС 1 (ИЭР, 2,5-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура МС: Масс-детектор Waters ZQ, ВЭЖХ: Бинарная управляющая система для растворителя Waters Acquity; УФ: Waters Acquity PDA; ДСР: ИДСР Waters Acquity

Условия Подвижная фаза А: 95% воды/5% ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в 10 мМ формиате аммония; подвижная фаза B: 95% ацетонитрила/5% воды с 0,09% муравьиной кислоты

Колонка Waters Acquity UPLC BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Температура колонки 35°C

ЖХ-градиент 5-100% B в течение 2,0 мин, поддержание 100% B до 2,2 мин

Скорость потока ЖХ 0,6 мл/мин

Длина УФ-волны 220 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Способ ЖХМС 2 (ИЭР, 2,5-мин способ)

Контрольно-измерительная аппаратура МС: Масс-детектор Waters ZQ, ВЭЖХ: Бинарная управляющая система для растворителя Waters Acquity; УФ: Waters Acquity PDA; ИДСР: ИДСР Waters Acquity

Условия Подвижная фаза А: 95% воды/5% ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза B: 95% ацетонитрила/5% воды с 0,085% муравьиной кислоты

Колонка Waters Acquity UPLC CSH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Температура колонки 35°C

ЖХ-градиент 5-100% B в течение 2,0 мин, поддержание 100% B до 2,2 мин

Скорость потока ЖХ 0,6 мл/мин

Длина УФ-волны 220 нм

Режим ионизации ИЭР положительная/отрицательная

Сокращения, используемые в следующих примерах и других местах данного документа, включают:

КДИ 1,1'-карбонилдиимидазол

ДХЭ 1,2-дихлорэтан

ДХМ дихлорметан

ДИЭА N,N-диизопропилэтиламин

ДМФ N,N-диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

дффф бис(дифенилфосфино) ферроцен

ИЭР ионизация электрораспылением

EtOAc этилацетат

EtOH этанол

ч. часы

HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат

HBTU N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат

HCl хлорид водорода

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

i-PrOH изопропиловый спирт

ЖХМС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

Me4tButylXPhos 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил

MeOH метанол

мин минуты

МС масс-спектрометрия

NaOH гидроксид натрия

PdAMPHOS дихлорбис{[4-(N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфино}палладий (II)

Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий

Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном

PE петролейный эфир

Rf коэффициент удержания

Rt время удержания

RuPhos 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропоксибифенил

Предкатализатор RuPhos хлор-(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий (II) - аддукт метил-трет-бутилового эфира

RuPhos Pd G3 (2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II) метансульфонат

tBuXPhos Pd G3 [(2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II) метансульфонат

tBuXPhos 2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил

ТГФ тетрагидрофуран

ТФУ трифторуксусная кислота

Ксантфос 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

XPhos 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил

XPhos Pd G1 (2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладий (II) хлорид

XPhos Pd G2 хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II)

Пример 1. Промежуточное соединение B-1. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Этап 1. 3-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)фенол

[00242] Смесь 2-бром-3-фторфенола (2 г, 10,47 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,95 г, 11,60 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (858 мг, 1,05 ммоль), карбоната калия (2,90 г, 21,00 ммоль), воды (4 мл) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 60°C в атмосфере азота. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью EtOAc/PE (1:2) для получения 500 мг (31%) 3-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)фенола в виде светло-коричневого масла. МС (ИЭР) m/z 153 [M+H]+.

Этап 2. 3-фтор-2-изопропилфенол

[00243] Колбу, содержащую 3-фтор-2-(проп-1-ен-2-ил)фенол (500 мг, 3,29 ммоль) и палладий на углеродной подложке (10% масс., 500 мг) в MeOH (20 мл), опорожняли и три раза промывали водородом, а затем наполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 500 мг (99%) 3-фтор-2-изопропилфенола. МС (ИЭР) m/z 155 [M+H]+.

Этап 3. 3-фтор-2-изопропилфенил трифторметансульфонат

[00244] Раствор 3-фтор-2-(пропан-2-ил)фенола (500 мг, 3,24 ммоль) и триэтиламина (394 мг, 3,89 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C по капле обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (1 г, 3,55 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C, после чего реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-10% EtOAc/PE), получая 570 мг (61%) 3-фтор-2-изопропилфенил трифторметансульфоната. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52-7,43 (м, 1H), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,29-3,17 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,90 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Этап 4. 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

[00245] Смесь 3-фтор-2-(пропан-2-ил)фенил трифторметансульфоната (550 мг, 1,92 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (977 мг, 3,85 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (155 мг, 0,19 ммоль), ацетата калия (377 мг, 3,84 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 80°C в атмосфере азота. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью EtOAc/PE (1/100-1/10) для получения 400 мг (79%) 2-(3-фтор-2-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. МС (ИЭР) m/z 265 [M+H]+.

Промежуточное соединение B-2. 2-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

[00246] 2-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин синтезировали в соответствии с примером 1, замещая 2-бромпиридин-3-ол на 2-бром-3-фторфенол. МС (ИЭР) m/z 248 [M+H]+.

Промежуточное соединение B-3. 2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

[00247] 2-(2-фтор-6-изопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан синтезировали из 2-бром-6-фторфенол в соответствии с процедурой, приведенной для примера 1. МС (ИЭР) m/z 264 [M+H]+

Промежуточное соединение B-4. 2-(2-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

[00248] 2-(2-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан готовили из 1-бром-2-(дифторметил)бензена в соответствии с этапом 4 примера 1. Очистка методом препаративной ТЖХ (элюирование с помощью 2% EtOAc/PE) давало указанное соединение. МС (ИЭР) m/z 254,1 [M+H]+

Промежуточное соединение B-5. 1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин

[00249] 1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин синтезировали из 7-броминдолина согласно этапу 4 примера 1. МС (ИЭР) m/z 259,1 [M+H]+

Промежуточное соединение B-6. 1-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-он

[00250] 1-(2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-он синтезировали из 1-(2-бромфенил)этан-1-она согласно этапу 4 примера 1. МС (ИЭР) m/z 246,8 [M+H]+

Промежуточное соединение B-7. 2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Этап 1. 1-бром-2-(1-метоксиэтил)бензен

[00251] 1-бром-2-(1-метоксиэтил)бензен готовили из 1-(2-бромфенил)этан-1-ола согласно условиям в примере 9. МС (ИЭР) m/z 214,0, 215,9 [M+H]+.

Этап 2. 2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

[00252] 2-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан готовили из 1-бром-2-(1-метоксиэтил)бензена в соответствии с этапом 4 примера 1. МС (ИЭР) m/z 262,1 [M+H]+.

Промежуточное соединение B-8. 2-(2-циклопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Этап 1. 1-бром-2-циклопропилбензен

[00253] 1-бром-2-циклопропилбензен синтезировали в соответствии с этапом 1 примера 1, используя 1-бром-2-йодобензен и циклопропилбороновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,53-7,49 (м, 1H), 7,24-7,19 (м, 1H), 7,06-6,93 (м, 2H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,01-0,96 (м, 2H), 0,68-0,53 (м, 2H).

Этап 2. 2-(2-циклопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

[00254] Смесь 1-бром-2-циклопропилбензена (11,00 г, 55,82 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (4,56 г, 5,58 ммоль), ацетата калия (16,43 г, 167,45 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (17,01 г, 66,98 ммоль) и 1,4-диоксана (500 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 90°C в атмосфере азота. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 0% до 0,1% EtOAc/PE), продукт дополнительно очищали методом C18-обратно-фазовой хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 5% до 100% ацетонитрила/водного раствора гидрида натрия CO3 (10 ммоль)). Это приводило к получению 6,1 г (44%) 2-(2-циклопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,70-7,63 (м, 1H), 7,37-7,19 (м, 1H), 7,18-7,06 (м, 1H), 6,91-6,81 (м, 1H), 2,74-2,62 (м, 1H), 1,38-1,35 (м, 12H), 1,00-0,89 (м, 2H), 0,72-0,60 (м, 2H). МС (ИЭР) m/z 244,9 [M+H]+.

Промежуточное соединение B-9. 2-циклопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

Этап 1. 2-бромпиридин-3-ил трифторметансульфонат

[00255] Смесь 2-бромпиридин-3-ола (25 г, 143,68 ммоль) и пиридина (145 мл) при 0°C обрабатывали, по капле добавляя трифторметансульфоновый ангидрид (24,2 мл, 143,24 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (500 мл), а затем экстрагировали ДХМ (200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали вакуумной дистилляцией при сниженном давлении (-0,2 МПа). Фракция, собранная при 130°C, давала 25 г (57%) 2-бромпиридин-3-ил трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 304,9, 306,9 [M]+.

Этап 2. 2-циклопропилпиридин-3-ил трифторметансульфонат

[00256] В атмосфере азота смесь 2-бромпиридин-3-ила (5,0 г, 16,34 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (944 мг, 0,82 ммоль) в ТГФ (25 мл) обрабатывали бром(циклопропил)цинком (43 мл 0,5 M раствора в ТГФ, 21,3 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. при 70°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 5% EtOAc/PE) для получения 1,9 г (44%) 2-циклопропилпиридин-3-ил трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 267,0 [M+H]+.

Этап 3. 2-циклопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

[00257] В атмосфере азота смесь 2-циклопропилпиридин-3-ил трифторметансульфоната (5 г, 18,71 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5,71 г, 22,49 ммоль), карбоната калия (5,25 г, 37,99 ммоль) и Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1,56 г, 1,91 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) перемешивали в течение 20 ч. при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в EtOAc (250 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток сначала очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 0-15% EtOAc/PE), затем дополнительно очищали методом C18-обратно-фазовой хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью от 0% до 35% ацетонитрила/10 ммоль водного раствора NH4HCO3), получая в результате 3 г (65%) 2-циклопропил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46-8,44 (м, 1H), 7,98-7,96 (м, 1H), 7,00-6,97 (м, 1H), 2,84-2,89 (м, 1H), 1,36 (с, 12H), 1,11-1,07 (м, 2H), 0,98-0,95 (м, 2H). МС (ИЭР) m/z 164,2 [M+H-C6H10]+.

Пример 2. Промежуточное соединение B-10. 4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил и промежуточное соединение B-11. 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил

[00258] Смесь 4-фторбензонитрила (20 г, 165,14 ммоль), 1H-1,2,3-триазола (13 г, 188,23 ммоль) и карбоната калия (46 г, 332,83 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали в течение 18 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (200 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 3:1 EtOAc/PE) для получения 10 г (36%) 4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрила в виде белого твердого вещества и 9 г (32%) 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрила в виде белого твердого вещества.

[00259] Промежуточное соединение B-10, 4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил (Rf=0,2 в 50% EtOAc/PE): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (с, 2H), 8,22-8,16 (м, 2H), 8,09-8,00 (м, 2H). МС (ИЭР) m/z 171 [M+H]+.

[00260] Промежуточное соединение B-11, 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил (Rf=0,8 в 50% EtOAc/PE): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,25-8,05 (м, 4H), 8,04 (д, J=1,2 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z 171 [M+H]+.

Пример 3. Промежуточное соединение B-12. (4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил )фенил)метанамин

[00261] Раствор промежуточного соединения B-10 (8 г, 47,01 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C порционно обрабатывали алюмогидридом лития (5,7 г, 150,20 ммоль). После завершения добавления полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C, затем гасили добавлением декагидрата сульфата натрия. Полученную в результате смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 10:1 ДХМ/MeOH) для получения [4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил )фенил]метанамина (7,5 г, белое твердое вещество, 92%). МС (ИЭР) m/z 175 [M+H]+.

Промежуточное соединение B-13. (4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанамин

[00262] (4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил )фенил)метанамин синтезировали из 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрила согласно примеру 3. МС (ИЭР) m/z 175 [M+H]+.

Пример 4. Промежуточное соединение B-14. (2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин

Этап 1. 2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрил

[00263] В атмосферу азота помещали 4-бром-2-хлорбензонитрил (4,3 г, 19,86 ммоль), 1H-пиразол (2 г, 29,38 ммоль), йодид меди (I) (760 мг, 3,99 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,2 г, 8,44 ммоль), карбонат калия (5,5 г, 39,79 ммоль) и 1,4-диоксан (30 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. при 110°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/PE) для получения 3 г (74%) 2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 204 [M+H]+.

Этап 2. (2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин

[00264] Из смеси 2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (3 г, 14,73 ммоль), никеля Ренея (3 г) и MeOH (40 мл) несколько раз откачивали и обратно заливали в нее водород, а затем наполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. при температуре окружающей среды, затем фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 1 г (33%) [2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]метанамина в виде зеленого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 208 [M+H]+.

Промежуточное соединение B-15. (2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин

[00265] (2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин синтезировали из 4-бром-2-фторбензонитрила в соответствии с примером 4. МС (ИЭР) m/z 192 [M+H]+.

Пример 5. Промежуточное соединение B-16. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-амин

Этап 1. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он

[00266] 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он готовили из 1-(4-бромфенил)этан-1-она в соответствии с этапом 1 примера 4. МС (ИЭР) m/z 187 [M+H]+.

Этап 2. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он О-метилоксим

[00267] Смесь 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-она (3,2 г, 17,30 ммоль), O-метилгидроксиламин гидрохлорида (2,14 г, 25,62 ммоль), уксусной кислоты (6 мл) и EtOH (60 мл) перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 1:1 EtOAc/PE) для получения 3,0 г (81%) 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он О-метилоксима в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 216 [M+H]+.

Этап 3. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-амин

[00268] Смесь 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-он О-метилоксима (3,0 г, 13,98 ммоль) обрабатывали раствором борана в ТГФ (1 M, 40 мл, 40 ммоль), а полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч. при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли MeOH (20 мл), а полученный в результате раствор перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 10:1 ДХМ/MeOH) для получения 2,0 г (77%) 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этан-1-амин в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z 188 [M+H]+.

Пример 6. Промежуточное соединение B-17. (4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин

Этап 1. 4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрил

[00269] Смесь 1H-пиразола (15 г, 220,34 ммоль), 4-фторбензонитрила (27 г, 222,93 ммоль), карбоната калия (60,7 г, 439,19 ммоль) в ДМФ (200 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 110°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь вливали в воду (500 мл), а полученные в результате твердые вещества собирали путем фильтрации и сушили в вакууме, что приводило к получению 30 г (80%) 4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрила. МС (ИЭР) m/z 170 [M+H]+.

Этап 2. (4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамин

[00270] Из смеси 4-(1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (15 г, 88,66 ммоль), никеля Ренея (10 г), палладия на углеродной подложке (10% масс., 1 г) и гидроксида лития (1 г, 41,75 ммоль) в EtOAc (200 мл) несколько раз откачивали и обратно заливали в нее водород, а затем наполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. при температуре окружающей среды, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом 1-10% ДХМ/MeOH), что приводило к получению 8 г (52%) (4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамина. МС (ИЭР) m/z 174 [M+H]+.

Пример 7. Промежуточное соединение B-18. Трет-бутил 4-(1-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Этап 1. Трет-бутил 4-(1-(4-цианофенил)-1H-пиразол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

[00271] В 250 мл круглодонных колбах, продутых и поддерживаемых в инертной атмосфере азота, смесь 4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)бензонитрила (приготовленного из 4-бром-1H-пиразола согласно этапу 1 примера 6) (2,4 г, 9,67 ммоль), трет-бутила 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (3,59 г, 11,61 ммоль), Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (1,19 г, 1,46 ммоль), карбоната калия (4 г, 28,94 ммоль), 1,4-диоксана (70 мл) и воды (16 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнат