Способ диагностики метастазов в лимфатические узлы малого таза у больных резектабельным раком шейки матки

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и гинекологии, и может быть использовано для диагностики метастазов рака шейки матки в регионарные лимфатические узлы малого таза. Способ диагностики метастазов в лимфатические узлы малого таза у больных резектабельным раком шейки матки включает исследование крови. По уровню показателей крови: D-димер - ФЭЕ мг/л, эритроциты (RBC), агрегация тромбоцитов с аденозинтрифосфатом (АДФ)- %, фибриноген - г/л, СОЭ - мм/ч, гемоглобин (НВ) - г/л, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) рассчитывают диагностический коэффициент «Наличие метастазов» по формуле: (N) = -0,704 + 22,967*(D-димер) – 3,645*(RBC) + 1,326*(Фибриноген) – 0,101*(АДФ) – 0,021*(СОЭ)+ 0,099*(HB) + 0,003*(РФМК), где N - наличие метастазов, и если N меньше 0,3, то метастазов нет; больше или равно 0,3, то метастазы есть. Изобретение обеспечивает уточнение степени распространенности рака шейки матки, стадии распространенного рака шейки матки по международной гинекологической классификации (FIGO), выбор оптимального метода лечения больных раком шейки матки. 6 табл., 1 ил., 6 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и гинекологии, и может быть использовано для диагностики метастазов рака шейки матки в регионарные лимфатические узлы малого таза.

Ежегодно в мире регистрируется более полумиллиона новых больных раком шейки матки (РШМ), более половины заболевших умирают в течение первого года. В России РШМ ежегодно заболевает около 0,04% от всего женского населения РФ в возрасте от 14 лет и старше. У 37,2% первичных больных РШМ выявляется в I стадии, у 28,2 % - во II стадии, у 22,8% в III стадии и - в 9,8 % - в IV стадии. За последние 20 лет отмечен рост заболеваемости РШМ молодых женщин на 78,8% в возрасте 25-29 лет, на 149% в возрасте 30-34 года, на 94,5% в возрасте 35-39 лет.

Система стадирования РШМ по FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics (Международная Федерация Акушерства и Гинекологии) включает обязательную оценку состояния тазовых и парааортальных лимфатических узлов с отражением их статуса как IIIC1 (метастазы в тазовых лимфатических узлах и IIIC2 (метастазы в парааортальных лимфатических узлах), поскольку наличие регионарных и отдаленных метастазов ведет за собой изменение лечебной тактики. Система не требует обязательного использования определенной техники визуализации, биопсии лимфатического узла или хирургической оценки степени распространенности опухолевого процесса. В условиях ограниченных ресурсов врачи могут продолжать клиническую оценку стадии РШМ, как и раньше, методами, которые пригодны для стадирования. Оценивать забрюшинные лимфатические узлы рекомендовано с помощью визуальных методов исследования и/или патологических результатов и, если установлены метастазы в лимфатические узлы, случай обозначается как стадия IIIC (с обозначением метода, использованного для выделения стадии - r (инструментальные методы диагностики) и p (патоморфологическое исследование).

Для рутинных исследований, которые должны быть использованы на основании клинических данных и как стандарт медицинской помощи отдельных рекомендаций нет

Клинические рекомендации МЗ РФ по РШМ от 2020 года основаны на классификации FIGO (2019 год) и TNM (8-е издание, 2016 год). Определено, что стадия РШМ устанавливается до начала специальной терапии, поскольку это необходимо для выбора метода и составления плана лечения. Стадия РШМ не изменяется после начала специального лечения. В случаях, когда есть затруднения в точном определении стадии, следует устанавливать более раннюю. Морфологические находки у пациенток, подвергнутых хирургическому лечению, должны быть отмечены отдельно, но не изменяют установленную стадию.

К сожалению, несмотря на использование многочисленных методов лабораторного и инструментального обследования, точность диагностики РШМ с метастазами в регионарные лимфатические узлы (метастатический РШМ) на догоспитальном этапе далека от идеальной.

Таким образом, количество первично выявленных больных РШМ I-II стадии после проведения хирургического стадирования на порядок ниже за счет повышения количества больных метастатическим РШМ (III-IV стадии), установленным после хирургического лечения. И хирургия, и лучевая терапия остаются жизнеспособными вариантами лечения на ранней стадии заболевания. Однако при уже имеющихся метастазах удаление первичной опухоли оказывает минимальный эффект на общее течение болезни и даже может оказывать отрицательное влияние на быстрый рост отдаленных метастазов, поскольку при удалении первичного опухолевого очага снимается эффект подавления и торможения роста метастатических очагов. Проведение хирургического лечения на первом этапе показано больным с РШМ стадии не более IIA1. При планировании лечения больных IB1 - IIА1 стадий РШМ следует избегать комбинации хирургического лечения и лучевой терапии, поскольку применение комбинации хирургического лечения достоверно увеличивает частоту осложнений. К тому же, значительно повышается стоимость самого лечения.

В последние годы также пересмотрен стандарт хирургического лечения больных РШМ с нереализованным репродуктивным потенциалом, которым возможно проведение органосохраняющего лечения - радикальной трахелэктомии с лимфодиссекцией, а также активно обсуждается вопрос о замене лимфодиссекции биопсией сторожевого лимфатического узла. У этих больных чрезмерная радикальность лечения может привести к таким нежелательным осложнениям как увеличение времени операции, интраоперационное кровотечение, выраженный болевой синдром в послеоперационном периоде, лимфоцеле (20%), лимфедема (10% -15%) и, реже, повреждение нервов или сосудов, без прямой выгоды для безрецидивной и общей выживаемости.

Критерий отбора больных для проведения органосохраняющего лечения - отсутствие признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, поскольку метастазы в лимфатические узлы являются наиболее важным прогностическим фактором для рецидива и смерти, а также основным определяющим фактором выбора метода лечения.

К лабораторным критериям прогрессии опухоли относится анемия, повышение СОЭ, гиперкоагуляция, воспаление и их маркеры.

Аналоги.

Известен способ диагностики рака шейки матки (RU 2728675 С1), при котором определяют содержание насыщенной жирной кислоты с нечетным числом атомов углерода - нонадекановой (C19:0). Способ характеризуется тем, что дополнительно определяют содержание нечетных насыщенных (пентадекановой (C15:0), гептадекановой (С17:0)) и ненасыщенных (гептадеканоеновой (C17:1), пентадекаеновой (C15:1)) жирных кислот и рассчитывают диагностический коэффициент К по формуле:

К =
С15:1 + С17:1

С15:0+С17:0+С19:0,

где С15:1 - содержание пентадекаеновой кислоты, C17:1 - содержание гептадеканоеновой кислоты; С15:0 - содержание пентадекановой кислоты, С17:0 - содержание гептадекановой кислоты, С19:0 - содержание нонадекановой кислоты, и при значении К менее 0,3 диагностируют рак шейки матки.

Однако при данном способе лабораторные параметры, используемые в расчетной формуле, не относятся к рутинным, не могут быть исследованы в любой лаборатории, а сам способ не позволяет уточнить стадию распространенного рака шейки матки.

Известен также способ диагностики рака шейки матки (RU 2645111 С2), который также основан на расчете диагностического коэффициента. Для этого у пациентки в плазме крови определяют уровни каталазы и глутатионредуктазы и при уровнях каталазы 1,137 ммоль/мин/л и выше и глутатионредуктазы 4,175 мкмоль/мин/л и выше заболевание относят к Ia клинической стадии, а при уровнях каталазы от 0 до 1,137 ммоль/мин/л и глутатионредуктазы от 0 до 4,175 мкмоль/мин/л заболевание относят к Ib-IIa клинической стадии по международной гинекологической классификации (FIGO).

Однако лабораторные параметры, используемые в расчетной формуле, не относятся к рутинным, не могут быть исследованы в любой лаборатории, а сам предлагаемый способ разработан для уточнения степени местного распространения рака шейки матки, но не уточняет наличие регионарных метастазов в лимфатические узлы.

Известен способ диагностики рака шейки матки (RU 2343485 С1), при котором путем лектин-иммуноферментного анализа определяют концентрацию лектин-связанных РЭА/РЭА-подобных антигенов (ЛСА) в вагинальном секрете. При этом в качестве лектина используют маннан-связывающий лектин, полученный из целомической жидкости дальневосточного трепанга Apostichopus japonicus (МСЛ-Т). В случае выявления ЛСА в пределах 11,4±7,5 U/ml диагностируют рак шейки матки. Использование изобретения позволяет выявлять злокачественные заболевания шейки матки на доклинических этапах при отрицательных результатах других видов обследования, формировать группы риска по развитию рака шейки матки и осуществлять динамический мониторинг состояния эпителия шейки матки у женщин, входящих в группы риска.

Однако, данный способ основан на использовании редкого компонента (маннан-связывающего лектина, полученного из целомической жидкости дальневосточного трепанга Apostichopus japonicus (МСЛ-Т)), что ограничивает его применение в практической медицине. Метод может быть применен в дифференциальной диагностике у больных предраковыми заболеваниями и ранним раком шейки матки, у которых трудности установки диагноза могут возникать при расхождении данных цитологического обследования только для формирования групп наблюдения повышенного риска по развитию рака шейки матки, но не может быть использован для уточнения стадии и степени распространенности рака шейки матки.

Наиболее близким к заявляемому способу по совокупности существенных признаков является способ уточнения стадии распространенного рака шейки матки (RU 2582979 С1), при котором вначале у пациентки определяют стадию заболевания по международной гинекологической классификации (FIGO) и относят его к Ib-IIa или IIb-IV клинической стадии по уровню интерлейкина IL-1β в плазме крови. Причем Ib-IIa стадия определяется уровнем IL-1β от 1,330 пг/мл и выше, a IIb-IV стадия - уровнем IL-1β от 0 пг/мл до 1,330 пг/мл. Изобретение позволяет проводить дифференциальную диагностику Ib-IIa или IIb-IV стадии рака шейки матки у пациенток. Образцы сыворотки крови хранят при - 20°C. Количественное определение ИЛ-1β основано на создании на твердой фазе 96-луночной платы для иммуноферментного анализа комплекса. Комплекс формируется при последовательном внесении в плату соответствующих реагентов, избыток которых после инкубации каждый раз удаляется. Количество связавшегося конъюгата, определяющего интенсивность развития окраски в каждой лунке после прибавления раствора хромогена, пропорционально количеству IL-1β в исследуемом образце. Результат анализа вычисляют по калибровочному графику после измерения оптической плотности.

Однако, к недостаткам указанного способа, относится то, что лабораторные параметры, используемые в расчетной формуле, не относятся к рутинным, требуют наличия специального оборудования и не могут быть исследованы в любой лаборатории. Метод не позволяет уточнить наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы таза. К тому же, имеет место клинически очевидная разница в степени местной распространенности рака шейки матки Ib-IIa или IIb-IV стадий.

Техническим результатом предполагаемого изобретения является разработка способа диагностики метастазов в регионарные лимфатические по показателям крови для уточнения стадии РШМ и выбора оптимального персонализированного метода специального лечения.

Указанные технические и лечебные результаты при осуществлении изобретения достигается за счет того, что также как и в известном способе исследуют параметры крови пациенток и рассчитывают диагностический коэффициент, позволяющий уточнить стадию рака шейки матки.

Особенностью заявляемого способа является то, что по уровню показателей крови: Димер, Эритроциты, Фибриноген, Агрегация тромбоцитов с АДФ, СОЭ, Гемоглобин, РФМК рассчитывают диагностический коэффициент «Наличие метастазов» по формуле:

(N) = -0,704 + 22,967*(D) - 3,645*(RBC) + 1,326*(Фибриноген) - 0,101*(АДФ) - 0,021*(СОЭ)+ 0,099*(HB) + 0,003*(РФМК),

где

N - наличие метастазов;

D-димер;

RBC - эритроциты;

АДФ - агрегация тромбоцитов с аденозинтрифосфатом;

СОЭ – скорость оседания эритроцитов;

HB - гемоглобин;

РФМК – растворимые фибрин-мономерные комплексы,

полученный результат округляют - точка отсечения составляет 0,3, и если:

< 0,3, то метастазов нет;

≥ 0,3, то метастазы есть.

Изобретение поясняется подробным описанием, таблицами, клиническими примерами и иллюстрацией, на которой изображено нахождение «точки отсечения» между чувствительностью и специфичностью в ROC анализе.

Способ осуществляю следующим образом.

Пациенткам с клинической стадией Ia2-IIa, установленной на первичном приеме по результатам клинического и инструментального обследования на догоспитальном этапе проводят лабораторное исследование показателей крови по стандартному протоколу «Рак шейки матки»:

- клинический анализ крови с определением гемоглобина (HB), эритроцитов (RBC), среднего объема эритроцита (MCV) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и количества тромбоцитов;

- исследование системы свертывания крови с определением фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), протромбинового времени (ПТВ), агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ), активности антитромбина III, плазминогена, растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК), уровня Д-димера.

Выделяют показатели периферической крови, статистически значимо изменяющиеся при наличии метастазов в лимфатические узлы таза, подтвержденных хирургическим стадированием: уровень Д-димера, фибриноген, РФМК, агрегация тромбоцитов с АДФ, гемоглобин (HB), количество эритроцитов (RBC), СОЭ.

Статистический анализ результатов проводили средствами языка Питон (Python 3.8). Для расчетов были использованы встроенные функции из модулей Statsmodels и Scipy.

Для получения модели предсказания наличия/отсутствия метастазов при раке шейки матки была использована множественная линейная регрессия. Для оценки качества построенной модели использованы следующие критерии: точность, чувствительность специфичность и ROC AUC.

Различия в исследовании считались статистически значимыми при р<0,05.

И на основании этих показателей рассчитывают диагностический коэффициент «Наличие метастазов» (N) по формуле:

Наличие метастазов (N1) = -0,704 + 22,967*(Д-димер) - 3,645*(RBC, эритроциты) + 1,326*(Фибриноген) - 0,101*(агрегация тромбоцитов с АДФ) - 0,021*(СОЭ)

+ 0,099*(HB, гемоглобин) + 0,003*(РФМК).

Полученный результат округляют (точка отсечения составляет 0,3) (Фиг. 1), и если:

- < 0,3 - метастазов нет;

- ≥ 0,3 - метастазы есть.

Эффективность предлагаемого способа диагностики определяется его высокой точностью, чувствительностью и специфичностью:

- Точность предсказания модели (доля правильных значений) - 98,9%;

- Специфичность модели - 98,6%;

- Чувствительность - 100%.

Последнее говорит о том, что модель с заведомой гипердиагностикой, но гипердиагностика составляет всего 1,4%.

Дополнительно был сделан расчет точности модели предсказания «Наличие метастазов» по методу ROC AUC. Точность по методу ROC AUC составляет 99,4% [95% CI 98,4%; 100,0%], что говорит об отличном качестве полученной Модели.

Данным способом в поликлинике МНИОИ им П.А. Герцена, филиал ФГБУ НМИЦ радиологии МЗ РФ были обследованы 86 пациенток с диагнозом рак шейки матки IA2-IIA. Из них у 70 пациенток имел место рак шейки матки IA -IIA (T1a-2AN0M0) стадии, подтвержденный гистологически (хирургическое стадирование после оперативного лечения), у 16 рак шейки матки IIIC1 (T1a-2AN1M0) стадии, подтвержденный гистологически (хирургическое стадирование после оперативного лечения). У 7 пациенток из 16 метастазы в лимфатические узлы таза не обнаруживались методами инструментального обследования и были предсказаны только расчетом с использованием предложенной формулы.

На основании полученных результатов достоверным показателем для дифференциальной диагностики Ib-IIa и IIIС стадий РШМ являются следующие показатели: D-димер, Эритроциты, Фибриноген, Агрегация тромбоцитов с АДФ, СОЭ, Гемоглобин, РФМК.

Клинические примеры.

Пример №1.

Пациентка А., 31 года, обратилась в поликлинику МНИОИ с диагнозом дисплазия шейки матки (CIN III) цитологически. При осмотре заподозрен рак шейки матки.

Влагалищный статус при первичном осмотре: Наружные половые органы сформированы правильно. Наружное отверстие уретры без патологии. Слизистая влагалища не изменена. Шейка матки с выраженным сосудистым рисунком (предположительно инфильтративные опухолевые изменения), общим размером около 3 см, контактно кровоточит. Тело матки обычной формы и размеров, плотное, подвижное, безболезненное. Придатки справа не определяются, область их безболезненна. Придатки слева не определяются, область их безболезненна. Своды - справа без особенностей, слева в своде незначительная тяжистость. Макроскопически перехода опухоли на влагалище не определяется. Инфильтраты в параметриях не определяются. Маточно-прямокишечное углубление свободно. Per rectum: слизистая прямой кишки на высоте пальца гладкая, подвижная.

Проведено повторное цитологическое исследование.

Заключение: Цитологическая картина соответствует плоскоклеточному раку с наклонностью к ороговению.

Данные инструментального обследования.

УЗИ малого таза и брюшной полости: Заключение: эхо-картина полипов эндометрия. Зона неоднородности в ш/матки неясного генеза. При исследовании парааортальной области, по ходу общих подвздошных сосудов измененные лимфоузлы не определяются. Необходимо дообследование малого таза другими методами /МРТ/.

Протокол магнитно-резонансной томографии органов малого таза с контрастированием: Заключение: МР - картина опухоли шейки матки с распространением на верхнюю треть влагалища, признаками выхода в параметрий. Внутритазовые лимфоузлы не изменены. Эндометриоидная киста правого яичника.

Гистологическое заключение: (после проведенной РХ биопсии шейки матки, выскабливания цервикального канала): Фрагменты ткани шейки матки с ростом инвазивной опухоли, представленной солидными структурами из атипичных эпителиальных клеток с плоскоклеточной дифференцировкой, выраженным ядерным полиморфизмом, наличием фигур митозов, без кератинизации, с выраженной лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией окружающей стромы. Глубина инвазии опухоли в пределах исследованного материала не менее 2,5мм. Среди слизи и форменных элементов крови в соскобе обнаружены фрагменты вышеописанной опухоли.

По результатам обследования установлен диагноз: Рак шейки матки IB1 стадии (TIb1N0M0).

Таблица 1 Показатели клинического анализа крови и коагулограммы пациентки А. при первичном обследовании
Показатель	Сокращение	Результат	Референтный интервал	Ед. измерения
D-димер ФЭЕ		0,31	0,00-0,55	ФЭЕ мг/л
Эритроциты	RBC	3,81	3,90-4,70
Фибриноген по Клауссу		2,87	2,00-4,00	г/л
Агрегация тромбоцитов с АДФ		53	69-88	%
СОЭ по Вестергрену	СОЭ	13	2-15	мм/ч
Гемоглобин	HGB	110,8	120,0-140,0	г/л
РФМК		6	0-4

Был произведен расчет «Наличия метастазов» (N) по формуле (Табл.1):

N = -0,704 + 22,967*0,31(Д-димер) - 3,645*3,81(RBC, эритроциты) +1,326*2,87(Фибриноген) - 0,101*53(агрегация тромбоцитов с АДФ) - 0,021*13(СОЭ) + 0,099*100,8(HB, гемоглобин) + 0,003*6(РФМК) = -0,704 + 22,967*(0,31) - 3,645*(3,81) + 1,326*(2,87) - 0,101*(53) - 0,021*(13) + 0,099*(110,8) + 0,003*(6) = -0,704 +7,11977 - 13,88745 + 3,80562 - 5,353 - 0,273 + 9,9792+ 0,018 = 0,70514.

Значение 0,70514 больше 0,3 - следовательно, у данной пациентки имеются метастазы в лимфатические узлы таза.

После расчета уточнен клинический диагноз: Рак шейки матки IIIC1 стадии (TIb1N1M0).

Диагноз подтвержден результатами морфологического исследования после стадирующей лапароскопической лимфодиссекции (планирование органосохраняющего лечения).

Результаты гистологического исследования послеоперационного материала:

Клетчатка с лимфатическими узлами справа - фрагменты двадцати семи лимфоузлов, из них в одном метастаз плоскоклеточного рака.

Клетчатка с лимфатическими узлами слева - девятнадцать фрагментов лимфоузлов, в пяти, из них, метастазы плоскоклеточного рака со слабо выраженным ороговением.

Заключение: В одном лимфоузле клетчатки справа, из двадцати семи, и пяти лимфоузлах клетчатки слева, из девятнадцати, метастазы плоскоклеточного рака со слабо выраженным ороговением.

Таким образом, наличие метастазов в лимфатические узлы малого таза у данной пациентки было предсказано по формуле точно. Иными методами метастазы в лимфатические узлы малого таза обнаружены не были.

Пример №2.

Пациентка В., 51 года, обратилась в поликлинику МНИОИ с гистологически верифицированным диагнозом: Рак шейки матки IB (T1b1N0M0) стадии (после проведения диагностической радиохирургической конизации).

Влагалищный статус при первичном осмотре: Наружные половые органы сформированы правильно. Наружное отверстие уретры без патологии. Слизистая влагалища не изменена. Шейка матки в стадии формирования после РХК - струп в удовлетворительном состоянии, с незначительными признаками некроза. Тело матки обычной формы и размеров, плотное, подвижное, безболезненное Придатки справа не определяются, область их безболезненна. Придатки слева не определяются, область их безболезненна. Своды свободны. Инфильтраты в параметриях не определяются. Слева незначительная инфильтрация, вероятно, связанная со спаечным процессом в малом тазу. В Дугласовом кармане - яичник размером 3х4 3 см, безболезненный.

Per rectum: слизистая прямой кишки на высоте пальца гладкая, подвижная.

Данные инструментального обследования.

Протокол УЗИ брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства: Заключение: эхо - картина суспициальной зоны в ш/матки /дифференцировать с участком воспалительных изменений/. Состояние после РХК от 12/09/2017г. При исследовании парааортальной области, по ходу общих подвздошных сосудов измененные лимфоузлы не определяются.

Протокол магнитно-резонансной томографии органов малого таза с контрастированием (Состояние после конизации шейки матки, РДВ полости матки) Заключение: Состояние после конизации шейки матки от 09.201 7г. МР - картина парацервикальной зоны измененного сигнала в пределах стромального кольца шейки матки, с переходом на миометрий нижнего сегмента тела матки. Выявленные изменения следует дифференцировать между инвазией опухоли и воспалительными изменениями после выполненной конизации. Скудный выпот в полости таза в правом яичнике. Периневральная киста слева на уровне 52-53. Увеличенные лимфоузлы на исследованном уровне не определяются.

Таблица 2 Показатели клинического анализа крови и коагулограммы пациентки В. при первичном обследовании
Показатель	Сокращение	Результат	Референтный интервал	Ед. измерения
D-димер ФЭЕ		0,63	0,00-0,55	ФЭЕ мг/л
Эритроциты	RBC	4,34	3,90-4,70
Фибриноген по Клауссу		1,61	2,00-4,00	г/л
Агрегация тромбоцитов с АДФ		83	69-88	%
СОЭ по Вестергрену	СОЭ	6	2-15	мм/ч
Гемоглобин	HGB	121	120,0-140,0	г/л
РФМК		2	0-4

Был произведен расчет «Наличия метастазов» (N) по формуле (Табл. 2):

N = -0,704 + 22,967*0,63(Д-димер) - 3,645*4,34(RBC, эритроциты) +1,326*1,61(Фибриноген) - 0,101*83(агрегация тромбоцитов с АДФ) - 0,021*6(СОЭ) + 0,099*121(HB, гемоглобин) + 0,003*2(РФМК) = -0,704 +14,46921 - 15,8193 + 2,13486 - 8,383 - 0,126 + 11,979 + 0,006 = 3,55677

Значение= 3,55677 больше 0,3 - имеются метастазы в лимфатические узлы таза.

После расчета установлен диагноз: Рак шейки матки IIIC1 стадии (TIb1N1M0).

Данный вывод подтвержден результатами морфологического исследования после проведенного хирургического лечения - расширенной экстирпации матки с придатками.

Результаты гистологического исследования: Эндоцервикальная аденокарцинома (обычный гистологический тип) шейки матки, G1, с поражением цервикального канала на всем его протяжении, врастанием в строму шейки матки практически на всю толщину, без инвазии периметрия (адвентиции), инфильтрацией миометрия и эндометрия перешейка матки, стромы влагалищной порции шейки, фокусами интравенозной и эндолимфатической инвазии. В парацервикальной клетчатке определяются фокусы эндометриоза. Эктоцервикс с очаговым паракератозом плоского эпителия. Эндометрий фазы пролиферации, миометрий обычного строения. В правом яичник е белые тела, инклюзионные кисты, правая маточная труба с фиброзом слизи стой оболочки. В левом яичнике простая киста (лишенная эпителиальной выстилки) диаметром 2 см; к стенке указанной кисты прилежит ткань яичника с белыми телами, фиброзными спайками на поверхности. В крае резекции влагалища опухолевого роста нет. В одном исследованном лимфатическом узле (отдельно присланном) препарата №2 метастаз рака аналогичного первичной опухоли строения, с очаговым замещением лимфоидной ткани. В шестнадцати лимфатических узлах препарата №3 и №4, а также одном лимфатическом узле (диаметром 0,1 см), обнаруженном при микроскопическом исследовании парацервикальной жировой клетчатки препарата №1 метастазов нет - гистиоцитоз синусов. 5. В большом сальнике фокусы субмезотелиального фиброза.

Таким образом, наличие метастазов в лимфатические узлы малого таза у данной пациентки было предсказано по формуле точно. Иными методами метастазы в лимфатические узлы малого таза обнаружены не были.

Пример №3.

Пациентка К., 30 лет, направлена в поликлинику МНИОИ с предположительным диагнозом рак шейки матки (цитологически).

Влагалищный статус при первичном приеме: Наружные половые органы сформированы правильно. Наружное отверстие уретры без патологии. Слизистая влагалища не изменена. Шейка матки: видимая часть экзоцервикса с переходом на заднюю и правую боковую стенки - неравномерно окрашенная очаговая гиперемия с неровным наружным контуром, переходящая в цервикальный канал (предположительно инфильтративная опухоль). Общий размер поражения более 4 см². Тело матки обычной формы и размеров, плотное, подвижное, безболезненное. Придатки справа не определяются, область их безболезненна. Придатки слева не определяются, область их безболезненна. Своды свободны Инфильтраты в параметриях не определяются. Дугласов карман свободен.

Per rectum: слизистая прямой кишки на высоте пальца гладкая, подвижная.

Данные инструментального обследования

Протокол УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза (ТВУЗИ). Заключение: эхографическая картина опухоли шейки матки без признаков поражения лимфатических узлов.

Протокол магнитно-резонансной томографии органов малого таза с контрастным усилением: Заключение: МР картина объемного образования шейки матки без убедительных признаков распространения на параметральную клетчатку, без поражения регионарных лимфатических узлов таза.

Таблица 3 Показатели клинического анализа крови и коагулограммы пациентки К. при первичном обследовании
Показатель	Сокращение	Результат	Референтный интервал	Ед. измерения
D-димер ФЭЕ		0,25	0,00-0,55	ФЭЕ мг/л
Эритроциты	RBC	4,42	3,90-4,70
Фибриноген по Клауссу		1,79	2,00-4,00	г/л
Агрегация тромбоцитов с АДФ		100	69-88	%
СОЭ по Вестергрену	СОЭ	6	2-15	мм/ч
Гемоглобин	HGB	131	120,0-140,0	г/л
РФМК		7,5	0-4

Был произведен расчет «Наличия метастазов» (N) по формуле (Табл. 3):

N=-0,704 + 22,967*0,25(Д-димер) - 3,645*4,42(RBC, эритроциты) + 1,326*1,79(Фибриноген) - 0,101*100(агрегация тромбоцитов с АДФ) - 0,021*5(СОЭ) + 0,099*131,0(HB, гемоглобин) + 0,003*7,5(РФМК) = -0,704 + 5,74175 - 16,1109 + 2,37354 - 10,1 - 0,105 + 12,969 + 0,0225 = -5,91311

Значение -5,91311 меньше 0,3, - метастазов нет.

Следовательно, у данной пациентки нет метастазов в лимфатические узлы таза.

После расчета предположительный клинический диагноз: Рак шейки матки IВ стадии (TIb2N0M0).

Диагноз подтвержден результатами гистологического исследования после проведенного органосохраняющего лечения (влагалищной трахелэктомии с лапароскопической подвздошно-обтураторной лимфаденэктомией).

Гистологическое заключение: 1. Клетчатка справа - в лимфоузлах без метастазов карциномы. 2. Клетчатка слева - в лимфоузлах без метастазов карциномы. 3. Узел имеет строение простой лейомиомы. 4. Шейка матки: Край резекции - интактный.

В толще стенки шейки выявлен рост инвазивной плоскоклеточной ороговевающей карциномы, G1, с фокусами ороговения, с распространением по ходу ц\канала вверх на 1,9 см, и инвазией в толщу стенки на 1,3 см более 1/2 толщины шейки. Опухолевые клетки умеренно-полиморфные, с умеренной митотической активностью. Выявлены единичные фокусы сосудистой инвазии. Выявлены более плотноклеточные зоны без ороговения. В пласте плоского эпителия вблизи опухоли - признаки cr in situ и HSIL.

5 ц/к эндо - и эктоцервикс. Кусочки плоского эпителия без подлежащей ткани, без изменений. Частицы цервикальной слизи. Мелкие фрагменты цервикальных желез.

Заключение C53.1 Инвазивная плоскоклеточная ороговевающая карцинома шейки матки, G1, с распространением по ходу ц\канала вверх на 1,9 см, и инвазией в толщу стенки на 1,3 см (более 1/2 толщины шейки). Простая лейомиома. В представленных срезах лимфатических узлов таза метастазов рака нет - гиперплазия лимфоидной ткани, гистиоцитоз синусов.

Таким образом, отсутствие метастазов в лимфатические узлы малого таза у данной пациентки было предсказано по формуле точно, что подтверждено гистологическим исследованием послеоперационного материала.

Пример №4.

Пациентка М., 54 года, обратилась в поликлинику МНИОИ с гистологически верифицированным диагнозом: Рак шейки матки IIB стадии (ТIIbN0M0). (после проведения диагностической биопсии).

Влагалищный статус при первичном приеме: Наружные половые органы сформированы по женскому типу, правильно. Наружное отверстие уретры без патологии. Слизистая влагалища не изменена, Шейка матки цилиндрическая, опухолевые изменения (смешанный тип роста) между 12 и 18 часами, контактно кровоточит. Тело матки в anteflexio-versio, подвижное, безболезненное, перешеек сглажен Придатки справа не определяются, область их безболезненна. Придатки слева не определяются, область их безболезненна. Слева свод тяжистый. Параметрий справа не инфильтрирован. Параметрий слева не инфильтрирован. Дугласов карман свободен.

Per rectum слизистая прямой кишки на высоте пальца гладкая, подвижная.

Данные инструментального обследования.

Протокол компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием. Заключение: Очаговых изменений в паренхиматозных органах брюшной полости и забрюшинного пространства, забрюшинной лимфаденопатии не выявлено. Застойный желчный пузырь, дивертикулез сигмовидной кишки без проявлений дивертикулита.

Протокол спиральной компьютерной томографии органов малого таза с первичной коллимацией 64 х 1,2 мм, толщиной реформатированных срезов 2.0 - 5,0 мм и последующим трехмерным анализом изображений в МРК и УКТ реконструкциях до и после внутривенного болюсного контрастирования.

Заключение: КТ признаки объемного образования на уровне шейки матки без признаков инвазии в окружающие органы Увеличенных лимфоузлов на исследованном уровне не определяется. Дивертикулез сигмовидной кишки.

Таблица 4 Показатели клинического анализа крови и коагулограммы пациентки М. при первичном обследовании
Показатель	Сокращение	Результат	Референтный интервал	Ед.измерения
D-димер ФЭЕ		0,4	0,00-0,55	ФЭЕ мг/л
Эритроциты	RBC	3,07	3,90-4,70
Фибриноген по Клауссу		2,65	2,00-4,00	г/л
Агрегация тромбоцитов с АДФ		110	69-88	%
СОЭ по Вестергрену	СОЭ	2	2-15	мм/ч
Гемоглобин	HGB	111	120,0-140,0	г/л
РФМК		9	0-4

Был произведен расчет по формуле (Наличие метастазов) (Табл. 4):

N= -0,704 + 22,967*0,4(Д-димер) - 3,645*3,07(RBC, эритроциты) + 1,326*2,65(Фибриноген) - 0,101*110(агрегация тромбоцитов с АДФ) - 0,021*2(СОЭ) + 0,099*111(HB, гемоглобин) + 0,003*9(РФМК) = -0,704 + 9,1868 - 11,19015 + 3,5139 - 11,11 - 0,042 + 10,989 + 0,027 = 0,67055.

Значение 0,67055 больше 0,3 - метастазы есть.

После расчета предположительный клинический диагноз: Рак шейки матки IIIC стадии (TIIbN1M0).

Диагноз подтвержден результатами дополнительного УЗИ органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства.

Протокол УЗИ органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства: Заключение: эхо - картина заболевания шейки матки, левосторонний параметральный вариант. Нельзя полностью исключить распространение на тело матки. Измененные л/у по ходу левых общих подвздошных сосудов.

Гистологическое исследование (биоптат шейки матки).

Микроскопическое описание: - фрагменты фиброзной ткани с диффузно-инфильтративным с ростом карциномы, выполненной округлыми небольшими клетками базалоидного типа, с обилием фигур митоза, формирующими солидно-гнездные структуры, без ороговения. Заключение: Плоскоклеточный рак шейки матки, high grade.

Таким образом, наличие метастазов в лимфатические узлы малого таза у данной пациентки было точно предсказано по формуле. С учетом стадии заболевания пациентка направлена на химиолучевое лечение по радикальной программе.

Пример №5.

Пациентка М., 28 лет, обратилась в поликлинику МНИОИ с гистологически верифицированным диагнозом: Рак шейки матки IB стадии (TIb1N0M0). (после проведения РХ конизации шейки матки)

Влагалищный статус при первичном приеме: Наружные половые органы сформированы правильно Наружное отверстие уретры без патологии. Слизистая влагалища не изменена. Шейка матки с очаговой гиперемией в 1,2,3 зонах на 3 часах диаметром до 1 см, очаги лейкоплакии на 7 часах. Тело матки обычной формы и размеров, плотное, подвижное, безболезненное. Придатки справа не определяются, область их безболезненна. Придатки слева не определяются, область их безболезненна

Своды свободны. Инфильтраты в параметриях не определяются Дугласов карман свободен Per rectum: слизистая прямой кишки на высоте пальца гладкая, подвижная.

Данные инструментального обследования

Протокол УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза (ТВУЗИ): Заключение: Эхографическая картина без достоверных признаков солидной патологии шейки матки, аденомиоза. Парааортально, паракавально, по подвздошным сосудам - без очаговых зон.

Протокол магнитно-резонансной томографии органов малого таза с контрастным усилением: Заключение: Состояние после конизации шейки матки МР - картина парацервикальной зоны измененного сигнала в пределах стромального кольца шейки матки. Выявленные изменения следует дифференцировать между инвазией опухоли и воспалительными изменениями после выполненной конизации. Убедительных данных за увеличение регионарных лимфоузлов не получено Скудный выпот в полости таза.

Таблица 5 Показатели клинического анализа крови и коагулограммы пациентки М. при первичном обследовании
Показатель	Сокращение	Результат	Референтный интервал	Ед. измерения
СОЭ по Вестергрену	СОЭ	4	2-15	мм/ч
Эритроциты	RBC	5,2	3,90-4,70
Гемоглобин	HGB	155	120,0-140,0	г/л
Фибриноген по Клауссу		2,9	2,00-4,00	г/л
D-димер ФЭЕ		0,2	0,00-0,55	ФЭЕ мг/л
Агрегация тромбоцитов с АДФ		111	69-88	%
РФМК		8	0-4

Произведен расчет по формуле «Наличие метастазов» (Табл. 5):

N= -0,704 + 22,967*0,2(Д-димер) - 3,645*5,2(RBC, эритроциты) + 1,326*2,9(Фибриноген) - 0,101*111(агрегация тромбоцитов с АДФ) - 0,021*4(СОЭ) + 0,099*155(HB, гемоглобин) + 0,003*8(РФМК) = -0,704 + 4,5934 - 18,954 + 3,8454 - 11,211 - 0,084 + 15,345 + 0,024 = - 7,1362

Значение - 7,1362 меньше 0,3 - метастазов нет.

После расчета предположительный клинический диагноз: Рак шейки матки IB стадии (TIb1N0M0).

Диагноз подтвержден результатами гистологического исследования после проведенного органосохраняющего лечения (влагалищной трахелэктомии с лапароскопической подвздошно-обтураторной лимфаденэктомией).

Гистологическое заключение: умеренно дифференцированный плоскоклеточный неороговевающий рак шейки матки с глубиной инвазии опухоли в строму 1,2 см, горизонтальная протяженность 1,0 см. Края резекции интактны. В лимфатических узлах клетчатки подвздошно-обтураторной области гистиоцитоз синусов, опухолевых клеток не обнаружено.

Таким образом, отсутствие метастазов в лимфатические узлы малого таза у данной пациентки было предсказано по формуле точно.

Пример № 6.

Пациентка Г., 51 года, направлена в поликлинику МНИОИ с верифицированным диагнозом рак шейки матки IIB стадии (ТIIbN0M0). После проведенного обследования в поликлинике МНИОИ им П.А. Герцена стадия уточнена и изменена на IIIC1 стадии (ТIIbN1M0).

Влагалищный статус при первичном приеме: Наружные половые органы сформированы правильно Наружное отверстие уретры без патологии. Слизистая влагалища не изменена. Шейка матки бочкообразной формы, представлена смешанной формы опухолью диаметром около 5 см с вовлечением внутреннего зева и задней стенки влагалища. Тело матки обычной формы и размеров, плотное, подвижное, безболезненное. Придатки справа не определяются, область их безболезненна. Придатки слева не определяются, область их безболезненна. Пришеечная инфильтрация с обеих сторон до 2 см. Дугласов карман свободен. Per rectum: слизистая прямой кишки на высоте пальца гладкая, подвижная.

Данные инструментального обследования.

Протокол УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза (ТВУЗИ): Заключение: эхо- картина заболевания шейки матки, параметральный вариант, нельзя полностью исключить распространение на задний свод влагалища, подрастание к задней стенке мочевого пузыря. Гематометра. Кистозное образование правого яичника /с большей долей вероятности, киста желтого тела. Метастазы в лимфоузлы правой обтураторной области. ЖКБ.

Протокол магнитно-резонансной томографии органов малого таза с контрастным усилением: Заключение: картина опухоли шейки матки с вовлечением всей толщи стромального кольца до внутреннего зева, с вовлечением сводов и влагалища. Нельзя исключить подрастания к передней стенке нижнеампулярного отдела прямой кишки. Серозометра. Умеренное количество жидкости в полости таза. Кистозное образование в проекции правого яичника. Вторично измененные л\у левой подвздошной области. Единичные увеличенные л\у по ходу общих подвздошных сосудов - гиперплазия? мтс?

Кавернозная гемангиома и мелкая киста печени. Загиб желчного пузыря; конкремент? Учитывая слабое наполнение пузыря, для уточнения рекомендовано УЗИ-дообследование. Атеросклеротические изменения подвздошных артерий.

Таблица 6 Показатели клинического анализа крови и коагулограммы пациентки Г. при первичном обследовании
Показатель	Сокращение	Результат	Референтный интервал	Ед. измерения
D-димер ФЭЕ		0,58	0,00-0,55	ФЭЕ мг/л
Эритроциты	RBC	4,3	3,90-4,70
Фибриноген по Клауссу		3,55	2,00-4,00	г/л
Агрегация тромбоцитов с АДФ		99	69-88	%
СОЭ по Вестергрену	СОЭ	39	2-15	мм/ч
Гемоглобин	HGB	111	120,0-140,0	г/л
РФМК		15	0-4

Произведен расчет «Наличия метастазов» (N) по формуле (Табл. 6.):

N=-0,704 + 22,967*0,58(Д-димер) - 3,645*4,3(RBC, эритроциты) + 1,326*3,55(Фибриноген) - 0,101*99(агрегация тромбоцитов с АДФ) - 0,021*39(СОЭ) + 0,099*111(HB, гемоглобин) + 0,003*15(РФМК) = -0,704 +13,32086 - 15,6735 + 4,7073 - 9,999 - 0,819 + 10,989 + 0,045 = 1,86666

Значение 1,86666 больше 0,3 - метастазы есть.

Следовательно, у данной пациентки имеются метастазы в лимфатические узлы таза.

После расчета предположительный клинический диагноз: Рак шейки матки IIIC стадии (TIIb2N1M0).

Таким образом, наличие метастазов в лимфатические узлы малого таза у данной пациентки было предсказано по формуле точно, что подтверждено результатами инструментального исследования.

Пациентка направлена на химиолучевое лечение.

Гистологическое заключение биоптата с шейки матки: Инфильтративный плоскоклеточный неороговевающий рак.

Данный способ у больных молодого возраста с нереализованным репродуктивным потенциалом позволяет осуществить точный отбор пациенток для проведения органосохраняющего лечения, поскольку метастазы в лимфатические узлы являются наиболее важным прогностическим фактором для рецидива и смерти, а также основным определяющим фактором выбора метода лечения. У этой группы больных возможно проведение биопсии сторожевого лимфатического узла, поскольку чрезмерная радикальность лечения может привести к таким нежелательным осложнениям как увеличение времени операции, интраоперационное кровотечение, выраженный болевой синдром в послеоперационном периоде, лимфоцеле (20%), лимфедема (10% -15%) и, реже, повреждение нервов или сосудов, без прямой выгоды для безрецидивной и общей выживаемости.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволит достичь следующих клинико-экономических (лечебных) результатов:

- уточнить степень распространенности рака шейки матки - наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, не диагностированные другими методами обследования, включая инструментальные;

- уточнить стадию распространенного рака шейки матки по международной гинекологической классификации (FIGO);

- выбрать оптимальный (и персонализированный) метод лечения больных раком шейки матки, тем самым позволит избежать проведения избыточного лечения; комбинации хирургического метода и лучевой терапии, достоверно увеличивающей частоту осложнений и повышения стоимости самого лечения.

Способ диагностики метастазов в лимфатические узлы малого таза у больных резектабельным раком шейки матки, включающий исследование крови, отличающийся тем, что по уровню показателей крови: D-димер - ФЭЕ мг/л, агрегация тромбоцитов с аденозинтрифосфатом - %, фибриноген - г/л, СОЭ - мм/ч, гемоглобин - г/л, РФМК рассчитывают диагностический коэффициент «Наличие метастазов» по формуле:

(N) = -0,704 + 22,967*(D-димер) – 3,645*(RBC) + 1,326*(Фибриноген) – 0,101*(АДФ) – 0,021*(СОЭ)+ 0,099*(HB) + 0,003*(РФМК),

где N - наличие метастазов;

D-димер - ФЭЕ (FEU) мг/л;

RBC – эритроциты;

АДФ - агрегация тромбоцитов с аденозинтрифосфатом, %;

СОЭ – скорость оседания эритроцитов, мм\ч;

HB – гемоглобин, г/л;

РФМК – растворимые фибрин-мономерные комплексы,

полученный результат округляют - точка отсечения составляет 0,3, и если:

- меньше 0,3, то метастазов нет;

- больше или равно 0,3, то метастазы есть.